JPH08508023A - シス−９−ヘプタデセン酸の利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シス−９−ヘプタデセン酸及びその塩は、乾癬、アレルギー及び自己免疫疾患の予防及び処置に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 シス−９−ヘプタデセン酸の利用 本発明はシス−９−ヘプタデセン酸の新規な利用に関する。 飽和及び不飽和脂肪酸は細胞の細胞膜の成分である。不飽和脂肪酸の濃度は炎 症過程における皮膚のバリア性（ｂａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）及び細胞 の反応性において役割を果す。 モノ不飽和脂肪酸、シス−９−ヘプタデセン酸に関する抗−炎症性及び水腫− 阻害作用はドイツ特許明細書第１ １９５ ２９６号及び第１ １４７ ２２１ 号に記載されている。それは急性及び慢性皮膚炎の場合に、特に火傷に、及び“ 下腿潰瘍”の処置に活性を有すると言われている。シス−９−ヘプタデセン酸の 影響下におけるラットの誘導肉芽腫組織の減少及びこの試験組織におけるオレイ ン酸の不活性が報告された。これはシス−９−ヘプタデセン酸の影響下でラット の誘導肉芽腫におけるオレイン酸の活性及び細胞浸潤の増加を見いだしたＧｏｒ ’ｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｖｏｌ． ６８，（１９６８）１９０９ｕ）の発見と対照的である。 驚くべきことに今回、シス−９−ヘプタ−１−デセン酸が乾癬、アレルギー及 び自己免疫疾患に活性であることが見いだされた。 本発明は乾癬、アレルギー及び自己免疫疾患の予防及び処置のためのシス−９ −ヘプタデセン酸及び／又はその塩の利用に関する。 シス−９−ヘプタデセン酸は既知であり、既知の方法により、又は動物組織か らの単離により得ることができる。シス−９−ヘプタデセン酸の生理学的に許容 される塩が好ましい。 乾癬という用語は、そのすべての症状発現におけるこの皮膚病を意味 する。 アレルギーは特にアトピー性及び接触アレルギーである。アトピーは、例えば アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息又は神経皮膚炎とし て現れる。 自己免疫疾患は、特にリューマチ型の疾患である。 驚くべきことに、本発明の活性化合物は、乾癬、アレルギー及び自己免疫疾患 などの原理的に非常に異なる疾患に対して活性である。 予防の場合、活性化合物は疾患の症状発現の出現率及び強度を下げるために投 与される。症状発現段階における処置はそれを短縮し、症状を軽減する。シス− ９−ヘプタデセン酸はＴＮＦαなどの重要なトリガー・メディエイタ（ｔｒｉｇ ｇｅｒｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）の放出を抑制又は減少させることができる 。 シス−９−ヘプタデセン酸の水溶性塩、特にアルカリ金属塩、例えばナトリウ ム塩又はカリウム塩、ならびにアンモニウム塩が好ましい。カルシウム、マグネ シウム及びアルミニウム塩、ならびに有機塩基、例えばエタノールアミン、エチ レンジアミン及びモルホリンなどのアミンの塩も適している。 本発明の化合物又はそれらの製薬学的に許容し得る塩を製薬学的に許容し得る 希釈剤又は担体と共に含む製薬学的調剤、薬（ａｇｅｎｔｓ）又は組成物も、本 発明に従って提供される。 本発明の化合物は経口的又は非経口的に、例えば１日当たり０．０５〜５００ ｍｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇ、特に好ましくは０．１〜１０ｍｇの投薬量 で、ならびに特に例えば毎日２〜４回に細分された投薬量でも人間に用いること ができる。 本発明の化合物は局所的適用のための通常の製薬学的及び化粧用ベースに問題 なく挿入することもでき、かくして対応する局所的製薬学的及び化粧用調剤又は 組成物が得られる。それらはそれぞれ局所的組成物の全重量に基づいて０．００ １〜１０重量％の量で、特に０．