JPH08509480A - イソソルビド5−モノニトレートの固体の服用形 - Google Patents
イソソルビド5−モノニトレートの固体の服用形Info
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- JPH08509480A JPH08509480A JP6523852A JP52385294A JPH08509480A JP H08509480 A JPH08509480 A JP H08509480A JP 6523852 A JP6523852 A JP 6523852A JP 52385294 A JP52385294 A JP 52385294A JP H08509480 A JPH08509480 A JP H08509480A
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- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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Abstract
(57)【要約】
貯蔵物層および放出を延長させるラッカー層で被覆されたペレットの形で胃腸部位で制御されるpHとは無関係に作用物質を放出するイソソルビド−5−モノニトレートの固体の経口服用形が記載されており、このイソソルビド−5−モノニトレートの固体の経口服用形は、ラッカー層がエチルセルロースとポリメタクリレートとを重量比3:1〜3:2で含有することによって特徴付けられる。この新規の服用形は、製造の費用が僅かであることを特徴とする。
Description
【発明の詳細な説明】
イソソルビド5−モノニトレートの固体の服用形
技術分野
本発明は、貯蔵物層および放出を延長させるラッカー層で被覆されたペレット
の形で胃腸部位で制御されるpHの制御とは無関係に作用物質を放出するイソソ
ルビド−5−モノニトレートの固体の経口服用形に関する。
従来の技術
イソソルビド5−モノニトレートは、血管拡張作用のために心臓血管の疾患の
治療に幅広く使用されている。別の有機ニトレートと同様に、イソソルビド−5
−モノニトレートは、殊に頭痛、皮膚の血管の拡張および昆迷のような望ましく
ない副作用をまねきうる。この副作用は、なかんずく投与後に血液の濃度の値が
急速に上昇しすぎる場合および/または高い値に到達する場合に生じる。従って
、作用物質を長時間に亘って放出するイソソルビド−5−モノニトレートのため
の服用形を得る試みに欠けていた。
欧州特許出願公開第0163000号公報には、芯材が4つの層、即ち内側か
ら外側に向かって絶縁層、作用物質含有層、被覆層ならびに初期投与量を放出す
る層で被覆されているようなイソソルビド−5−モノ
ニトレートのための服用形が記載されている。
欧州特許出願公開第0202051号公報には、ペレットを含有するゼラチン
カプセルの製造が記載されている。作用物質含有ペレットは、非水性系中で膨濶
可能な微結晶性セルロースおよび作用物質の混合物からの押出によって製造され
る。望ましい放出挙動を達成するために、三通りのペレットを製造することが必
要とされる。被覆されていないペレット、1つの層を有するペレットおよび2つ
の層を有するペレットが製造され、これらの層は、一定の割合でカプセル中に充
填される。従って、製造のために数多くの作業過程が必要とされる。
異なる放出特性を有するペレットに基づくもう1つの服用形は、欧州特許出願
公開第0396425号公報の記載から公知である。欧州特許出願公開第021
9161号公報には、イソソルビド−5−モノニトレートを含有する錠剤が開示
されており、この錠剤は、安定性を高めるためにポリビニルピロリドンを含有す
る。国際特許出願(WO−A)92/01446には、易溶性作用物質のための
顆粒剤が記載されており、この顆粒剤は、作用物質の移動を阻止するためにロウ
またはロウ様重合体からなるサブコーティングを有する。
発明の記載
本発明の課題は、生物当量に関連して少なくとも既に市場に存在する服用形に
匹敵するが、しかし、僅か
な費用で大きい充填量で完全に自動化可能な過程で完成させることができる、即
ち、異なる製造過程の数は、公知方法と比較してできるだけ減少されている、制
御された、pHとは無冠会の放出特性を有するイソソルビド−5−モノニトレー
トの固体の経口服用形を自由に用立てることであった。
この課題は、本発明によれば、ラッカー層がエチルセルロースとポリメタクリ
レート(Eudragit(登録商標)RS-100)とを重量比3:1〜3:2で含有する投
与形によって解決される。従って、本発明の対象は、ラッカー層がエチルセルロ
ースとポリメタクリレート(Eudragit(登録商標)RS-100)とを重量比3:1〜
3:2で含有することを特徴とする、貯蔵物層および放出を延長させるラッカー
