JPH08510265A

JPH08510265A - チオマリノール誘導体、その製法および製造用中間体ならびにその殺菌剤および除草剤としての使用

Info

Publication number: JPH08510265A
Application number: JP7500168A
Authority: JP
Inventors: バガレイ，キース・ハワード; ブルーム，ナイジェル・ジョン・ペリーマン; ブラウン，パメラ; オハンロン，ピーター・ジョン; オズボーン，ニール・フレデリック
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-05-21
Filing date: 1994-05-16
Publication date: 1996-10-29
Also published as: AU6928294A; ZA943452B; WO1994028001A1; GB9310485D0; EP0699203A1

Abstract

(57)【要約】末端ピロチン基からなる４−ヒドロキシモン酸のエステル誘導体は、有用な抗菌、抗真菌および除草特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】チオマリノール誘導体、その製法および製造用中間体ならびにその殺菌剤および除草剤としての使用本発明は抗菌、抗マイコプラズマおよび抗真菌活性を有する一連の新規化合物、その製法およびヒトおよび獣医学的医薬におけるその使用に、さらにこのような化合物の調製において用いる中間体に関する。これらの化合物はまた、除草活性も有し、したがって農業において有用である。シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）微生物は、シュードモン酸Ａ、ＢおよびＣとして知られ、その抗菌性が関心を集める３つの緊密に関連したテトラヒドロピラニル化合物を産生する。シュードモン酸Ａ（現在、ムピロシン（mupirocin）として公知）は、構造（Ａ）：を有する。この化合物は、モン酸、すなわち、式（Ｂ）：［式中、エステル形成基は９−ヒドロキシノナン酸から誘導される］で示される化合物のエステルである。シュードモン酸Ａは、主にグラム陽性菌に対して、またヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）およびモラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）などのある種のグラム陰性菌に対しても良好な抗菌活性を示す。該化合物は細菌イソロイシルｔ−ＲＮＡシンテターゼの選択的可逆的阻害剤として作用し、それにより、細菌の蛋白質合成が阻害される。該化合物はまた抗マイコプラズマおよび抗真菌活性も有する（メルクインデックス（Merck Index，第１１版，１９８９，９９３（およびその引用文献））およびＥＰ０２５１４３４−Ａ参照）。この化合物は、スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham）よりバクトロバン（Bactroban）の商標で局所製剤として市販されている。系統的使用は不活性であるモン酸への急速な代謝作用により制限される。最近、モン酸のエステルがまた有用な除草活性を有することが開示されている（ＷＯ９３／１９５９９、ゼネカ・リミテッド（Ze neca Ltd））。シュードモン酸Ｃは、構造（Ｃ）：（ＥＰ０００３０６９、ビーチャム・グループ社（Beecham Group Ltd））を有し、Ｃ１０−Ｃ１１トランス二重結合の存在により、シュードモン酸Ａと区別される。最近、シュードモン酸と緊密に関連し、抗菌活性を有する、海生微生物により産生される化合物が報告されている。これらの化合物は、「Ｃ」群のＣ１０−Ｃ１１トランス二重結合を有し、Ｃ−４のヒドロキシル置換基の存在により特徴付けられる。加えて、エステル形成基は８−ヒドロキシオクタン酸から誘導でき、その中でカルボキシ末端が複素環を含有するアミンから形成されるアミドとして存在する。式（Ｄ）：［式中、Ｒは水素またはヒドロキシルを意味する］で示される化合物は、海綿に関連するアルテロモナス（Alteromonas）種により産生される（スティール・ディー・ビーおよびスティール・エイ・エイ（Stierl e D BおよびStierle A A）、ツー・ハンドレッドス・ナショナル・ミーティング・オブ・エイ・シー・エス（200th National Meeting of ACS）、ワシントンＤＣ、１９９０年８月２６〜３１日およびエクスペリエンティア（Experientia）、１９９２、４８、１１６５））。Ｃ−４ヒドロキシルの立体化学は、環化誘導体の分光分析研究に基づき、β−であると推定された。加えて、チオマリノール（thiomarinol）と称される別の化合物は、アルテロモナス・ラバ（Alteromonas rava）により産生される。この化合物は、一般式（Ｅ）：を有し、立体化学は、共通の各キラル中心の各々でシュードモン酸Ｃにおける立体化学と同様である。しかし、４−ヒドロキシル置換基の立体化学は、未確認のままである（ＥＰ０５１２８２４−Ａ１、サンキョウ社およびシオザワ（Sankyo Co LtdおよびShiozawa）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J Ant ibiotics）、１９９３（１２）、４６，１８３４−１８４２）。チオマリノールはグラム陽性およびグラム陰性生物の両方に対して良好な抗菌活性を有し、ならびにマイコプラズマに対して活性であるようである。末端アミドを形成するアミンはピロチン、特にホロチンである。そのアセトアミドは公知の抗菌化合物、チオルチン（メルク・インデックス（Merck Index）、第１１版、１９８９、１４７１）およびホロマイシン（メルク・インデックス、第１１版、１９８９，７４７）を包含する。チオルチンもまた抗真菌活性を有する。本発明者らはさらにピロチン誘導体が有用な治療特性を有することを見いだした。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ａ¹はＣ(Ｏ)ＯをＣＯＮＲ¹と結合させる一群の原子；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、各々、水素または（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ_1- ₄ ）アルキルまたはヘテロサイクリルから選択され、各々、所望により置換されていてもよい；Ｘはエポキシ基またはＥ−二重結合基：を意味する］で示される化合物（「チオマリノール」と称される化合物を除く）を提供する。式（Ｉ）の化合物は、シュードモン酸ＡおよびＣと比較して、絶対効力および／または向上したスペクトルの点にて、改良された抗菌性を有する。Ａ¹の原子結合基は、１またはそれ以上の、炭素環、例えばアリール環における炭素原子を包含しうる炭素原子および／または複素環式環におけるヘテロ原子を包含しうるヘテロ原子、例えば窒素、硫黄および酸素からなる。Ａ¹の適当な例は、以下のものを包含する：Ｃ(Ｒ³)(Ｒ⁴)；［Ｃ(Ｒ³)(Ｒ⁴)］_mＡ²；［Ｃ(Ｒ³)(Ｒ⁴)］_mＡ²Ａ³；［Ｃ(Ｒ³) (Ｒ⁴)］_mＡ³；および［Ｃ(Ｒ³)(Ｒ⁴)］_mＡ³Ａ²であり；ここに、ｍは０または１（この場合、ｍが０である場合は［Ｃ(Ｒ³)(Ｒ⁴)］_mは結合を表わす）；Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なって、各々、水素または（Ｃ_1-6）アルキルから選択され；Ａ²は（Ｃ_3-7）シクロアルキレン基、所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはフェニレン、または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル基であり；およびＡ³は１〜２０個の炭素原子、好ましくは４〜９個の炭素原子を有するポリメチレン鎖であって、該鎖は、所望により、例えば（Ｃ_1-6）アルキル基で置換されていてもよく、該鎖は、所望により、１またはそれ以上の箇所でＭ基により分断されていてもよく、この場合、Ｍは２個のポリメチレン鎖を結合するための１またはそれ以上の原子の鎖であり、１以上の分断がある場合、そのＭは同一または異なってもよい。Ｍの適当な例は、酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子、好ましくは酸素；（Ｃ_3-7）シクロアルキレン基：炭素−炭素二重結合：炭素−炭素三重結合；ＣＯ；ＯＣ(Ｏ)；Ｃ(Ｏ)Ｏ；ＮＲＣＯ；Ｃ(Ｏ)ＮＲ；ＮＲＣＯＮＲ；ＮＲＣ(Ｏ)Ｏ；ＯＣ(Ｏ)ＮＲ；ＳＯ₂ＮＲ；ＮＲＳＯ₂；ＣＯＮＲＳＯ₂；ＳＯ₂ＮＲＣＯおよびフェニルオキシを包含する（ここに、Ｒは水素または（Ｃ_1-6）アルキルである）。適当には、Ｒ¹は水素または（Ｃ_1-6）アルキル、好ましくは水素である。適当には、Ｒ²は水素または（Ｃ_1-6）アルキル、例えばメチル、好ましくは水素である。適当には、Ａ¹は所望により置換されていてもよいポリメチレン鎖、（ＣＨ₂）_n （ここに、ｎは１〜１０の整数、好ましくは５〜９、より好ましくは６、７または８）である。適当な置換基は、特にα−炭素（カルボキシに結合した炭素）上の（Ｃ_1-6）アルキルを包含する。テトラヒドロピラニル環に隣接し、ヒドロキシル基を有する炭素がキラル中心であり、いずれかの絶対配置を有することは当業者に明らかであろう。本発明は両方の可能性を包含するものである。好ましくは、ヒドロキシル基は、チオマリノールの配置と同じ配置を有する。（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキルまたは（Ｃ_2-6）アルケニル基またはポリメチレン鎖の適当な置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−またはジ−（Ｃ_1-6）アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_1-6 ）アルキルアミノ、アシルアミノ、ウレイド、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルアミノ、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、アシル、２−テノイル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、（Ｃ_1-6）アルコキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシモイル、グアニジノ、アミジノおよびイミノアルキルアミノを包含する。本明細書において用いる場合、「アリール」なる語は、特記しない限り、所望により５個までの、好ましくは３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを包含する。アリール基の適当な置換基は、例えば、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_1-6）アルキル、フェニル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、ハロ（Ｃ_1-6 ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁ _-6 ）アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−またはジ−（Ｃ_1-6）アルキルスルファモイル、カルバモイル、およびモノ−またはジ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイルを包含する。本明細書において用いる場合、「ヘテロサイクリル」なる語は、環中に酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含む芳香族または芳香族でない単環または縮合環であって、所望により３個までの置換基で置換されていてもよいものを含む。複素環式環は、適当には４〜７個、好ましく５または６個の環原子を含有する。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含み、わずか１つの複素環式環を含みさえすればよい。ヘテロサイクリル基の適当な置換基は、アリール基に関してすでに定義したもの、ならびにオキソを包含する。本明細書において用いる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物において用いることを意図としているので、これらはそれぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも５０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度（％は重量／重量を基準とする）である。式（Ｉ）の化合物の不純な調製物は、医薬組成物においてより純粋な形態を調製するのに用いられる。本発明の中間体化合物の純度は必ずしも臨界的であるわけではないが、式（Ｉ）の化合物に関しては、実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解できるであろう。好ましくは、可能な場合はいずれも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。本発明の化合物のうちいくつかの化合物は、有機溶媒から結晶化または再結晶される場合、結晶化溶媒が結晶生成物中に存在してもよい。本発明はこのような溶媒和物もその範囲内に含むものである。同様に、本発明の化合物のうちいくつかの化合物は水を含有する溶媒から結晶化または再結晶させてもよく、その結果水和生成物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物ならびにさまざまな量の凍結乾燥などのプロセスにより生成される水を含有する化合物を包含する。式（Ｉ）の化合物はモン酸Ａまたはモン酸Ｃのいずれかの４−ヒドロキシアナログのエステルであることは容易に理解できるであろう。モン酸Ａは、以下の構造：を有する４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,5Ｓ）−５−［（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ）−２, ３−エポキシ−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキシル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］−３−メチル−ブト−（Ｅ）−エン酸の名称である。モン酸Ｃは、以下の構造：を有する４−｛（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−［（４Ｒ,５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキシ−２（Ｅ）−エニル］−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル｝−３−メチルブト−２（Ｅ）−エン酸の名称である。したがって、式（Ｉ）の化合物の範囲内において、モン酸Ａの４−ヒドロキシアナログのエステルであり、式（II）：で示される第１の化合物群、およびモン酸Ｃの４−ヒドロキシアナログのエステルであり、式（III）：で示される第２の化合物群がある。［式中、Ａ¹、Ｒ²およびＲ³は前記定義のとおり］本発明は、式（Ｉ）の化合物（以下、「薬剤」と称する）を医薬上または獣医学上許容される担体または賦形剤と共に含有する医薬または獣医学的組成物を提供する。該組成物は、いかなる経路による投与用にも処方され、治療する病気に依存する。該組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、坐剤、トローチ、および経口、局所用または滅菌非経口懸濁液などを含む液体またはゲル調製物の形態であってもよい。経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形態であり、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤；例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの増量剤；錠剤成型滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含んでもよい。錠剤は通常の医薬慣習において周知の方法により被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製品にしてもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分別ココナッツ油、油性エステル、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により通常のフレーバー剤または着色剤等の通常の添加剤を含んでもよい。