０１〜１重量％の量で用いるのが好ましい。調 剤は通常の方法で毎日数回用いることができる。 本発明は乾癬、アレルギー及び自己免疫疾患の予防及び処置のための製薬学的 組成物、ならびに局所的製薬学的及び化粧用組成物の製造のための本発明の活性 化合物の利用にも関する。 同様に本発明は乾癬、アレルギー及び自己免疫疾患の予防及び処置のための、 シス−９−ヘプタデセン酸及び／又はその塩を含む製薬学的組成物、ならびに局 所的製薬学的及び化粧用組成物の利用にも関する。 驚くべきことにリンパ球転換試験において、シス−９−ヘプタデセン酸はリン パ球の活性化を阻害し、かくして例えばアレルギー、乾癬及び自己免疫疾患の場 合のリンパ球が関与する過程に影響を与えることが見いだされた。 シス−９−ヘプタデセン酸は、マクロファージ分化試験においてある種の炎症 性マクロファージ−活性化力及び抗−炎症性マクロファージ活性化力の両方を示 した。急性炎症性マクロファージのある種の不在を特徴とする過程、例えば乾癬 において、かくして物質はこれらを誘導し、従って炎症過程を正常化する能力を 有する。これは、特に刺激に対するマクロファージによるＴＮＦαの生産を減少 させるという、驚くべきことにさらに発見された能力の故に適用される。それに より刺激に対して反応する細胞の反応性が低下し、反応しきい値が増加する。こ れはサイ トカイニン−誘導過程、例えば乾癬、アトピー、アレルギー又は自己免疫疾患の 予防において重要である。 上記の結果は、付属の試験報告に示す。 本発明の活性化合物は通常の製薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と、及び適 宜、他の助剤と混合し、例えば経口的又は非経口的に投与することができる。そ れらは顆粒、カプセル、丸薬、錠剤、フィルムコーティング錠、ラッカー被覆錠 （ｌａｃｑｕｅｒｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ）、シロップ、乳液、懸濁液、分散液、 エアゾール及び溶液、ならびに液体として経口的に、あるいは座薬、膣ビーズ（ ｖａｇｉｎａｌ ｂｅａｄｓ）として、あるいは例えば溶液、乳液又は懸濁液の 形態で非経口的に投与するのが好ましい。経口的投与のための調剤は１種又はそ れ以上の添加剤、例えば甘味料、風味料、染料及び防腐剤を含むことができる。 錠剤は通常の製薬学的に許容し得る助剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ ム、ラクトース及びタルクなどの不活性希釈剤、顆粒化剤及び澱粉又はアルギニ ン酸などの経口的投与の後に錠剤の崩壊を促進する薬剤、及びステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸及びタルクなどの滑沢剤と混合された活性化合物を含む ことができる。 適した担体は例えばラクトース、ゼラチン、とうもろこし澱粉、ステアリン酸 、エタノール、プピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコールのエー テル及び水である。 調剤は、例えば活性化合物を溶剤及び／又は担体で、適宜、乳化剤及び／又は 分散剤を用いて伸展することにより製造することができ、希釈剤として水を用い る場合は有機溶剤を適宜補助溶剤として用いることができる。 調剤は通常の方法で、好ましくは経口的又は非経口的に、特に経舌的又は静脈 内に投与される。経口的投与の場合、錠剤はもちろん上記の担体の他にクエン酸 ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ジカルシウムなどの添加剤を種々の添加 剤、例えば澱粉、好ましくはポテト澱粉、ゼラチンなどと共に含むこともできる 。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤 はさらに錠剤形成のために共利用されることができる。経口的利用を目的とする 水性懸濁液及び／又はエリキサーの場合、上記の助剤の他に種々の風味改良剤又 は染料を活性化合物に加えることができる。 