層で被覆されたペレットの形で胃腸部位で制御されるpHとは無関係に作用物質
を放出するイソソルビド5−モノニトレートの固体の経口服用形である。
他の対象は、請求の範囲の記載から明らかである。
特に好ましいのは、2:1のエチルセルロースとポリメタクリレート(Eudrag
it(登録商標)RS-100)との重量比である。通常、このような目的に使用される
可塑剤は、ラッカー層のための可塑剤として適当である。特に有利なのは、ジブ
チルフタレートの使用である。貯蔵物層中には、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースとポリビニルピロリドンが2:1〜1:2、特
に約1:1の重量比で含有されている。貯蔵物層を製造する場合には、付加的に
ポリエチレングリコールを使用することが有利である。
有機溶液および/または水溶液または懸濁液の噴霧によって不活性の糖小球上
に貯蔵物層中の作用物質を施こすことは、当業者に知られている。イソソルビド
−5−モノニトレートに対して公知方法を使用する場合には、既に貯蔵物層の乾
燥後にかまたは一定時間に亘っての貯蔵後に初めてペレットが不規則な表面を有
することが観察される。このことは、イソソルビド−5−モノニトレートが被覆
溶液もしくは被覆懸濁液からの晶出の傾向を有することに帰因する。この晶出は
、もはや制御不可能な放出挙動をまねく。ところで、この問題は、意外なことに
、イソソルビド−5−モノニトレートの全体量が部分量、例えば被覆溶液もしく
は被覆懸濁液の半分で塗布され、その直後に作用物質を含まない溶液もしくは懸
濁液の残分が塗布されることにより、簡単に解決されることができることが見い
出された。本発明による方法の1つの好ましい実施態様において、エタノール、
脱塩水、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、タルク
およびポリエチレングリコールの混合物が得られる。この混合物の約45%中に
は、イソソルビド−5−モノニトレートの塗布すべき全体量が溶解されている。
引続き、不活性の糖小球は、1つの処理工程で懸濁液の
作用物質含有部分および作用物質不含部分で被覆される。得られたペレットは、
作用物質を完全にほぼ一時的に胃のpH値(pH1.2)ならびに十二指腸のp
H値(pH7.4)で放出される。その次に、作用物質含有ペレットには、pH
とは無関係に制御される放出を生じる1つの層が備えられる。通常、公知技術に
よれば、この種の問題が課された場合には、エチルセルロースからなる被覆が使
用される。本発明の場合には、実際に、エチルセルロースからなる被覆によって
pHとは無関係の放出を達成することができた。しかし、放出は迅速すぎた。望
ましい放出プロフィールを得るためには、極度に大量のエチルセルロースが必要
とされる。このことは、製造方法の不経済な延長をまねくことになる。pHとは
無関係に放出する被覆を製造するための製造業者の当該刊行物および生産情報に
より適当である、種々のタイプのポリメタクリレートからなる被覆を用いての試
験では、望ましい放出プロフィールは得られなかった。しかし、意外なことに、
エチルセルロースならびにポリメタクリレートを可塑剤と一緒に含有する被覆溶
液から、再生できるようにpHとは無関係の放出プロフィールを生じる被覆膜を
製造することができる。エチルセルロースとして特に好適なものは、エトセル(
Ethocel(登録商標)10cps)(Dow Chemical Company)である。ポリメタクリレ
ートとしては、殊にエウドラギト(Eudragit(登録商標)
RS-100)(Roehm Pharma GmbH)が適当であることが判明した。被覆溶液もしく
は被覆懸濁液中のエチルセルロースとポリメタクリレートとの重量比は、好まし
くは3:1〜3:2の間にある。特に好ましいのは、2:1の重量比である。可
塑剤としては、ジブチルフタレートが好ましい。被覆成分は、特に脱塩水の存在
下にアセトンに溶解されて施こされる。貯蔵物層の施与に対しても放出挙動を制
御する層の施与に対しても特別な装置の必要はない。コーティングは、この目的
のために常用されている被覆装置中で行なわれる。
製造例
貯蔵物層の製造のためには、次の混合物が製造される:
エタノール 7899ml
脱塩水 878ml
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 483.9g
(Pharmacoat(登録商標)3cps)
ポリビニルピロリドン
(Kollidone(登録商標)25) 438.9g
タルク 131.7g
ポリエチレングリコール(PEG 6000) 43.9g
この懸濁液約45部中にイソソルビド−5−モノニトレート787.8gを溶
解した。ポリビニルピロリドン197.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース197.0g、タルク59.1gおよびポリエチ