皮膚に局所塗布する場合、薬剤を、クリーム、ローションまたは軟膏剤にする。薬剤に関して用いられるクリームまたは軟膏処方物は、例えば、ハリーのコスメチコロジー（Harry's Cosmeticology）、第７版、ウィルキンソンおよびモアー（WilkinsonおよびMoore）編集、１９８２、ジョージ・ゴッドウィン（George Godwin）、ハーロー、イングランド）などの製薬学および美容の標準テキストおよび英国薬局方に記載されている当業界で公知の通常の処方物である。適当な軟膏処方は、シュードモン酸Ａ（ムピロシン）について、ＥＰ００９５８９７−Ａ（ビーチャム・ブループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Be echam Group plc））に記載されており、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールアナログまたは誘導体、好ましくは所望によりポリエチレングリコール４０００と混合していもよいポリエチレングリコール４００を包含する。坐剤は通常の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する。非経口投与の場合、該薬剤および滅菌ビヒクルを用いて流動単位投与形態を調製する。薬剤は、用いるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させることができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶かすことができる。安定性の向上のために、組成物をバイアル中に充填し、水を真空下で除去した後に凍結させることができる。凍結乾燥粉末を次にバイアル中に密封する。薬剤を滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレンに接触させて滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して、薬剤の均一な分散を促進する。耳に局所塗布する場合、該薬剤を、水、グリセロール、希エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは不揮発性油等の適当な液体担体中懸濁液にする。眼に局所投与する場合、薬剤を適当な滅菌水性または非水性ビヒクル中懸濁液として処方する。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたはエデト酸二ナトリウムなどの緩衝剤；酢酸または硝酸フェニル水銀、ベンズアルコニウムクロリドまたはクロルヘキシジンなどの殺菌剤および殺真菌剤を包含する保存剤；ヒプロメルロースなどの増粘剤を配合してもよい。局所投与される組成物に関して採用される用量は、もちろん治療される部分の大きさに依存する。眼および耳の場合、各投与量は、典型的には、薬剤１０〜１００ｍｇの範囲である。動物における乳房疾患、特にウシ乳腺炎の乳房内治療用獣医学的組成物は、一般的に薬剤の油性ビヒクル中懸濁液を含有する。組成物は、適用方法に応じて、０.１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の薬剤を含有する。組成物が単位投与形態である場合、各投与単位は、好ましくは５０〜５００ｍｇの薬剤を含有する。成人ヒト（平均体重約７０ｋｇ）の治療に用いる用量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは１日当たり１００ｍｇ〜３ｇの範囲、例えば１日当たり２５０ｍｇ〜２ｇである。また、薬剤をヒト以外の動物に食餌の一部として投与してもよい。この場合、用いる薬剤の量は、食餌の１重量％未満、好ましくは０.５重量％以下である。動物の食餌は通常の食品を含み、これに薬剤を添加するかまたは薬剤を食品との混合物のプレミックス中に配合する。薬剤を動物に投与する適当な方法は、該薬剤をヒト以外の動物の飲料水に添加することである。この場合、飲料水中の薬剤の濃度は、約５〜５００ｍｇ／ｍｌ、例えば５〜２００ｍｇ／ｍｌであるのが適当である。本発明の化合物は、治療、特にヒトを含む動物における細菌、マイコプラズマおよび／または真菌感染症の治療において有用である。本発明の化合物は、バクテロイデス（Bacteroides）、例えばビー・フラジリス（B.fragilis）ＢＣ１、ヘモフィルス（Haemophilus）、例えばエイチ・インフルエンゼ（H.influenzae）Ｑ１；モラクセラ（Moraxella）、例えばエム・カタラーリス（M.catarrhalis）１５０２；ストレプトコッカス（Streptococci）、例えばエス・ピオゲネス（S.pyogenes）ＣＮ１０およびエス・ニューモニエ（ S.pneumoniae）ＰＵ７；スタフィロコッカス（Staphylococci）、例えばエス・アウレウス（S.aureus）Oxford；エシェリキア（Escherichia）、例えばイー・コリ（E.Coli）ＤＣ０、レジオネラ（Legionella）、例えばエル・ニューモフィラ（L.pneumophila）；シュードモナス（Pseudomonas）、例えばピー・エルジノーサ（P.aeruginosa）Dalgleishおよびエンテロバクター（Enterobacter）、例えばエント・フェセリス（Ent.faecelis）Ｉを含むグラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方に対して活性である。加えて、本発明の化合物は、他の抗菌薬、例えばメチシリン；マクロリデス；アミノグリコシドおよびリンコサミドなどのβ− ラクタム抗生物質に対して耐性（多耐性も含む）であるスタフィロコッカス属生物、例えばエス・アウレウスおよびスタフィロコッカス属のコアグラーゼ陰性株、例えばエス・エピデルミディス（S.epidermidis）に対して活性である。したがって、本発明の化合物は、ＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳおよびＭＲＳＥの治療において有用である。さらに、本発明の化合物は、ムピロシンに対して耐性であるスタフィロコッカス生物の治療において有用である。治療される細菌感染症は、ヒトにおける気管感染症、耳炎、髄膜炎、皮膚および軟組織感染症、ウシにおける乳腺炎、およびブタおよびウシなどの動物における呼吸器感染症を包含する。したがって、別の態様において、本発明はヒトまたはヒト以外の動物における細菌感染症の治療法であって、このような治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物において、治療上有効量の前記した式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供する。本発明の化合物は、ヒトおよび動物におけるマイコプラズマ誘発性感染症、例えばマイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumonia）（ヒト、原発性異型肺炎）、マイコプラズマ・ガリセプチカム（Mycoplasma gallisepticum）（トリ、慢性呼吸器疾患）、マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）（ウシ、乳腺炎、呼吸器系疾患および関節炎）、マイコプラズマ・ディスパー（Mycoplas ma dispar）（仔ウシ、肺炎）、マイコプラズマ・ハイポニューモニエ（Mycopla sma hypopneumoniae）（ブタ、家畜地方病性肺炎）、マイコプラズマ・ハイオライニス（Mycoplasma hyorhinis）（ブタ、関節炎）およびマイコプラズマ・ヒポシノビアエ（Mycoplasma hyposinoviae）（ブタ、関節炎）による感染症に対しても活性である。したがって、さらに別の態様において、本発明はヒトまたはヒト以外の動物におけるマイコプラズマ感染症の治療法であって、治療上有効量の前記した式（Ｉ）の化合物をこのような治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物に投与することからなる方法を提供する。加えて、本発明の化合物は、エイズの病因のコファクターとして関与するマイコプラズマ・ファーメンタンス（Mycoplasma fermentans）により誘起される感染症の治療において有用である。したがって、さらに別の態様において、本発明は、エム・ファーメンタンスに感染したヒト、特にＨＩＶにも感染したヒトの治療法であって、このような治療を必要とするヒトを、抗マイコプラズマ有効量の式（Ｉ）の化合物で処置することからなる方法を提供する。この治療法は式（Ｉ）の新規化合物だけでなく、チオマリノールも包含することは明らかであろう。本発明の化合物はまた、抗真菌活性を有する。該化合物は、例えば他の生物の中でも、トリコフィトン（Trichophyton）、トリコスポロン（Trichosporon）、ヘンデルソニュラ（Hendersonula）、ミクロスポラム（Microsporum）、エピデルモフィトン（Epidermophyton）、カンジダ（Candida）、クリプトコックス（C ryptococcus）、サッカロミセス（Saccharomyces）、ペシロマイセス（Paecilom yces）およびピチロスポルン（Pityrosporum）属により誘起されるヒトにおける真菌感染症の治療において用いられる。これらはまた、例えばアスペルギルス（ Aspergillus）、コクシジオイデス（Coccidioides）、パラコクシジオイデス（P aracoccidioides）、ヒストプラスマ（Histoplasma）およびブラストミセス（Bl astomyces）種により誘起される種々の他の真菌感染の治療においても用いられる。したがって、さらに別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物における真菌感染症の治療法であって、抗真菌療法を必要とする患者を有効量の前記した式（Ｉ）の化合物で治療することからなる方法を提供する。この治療法は、式（Ｉ）の新規化合物だけでなく、さらにチオマリノールもまた包含することは明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の投与により、有害な毒物学的効果はないと考えられる。本発明の化合物ならびにチオマリノールは、除草剤としても有用であり、単子葉植物および双子葉植物を含む広範囲にわたる雑草に対して活性である。多くの化合物は、作物、特に小麦、大麦、トウモロコシ、ナタネ、サトウダイコンおよび米において良好な選択性を示す。本発明の除草組成物において用いる化合物は、好ましくない植物に直接適用（発芽後適用）するのが好ましいが、好ましくない植物が出現する前に土壌に適用（発芽前適用）してもよい。したがって、さらに別の態様において、本発明は好ましくない植物に重篤な損傷を与えるかまたは枯らす方法であって、植物または植物の成長培地に除草上有効量の前記した式（Ｉ）の化合物またはチオマリノールを適用することからなる方法を提供する。除草的使用について、本発明の化合物は、さらに液体または固体希釈剤であってもよい担体を含有する組成物の形態で用いるのが好ましい。適当なこのような組成物は、直接用いられるような希釈組成物であっても、使用前に通常水で希釈する濃縮組成物であってもよい。適当な液体組成物は、活性成分の、所望により界面活性剤を含有してもよい水中溶液または分散液からなるか、または活性成分の、水中小滴として分散された水非混和性有機溶媒中溶液または分散液であってもよい。適当な固体組成物は、顆粒または微粉末または分散可能な粉末または顆粒の形態であってもよく、さらに分散を促進する湿潤剤を含んでもよい。適当な除草処方剤は当業界で周知である。例えば、ＷＯ９３／１９５９９（ゼネカ・リミテッド（Zeneca Ltd））参照のこと。除草用途についての適当な適用率は、個々の適用に依存するが、通常、０.０００１〜２０ｋｇ／ヘクタール、好ましくは０.００１〜１０ｋｇ／ヘクタール、より好ましくは０.００１〜２ｋｇ／ヘクタールの範囲内である。本発明の化合物またはチオマリノールは、単独または個々の用途において補足的除草活性を有することが好ましい他の除草剤との混合物として用いられる。適当なこのような補足的除草剤は、ＷＯ９２／１９５９９（ゼネカ・リミテッド）に開示されている。式（Ｉ）の化合物およびチオマリノールは、当業界において周知の方法を採用することにより容易に調製できる。式（Ｉ）の化合物はモン酸Ａまたはモン酸Ｃのいずれかのエステルであり、したがって、ＧＢ１５８７０５９（ビーチャム・グループ社（Beecham Group Ltd））においてモン酸Ａの他のエステルに関してすでに記載されている方法を採用することにより得られることは容易に理解できるであろう。適当なこのような方法は、所望により保護されていてもよいモン酸ＡまたはＣあるいはその活性化誘導体および末端ピロチン基を含む適当な「アルコール」を用いる通常のエステル化工程を含む。したがって、さらに別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（IV）：［式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³およびＺ⁴は同一または異なって、各々、水素またはヒドロキシル保護基を意味する］で示される酸またはその塩もしくは活性化誘導体を、式（Ｖ）：［式中、Ｙ¹は反応性エステル化脱離基；Ａ¹、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示される化合物で、エステル形成条件下でエステル化し、その後、必要ならば、ヒドロキシル保護基を除去することからなる。適当には、Ｙ¹はヒドロキシ、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素、あるいはスルホネート、好ましくは、ハロゲンまたはスルホネートである。適当なエステル形成条件は、当該分野において周知であり、例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・シンセシス（Comprehensive Organic Synthesis）、パーガモン・プレス（Pergamon Press）、１９９１、６、３２３−３８０）に記載されている。適当なエステル形成条件は以下のものを包含する：（ａ）式（IV）の酸の塩、例えばナトリウムまたは第三アミン塩、例えばトリエチルアミンを、式（Ｖ）の化合物と、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、例えば０〜１００ ℃の範囲にある中程度の温度で反応させるか；（ｂ）式（IV）の酸を式（Ｖ）の化合物とアルカリ金属炭酸塩または第三アミンなどの塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒中、（ａ）についてと同じ温度で反応させるか；（ｃ）式（IV）の酸をＹ¹がヒドロキシルである式（Ｖ）の化合物と、例えばアゾジカルボキシレートおよび三価リン試薬を用いたミツノブ反応（ミツノブ（ Mitsunobu）、シンセシス（Synthesis）１９８１、１）の脱水条件下に反応させるか；または（ｄ）式（IV）の酸の活性化誘導体、例えば混合無水物、例えばイソ−ブチル炭酸無水物またはメタンスルホン酸無水物をＹ¹がヒドロキシルである式（Ｖ）の化合物と、適当な塩基、例えばトリエチルアミンなどの第三アミンの存在下に、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、中程度の温度、好ましくは− ２０〜＋２０℃の範囲で、あるいは塩基の非存在下で、予め形成されたアルコールの塩、例えばマグネシウムまたはリチウムアルコキシドを用いて反応させる。好ましい条件は、式（IV）の酸のヒドロキシル保護誘導体のナトリウム塩を式（Ｖ）の化合物のハロゲン化物またはスルホン酸塩誘導体と組合せた使用を包含する。式（IV）の化合物（４−ヒドロキシモン酸ＡおよびＣならびにそのヒドロキシル保護誘導体）およびその（Ｃ_1-6）アルキルエステルは、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用な新規化合物である。したがって、さらなる態様において、本発明は前記した式（IV）の化合物を提供する。式（IV）の化合物（４−ヒドロキシモン酸ＡおよびＣならびにそのヒドロキシル保護誘導体）および式（VIII）の化合物は、種々の方法にて得ることができる。アルテロモナス・ラバ（Alteromonas rava）微生物（ＥＰ０５１２８２４−Ａ）、サンキョウ社（Sankyo Co.Ltd）を醗酵処理することにより得られるチオマリノールを注意して加水分解に付し、４−ヒドロキシモン酸Ｃを得ることができる。適当には、加水分解は酵素的プロセスまたは全細胞プロセスを用いて行う。ついで、４−ヒドロキシモン酸Ｃを、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、ｍ−クロロ安息香酸を用いる、適当なエポキシ化操作により対応する４−ヒドロキシモン酸Ａに変換してもよい。