非経口的利用の場合、適した液体担体材料を用いた活性化合物の溶液を用いる ことができる。 カプセルは活性化合物を唯一の成分として、又は個体希釈剤、例えば炭酸カル シウム、リン酸カルシウム又はカオリンとの混合物として含むことができる。注 射可能な調剤は同様に、それ自体既知の方法で調製される。 製薬学的調剤は活性化合物を０．１〜９０重量％、特に１〜９０重量％の量で 含むことができる。カプセルが特に好ましい。各投薬量は活性化合物を１〜１０ ｍｇの量で含むのが好ましい。 塩がほとんど水に溶解性でない場合、それらは懸濁液の形態で投与することが できる。シス−９−ヘプタデセン酸のナトリウム及びカリウム塩は特に優れた水 における溶解性を有する。例えば塩は、生理食塩水溶液などの水溶液の形態で静 脈内又は筋肉内に注射されるのが好ましい。アンプルは、例えば５ｍｌの溶液当 たり２．５ｍｇの脂肪酸塩を含む。例えば１ミリリットルの溶液当たり４５ｍｇ の脂肪酸塩を含むアンプル も製造することができる。 本発明の局所的組成物は、液体、ペースト状又は個体調剤、例えば水性又はア ルコール性溶液、水性懸濁液、乳液、軟膏、クリーム、油、粉末又はスティック として調製することができる。所望の調剤に依存して活性化合物を局所的適用の ための製薬学的及び化粧用ベースに挿入することができ、それはさらに別の成分 として例えば油状成分、脂肪及びワックス類、乳化剤、アニオン性、カチオン性 、両性、双性イオン性及び／又は非イオン性界面活性剤、低級モノ−及び多価ア ルコール類、水、防腐剤、緩衝物質、増粘剤、香料、染料及び曇り剤（ｃｌｏｕ ｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含む。乳液、例えばＷ／Ｏ乳液又は軟膏を用いるの が好ましい。 本発明に従い、活性化合物ならびに製薬学的及び化粧用組成物に酸化防止剤を 加えるのがさらに好ましい。天然に存在する化合物又は性質がそれと同じ化合物 、例えばトコフェロール類の利用は、この場合特に好ましい。本発明の組成物は 上記の酸化防止剤を、例えば組成物全体に基づいて０．０１〜５重量％、特に０ ．５〜２重量％の量で含む。それらは活性化合物の安定化のために用いられる。 本出願に関し、他に記載がなければ量及びパーセンテージデータは重量及び調 剤の全組成に基づく。 実施例１ クリーム： 重量部 ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン モノステアレート（ポリソルベート６０） ５ セチルステアリルアルコール １０ グリセロール８５％ １０ ホワイトワセリン ２５ α−Ｄ−トコフェロール １ シス−９−ヘプタデセン酸Ｎａ塩 １ 場合により染料、香料、 水 １００まで クリームはそれ自体既知の方法で製造される。油相及び水相を、適宜、穏やか に加熱して成分を混合することにより別々に調製する。次いで相を混合し、乳化 する。 実施例２ クリーム： 重量部 ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン モノステアレート（ポリソルベート６０） ５ セチルステアリルアルコール １０ グリセロール８５％ １０ ホワイトワセリン ２５ α−Ｄ−トコフェロール １ シス−９−ヘプタデセン酸Ｎａ塩 ０．１ 場合により染料、香料、 水 １００まで クリームはそれ自体既知の方法で製造される。油相及び水相を、適宜、穏やか に加熱して成分を混合することにより別々に調製する。次いで相 を混合し、乳化する。 錠剤及びカプセルの製造 下記に挙げる成分を含む錠剤及びカプセルを既知の方法により製造する。これ らは、それぞれの場合に毎日１回又は数回の１つの錠剤又はカプセルの投薬量に おいて上記の疾患の処置に適している。 実施例３ 成分 重量（ｍｇ） 錠剤 カプセル シス−９−ヘプタデセン酸 ５ １０ トラガカンス １０ ラクトースとうもろこし澱粉 ２４７．５ とうもろこし澱粉 ２５ タルク １５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ アスコルビン酸 １ ０．