レングリコール19.7gを含有する前記の濃厚な懸濁液を直径0.5〜0.6
mmの不活性の糖小球1158.6g上に噴霧した。このことは、常用の装置、
例えば有利に回転子を有する乾燥機を備えた渦動床被覆装置中で行なうことがで
きる。その直後に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約241.9g、ポリ
ビニルピロリドン241.9g、タルク72.6gおよびポリエチレングリコー
ル24.2gを含有する上記の作用物質不含の懸濁液の残りの55部を塗布する
。得られたペレットは、鏡検的に滑らか表面を有し、かつイソソルビド−5−モ
ノニトレートを迅速に放出する。
このペレットに遅延ラッカー層を得るために次の溶液を被覆する:
アセトン 497.0g
脱塩水 33.3g
エチルセルロース 33.3g
(Ethocel(登録商標)10 cps)
ポリメタクリレート 16.7g
(Eudragit(登録商標)RS-100)
ジブチルフタレート 5.0g
タルク 0.5g
得られたペレットは、有効な生成物の放出に相当するイソソルビド−5−モノ
ニトレートのpHとは無関係の放出を示す。任意の被検体の試験により、本発明
によるペレットは有効な生成物と生物当量であることが判明した。
従って、有効な調剤よりも著しく僅かな費用で製造することができる、有効な
調剤に匹敵する生成物が提供される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
A61K 47/38 7433−4C A61K 47/38 C
(72)発明者 プレン,アンドレ
オランダ国 NL―1661 ベヴェ スヴァ
ネンブルグ ドミネースラーン 123
(72)発明者 デ ヨング、シボ ビツェ
オランダ国 NL―2024 テゲ ハールレ
ム オリオンヴェーグ 94
(72)発明者 デ ヨング,アドリアヌス ペトルス
オランダ国 NL―1985 エヴェ ドリエ
フイス ファレリウスラーン 4
(72)発明者 ブロン,ヤン
オランダ国 NL―1871 エヴェ スホー
ル ヤン ファン スコレルパルク 3
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.貯蔵物層および放出を延長させるラッカー層で被覆されたペレットの形で胃 腸部位で制御されるpHとは無関係に作用物質を放出するイソソルビド5−モノ ニトレートの固体の経口服用形において、ラッカー層がエチルセルロースとポリ メタクリレート(Eudragit(登録商標)RS-100)とを重量比3:1〜3:2で含 有することを特徴とする、イソソルビド5−モノニトレートtの固体の経口服用 形。 2.ラッカー層がエチルセルロースとポリメタクリレート(Eudragit(登録商標 )RS-100)とを重量比2:1で含有する、請求項1記載の服用形。 3.ラッカー層が可塑剤としてジブチルフタレートを含有する、請求項1記載の 服用形。 4.貯蔵物層がヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンと を2:1〜1:2の重量比で含有する、請求項1記載の服用形。 5.貯蔵物層が付加的にポリエチレングリコールを含有する、請求項4記載の服 用形。 6.作用物質が主に貯蔵物層の芯材に近い側に存在する、請求項4記載の服用形 。 7.貯蔵物層および放出を延長させるラッカー層で被覆されたペレットの形で胃 腸部位で制御されるpHとは無関係に作用物質を放出するイソソルビド5− モノニトレートの固体の経口服用形を製造する方法において、不活性の糖小球上 に1つの作業工程で水性エタノール性懸濁液中に含有されているヒドロキシプロ ピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンの一部中のイソソルビド5−モノ ニトレートの溶液を噴霧し、次に全懸濁液の残分を作用物質なしに噴霧し、得ら れた作用物質含有ペレットをエチルセルロースおよびポリメタクリレート(Eudr agit(登録商標)RS-100)を含有する溶液で噴霧することを特徴とする、イソソ ルビド5−モノニトレートの固体の経口服用形の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
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DE4313726A DE4313726A1 (de) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | Feste Darreichungsform |
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