式（Ｖ）の化合物は新規であり、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用である。したがって、さらに別の態様において、本発明は前記した式（Ｖ）の化合物を提供する。式（Ｖ）の化合物はアミド結合を含み、したがって、適当な酸およびアミン前駆体を用いた通常のアミド形成反応により容易に得られる。適当なこのような方法は、式（VI）：Ｙ²Ａ¹ＣＯ₂Ｈ（VI）［式中、Ｙ²は保護ヒドロキシル基またはＹ¹（ヒドロキシルを除く）；Ａ¹は前記と同意義である］で示される酸を、式（VII）：［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示されるアミンと、例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・シンセシス（Comprehensive Organic Synthesis）、パーガモン・プレス（Pergamon Press ）、１９９１、６、３８１−４１７）に記載されているようなアミド形成条件下で反応させ、その後、必要ならば、ヒドロキシル保護基を除去することからなる。特に適当なアミド形成条件は、式（VI）の酸の活性化誘導体、例えばハロゲン化アシルまたは混合無水物、例えば無水イソ−ブチル炭酸またはメタンスルホン酸を式（VII）のアミンと、第三アミン、例えばピリジン、２,６−ルチジン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンのような適当な塩基の存在下、クロロホルム、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、中程度の温度、好ましくは−３０〜＋３０℃の温度で反応させることを包含する。式（VI）の酸は商業的供給者から直接得られるかまたはかかる供給源より入手可能な化合物の慣用的修飾により得られる。式（VII）のアミンはＧＢ２１７０４９８Ａ（インペリアル・ケミカル・インダストリーズ社（Imperial ChemicalI ndustries plc））に記載されている方法に従って、あるいはチオルチンまたはホロマイシンなどの天然源から出発した半合成方法により得られる。別の方法において、式（Ｉ）の化合物は最終工程が適当な酸およびアミン前駆体間にアミド結合を形成することからなる合成経路により調製される。したがって、さらなる方法において、式（Ｉ）の化合物は、式（VIII）：［式中、Ａ¹、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³およびＺ⁴は前記と同意義である］で示される酸またはその活性化誘導体を、式（VII）のアミンと、アミド形成条件下で反応させ、その後必要ならばヒドロキシル保護基を除去することからなる方法により調製される。適当なアミド形成条件は前記のように当該分野にて周知である。式（VIII）の化合物は式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用である。したがって、さらなる態様において、本発明は、前記した式（VIII）の化合物およびその（Ｃ_1-6）アルキルエステルを提供する。式（VIII）の好ましい化合物は、Ａ¹が（ＣＨ₂）_nであり、ｎが６、７または８である化合物またはその塩を包含する。式（VIII）の酸は、式（IV）の化合物を式（VI）の化合物（そのカルボキシル基がカルボキシ保護基により保護されている）と、前記したエステル化条件下で反応させることにより得ることができる。適当なカルボキシ保護基は「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ティ・ダブリュ・グリーン（T.W.Greene）、ウィリー-インターサイエンス（Wiley-Interscie nce）、ニューヨーク、第２版、１９９１に記載されており、低級アルキル、好ましくは、メチル、アリルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。式（IV）の４−ヒドロキシ酸は、種々の方法により得ることができる。第１の方法にて、式（IX）：［式中、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は前記と同意義である］で示されるケトンを、まず、例えば、エノール化剤、例えば、リチウムジアルキルアミド（例、リチウムジイソプロピルアミド）のような強有機非求核塩基で処理し、こうして形成されたエノラートを系内でトリイソプロピルシリルトリフラートなどの適当な試薬でトラップすることにより、式（Ｘ）：［式中、Ｒ³は低級アルキル、例えばメチルまたはイソプロピル、好ましくはイソプロピルであり、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は前記と同意義である］で示される対応するエノールエーテルに変換する。ついで、該エノールエーテル（Ｘ）をα−ヒドロキシ基導入能を有する試薬、例えばジメチルジオキシランとアダムス（Adams）ら、ケム・バー（Chem Ber.）１９９１、１２４、２３６１およびその引用文献に記載されている操作に従って反応させ、式（XI）：［式中、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は前記と同意義である］で示されるα−ヒドロキシケトンを得る。ついで、このα−ヒドロキシケトンを、まず、例えば、トリメチルシリルクロリドおよびトリエチルアミンを用いて、例えば、トリメチルシリルエーテルのようなα−ヒドロキシ基を保護し、つづいてＧＢ１５８７０５８（ビーチャム・グループ社）におけるα−ヒドロキシ置換基を除く前記した操作に類似するオレフィン化操作により、式（IV）の酸のエステル誘導体に変換することができる。適当なかかる操作は、以下の操作を包含する：（ａ）式（XII）： (Ｒ⁴Ｏ)(Ｒ⁵Ｏ)Ｐ(Ｏ)ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁶ （XII）［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異なって、各々、（Ｃ_1-6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_1-4）アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ｒ⁶は（Ｃ_1-6）アルキルを意味する］で示される化合物の金属誘導体、例えばナトリウム誘導体を、ワドスワース−エモンス（Wadsworth-Emmons）反応にて用いること；（ｂ）式（XII）の化合物より誘導される試薬の代わりに、式（ＸIII）：Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ｐ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁶ （ＸIII）［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹は、同一または異なって、各々、（Ｃ_1-6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_1-4）アルキル、好ましくはフェニルであり、Ｒ⁶は前記と同意義である］で示されるリン試薬を、ウィッティッヒ反応にて用いること；および（ｃ）式（ＸIV）：Ｒ¹⁰ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁶ （ＸIV）［式中、Ｒ¹⁰はトリ（Ｃ_1-6）アルキルシリル、例えばトリメチルシリルであり、Ｒ⁶は前記と同意義である］で示される化合物の金属誘導体、例えばリチウム誘導体を、ピーターソン（Pete rson）反応にて用いること。こうして得られたエステル誘導体は、例えば水性メタノール中、水酸化ナトリウムなどの穏やかな塩基条件、またはサブチリシン・カールスバーグ・プロテアーゼ（Subtilisin Carlsberg Protease）などのヒドロラーゼ酵素を用いる適当な加水分解により式（IV）の酸に変換してもよい。式（XI）のα−ヒドロキシケトンはまた、式（VII）、（ＸIII）または（ＸIV ）（式中、Ｒ⁶はＡ¹ＣＯ₂（Ｃ_1-6）アルキル、特に（ＣＨ₂）_nＣＯ₂（Ｃ_1-6）アルキルであって、ｎは１〜１０の整数である）で示される試薬との反応により、式（VIII）の酸の（Ｃ_1-6）アルキルエステル誘導体に変換してもよい。ついで、（IV）について前記した適当な加水分解（エステル→酸）により、酸を得ることができる。式（XI）のα−ヒドロキシケトンは、式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体である。したがって、さらなる態様において、本発明は前記した式（XI）の化合物を提供する。Ｘがエポキシ基：である式（IX）のケトン、すなわち、「Ａ」群のケトンは、ＧＢ１５８７０５９（ビーチャム・グループ）に記載の操作に従い、オゾン分解により、シュードモン酸メチルＡより容易に得られる。「Ｃ」群の対応するケトンは、ヨウ化ナトリウム／無水トリフルオロ酢酸、カリウムセレノシアナート（クレイトン（Clayto n）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレーションＩ（J Chem Soc Perkin TransI）、１９８１、２８７）またはタングステンハライド誘導体（コズルカウスキー（Kozlkavski）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J Amer Chem.Soc.）１９８０、１０２、６５８０およびシャープレス（Sharpless）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、１９９２、９４、６５３８）での処理を包含する種々の方法により、対応する「Ａ」群のケトンより容易に得られる。第２の方法において、式（IV）の４−ヒドロキシ酸は、式（ＸＶ）：［式中、Ｒ⁶、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は前記と同意義である］で示されるエステルを、適当な酸化剤、例えば二酸化セレンで処理することを特徴とする方法により得られる（マーチ、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー、リアクションズ、メカニズムス・アンド・ストラクチャー（March,Advanc ed Organic Chemistry,reactions,Mechanisms and Structure）、マグローヒル（McGraw Hill）、第３版、６２７およびその引用文献参照）。式（ＸＶ）のエステルの製造はＧＢ１５８７０５９に記載されている。第３の方法にて、式（IV）の４−ヒドロキシ酸は、式（ＸVI）：［式中、Ｒ¹¹はアリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ⁶、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は前記と同意義である］で示される化合物を、α,β−不飽和エステルの脱共役能を有する試薬、例えば２,３−シグマトロピー転位によりγ酸素の導入をもたらす、Ｎ−メチルモルホリンで処理することにより得られる（コンプレヘンシブ・オーガニック・ケミストリー（Comprehensive Organic Chemistry）、６、４.６章およびその引用文献参照）。式（ＸVI）の化合物は、例えば、ジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸を用いる、モン酸ＡまたはＣの対応するエステルをリチウムジイソプロピルアミドなどの適当な非求核塩基、つづいてジフェニルジスルフィドなどの硫黄求電子剤で処理すること（Ｒ¹¹をフェニルとして得る）により得られる対応のチオエーテルを酸化することにより得られる（クリンミン（Crimmin）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレーションズＩ、１９８５、５４９参照）。式（IV）の酸（「Ａ」群）はまた、式（ＸVII）：［式中、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は前記と同意義である］で示されるアルデヒドを、式（ＸVIII）：［式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル保護基またはその官能性等価基を意味する］で示される試薬で処理し、式（ＸIX）：［式中、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は前記と同意義である］で示される中間体を得、ついで、４−ヒドロキシ基を保護し、ＴＨＰ保護基を除去した後、例えば、二酸化マンガンを用い、ウィリアムス（Williams）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）１９８６、５１、３９１６に記載の操作に類似する方法により式（IV）の酸に変換することにより得ることができる。「Ａ」群の場合、式（ＸVII）のアルデヒドは式（Ｘ）のエノールエーテルのオゾン分解により得られる。「Ｃ」群の場合、式（ＸIX）の適当な中間体はウィリアムスら（前掲）によって記載されている。式（Ｉ）の化合物を合成するための適当な前駆体を得るのに、ヒドロキシ置換基を導入するための前記した種々の方法は、一般に、立体特異性を欠いており、したがってヒドロキシル基が両方の配置にある中間体の形成をもたらすことは当業者にとって明らかであろう。このようなジアステレオマーは、クロマトグラフィーまたは分別晶出のような、従来の分離用方法により、合成全体の都合のよい段階で容易に分離される。ヒドロキシル基が保護された形態であるならば、この方法は補助されうる。モン酸Ａは、ＧＢ１５８７０５８（ビーチャム・グループ社（Beecham GroupL td））に記載された方法に従って、その慎重に制御した加水分解によりシュードモン酸Ａから容易に得られる。シュードモン酸Ｃからモン酸Ｃを得るのに同様の方法が用いられる（クレイトン・ジェイ・ピー（Clayton J.P.）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレーションズＩ（JCS Pe rkin Trans.I）、１９８２、２８２７）。また、モン酸ＣはＥＰ０００３０６９（ビーチャム・グループ社（Beecham Group Ltd））に記載された方法に従って、その脱酸素化によりモン酸Ａから得られる。モン酸Ａおよびモン酸Ｃの式（II）および（III）の化合物およびそのヒドロキシ保護誘導体は、適当な脱酸素化およびエポキシ化操作により、例えばＥＰ０００３０６９−Ａ（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））およびクレイトン・ジェイ・ピー（Clayton J P）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレーションズＩ、１９８２、２８２７にてモン酸ＡおよびＣについて記載されている方法に類似する方法により、容易に内部変換可能であることは容易に理解されるであろう。本明細書に記載の種々の方法はまた、以前は、単に醗酵生成物として利用されるだけであった天然生成物、チオマリノールを製造するのに用いることができる。したがって、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物について前記した方法である、チオマリノールの製法を提供する。本明細書において用いる場合、「ヒドロキシル保護基」なる語は、分子の残りの部分を損なうことなく除去できる当該分野において公知の基を意味する。適当なヒドロキシル保護基は「有機合成における保護基」、ティー・ダブリュ・グリーン（T.W.Greene）、ウィリー−インターサイエンス（Wiley-Interscience）、ニューヨーク、第２版、１９９１に記載されている。式（IV）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（ＸＶ）、（ＸVI）、（ＸVI I）および（ＸIX）の化合物のヒドロキシル基は、常法に従って、前記方法のいずれの段階で保護してもよい。ヒドロキシル保護基は、酵素法を含む、当該分野で公知の方法により除去される。穏やかな条件下で容易に除去できるので、シリル基が特に適当なヒドロキシル保護基である。このような基は、例えば以下の式：Ｌ₃ＳiＹ；Ｌ₂ＳiＹ₂；Ｌ₃ＳiＮＬ₂；Ｌ₃ＳiＮＨＳiＬ₃；Ｌ₃ＳiＮＨＣＯＬ；Ｌ₃ ＳiＯ−Ｃ（Ｌ）＝ＮＳiＬ₃；Ｌ₃ＳiＮＨＣＯＮＨＳiＬ₃；ＬＮＨＣＯＮＨＳi Ｌ₃；^tＢuＭe₂Ｓi−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＦ₃；［式中、Ｍeはメチルを表し、^tＢｕはｔ−ブチルを表し、Ｙはハロゲン、Ｌ基は、各々、独立して、水素、（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリールまたはアリール（Ｃ_1-4）アルキルから選択される］で示されるハロシランおよびシラザンを含む通常のシリル化剤を用いて導入される。