１ 実施例４ 成分 重量（ｍｇ） 錠剤 カプセル シス−９−ヘプタデセン酸Ｎａ塩 １０ ５ トラガカンス １０ ラクトースとうもろこし澱粉 ２４７．５ とうもろこし澱粉 ２５ タルク １５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ アスコルビン酸 １ ０．１ アンプルの製造 下記に挙げる成分を含むアンプルを既知の方法で製造することができる。活性 化合物を水に溶解し、ガラスのアンプルに窒素下で溶液を充填する。 実施例５ シス−９−ヘプタデセン酸Ｎａ塩 ５ｍｇ 蒸留水 ５ｍｌまで 実施例６ シス−９−ヘプタデセン酸Ｎａ塩 ２．５ｍｇ 蒸留水 ２ｍｌまで 試験結果 ａ）Ａｌ−Ｔａｗｉｌ ｅｔ ａｌ．に従うリンパ球転換試験 リンパ球転換試験において、シス−９−ヘプタデセン酸を種々の濃度（０．０ ０１５６〜０．０１２５重量％）で調べた。物質はリンパ球のマイトジェン−誘 導増殖の有意な阻害を示し、従って抗−炎症性免疫調節力（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌ ａｍｍａｔｏｒｙ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｐｏｔｅｎｃｙ）を有 する。 ｂ）マクロファージ分化へのシス−９−ヘプタデセン酸の影響 濃度勾配遠心により健康なドナーのヘパリン血からヒト単球を単離し、９６− ウェル組織培養プレートにおいて、１０％のヒトＡＢ血清を含むＭｃＣｏｙ’ｓ 培地中で５ｘ１０⁴細胞／ウェルにおいて培養した。０．０１〜０．００００１ 重量％の濃度のシス−９−ヘプタデセン酸を細胞に加え、細胞を３７℃（７％の ＣＯ₂）で９６時間インキュベートした。次いで細胞を固定し、分化抗原の発現 を、モノクローナル抗体を用いた間接イムノパーオキシダーゼ染色により測定し た。モノクローナル抗体２７Ｅ１０により特徴づけられる１つの抗原（アキュー ト・マーカー（ａｃｕｔｅ ｍａｒｋｅｒ））の発現の増加は急性炎症性マクロ ファージの典型であり、モノクローナル抗体ＲＭ ３／１により特徴づけられる 他の抗原（モデレート・マーカー（ｍｏｄｅｒａｔｅ ｍａｒｋｅｒ））の発現 の増加は炎症の治癒段階におけるマクロファージの典型である。 シス−９−ヘプタデセン酸はアキュート及びモデレート・マーカーの両方を剌 激する。慢性過程において、活性化合物は休止している進行をある種の更新され た（ｒｅｎｅｗｅｄ）活性化により突き抜け、治癒を誘導することができる。モ デレート・マーカーの刺激は、急性炎症過程における抗−炎症作用を有する力を 示す。 ｃ）ヒトマクロファージによるＴＮＦαのリポ多糖−誘導放出 濃度勾配遠心により健康なドナーのヘパリン血からヒト単球を単離し、９６− ウェル組織培養プレートにおいて、１０％のヒトＡＢ血清を含むＭｃＣｏｙ’ｓ 培地中で５ｘ１０⁴細胞／ウェルにおいて培養した。Ｓ．ｍｉｎｎｅｓｏｔａか らの０．０００１〜０．１μｇ／ｍｌのリポ多糖（ＬＰＳ）（Ｓｉｇｍａ ｏｒ ｄｅｒ Ｎｏ．７６４５）により培養細胞を刺激する３０分前に、０．００１重 量％の活性化合物を細胞に加えた。９６時間後、上澄み液を細胞から取り出し、 その中のＴＮＦα含有量をＥｌｉｓａ試験を用いて決定した（Ｇｅｎｚｙｍｅ） 。 シス−９−ヘプタデセン酸は細胞上澄み液のＴＮＦα濃度を有意に減少させる （表３）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．乾癬、アレルギー及び自己免疫疾患の予防及び処置のためのシス−９−ヘプ タデセン酸又はその塩の利用。 ２．乾癬、アレルギー及び自己免疫疾患の予防及び処置のための、シス−９−ヘ プタデセン酸及び／又はその塩を含む製薬学的組成物、ならびに局所的製薬学的 及び化粧用組成物の利用。 ３．酸化防止剤がさらに存在することを特徴とする請求の範囲第１又は２項に記 載の利用。 ４．乾癬及びアトピーの予防及び処置のためのシス−９−ヘプタデセン酸又はそ の塩の利用。 ５．乾癬、アレルギー及び自己免疫疾患の予防及び処置のための、シス−９−ヘ プタデセン酸及び／又はその塩を含む局所的製薬学的及び化粧用組成物の利用。