好ましいシリル化剤は、トリメチルシリルクロリドである。特に適当なヒドロキシル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル基である。除去の容易さから、トリメチルシリル基が好ましいヒドロキシル保護基である。式（IV）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（ＸＶ）、（ＸVI）、（ＸVI I）および（ＸIX）の化合物のグリコール基は、式（ＸＸ）：Ｒ^aＣ（ＯＲ^b）（ＯＲ^c）（ＯＲ^d）（ＸＸ）［式中、Ｒ^aは水素または（Ｃ_1-6）アルキル、Ｒ^b、Ｒ^cおよびＲ^dは、各々、（Ｃ_1-6）アルキルであり、その結果、環状誘導体において、Ｚ²およびＺ³は一緒になって、Ｒ^bＣ（ＯＲ^c）基を形成する］で示される化合物を用いて環状誘導体を形成することにより保護される。適当にはＲ^aは水素、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル；最適には水素である。Ｒ^b、Ｒ^cおよびＲ^d基は適当にはメチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、あるいはｎ−、iso−、sec−またはｔ−ブチル；最適にはメチルである。式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル基はまた、前記の式（Ｉ）の別の化合物に変換する前に保護してもよい。各場合において、前記保護基は、例えば、クレイトン・ジェイ・ピー（Clayton J P）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレーションズＩ、１９７９、３０８に記載されているように、穏やかな酸加水分解、続いてアルカリ加水分解により除去される。以下の実施例を用いて本発明を説明するが、何ら本発明の範囲を限定するものではない。一般：以下の調製例および実施例の、プロトンおよび炭素ｎｍｒスペクトルデータ中に付与されている帰属番号にて、使用の番号付けシステムは、特定の化合物についての系統付けた番号付けよりも、むしろ天然生成物の化学における規約に従って、モン酸のそれに基づいている。この番号付けシステムは以下のとおりである：調製例調製例１メチル４−ヒドロキシモネートＡａ）メチル２−フェニルチオモネートＡｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液、１２.３４ｍｌ）を、乾燥アルゴン下、−３０℃で、ジイソプロピルアミン（２.７７ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。−３０℃で４０分間経過後、混合物を−７８℃に冷却し、メチルトリストリメチルシリルモネートＡ（９ .１９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液で１０分間にわたって滴下処理した。−７８℃で１時間経過後、該撹拌混合物を、ジフェニルジスルフィド（４.３０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液で５分間にわたって滴下処理した。混合物を室温とし、１８時間撹拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（４２０ｍｌ）に再び溶かし、塩酸（０.４Ｍ水溶液、８４ｍｌ）で処理した。２分後、該撹拌混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８４ｍｌ）で処理した。該混合物を低容量まで蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）で乾燥させ、蒸発させた。残りの油をメタノール／ジクロロメタン混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ＥおよびＺ異性体の１：１混合物として標記化合物を得た（５.９ｇ）；δ_H（ＣＤ₃ ＯＤ）０.９４（1.5Ｈ,ｄ,Ｊ7.1Ｈz,17-Ｈ₃）、０.９５（1.5Ｈ,ｄ,Ｊ7.0Ｈz,17 -Ｈ₃）、１.２０（1.5Ｈ,ｄ,Ｊ6.3Ｈz,14-Ｈ₃）、１.２０（1Ｈ,ｄ,Ｊ6.4Ｈz,14 -Ｈ₃）、１.４２（1Ｈ,ｍ,12-Ｈ）、１.６８（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、２.１０（1.5Ｈ, ｓ,15-Ｈ₃）、２.１４（1.5Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、２.６５−２.７２（1Ｈ,ｍ,10-Ｈ）、２.７２−２.８８（3Ｈ,ｍ,4-Ｈ₂および11-Ｈ）、３.４４（1Ｈ,ｍ,6-Ｈ）、３.５３（1.5Ｈ,ｓ,ＣＯ₂ＣＨ₃）、３.５６（1.5Ｈ,ｓ,ＣＯ₂Ｍe）、３.６− ３.９（5Ｈ,ｍ,5-Ｈ,6-Ｈ,7-Ｈ,13-Ｈおよび16-Ｈ）および７.１−７.４（5Ｈ, ｍ,Ａr-Ｈ）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）４６７（２８％，ＮＨ⁺）および４８４（１００％，ＭＮＨ₄ ⁺）。ｂ）メチル２−フェニルチオ（６,７,１３−Ｏ−トリストリメチルシリル）モネートＡ調製例１ａの異性体混合物（５.９ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（５.０５ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）およびクロロトリメチルシラン（４.６ｍｌ）で処理した。室温で２時間経過後、該混合物をトリエチルアミン（２.６ｍｌ）およびクロロトリメチルシラン（２.３ｍｌ）で処理した。室温でさらに２.５時間経過後、該混合物を濾過し、蒸発させて標記化合物のＺおよびＥ異性体の混合物を得た。この混合物を酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、極性の小さい標記化合物の（Ｚ）−異性体（２.１３ｇ）を得た；υ_max（ＫＢr）２９５５、１７１８、１２５０、１１２４および８４１ｃｍ-1；λmax（ＥｔＯＨ）２０１.５ｎｍ（ε_m２０１６５）および２５０.５（ε_max１０９７６）ｎｍ；δ_H（ＣＤＣl₃）０.１０、０.１３および０.１９（27Ｈ，各ｓ，6,7,13-ＯＳi (ＣＨ₃)₃）、０.９（3Ｈ,ｄ,Ｊ7.0Ｈz,17-Ｈ₃）、１.２０（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.3Ｈz, 14-Ｈ₃）、１.３８（1Ｈ,ｍ,12-Ｈ）、１.５７（1Ｈ,ｍ,9-Ｈ）、１.７５（1Ｈ, ｍ,9-Ｈ）、１.８０（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、２.１５（3Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、２.５８−２ .７０（3Ｈ,ｍ,4-Ｈ,10-Ｈおよび11-Ｈ）、２.７６（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2.4および13.8 Ｈz,4-Ｈ）、３.３７（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2.4および8.5Ｈz,6-Ｈ）、３.５１（1Ｈ,ｄ, Ｊ11.3Ｈz,16-Ｈ）、３.５７（3Ｈ,ｓ,ＣＯ₂ＣＨ₃）、３.７８（2Ｈ,ｍ,5-Ｈおよび7-Ｈ）、３.８６（2Ｈ,ｍ,13-Ｈおよび16-Ｈ）、７.１２（1Ｈ,ｍ,ＡrＨ）および７.２６（4Ｈ,ｍ,ＡrＨ）；δ_c（ＣＤＣl₃）０.２２,０.３９および０.５４（Ｓi-Ｃ）、１２.４７（Ｃ-17）、２０.８７（Ｃ-15）、２２.０６（Ｃ-14）、３２.１７（Ｃ-9）、３８.７０（Ｃ-4）、４１.９２（Ｃ-8）、４２.７４（Ｃ -12）、５１.６６（ＯＣＨ₃）、５５.３３（Ｃ-10）、５９.３４（Ｃ-11）、６５.３８（Ｃ-16）、７０.４１（Ｃ-6）、７１.２０（Ｃ-7）、７３.１５（Ｃ-13 ）、７５.３６（Ｃ-5）、１２２.６２（Ｃ-2）、１２５.７０、１２７.９０、１２８.７９および１３６.０（芳香族）、１５４.６５（Ｃ-3）および１６７.５８（Ｃ-1）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）６８３（２０％,ＭＨ⁺）および７００（１００％,ＭＮＨ₄ ⁺）。測定値：Ｍ⁺,６８２.３２２２Ｃ₃₃Ｈ₅₈Ｏ₇ＳＳｉ₃としてｍ／ｚ６８２.３２１１。ｃ）メチル（Ｚ）−（２）−フェニルスルフィニル（６，７，１３−Ｏ−トリストリメチルシリル）モネートＡクロロホルム（２ｍｌ）中にｍ−クロロ過安息香酸（１２６ｍｇ）含有の溶液を、調製例１ｂの生成物（５００ｍｇ）のクロロホルム（２.５ｍｌ）中撹拌溶液に少ずつ加えた。（ｔｌｃでモニター観察しながら）反応終了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ＲおよびＳのスルホキシドの１：１混合物（４８９ｍｇ）として標記化合物を得た；δ_H（ＣＤ₃ＯＤ）０.９２（1.5Ｈ,ｄ,Ｊ6.9Ｈz,17-Ｈ₃ ）、０.９２（1.5Ｈ,ｄ,Ｊ7.0Ｈz,17-Ｈ₃）、１.１９（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.3Ｈz,14-Ｈ₃ ）、１.３５（1Ｈ,ｍ,12-Ｈ）、１.６７（2Ｈ,ｍ,9-Ｈ₂）、１.９０（1Ｈ,ｍ,8- Ｈ）、２.３７（1.5Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、２.４０（1.5Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、２.５０（1Ｈ,ｍ, 4-Ｈ）、２.７３（2Ｈ,ｍ,10-Ｈおよび11-Ｈ）、２.８２（1Ｈ,ｍ,4-Ｈ）、３. ４（1/2Ｈ,ｄ,Ｊ2.4Ｈz,1/26-Ｈ）、３.４５（2Ｈ,ｓ,ＣＯ₂ＣＨ₃および1/2 6- Ｈ）、３.５０（1.5Ｈ,ｓ,ＣＯ₂ＣＨ₃）、３.５５（1Ｈ,ｍ,16-Ｈ）、３.７１（ 1Ｈ,ｍ,5-Ｈ）、３.７８−３.９５（3Ｈ,ｍ,7-Ｈ,13-Ｈおよび16-Ｈ）および７. ５−７.６（5Ｈ,ｍ,Ａr-Ｈ）。ｍ／ｚＦＡＢ（3-ＮＯＢＡ）７２１（ＭＮａ⁺）。ｄ）メチル４−ヒドロキシ（６，７，１３−Ｏ−トリストリメチルシリル）モネートＡ調製例１ｃの生成物（６６５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１.５ｍｌ）およびアセトニトリル／水（３：１、１０ｍｌ）の混合物を、アルゴン下、６.５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）で乾燥し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物のジアステレオマーの約２：１の混合物（６３ｍｇ）を得た；δ_H（ＣＤ₃ＯＤ）０.９１（1Ｈ,ｄ,Ｊ7.0Ｈz,17-Ｈ₃）、０.９３（2Ｈ,ｄ, Ｊ7.0Ｈz,17-Ｈ₃）、１.１９（1Ｈ,ｄ，Ｊ6.3Ｈz,14-Ｈ₃）、１.２０（2Ｈ,ｄ, Ｊ6.3Ｈz,14-Ｈ₃）、１.２５−１.４５（2Ｈ,ｍ,9-Ｈおよび12-Ｈ）、１.６−１ .７（2Ｈ,ｍ,9-Ｈおよび8-Ｈ）、２.１１（2Ｈ,ｄ,Ｊ0.7Ｈz,15-Ｈ₃）、２.１３（1Ｈ,ｄ,Ｊ1.1Ｈz,15-Ｈ₃）、２.７５（2Ｈ,ｍ,10-Ｈおよび11-Ｈ）、３.４８（0.33Ｈ,ｄ,Ｊ11.23Ｈz,16-Ｈ）、３.５５（0.66Ｈ,ｄ,Ｊ11.23Ｈz,16-Ｈ）、３.６７（3Ｈ,ｓ,ＣＯ₂ＣＨ₃）、３.７３（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ1.4および9.1Ｈz,6-Ｈ）、３.９−４.０３（3Ｈ,ｍ,5-Ｈ,7-Ｈおよび13-Ｈ）、４.１５、５.９８（0.33 Ｈ,ｂｒｓ,4-Ｈ）、５.９８（0.33Ｈ,ｂｒｓ,2-Ｈ）および６.０２（0.66Ｈ,ｔ, Ｊ1.3Ｈz,2-Ｈ）。ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）５９１（２０％,ＭＨ⁺）および６０８（２５％,ＭＮＨ₄ ⁺）。ｅ）メチル４−ヒドロキシモネートＡ調製例１ｄの生成物（１４６ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かし、塩酸（０. ４Ｍ溶液、１.２ｍｌ）で処理した。２分経過後、撹拌混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１.２ｍｌ）で処理した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣をメタノール／ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２つのフラクションを得た。第１のフラクションは、標記化合物の極性のより小さい異性体（１９ｍｇ）を含有した；δ_H（ＣＤＣｌ₃）０.９２（3 Ｈ,ｄ,Ｊ7.1Ｈz,17-Ｈ₃）、１.２１（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.3Ｈz,14-Ｈ₃）、１.３４（1Ｈ ,ｍ，12-Ｈ）、１.７２（2Ｈ,ｍ,9-Ｈ₂）、２.０１（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、２.１７（ 3Ｈ,d,Ｊ1.2Ｈz,15-Ｈ₃）、２.５２（1Ｈ,ｂｒs,ＯＨ,Ｄ₂Ｏ交換）、２.７０（1 Ｈ,ｄｄ,Ｊ2.2および8.0Ｈz,11-Ｈ）、２.７８（1Ｈ,ｄｔ,Ｊ2.2および6.3Ｈz,1 0-Ｈ）、２.９７（1Ｈ,ｂｒｓ,ＯＨ,Ｄ₂Ｏ交換）、３.３１（1Ｈ,ｂｒｓ,ＯＨ，Ｄ₂Ｏ交換）、３.５４（1Ｈ,ｂｒs,ＯＨ,Ｄ₂Ｏ交換）、３.６０（1Ｈ,ｄｔ,Ｊ1. 1および12Ｈz,16-Ｈ）、３.６４（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ6.4および9.3Ｈz,5-Ｈ）、３.７０（3Ｈ,ｓ,ＣＯ₂ＣＨ₃）、３.７８（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ3.3および9.3Ｈz,6-Ｈ）、３. ７９（1Ｈ,ｄｑ,Ｊ6.3および6.4Ｈz,13-Ｈ）、３.８９（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2.75および 11.6Ｈz,16-Ｈ）、３.９４（1Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ1.1,2.8および3.2Ｈz,7-Ｈ）、４.２２（1Ｈ,ｄｄに崩壊するｂｒｄ,Ｊ6.5およびｃ1Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換,4-Ｈ）および５. ９７（1Ｈ,ｍ,2-Ｈ）：δ_c（ＣＤＣｌ₃）１２.８（Ｃ-17）、１５.０（Ｃ-15）、２０.８（Ｃ-14）、３１.５５（Ｃ-9）、３８.９（Ｃ-8）、４２.７（Ｃ-12）、５１.１７（ＯＣＨ₃）、５５.７４（Ｃ-10）、６１.３３（Ｃ-11）、６５.６２（Ｃ-16）、６７.６２（Ｃ-6）、７０.１（Ｃ-7）、７１.５（Ｃ-13）、７５. ６（Ｃ-5）、７８.９５（Ｃ-4）、１１７.２１（Ｃ-2）、１５７.１（Ｃ-3）および１６７.１（Ｃ-1）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）３７５（１０％,ＭＨ⁺）、３９２（１４％,ＭＮＨ₄ ⁺）。測定値：ＭＨ⁺,３７５.２０１７Ｃ₁₈Ｈ₃₀Ｏ₈としてｍ／ｚ３７５.２０１９。第２のフラクションは標記化合物のより大きな極性の異性体（４３ｍｇ）を含有した；δ_H（ＣＤＣｌ₃）０.９２（3Ｈ,ｄ,Ｊ7.0 Ｈz,17-Ｈ₃）、１.２１（3Ｈ,d,Ｊ6.3Ｈz,14-Ｈ₃）、１.３４（1Ｈ,ｍ,12-Ｈ）、１.６９（2Ｈ,ｍ,9-Ｈ₂）、２.０２（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、２.１４（3Ｈ,ｄ,15-Ｈ₃ ）、２.７−２.８２（3Ｈ,ｍ,ＯＨ,11-Ｈおよび10-Ｈ）、Ｄ₂Ｏ交換で２.７３（1Ｈ，ｄｄ，Ｊ2.2および7.6Ｈz,10-Ｈ）および２.７８（1Ｈ,ｄｔ,Ｊ2および5 Ｈz,11-Ｈ）に崩壊し、３.１１（1Ｈ,ｓ,ＯＨ,Ｄ₂Ｏ交換）、３.３３（1Ｈ,ｄ, Ｊ9.2Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換）、３.４８（1Ｈ,ｍ,ＯＨ,Ｄ₂Ｏ交換）、３.６１（1Ｈ,ｄ, Ｊ13.4Ｈz,16-Ｈ）、３.６７（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ1.7および9.7Ｈz,5-Ｈ）、３.６９（ 3Ｈ,ｓ,ＣＯ₂ＣＨ₃）、３.７８（1Ｈ,ｍ,13-Ｈ）、３.８６（1Ｈ,ｍ,6-Ｈ）、３ .８８（1Ｈ,ｄd,Ｊ2.5および11.65Ｈz,16-Ｈ）、３.９９（1Ｈ,ｓ,7-Ｈ）、４. ２９（1Ｈ,ｂｒd,Ｊ8.9Ｈz,4-Ｈ）および６.０２（1Ｈ,ｂｒｓ,2-Ｈ）；δ_c（ＣＤＣl₃）１２.８（Ｃ-17）、１６.０（Ｃ-15）、２１.０（Ｃ-14）、３１.５（Ｃ-9）、３９.６（Ｃ-8）、４２.８（Ｃ-12）、５１.０（ＯＣＨ₃）、５５.６（Ｃ-10）、６１.１（Ｃ-11）、６４.７（Ｃ-6）、６５.６（Ｃ-16）、７０.５（Ｃ-7）、７１.４（Ｃ-13）、７３.７（Ｃ-4）、７５.９（Ｃ-5）、１１５.５（Ｃ-2）、１５８.５（Ｃ-3）および１６７.２（Ｃ-1）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）３７５（１５％,ＭＨ⁺）、３９２（２０％,ＭＮＨ₄ ⁺）。測定値：ＭＨ⁺,３７５. ２０１７Ｃ₁₈Ｈ₃₀Ｏ₈としてｍ／ｚ３７５.２０１９。調製例２：２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ−２−ホルミル−３,４−ビス−トリエチルシリルオキシ−５−（２Ｓ,３Ｓ−エポキシ−５Ｓ−トリエチルシリルオキシ−４Ｓ−メチルヘキシル）テトラヒドロピランａ）２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ−５−（２Ｓ,３Ｓ−エポキシ−５Ｓ−トリエチルシリルオキシ−４Ｓ−メチルヘキシル）−２−（２−オキソプロプ−１−イル） −３,４−ビス−トリエチルシリルオキシテトラヒドロピランシュードモン酸Ａ（２３ｇ、４６ミリモル）のコリジン（６５ｍｌ）中溶液に、−１５℃にて、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５７ｍｌ、２５５ミリモル）を１０分間にわたって加えた。さらに２０分経過後、該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２７０ｍｌ）で、つづいてジエチルエーテル（１８０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機層を分離し、ジエチルエーテルで４００ｍｌに希釈した。ついで、この希釈物を１０％クエン酸水溶液、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。該油状残渣をジクロロメタンに溶かし、−７０℃に冷却した。青色が観察されるまでオゾンを通気し、ついでアルゴンを通気して過剰のオゾンを除去した。溶液をトリフェニルホスフィン（１４.４６ｇ、５５ミリモル）で処理し、混合物を室温まで加温し、２日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するキーゼルゲル（Kieselgel）６０上でクロマトグラフィーに付し、無色油として標記化合物（２０.７ｇ、７０％）を得た；δ_H （ＣＤＣl₃）：０.５６−０.６８（18Ｈ,ｍ,ＳiＣＨ₂）、０.９１−１.０２（３０Ｈ,ｍ,ＳiＣＨ₂ＣＨ₃＋17-Ｈ₃）、１.１９（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.4Ｈz,14-Ｈ₃）、２. １８（3Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、２.４１（1Ｈ,ｄｄ,ＪI0.1,15.2Ｈz,4-Ｈ）、２.６４ −２.７３（3Ｈ,ｍ,10,11,4'-Ｈ）、３.４０（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2.2,9.2Hz,6-H）、４ .１４（1Ｈ,ｄｔ,Ｊ3.0,9.9Ｈz,5-Ｈ）。ｂ）２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ−２−（Ｚ−２−トリイソプロピルシリルオキシプロプ−１−エニル）−３,４−ビストリエチルシリルオキシ−５−（２Ｓ,３Ｓ− エポキシ−５Ｓ−トリエチルシリルオキシ−４Ｓ−メチルヘキシル）テトラヒドロピラン調製例２ａの生成物（０.４６６ｇ、１.０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、−７０℃でリチウムジイソプロピルアミド（０.８５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液に加えた。１０分経過後、溶液を−３０℃に加温し、その温度で１０分間撹拌した。該溶液を−７０℃に再び冷却し、トリイソプロピルトリフルオロメタンスルホネート（例えば、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Company ））（０.２６８ｍｌ、１.０ミリモル）で処理し、−２０℃に加温し、この温度で３０分間撹拌した。冷却浴を取り外し、該溶液を３０分間にわたって室温に加温した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を乾燥ペンタン（１０ｍｌ）に溶かし、該混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン中０〜５％酢酸エチルで溶出するキーゼルゲル６０上のクロマトグラフィーに付し、無色油として標記化合物（１２２ｍｇ、１５％）を得た；δ_H（ＣＤＣl₃）：１.２１（3Ｈ,ｄ，Ｊ6.4Ｈz,14-Ｈ₃）、１.８６（3Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、２.６４−２.７１（2Ｈ,ｍ,10 -Ｈおよび11-Ｈ）、３.４１（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ1.8,9.3Ｈz,6-Ｈ）、３.５０（1Ｈ,ｄ ,Ｊ12.3Ｈz,16-Ｈ）、４.３９（1Ｈ,ｄ,Ｊ9.1Ｈz,4-Ｈ）、４.６０（1Ｈ,ｔとして明瞭,Ｊ9.2Ｈz,5-Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンＦＡＢ、３−ＮＯＢＡ／Ｎａ）８２３（ＭＮa+,３０％）。ｃ）２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ−２−ホルミル−３,４−ビス−トリエチルシリルオキシ−５−（２Ｓ,３Ｓ−エポキシ−５Ｓ−トリエチルシリルオキシ−４Ｓ−メチルヘキシル）テトラヒドロピラン調製例２ｂの生成物（０.１２２ｇ、０.１５ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、−７０℃に再び冷却し、溶液が色相が青色になるまでオゾンを通気した。アルゴンを吹き込み、過剰のオゾンを除去し、該溶液をジメチルスルフィド（０.０４０ｍｌ、０.５５ミリモル）で処理した。冷却浴を取り外し、該溶液を２時間にわたって室温まで加温した。得られた溶液を水（５ｍｌ）、飽和水性塩化ナトリウム（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するキーゼルゲル６０上のクロマトグラフィーに付し、無色油として標記化合物（１１ｍｇ、１２％）を得た；δ_H（ＣＤＣl₃）：１.１８（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.4Ｈz,14-Ｈ₃）、２ .６４−２.７０（2Ｈ,ｍ,10＋11-Ｈ）、３.３５（1Ｈ,ｄ,Ｊ6.6Ｈz,6-Ｈ）、３. ５０（1Ｈ,ｄ,Ｊ11.3Ｈz,16-Ｈ）、４.２５（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ6.6,1.4Ｈz,5-Ｈ）、９.８（1Ｈ,ｓ,ＣＨＯ）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）６１７（４０％,ＮＨ⁺）、６３４（３０％,ＭＮＨ₄ ⁺）。調製例３メチル４−トリメチルシリルオキシ（６,７,１３−Ｏ−トリストリメチルシリル）モナートＡａ）２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ−２−（Ｚ−２−トリイソプロピルシリルオキシプロプ−１−エニル）−３,４−ビストリメチルシリルオキシ−５−（２Ｓ,３Ｓ− エポキシ−５Ｓ−トリメチルシリルオキシ−４Ｓ−メチルヘキシル）テトラヒドロピラン５Ｓ−（２Ｓ,３Ｓ−エポキシ−５Ｓ−トリメチルシリルオキシ−４−メチルヘキシル−３Ｒ,３Ｒ−ビストリメチルシリルオキシテトラヒドロピラン−２Ｓ −イル）アセトン［６,７,１３−Ｏ−トリストリメチルシリルモノン］ＧＢ１５８７０５８（６.１６ｇ、１２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、−７０℃でリチウムジイソプロピルアミド（１０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に加えた。冷却浴を取り外し、混合物を１５分間にわたって室温に加温し、さらに４５分間撹拌した。ついで、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネ-ト（２.５５ｍｌ、１０ミリモル）を加え、該混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を乾燥ペンタン（１０ｍｌ）に溶かし、混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン中２％〜５％酢酸エチルで溶出するキーゼルゲル６０上のクロマトグラフィーに付し、無色油として標記化合物（２. ８６ｇ、４２％）を得た；δ_H（ＣＤＣl₃）０.９１（3Ｈ,ｄ,Ｊ7.1Ｈz,17-Ｈ₃）、１.２１（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.4Ｈz,14-Ｈ₃）、１.５６（3Ｈ,ｓ,ＣＨ₃）、２.６４− ２.６８（2Ｈ,ｍ,10-Ｈおよび11-Ｈ）、３.４２（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2.3,8.3Ｈz,6-Ｈ）、３.４９（1Ｈ,ｄ,Ｊ11.4Ｈz,16-Ｈ）、３.７５（1Ｈ,ｂｒｓとして明瞭,７- Ｈ）、３.８１−３.９１（1Ｈ,ｍ,13-Ｈ）、３.９７（1Ｈ,ｄ,Ｊ11.4Ｈz,16'-Ｈ）、４.３８（1Ｈ,ｄ,Ｊ9.3Ｈz,4-Ｈ）、４.６２（1Ｈ,ｔとして明瞭,Ｊ9.1Ｈz, 5-Ｈ）；ｍ／ｚ６７４（Ｍ⁺）,１１７（１００％）。ｂ）３Ｒ,４Ｒ−ジヒドロキシ−５Ｓ−（２Ｓ,３Ｓ−エポキシ−５Ｓ−ヒドロキシ−４Ｓ−メチルヘキシル）−２Ｒ−（１−ヒドロキシ−２−オキソプロプ− １−イル）テトラヒドロピランジメチルジオキシラン（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org.Chem.）１９８７、５２、２８００）（アセトン中０.０８Ｍ溶液、１５ｍｌ）を、−４０℃で調製例３ａの生成物（０.７５ｇ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中溶液に加えた。混合物の温度を−２０℃まで昇温させ、撹拌を３０分間続けた。さらに１５分間、温度を０℃まで昇温させ、混合物をアルゴンで十分にパージした。混合物を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１８ｍｌ）に再び溶かし、塩酸（０ .４Ｍ溶液、３.６ｍｌ）で処理した。２分経過後、撹拌混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４ｍｌ）で処理した。混合物を蒸発させ、残渣をメタノールでトリチュレートした。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、メタノール／ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物のジアステレオマー混合物（３：２）（３４３ｍｇ）を得た； δ_H（ＣＤ₃ＯＤ）０.９４（3Ｈ,ｄ,Ｊ7.0Ｈz,17-Ｈ₃）、１.２０（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.4 Ｈz,14-Ｈ₃）、１.４０（1Ｈ,ｍ,12-Ｈ）、１.６０−１.８０（2Ｈ,ｍ,9-Ｈ₂）、１.９１（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、２.２１および２.２（3Ｈ,各々ｓ,ＣＯＣＨ₃）、２ .７０（1Ｈ,ｍ,10-Ｈ）、２.７９（1Ｈ,ｍ,11-Ｈ）、３.５４および３.６１（1 Ｈ,各々ｄ,Ｊ11.3および11.45Ｈz）、３.７５および３.９８（5Ｈ,ｍ,5-Ｈ,6-Ｈ ,7-Ｈ,13-Ｈおよび16-Ｈ）、４.２４（0.4Ｈ,ｄ,Ｊ2.3Ｈz,4-Ｈ）および４.３２（0.6Ｈ,ｄ,Ｊ1.7Ｈz,4-Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンＦＡＢ,３-ＮＯＢＡ／Ｎa ）５５７（ＭＮa⁺）；δ_c（ＣＤ₃ＯＨ）１２.１８（Ｃ-18）、２７.３４および２７.０２（Ｃ-14）、３２.６１および３２.７２（Ｃ-9）、４１.５８および４１.９４（Ｃ-8）、４３.７３（Ｃ-12）、５６.８４および５６.９２（Ｃ-4）、６１.２１（Ｃ-10）、６５.０４（Ｃ-11）、６６.３８および６６.５６（Ｃ-16 ）、７０.６７（Ｃ-6）、７１.５９および７１.６５（Ｃ-7）、７７.４６および７８.２８（Ｃ-13）、７９.１０および７９.４６（Ｃ-5）および２１１.１７および２１２.２２（Ｃ-3）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）３１９（４５％,ＭＨ⁺）および３３６（１００％,ＭＮＨ⁺）測定値：ＭＨ⁺,３１９.１７４９Ｃ₁₅Ｈ₂₆Ｏ₇ としての計算値３１９.１７５７。ｃ）３Ｒ,４Ｒ−ビストリメチルシリルオキシ−５Ｓ−（２Ｓ,３Ｓ−エポキシ −４Ｓ−メチル−５Ｓ−トリメチルシリルオキシヘキシル）−２Ｒ−（２−オキソ−１−トリメチルシリルオキシプロプ−１−イル）テトラヒドロピラン調製例３ｂの生成物（２６９ｍｇ）、トリエチルアミン（０.５５ｍｌ）、４ −ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ）およびクロロトリメチルシラン（０.６１ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（９ｍｌ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をエーテルで希釈し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２つのフラクションを得た。第１のフラクションは、標記化合物のより極性の小さい異性体（１２１ｍｇ）を含有した；υ_max（ＫＢｒ）２９５６、１７３０、１２５１および１１３２ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣl₃）０.０２−０.２２（36Ｈ,ｍ,ＳiＣＨ₃）、０.８９（3Ｈ,ｄ,J7.1Ｈz,17-Ｈ₃）、１.１８（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.3Ｈz,14-Ｈ₃）、１.３５− １.４６（1Ｈ,ｍ,12-Ｈ）、１.４８−１.５８（1Ｈ,ｍ,9-Ｈ）、１.５８−１.７（1Ｈ,ｍ,9-Ｈ）、１.７５（1Ｈ,ｂｓ,8-Ｈ）、２.１６（3Ｈ,ｄ,Ｊ1.7Ｈz,ＣＯＣＨ₃）、２.６−２.７（2Ｈ,ｍ,10-Ｈおよび11-Ｈ）、３.５（1Ｈ,ｄd,Ｊ1および11Ｈz,16-Ｈ）、３.７９−３.８８（3Ｈ,ｍ,6-Ｈ,7-Ｈおよび13-Ｈ）、３.９（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ1.6および9Ｈz,5-Ｈ）、３.９３（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2.6および11.4Ｈz, 16-Ｈ）および４.１６（1Ｈ,ｄ,Ｊ1.6Ｈz,4-Ｈ）；δ_c（ＣＤＣl₃）１２.４６（Ｃ-17）、２０.８６（Ｃ-14）、２７.５９（Ｃ-15）、３１.７３（Ｃ-9）、４１ .７１（Ｃ-8）、４２.６（Ｃ-12）、５５.３４（Ｃ-10）、５９.４５（Ｃ-11）、６５.５７（Ｃ-16）、６６.２１（Ｃ-6）、７０.４５（Ｃ-7）、７２.９９（Ｃ-13）、７８.０５（Ｃ-5）、７９.８８（Ｃ-4）および２１０.２５（Ｃ-3）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）６０７（10％,ＭＨ⁺）および６２４（28％,ＭＮＨ₄ ⁺）；測定値：Ｃ,５３.４７；Ｈ,９.５５％、Ｃ₂₇Ｈ₅₈Ｏ₇Ｓi₄としての計算値Ｃ, ５３.４２；Ｈ,９.６３％。第２のフラクションは、標記化合物のより極性の大きな異性体（１８０ｍｇ）を含有した；υ_max（ＫＢｒ）２９５７、１７３５、１２５０、１０９０および８４１ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣｌ₃）０.０２−０.２６（ 36Ｈ,ｍ,ＳiＣＨ₃）、０.８９（3Ｈ,ｄ,Ｊ7Ｈz,17-Ｈ₃）、１.１９（3Ｈ,ｄ,Ｊ6 .3Ｈz, 14-Ｈ₃）、１.３５−１.４５（1Ｈ,ｍ,12-Ｈ）、１.５３−１.６３（1Ｈ,ｍ,9- Ｈ）、１.７２−１.８９（2Ｈ,ｍ,9−Ｈおよび8-Ｈ）、２.１６（3Ｈ,ｓ,ＣＯ− ＣＨ₃）、２.６２−２.７２（2Ｈ,ｍ,10-Ｈおよび11-Ｈ）、３.５０（1Ｈ,ｄ,Ｊ 11.4Ｈz,16-Ｈ）、３.８１−３.９（3Ｈ,ｍ,6-Ｈ,13-Ｈおよび16-Ｈ）、３.９３（1Ｈ,ｔ,Ｊ3.3Ｈz,7-Ｈ）、３.９７（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ4.5および8.8Ｈz,5-Ｈ）および４.３８（1Ｈ,ｄ,Ｊ2.5Ｈz,4-Ｈ）；δ_c（ＣＤＣｌ₃）１２.４６（Ｃ-17）、２０.９５（Ｃ-14）、２５.９３（Ｃ-15）、３１.６８（Ｃ-9）、４１.１６（Ｃ -8）、４２.７５（Ｃ-12）、５５.００（Ｃ-10）、５９.６７（Ｃ-11）、６５. １８（Ｃ-16）、６６.５３（Ｃ-6）、７０.４９（Ｃ-7）、７３.０８（Ｃ-13）、７９.１（Ｃ-5）、７７.３７（Ｃ-4）および２０８.２３（Ｃ-3）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）６０７（５％,ＭＨ⁺）および６２４（２８％,ＭＮＨ₄ ⁺）；測定値：Ｃ,５３.００；Ｈ,９.５３％、Ｃ₂₇Ｈ₅₈Ｏ₇Ｓｉ₄としての計算値Ｃ,５３. ４２；Ｈ,９.６３％。ｄ）メチル４−トリメチルシリルオキシ（６,７,１３−Ｏ−トリストリメチルシリル）モナートＡメチルジエチルホスホノアセテート（０.５１４ｍｌ）の乾燥１,２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中溶液を、乾燥アルゴン下、５分間にわたって、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、８６ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中撹拌懸濁液に滴下した。反応が終了した後（水素発生が止んだ後）、撹拌混合物を氷浴中にて冷却し、調製例３ｃの生成物（極性のより小さな異性体、１５０ｍｇ）の乾燥１,２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）中溶液で滴下処理した。冷却浴を取り外し、混合物を１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。δ_H（ＣＤＣｌ₃）０.０２−０.２４（36Ｈ,ｍ,ＳiＣＨ₃）、０.８９（3Ｈ,ｄ,Ｊ7.1Ｈz,17-Ｈ₃）、１.１９（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.3Ｈz,14-Ｈ₃）、１.４０（1Ｈ, ｍ,12-Ｈ）、１.５９−１.６９（2Ｈ,ｂｒｍ,9-Ｈ₂）、１.９９（1Ｈ,ｂｒｍ,8- Ｈ）、２.１６（3Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、２.６７（2Ｈ,ｍ,10-Ｈおよび11-Ｈ）、３. ５２（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ4.2および11.4Ｈz,16-Ｈ）、３.６−３.７８（2Ｈ,ｍ,5-Ｈおよび6-Ｈ）、３.７８−３.９３（3Ｈ,ｍ,16-Ｈ,13-Ｈおよび7-Ｈ）、４.２８（1 Ｈ,ｄ,Ｊ2.5Ｈz,4-Ｈ）および５.９２（1Ｈ,ｓ,2-Ｈ）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）６６３（１２％,ＭＨ⁺）および６８０（１０％,ＭＮＨ₄ ⁺）；測定値：Ｍ⁺,６６２.３５３３Ｃ₃₀Ｈ₆₂Ｏ₈Ｓi₄としての計算値ｍ／ｚ,６６２.３５２２。調製例４エチル４−ヒドロキシモネートＡジイソプロピルアミン（４７.７ｍｇ、０.４７ミリモル）およびヘキサン中のブチルリチウム（０.３９ｍｌ、０.４７ミリモル）より製造した、アルゴン下、 −７０℃でのリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に、エチル２−トリメチルシリルアセテート（７５ｍｇ、０.４７ミリモル）を加え、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。（調製例３ｃにて製造した）極性のより大きなケトン（２３８.１ｍｇ、０.３９ミリモル）のＴＨＦ（２.５ｍｌ）中溶液を加え、該混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。ついで、冷却浴の温度を−５０℃に昇温し、反応温度を−５０℃に１時間保持した。塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温に加温した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加え、残りの水を除去した。酢酸エチル溶液を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残りの油（３３４.２ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かし、０. ４ＭＨＣｌ（３ｍｌ）で２分間処理した。ついで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍｌ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。エタノールを加え、固体を濾去し、濾液を蒸発させた。この操作を数回繰り返し、最終段階でＭＤＣを用いた。粗生成物（１３０.７ｍｇ）を溶出液として２〜６％ＭeＯＨ／ＭＤＣを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色ガム状物として標記化合物（５３.５ｍｇ、３５％）を得た。υ_max（ＫＢｒ）３４２０、２８５６、１７１０、１６５３、１４６１および１２２０ｃｍ^-1； λ_max（ＥtＯＨ）２１７.５ｎｍ（ε_m１４２３１）；δ_H（ＣＤＣl₃）０.９３（3Ｈ,ｄ,Ｊ7Ｈz,17-Ｈ₃）、１.２２（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.2Ｈz,14-Ｈ₃）、１.２７（3 Ｈ,ｔ,Ｊ5.1Ｈz,ＣＨ₂ＣＨ₃）、１.３−１.４２（1Ｈ,ｍ,12-Ｈ）、１.６３−１ .７９（2Ｈ,ｍ,9-Ｈ₂）、２.０２（1Ｈ,ｂｒｍ,8-Ｈ）、２.４８（1Ｈ,ＯＨ）、２.６８−２.８２（3Ｈ,ｍ,10-Ｈ,11-Ｈ,ＯＨ）、２.９−３.０２（2Ｈ,ＯＨ）、３.６２（1Ｈ,ｄ,Ｊ11.3Ｈz,16-Ｈ）、３.６８（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2および11.5Ｈz, 5-Ｈ）、３.７９（1Ｈ,ｍ,13-Ｈ）、３.８６（1Ｈ,ｍ,6-Ｈ）、３.９３（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2.5および12Ｈz,16-Ｈ）、４.０２（1Ｈ,ｂｒs,7-Ｈ）、４.１６（2Ｈ,ｑ, Ｊ7.6Ｈz,ＣＨ₂ＣＨ₃）、４.２８（1Ｈ,ｄ,Ｊ8.9Ｈz,4-Ｈ）および６.００（1Ｈ ,ｓ,2-Ｈ）；δ_c（ＣＤＣl₃）１２.８２（Ｃ-17）、１４.３５（ＣＨ₂ＣＨ₃）、１５.９７（Ｃ-15）、２０.９９（Ｃ-14）、３１.５１（Ｃ-9）、３９.５５（Ｃ -8）、４２.８７（Ｃ-12）、５５.５７（Ｃ-10）、５９.８７（Ｃ-11）、６１. ２３（ＯＣＨ₂）、６４.８３（Ｃ-6）、６５.５３（Ｃ-16）、７０.５７（Ｃ-7 ）、７１.５０（Ｃ-13）、７３.９７（Ｃ-4）、７５.８８（Ｃ-5）、１１６.０５（Ｃ-2）、１５８.０３（Ｃ-3）および１６６.７５（Ｃ-1）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ ＤＣＩ）３８９（４８％,ＭＨ⁺）および４０６（８２％,ＭＮＨ₄ ⁺）；測定値：ＭＨ⁺,３８９.２１７５、Ｃ₁₉Ｈ₃₂Ｏ₈としての計算値ｍ／ｚ,３８９.２１７５。調製例５メチル４−ヒドロキシモネートＡ（別の製造）アルゴン下、水素化ナトリウム（油中６０％）（２１０ｍｇ、５.２８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中撹拌懸濁液に、メチルジエチルホスホネート（１ .３８ｇ、１.２ｍｌ、６.６ミリモル）および１５−クラウン−５（６０ｍｇ、０.２６ミリモル）の乾燥ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２ｍｌ）中溶液を２分間にわたって加えた。得られた淡黄色溶液を室温で２０分間撹拌し、ついでＤＭＥ（１.５ｍｌ）中の極性のより大きなケトン（調製例３ｃに従って製造）（３００ｍｇ、０.６６ミリモル）で処理した。反応混合物をゆっくりと７０℃に加熱し、１時間５０分経過後、反応物を塩化アンモニウム溶液（３ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。蒸発させて油（５００ｍｇ）を得、それをＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶かし、０.４ＭＨＣｌ（４.２ｍｌ）で２分間処理し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４.２ｍｌ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、メタノールを加え、固体を濾去し、濾液を蒸発させた。この操作を数回繰り返し、残りの油を３〜５％ＭeＯＨ／ＭＤＣで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色ガム状物として標記化合物（５２.１ｍｇ、２８％）を得た。この化合物のスペクトルおよびクロマトグラフィー特性は、前記の調製例１ｅに記載したメチル４−ヒドロキシモネートＡの極性のより大きな異性体の特性に相当した。調製例６７−メトキシカルボニルヘプチル−４−ヒドロキシモネートＡａ）７−メトキシカルボニルヘプチル−２−ジエチルホスホノアセテート２−ジエチルホスホノ酢酸（２.２５ｇ、１１.５ミリモル）（ジェイ・ピー・クレイトン（J.P.Clayton）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキンソンＩ（J.Chem.Soc.PerkinI）１９７９、３０８の記載に従って製造）、メチル８−ヒドロキシオクタノエート（２ｇ、１１.５ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２.５７ｇ、１１.４ミリモル）の酢酸エチル（３０ｍｌ）中溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液を容量が小さくなるまで蒸発させた。トルエン（３０ｍｌ）を残りの油に加え、濾過し、濾液を蒸発させて粗標記化合物（３.４５ｇ）を得た。この物質を、トルエン、１０％酢酸エチル／ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色油として標記化合物（３.２６ｇ、８０％）を得た。υ_max（ＫＢr）２９３４、１７３５、１２７０および１０２６ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣl₃）１.３４（12Ｈ,ｍ,ＣＨ₂およびＣＨ₃）、１.５（4Ｈ,ｍ,ＣＨ₂）、２.３０（2Ｈ,ｔ,Ｊ7.5Ｈz,ＣＨ₂- ＣＯ₂）、２.９６（2Ｈ,ｄ,Ｊ21.7Ｈz,ＰＣＨ₂ＣＯ₂）、３.６６（3Ｈ,ｓ,ＣＯ₂ ＣＨ₃）および４.１５（6Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｏ）；測定値：Ｍ⁺,３５２.１６５３、Ｃ₁ ₅ Ｈ₂₉Ｏ₇Ｐとしての計算値：３５２.１６５１。測定値：Ｃ,５０.７６；Ｈ，７. ４３、Ｃ₁₅Ｈ₂₉Ｏ₇Ｐとしての計算値：Ｃ,５０.９８；Ｈ,８.２７％。ｂ）７−メトキシカルボニルヘプチル−４−ヒドロキシモネートＡアルゴン下、氷水中に冷却した、水素化ナトリウム（油中６０％、１２８ｍｇ、３.２２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１.５ｍｌ）中撹拌溶液に、７−メトキシカルボニルヘプチル−２−ホスホノアセテート（１.４２ｇ、４.０４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１.６ｍｌ）中溶液を１５分間にわたって加えた。反応混合物をゆっくりと１５分間撹拌し、ついで乾燥ＴＨＦ（０.４ｍｌおよび１ｍｌのシリンジウォッシュ）中の（調製例３ｃにて製造した）極性のより大きなケトン（２４４.８ｍｇ、０.４ミリモル）を１０分間にわたって加えた。反応混合物を室温に加温し、アルゴン下、１８時間ゆっくりと撹拌し、ついで小さな氷を含む０.１Ｍリン酸塩緩衝液）（pＨ７）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を容量が小さくなるまで蒸発させ、酢酸エチルを残渣に加えた。水層を除去し、有機層を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした。この溶液を０.４ＭＨＣｌ（３ｍｌ）で２分間処理し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍｌ）でクエンチした。ＴＨＦの蒸発後、酢酸エチルを残渣に加え、水層を除去し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。乾燥溶液を蒸発させて粗生成物（１.４ｇ）を得、それを３％ＭeＯＨ／ＭＤＣで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色ガム状物として標記化合物（１００.８ｍｇ、４８％）を得た。υ_max（ＫＢr）３４２２、２９１６、１７３５、１７１５および１２１５ｃｍ^-1；λ_max（ＥtＯＨ）２１８ｎｍ（ε_m １４９３２）；δ_H（ＣＤＣl₃／Ｄ₂Ｏ）０.９４（3Ｈ,ｄ,Ｊ7Ｈz,17-Ｈ₃）、１ .２２（3Ｈ,ｄ,Ｊ6Ｈz,14-Ｈ₃）、１.２７−１.４３（7Ｈ,ｍ,ＣＨ₂および12-Ｈ）、１.５７−１.７８（6Ｈ,ｍ,ＣＨ₂および9-Ｈ₂）、２.０２（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、２.１５（3Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、２.３０（2Ｈ,ｔ,Ｊ7.5Ｈz,2'-Ｈ₂）、２.７３（ 1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2および10Ｈz,11-Ｈ）、２.７９（1Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ2.5および6.5Ｈz,1 0-Ｈ）、３.６３（1Ｈ,ｄ,Ｊ11.5Ｈz,16-Ｈ）、３.６６（3Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、３. ６８（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2および9.5Ｈz,5-Ｈ）、３.７９（1Ｈ,ｍ,13-Ｈ）、３.８６（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ3.5および9.5Ｈz,6-Ｈ）、３.９２（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ3および11.5Ｈz, 16-Ｈ）、４.０１（1Ｈ,ｔ,Ｊ3Ｈz,7-Ｈ）、４.１３（2Ｈ,ｄｔ,Ｊ1および7Ｈz,8'-Ｈ）、４.２８（1Ｈ,ｔ,Ｊ2.5Ｈz,4-Ｈ）および６.００（１Ｈ,ｓ,2-Ｈ）；δ_c１２.８２（Ｃ-17）、１６.０（Ｃ-15）、２１.０（Ｃ-14）、２４.９、２５.８９、２８.６７、２８.９２および２９.０４（ＣＨ₂鎖）、３１.６０（Ｃ-9）、３４.１１（Ｃ-2'）、３９.６１（Ｃ-8）、４２.８５（Ｃ-12）、５１.５４（ＯＣＨ₃）、５５.６７（Ｃ-10）、６１.１６（Ｃ-11）、６４.０５（Ｃ-8'）、６４.７７（Ｃ-6）、６５.６３（Ｃ-16）、７０.８５（Ｃ-7）、７１.４０（Ｃ-13）、７３.８８（Ｃ-4）、７６.０２（Ｃ-5）、１１６（Ｃ-2）、１５８.２（Ｃ-3）、１６７.０（Ｃ-1）および１７４.４２（Ｃ^-1'）；ＦＡＢ（グリセロール）、測定値：ＭＨ⁺,５１７.２９９４、Ｃ₂₆Ｈ₄₄Ｏ₁₀としての計算値：ｍ／ｚ,５１７. ３０１３。調製例７７−メトキシカルボニルヘプチル４−ヒドロキシモネートＣ７−メトキシカルボニルヘプチル４−ヒドロキシモネートＡ（３４０ｍｇ、０ .６６ミリモル）（前記の調製例６にて製造）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、ピリジン（０.３１９ｍｌ、３２０ｍｇ、３.９５ミリモル）で処理し、ついで氷冷した。トリフルオロアセチルクロリド（０.３７ｍｌ、６００ｍｇ、３.２９ミリモル）を加え、混合物を１時間撹拌し、ついでジクロロメタン（１５ｍｌ）と１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）の間に分配した。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、７−メトキシカルボニルヘプチル４−ヒドロキシモネートＡの粗テトラトリクロロアセチル誘導体６６７.３ｍｇを得た。ついでこの物質を以下のようにモネートＣに脱酸素化した。アルゴン下、撹拌無水アセトニトリル（４ｍｌ）中の乾燥ヨウ化ナトリウム（９００ｍｇ、６ミリモル）に、無水トリフルオロ酢酸（０.２５６ｍｌ、３７９ｍｇ、１.８ミリモル）を加え、該混合物をさらに５分間撹拌し、ついで氷冷した。ついで、前記製造のテトラトリクロロアセチル誘導体を３分間にわたって無水アセトニトリル（２ｍｌ）に加えた。１０分経過後、氷浴を取り外し、アルゴン下、該溶液を暗室で１８時間撹拌した。ついで反応混合物をエーテル（２５ｍｌ）および中性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）中に注いだ。有機層をさらに中性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ついで乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。該エーテルを蒸発させて物質３１４ｍｇを得、それをメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、無水炭酸カリウム（７０ｍｇ）と一緒に１時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。３〜５％ＭeＯＨ／ＭＤＣで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色ガム状物として標記化合物（１７５.４ｍｇ、６２％）を得た。υ_max（ＫＢr）３４１３、２９３０、１７３８、１７１７、１６３３、１２１５、１１５３および１０６０ｃｍ^-1；λ_max ２１８.５（ε_m1４２３５）および２０１.５（ε_m１１２４６）ｎｍ；δ_H（ＣＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ）０.９３（3Ｈ,ｄ,Ｊ7Ｈz,17-Ｈ₃）、１.０８（3Ｈ,ｄ,Ｊ6Ｈz ,14-Ｈ₃）、１.２−１.３７（6Ｈ,ｍ,ＣＨ₂）、１.４８−１.６４（4Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ ）、１.７６（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、２.０７（3Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、１.９８−１.２２（3Ｈ,ｍ,9-Ｈ₂および12-Ｈ）、２.２５（2Ｈ,ｔ,Ｊ7.5Ｈz,2'-Ｈ₂）、３.４５ −３.５２（2Ｈ,ｍ,13-Ｈおよび16-Ｈ）、３.５８（1/2Ｈ,ｄ,Ｊ2Ｈz,1/26-Ｈ, ＣＯ₂Ｍeにより遮蔽された別の二重線）、３.６０（3Ｈ,ｓ,ＣＯ₂Ｍe＋1/26-Ｈ）、３.７４（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ3および9Ｈz,16-Ｈ）、３.７７（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ3および 10Ｈz,5-Ｈ）、３.８６（1Ｈ,ｔ,Ｊ3Ｈz,7-Ｈ）、４.０２（2Ｈ,ｔ,Ｊ7Ｈz,8'- Ｈ）、４.２２（1Ｈ,ｓ,4-Ｈ）、５.３８（2Ｈ,ｍ,10-Ｈおよび11-Ｈ）および５ .９６（1Ｈ,ｔ,Ｊ1.4Ｈz,2-Ｈ）；δ_c（ＣＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ）１５.４６（Ｃ-1 7）、１６.１３（Ｃ-15）、１９.７９（Ｃ-14）、２４.３７、２５.３５、２８. １４、２８.３９および２８.５１（ＣＨ₂鎖）、３１.６７（Ｃ-9）、３３.６０（Ｃ-2'）、４１.０６（Ｃ-8）、４３.９９（Ｃ-12）、５１.０６（ＯＣＨ₃）、６３.５１（Ｃ-8'）、６３.８７（Ｃ-6）、６４.７７（Ｃ-16）、６９.６１（Ｃ -7）、７０.７２（Ｃ-13）、７３.０６（Ｃ-4）、７５.０５（Ｃ-5）、１１５. ０７（Ｃ-2）、１２８.５３（Ｃ-10）、１３４.０１（Ｃ-11）、１５８.２８（Ｃ-3）、１６６.６４（Ｃ-1）および１７４.２３（Ｃ-1'）；ＦＡＢ（グリセロール）、測定値：ＭＨ⁺,５０１.３０６４、Ｃ₂₆Ｈ₄₄Ｏ₉としての計算値：ｍ／ｚ,５０１.３０６４。調製例８７−カルボキシヘプチル４−ヒドロキシモネートＡズブチリシンCarlsberg（２５ｍｇ）の０.１Ｍリン酸塩緩衝液（pＨ７）（９０ｍｌ）中溶液に、７−カルボキシメチルヘプチル４−ヒドロキシモネートＡ（９４.３ｍｇ、０.１８ミリモル）のアセトン（１０ｍｌ）中溶液を加え、該溶液を室温で４８時間撹拌した。容量を約６０ｍｌまで減少させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、激しく撹拌しながら、水層のpＨを０.４Ｍリン酸で３に調整した。混合物をＭＤＣで分配し、濾過し、フィルター上の物質を酢酸エチルで洗浄し、水性濾液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機物を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、無色ガム状物として標記化合物（７８.６ｍｇ、８１％）を得た。υ_max（ＫＢr）２９２９、１７１２、１６５２および１２４２ｃｍ^-1 ；λ_max２１８.５（ε_m１３２９５）ｎｍ；δ_H（ＣＤＣl₃）０.９５（3Ｈ,ｄ, ＪＨz,17-Ｈ₃）、１.２０（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.6Ｈz,14-Ｈ₃）、１.２９−１.５（7Ｈ, ｍ,ＣＨ₂および12-Ｈ）、１.５−１.８５（6Ｈ,ｍ,ＣＨ₂および9-Ｈ₂）、１.８５−１.９８（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、２.１２（3Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、２.２８（2Ｈ,ｔ,Ｊ 7.4Ｈz,2'-Ｈ₂）、２.７３（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2.2および7.6Ｈz,11-Ｈ）、２.８２（1 Ｈ,ｄｔ,Ｊ2および6Ｈz,１０-Ｈ）、３.５９（1Ｈ,ｄ,Ｊ11.3Ｈz,16-Ｈ）、３. ６９（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ1.7および9.6Ｈz,5-Ｈ）、３.７３−３.９（3Ｈ,ｍ,13-Ｈ,6- Ｈおよび16-Ｈ）、３.９６（1Ｈ,ｔ,Ｊ3Ｈz,7-H）、４.０９（2Ｈ,ｔ,Ｊ6.4Ｈz, 8'-Ｈ₂）、４.３２（1Ｈ,ｂrs,4-Ｈ）および６.０５（1Ｈ,ｔ,Ｊ1.2Ｈz,2-Ｈ）；ｍ／ｚ（ＮＨ₃ ⁺ＤＣＩ）５０３（14％,ＭＨ⁺）および５２０（10％,ＭＮＨ₄ ⁺ ）。調製例９７−カルボキシヘプチル４−ヒドロキシモネートＣズブチリシンCarlsberg（pＨ７の水３ｍｌ中、６７０ｍｇ）の溶液を短ビスコース製チューブに密封し、pＨ７の７−カルボキシメチルヘプチル４−ヒドロキシモネートＣの水（１６０ｍｌ）およびアセトン（１６ｍｌ）中撹拌溶液に入れた。該撹拌混合物をpＨ７で０.０１ＭＮaＯＨと一緒にメトローム・オートチルトレーション装置に一夜維持した。酵素のチューブを取り出した後、該溶液を約１００ｍｌに濃縮し、そのpＨを０.１ＭＨＣｌで３に調整し、該溶液をＭＤＣで分配した。混合物を濾過し、エマルジョンを取り出し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。水性濾液をさらに酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合した有機フラクションを乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、無色ガム状物として標記化合物（１３２.６ｍｇ、８５％）を得た。δ_H（ＣＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ）０.８７（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.8Ｈz,17-Ｈ₃）、１.０１（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.3Ｈz,14-Ｈ₃）、１.１− １.３８（6Ｈ,ｍ,ＣＨ₂）、１.３８−１.６２（4Ｈ,ｍ,ＣＨ₂）、１.６２−１. ７５（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、１.９−２.２３（8Ｈ,ｍ,15-Ｈ₃,12-Ｈ,9-Ｈ₂および2'- Ｈ₂）、３.４６−３.５９（2Ｈ,ｍ,16-Ｈおよび13-Ｈ）、３.６３（1Ｈ,ｄ,Ｊ2. 8および6.8Ｈz,Ｈ-6）、３.７−３.８３（2Ｈ,ｍ,5-Ｈおよび16-Ｈ）、３.８５（1Ｈ,ｔ,Ｊ1Ｈz,7-Ｈ）、４.０５（2Ｈ,ｔ,Ｊ6.1Ｈz,8'-Ｈ）、４.２５（1Ｈ, ｓ,4-Ｈ）、５.３１−５.５（2Ｈ,ｍ,10-Ｈおよび11-Ｈ）および６.０１（1Ｈ, ｓ,２−Ｈ）。実施例１６−［４−｛５Ｓ−（２Ｓ,３Ｓ−エポキシ−５Ｓ−ヒドロキシ−４Ｓ−メチルヘキシル）−３Ｒ,４Ｒ−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−２Ｓ− イル｝−４−ヒドロキシ−３−メチルーブト−２Ｅ−エノイルオキシオクタノイルアミノ］−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］ピロール−５（４Ｈ）−オン調製例８にて製造した酸（６７.５ｍｇ、０.１３ミリモル）およびトリエチルアミン（１５ｍｇ、２μｌ、０.１４８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中撹拌溶液に、アルゴン下、−５℃にて、クロロギ酸イソブチル（１８ .１３ｍｇ、１７μｌ、０.１３４ミリモル）を加え、該溶液を３０分間撹拌した。さらにトリエチルアミン（５μｌ）およびクロロギ酸イソブチル（４μｌ）を加え、１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（３０ｍｇ、４２μｌ、０.３０ミリモル）および６−アミノ−１,２−ジチオロ［４,３−ｂ］ピロール−５（４Ｈ）−オン・塩酸塩（３５ｍｇ、０.１６８ミリモル）を加えた。１時間経過後、テトラヒドロフランを加え（１ｍｌ）、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水（１０ｍｌ）とＭＤＣ（１０ｍｌ）の間に分配した。褐色沈殿物を濾去し、放置した。有機相を除去し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。褐色沈殿物を酢酸エチルに溶かし、乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。合した乾燥溶液を蒸発させ、残渣をメタノールを用いてシリカゲルに吸収させた。該シリカをＭＤＣ中に組成されたシリカゲル（２.４ｇ）のカラムに入れ、ついで５〜１０％ＭeＯＨ／ＭＤＣで溶出し、標記生成物（２０ｍｇ、２３％）を得た；υ_max（ＫＢr）３４３５、２８６５、１６４５、１５２７、１２１２および１０５０ｃｍ^-1；λ_max （ＥtＯＨ）２１４.５（ε_m２８５４４）、３０２.５（ε_m７１１１）および３９１（ε_m１４８２３）ｎｍ；δ_H（ＣＤ₃ＯＤ）０.９４（3Ｈ,ｄ,Ｊ7Ｈz,17- Ｈ₃）、１.２０（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.4Ｈz,14-Ｈ₃）、１.３２−１.４８（7Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ および12-Ｈ）、１.５８−１.７２（5Ｈ,ｍ,ＣＨ₂および9-Ｈ₂）、１.７８（1Ｈ ,ｍ,9-Ｈ）、１.９２（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、２.１２（3Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、２.３９（2 Ｈ,ｔ,Ｊ7.3Ｈz,2'-Ｈ₂）、２.７２（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ4および6Ｈz,11-Ｈ）、２.８１（1Ｈ,ｍ,10-Ｈ）、３.５９（1Ｈ,ｄｔ,Ｊ1および11Ｈz,16-Ｈ）、３.６９（1 Ｈ,ｄｄ,Ｊ2および7.5Ｈz,5-Ｈ）、３.７８（1Ｈ,ｄｑ,Ｊ5および6.5Ｈz,13-Ｈ）、３.８２（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ3および9Ｈz,6-Ｈ）、３.８５（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ3および1 1Ｈz,16-Ｈ）、３.９５（1Ｈ,ｔ,Ｊ3Ｈz,7-Ｈ）、４.０９（2Ｈ,ｍ,8'-Ｈ₂）、４.３２（1Ｈ,ｔ,Ｊ2Ｈz,4-Ｈ）、６.０４（1Ｈ,ｔ,Ｊ1Ｈz,2-Ｈ）および７.０５（1Ｈ,ｓ,3"-Ｈ）；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）６５７（６０％,Ｈ⁺）；ＦＡＢ（グリセロール）測定値：ＭＨ⁺,６５７.２５１６、Ｃ₃₀Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₁₀Ｓ₂としての計算値：ｍ／ｚ,６５７.２５１６。Ｃ−４ヒドロキシル基の配置は、チオマリノールもまた同じ先駆体（調製例にて記載）から得られるとすれば、チオマリノールにおける配置と同じであると考えられる。実施例２６−［４−｛５Ｓ−（５Ｓ−ヒドロキシ−４Ｒ−メチルヘキサ−２Ｅ −エニル）−３Ｒ,４Ｒ−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−２Ｓ−イル｝−４ −ヒドロキシ−３−メチルーブト−２Ｅ−エノイルオキシオクタノイルアミノ］ −１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］ピロール−５（４Ｈ）−オン（チオマリノール）前記の実施例と同様の方法にて、標記化合物を調製例９にて製造した酸（１３２.６ｍｇ、０.２７ミリモル）から収率５１％（８９.５ｍｇ）にて合成した；融点１０３〜１０４℃（ＭeＯＨ）；元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₉Ｓ₂・２ＭeＯＨとして計算値（％）：Ｃ，５４.１；Ｈ，７.４３；Ｎ，３.９７；Ｓ，９.１；測定値（％）：Ｃ，５４.４３；Ｈ，６.８１；Ｎ，４.１９；Ｓ，１０.１９。 υ_max（ＫＢr）３４０３、３０５３、２９２８、１６４５、１５２５、１２１６、１１５１および１０６１cｍ^-1；λ_max（ＭeＯＨ）２１３.５（ε_m２６２８７）、３０１.５（ε_m３６２６）および３８５.５（ε_m１２７９１）ｎｍ；δ_H（ＣＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ）０.９２（3Ｈ,ｄ,Ｊ6.8Ｈz,17-Ｈ₃）、１.０７（3Ｈ,ｄ, Ｊ6.3Ｈz,14-Ｈ₃）、１.３０（6Ｈ,ｂｒｓ,ＣＨ₂）、１.５０−１.７０（4Ｈ,ｍ ,ＣＨ₂）、１.７５（1Ｈ,ｍ,8-Ｈ）、１.５７（3Ｈ,ｓ,15-Ｈ₃）、１.８−２.２（3Ｈ,ｍ,9-Ｈ₂および12-Ｈ）、２.２９（2Ｈ,ｔ,Ｊ7.2Ｈz,2'-Ｈ₂）、３.４０ −３.５６（2Ｈ,ｍ,13-Ｈおよび16-Ｈ）、３.６（1Ｈ,ｄｄ,Ｊ2および9.7Ｈz,6- Ｈ）、３.７３−３.７８（2Ｈ,ｍ,5-Ｈおよび16-Ｈ）、３.８６（1Ｈ,ｔ,Ｊ3.2 Ｈz,7-Ｈ）、４.２４（1Ｈ,ｔ,Ｊ2Ｈz,4-Ｈ）、５.３７（2Ｈ,ｍ,10-Ｈおよび11 -Ｈ）、５.９８（1Ｈ,ｓ,2-Ｈ）および６.９９（1Ｈ,ｓ,3”-Ｈ）；ｍ／ｚ（エレクトロスプレー）６３９（１００％，Ｍ−Ｈ^-）；ＦＡＢ（グリセロール）測定値：ＭＨ⁺,６４１.２５６７、Ｃ₃₀Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₉Ｓ₂としての計算値：ｍ／ｚ,６４１.２５６７。この物質の¹Ｈｎｍｒは天然のチオマリノールと同じであり、両化合物は、共に、ｈＰｌｃ；Ｃ₁₈カラム上、溶出液（０.０５Ｍ酢酸アンモニウム中６４％Ｍe ＯＨ緩衝液（pＨ４.５））、保持時間（３.２分）、検出（３９０ｎｍ）で溶出された。実施例３４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］ −５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＡ：異性体Ａａ）４−ヒドロキシモン酸Ａ：異性体Ａオルトギ酸トリメチル中の調製例１ｅの極性の小さい方の生成物を触媒量のトルエンｐ−スルホン酸で処理する。０.５時間経過後、溶媒を除去し、油状物を直ちに１Ｎ水酸化ナトリウムに溶かす。６５℃にて３時間経過後、溶液を冷却し、そのpＨを濃塩酸で７.０に調整する。メタノールを加え、pＨを５Ｎ塩酸で２. ０に調整する。０.２５時間経過後、pＨを上げ、水酸化ナトリウム溶液で３時間９〜９.５で維持する。ｈｐｌｃは反応の終了を示す。そのpＨを７.０に調整する。該溶液を低容量にまで蒸発させ、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで層状とし、撹拌しながらpＨ３に酸性化する。有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて標記化合物を得る。ｂ）ナトリウム４−ヒドロキシモネートＡ：異性体Ａ水中の実施例３ａの生成物を、pＨ７が得られるまで、炭酸水素ナトリウム固体で注意して処理する。溶液を低容量まで蒸発させ、凍結乾燥し、標記化合物を得る。ｃ）メチル４−ヒドロキシシュードモネートＡ：異性体ＤＭＦ中の実施例３ｂの生成物および９−ブロモノナン酸メチル（１.３〜２当量）を７０℃で２時間（ｔｌｃで反応をモニター観察する）加熱する。反応物を冷却し、低容量まで蒸発させ、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）で乾燥して蒸発させる。残渣をジクロロメタン／メタノールの混合液で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を得る。ｄ）４−ヒドロキシシュードモン酸Ａ：異性体Ａ実施例３ｃの生成物のアセトン中溶液（０.１ｍｌ／ｍｇ）を０.１Ｍリン酸水素二ナトリウム（１ｍｌ／ｍｇ；濃塩酸でpＨ７.０に調整）で希釈し、ズブチリシンCarlbergプロテアーゼ（０.５当量）で処理した。室温で（ｔｌｃおよびｈｐｌｃでモニターしながら）２４時間経過後、溶液を低容量にまで蒸発させ、酢酸エチルで層状とし、撹拌しながらpＨ３に酸性化する。有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて標記化合物を得る。ｅ）４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］−５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＡ：異性体Ａ実施例３ｄの生成物のＴＨＦ中撹拌溶液を、−１０℃でトリエチルアミン（２当量）およびクロロギ酸イソブチル（１当量）で連続的に処理する。２０分経過後、６−アミノ−４−メチル−１,２−ジチオロ［４,３−ｂ］ピロール−５（４Ｈ）−オン・塩酸塩（１当量）を加える。混合物を室温で撹拌し、反応経過をモニター（ｔｌｃ／ｈｐｌｃ）する。反応が終了すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させる。残渣をジクロロメタン／メタノールの混合液で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付す。実施例４４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロー［４,３−ｂ］−５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＡ：異性体Ｂａ）４−ヒドロキシモン酸Ａ：異性体Ｂ実施例３ａに記載の操作を用いて、調製例１ｅの極性が大きい方の生成物を標記化合物に変形した。ｂ）ナトリウム４−ヒドロキシモネートＡ：異性体Ｂ実施例３ｂに記載の操作を用い、実施例４ａの生成物を標記化合物に変形する。ｃ）メチル４−ヒドロキシシュードモネートＡ：異性体Ｂ実施例３ｃに記載の操作を用い、実施例４ｃの生成物を標記化合物に変形する。ｄ）４−ヒドロキシシュードモン酸Ａ：異性体Ｂ実施例３ｄに記載の操作を用い、実施例４ｃの生成物を標記化合物に変形する。ｅ）４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］− ５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＡ：異性体Ｂ実施例３ｅに記載の操作を用い、実施例４ｄの生成物を標記化合物に変形する。実施例５４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］−５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＣ：異性体Ａａ）ジクロロメタンおよびピリジン中の実施例３ｃの生成物（５.５当量）をトリクロロアセチルクロリド（５当量）で滴下処理する。１時間経過後、該混合物を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、クエン酸およびブラインで希釈し、ついで乾燥（硫酸マグネシウム）し、粗アシル化物質に変形する。無水トリフルオロ酢酸（１当量）を、２０℃で、ヨウ化ナトリウム（３.３当量）およびアセトニトリルの混合物に加える。５分経過後、前記アシル化物質のアセトニトリル中溶液を加え、該混合物を１８時間撹拌する。ジエチルエーテルを加え、混合物を水性亜硫酸水素ナトリウム、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させる。ついで残渣をエタノールに溶かし、炭酸カリウム（８当量）を加える。２時間（モニターしながら）経過後、酢酸エチルを加え、該混合物を水、ブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させる。残渣をメタノール／ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得る。ｂ）４−ヒドロキシシュードモネートＣ：異性体Ａ実施例３ｄに記載の操作を用い、実施例５ａの生成物を標記化合物に変形する。ｃ）４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロー［４,３−ｂ］− ５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＣ：異性体Ａ実施例３ｅに記載の操作を用い、実施例５ｂの生成物を標記化合物に変形する。実施例６４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］−５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＣ：異性体Ｂａ）メチル４−ヒドロキシシュードモネートＣ：異性体Ｂ実施例５ａに記載の操作を用い、実施例４ｃの生成物を標記化合物に変形する。ｂ）４−ヒドロキシシュードモネートＣ：異性体Ｂ実施例３ｄに記載の操作を用い、実施例６ａの生成物を標記化合物に変形する。ｃ）４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］− ５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＣ：異性体Ｂ実施例３ｃに記載の操作を用い、実施例６ｂの生成物を標記化合物に変形する。実施例７医薬処方式（Ｉ）の化合物２％ポリエチレングリコール４００５９ポリエチレングリコール４０００３９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブルーム，ナイジェル・ジョン・ペリーマンイギリス国サリー・アールエイチ３・７エイジェイ、ベッチワース、ブロッカム・パーク（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ブラウン，パメライギリス国サリー・アールエイチ３・７エイジェイ、ベッチワース、ブロッカム・パーク（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者オハンロン，ピーター・ジョンイギリス国サリー・アールエイチ３・７エイジェイ、ベッチワース、ブロッカム・パーク（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者オズボーン，ニール・フレデリックイギリス国サリー・アールエイチ３・７エイジェイ、ベッチワース、ブロッカム・パーク（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ａ¹はＣ(Ｏ)ＯをＣＯＮＲ¹と結合させる一群の原子；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、各々、水素または（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_3-7）シクロアルキル、（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ_1- ₄ ）アルキルまたはヘテロサイクリルから選択され、各々、所望により置換されていてもよい；Ｘはエポキシ基またはＥ−二重結合基：を意味する］で示される、「チオマリノール」と称される化合物を除く化合物。２．Ａ¹が、Ｃ(Ｒ³)(Ｒ⁴)；［Ｃ(Ｒ³)(Ｒ⁴)］_mＡ²；［Ｃ(Ｒ³)(Ｒ⁴)］_mＡ² Ａ³；［Ｃ(Ｒ³)(Ｒ⁴)］_mＡ³；または［Ｃ(Ｒ³)(Ｒ⁴)］_mＡ³Ａ²であり；ここに、ｍが０または１であり；Ｒ³およびＲ⁴が、同一または異なって、各々、水素または（Ｃ_1-6）アルキルから選択され；Ａ²が（Ｃ_3-7）シクロアルキレン基、所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはフェニレン、または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル基であり；およびＡ³が１〜２０個の炭素原子、好ましくは４〜９個の炭素原子を有するポリメチレン鎖であって、該鎖が、所望により、例えば（Ｃ_1-6）アルキル基で置換されていてもよく、該鎖が、所望により、１またはそれ以上の箇所でＭ基により分断されていてもよく、この場合、Ｍは２個のポリメチレン鎖を結合するための１またはそれ以上の原子の鎖であり、１以上の分断がある場合、そのＭは同一または異なってもよい請求項１記載の化合物。３．Ａ¹が所望により置換されていてもよいポリメチレン鎖（ＣＨ₂）_nであり、ここにｎが１〜１０の整数である請求項１または２記載の化合物。４．ｎが５〜９である請求項３記載の化合物。５．ｎが６、７または８である請求項４記載の化合物。６．Ｒ¹が水素または（Ｃ_1-6）アルキルである前記請求項いずれか１つに記載の化合物。７．Ｒ¹が水素である請求項６記載の化合物。８．Ｒ²が水素または（Ｃ_1-6）アルキルである前記請求項いずれか１つに記載の化合物。９．Ｒ²が水素である請求項８記載の化合物。 10．６−［４−｛５Ｓ−（２Ｓ,３Ｓ−エポキシ−５Ｓ−ヒドロキシ−４Ｓ−メチルヘキシル）−３Ｒ,４Ｒ−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−２Ｓ−イル｝− ４−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−２Ｅ−エノイルオキシオクタノイルアミノ］−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］ピロール−５（４Ｈ）−オン；４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］−５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＡ：異性体Ａ；４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］−５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＡ：異性体Ｂ；４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］−５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＣ：異性体Ａ；および４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１,２−ジチオロ−［４,３−ｂ］−５（４Ｈ）−オキソピロール−６−イル）シュードモンアミドＣ：異性体Ｂから選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 11．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物。 12．治療にて用いるための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 13．マイコプラズマにより誘起される感染症の治療用医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 14．真菌感染症の治療用医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 15．シュードモナス属により誘起される細菌感染症の治療用医薬の製造における、ＸがＥ−二重結合である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 16．請求項１に記載の化合物またはチオマリノールと、除草上許容される担体とからなる除草剤組成物。 17．植物または植物の成長培地に、除草上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはチオマリノールを付与することからなる、望ましくない植物に重度の損傷を与えるかまたは枯らす方法。 18．（ａ）式（IV）：［式中、Ｘは請求項１の記載と同意義であり、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³およびＺ⁴は同一または異なって、各々、水素またはヒドロキシル保護基を意味する］で示される酸またはその塩もしくは活性化誘導体を、式（Ｖ）：［式中、Ｙ¹は反応性エステル化脱離基；Ａ¹、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示される化合物で、エステル形成条件下でエステル化するか、または（ｂ）式（VIII）：［式中、Ａ¹、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³およびＺ⁴は前記と同意義である］で示される酸またはその活性化誘導体を、式（VII）：［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示されるアミンと、アミド形成条件下で反応させ、その後、必要ならば、ヒドロキシル保護基を除去することからなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはチオマリノールの製法。 19．請求項１８に記載の式（IV）の化合物またはその（Ｃ_1-6）アルキルエステル。 20．請求項１８に記載の式（Ｖ）の化合物。 21．請求項１８に記載の式（VIII）の化合物またはその（Ｃ_1-6）アルキルエステル。 22．式（XI）：［式中、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³およびＺ⁴は請求項２０の記載と同意義である］で示される化合物。 23．式（ＸVII）：［式中、Ｘ、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は請求項１８の記載と同意義である］で示される化合物。 24．メチル４−ヒドロキシモネートＡ；エチル４−ヒドロキシモネートＡ；７−メトキシカルボニルヘプチル４−ヒドロキシモネートＡ；７−メトキシカルボニルヘプチル４−ヒドロキシモネートＣ；７−カルボキシヘプチル４−ヒドロキシモネートＡ；７−カルボキシヘプチル４−ヒドロキシモネートＣ；３Ｒ,４Ｒ−ジヒドロキシオキシ−５Ｓ−（２Ｓ,３Ｓ−エポキシ−４Ｓ−メチル−５Ｓ−ヒドロキシヘキシル）−２Ｒ−（２−オキソ−１−ヒドロキシプロプ −１−イル）テトラヒドロピラン；２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｓ)−２−ホルミル−３,４−ジヒドロキシ−５−（２Ｓ,３Ｓ−エポキシ−５Ｓ−ヒドロキシ−４Ｓ−メチルヘキシル）テトラヒドロピラン；およびその対応するヒドロキシ保護誘導体から選択される化合物。 25．いずれか１つの実施例との関連において、実質的に前記されている請求項１記載の化合物。