JPH08505642A - ジドブジンに対するhiv−1株の耐性を逆転させる方法 - Google Patents
ジドブジンに対するhiv−1株の耐性を逆転させる方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明はHIV−1株ウイルス(又はこれらのウイルスを宿している細胞又は患者)にα-APA型の非ヌクレオシドの逆転写酵素阻害剤を接触させることにより、ジドブジンに対するHIV−1株の耐性を逆転もしくは抑制する方法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
ジドブジンに対するHIV−1株の耐性を逆転させる方法
本発明は、α−APA(α−アニリノフェニルアセトアミド)型の非ヌクレオ
シドの逆転写酵素阻害剤とHIV−1株ウイルス(又はそれらのウイルスを宿し
ている細胞もしくは患者)を接触させることにより、ジドブジン(Zidovudine)
に対するHIV−1株の耐性を逆転もしくは抑制する方法に関する。本発明は又
、ジドブジンに対するHIV−1株の耐性を逆転もしくは抑制するための、α−
APA型の非ヌクレオシドの逆転写酵素阻害剤の使用をも提供する。更に本発明
は、ヒトの患者におけるこのような耐性を逆転もしくは抑制するための薬剤の製
造のための、α−APA型の、非ヌクレオシドの逆転写酵素阻害剤の使用をも提
供する。発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)に感染したヒトは、最近、ヌクレオ
シドの逆転写酵素阻害剤、特にジドブジン(zidovudine)(3'-アジド-3'-デオ
キシチミジン、AZD)及び頻度はより少ないが、ジダノシン(didanosine)(
ジデオキシイノシン、ddI)、ザルシタビン(zalcitabine)(ジデオキシシ
チジン、ddC)又はラミブジン(3TC)により処置される。このウイルス感
染の有効な抑制は、その薬物治療に対して耐性をもつHIV−1株が発生するま
でもたらされる。概括的に患者においてHIV−1を長期間ジドブジンにさらす
と、そのウイルスの薬剤感受性が漸進的に減少する。約6カ月から1年経過する
と、患者は臨床的に耐性を示し、このためジドブジン治療が無効になる。ジドブ
ジン感受性の減少の原因は、HIV−1逆転写酵素(RT)遺伝
子、例えば41、67、70、215及び219のコドンにおける多発突然変異
によりもたらされ、それがRT蛋白中で一連の特定のアミノ酸の置換をもたらす
ことが示された。この突然変異が、単独及び種々の組み合わせでそれぞれジドブ
ジン耐性の原因となる。耐性株が現れるまでに認められた比較的長い期間(ジド
ブジン治療では6カ月以上)は、特定のアミノ酸残基における多発突然変異は蓄
積せねばならず、そして特にThr215アミノ酸置換(PheもしくはTyrへの)は2種
のヌクレオシド転移(ACCがTTCへ、ACCがTACへ)がおこることを必
要とするという事実により説明される(B.A.Larder,Science,Vol.246,1155-1158
,1 december 1989)。
いくつかの研究から、ジドブジン耐性は、ジドブジンの投与を中断し、そして
その治療をジダノシンのような他のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に切り替える
ことにより、ある程度抑制することができるように見える(M.H.St.Clair et al
.,Science,Vol.253,157-1559,27 september 1991;G.X.Mcleod,Antimicrob.Agent
s Chemothr.,May 1992,Vol36(5),920-925)。ジドブジン治療が失敗した患者で
、ジドブジン治療を中止してジダノシン治療を開始してから6カ月から12カ月
後に、ジダノシンに対する感受性が減少し、一方思いがけずジドブジンに対する
感受性が再度増加したことが見いだされた。RTにおける新規の突然変異(Leu7 4
がVa1へ)が、ジダノシンに対する耐性増加及び前に存在したジドブジン耐性の
突然変異の作用を著しく沈黙させるか又は抑制したことの原因であった。興味深
いことには、この新規の突然変異は、野生型HIV−1(すなわち、ジドブジン
耐性HIV−1株の特徴を示す突然変異塩基配列をもたないウイルス)に発生す
ると、ジドブジンに対する感受
性を変えることはなかった。
予期せぬことに、今日、先在のジドブジン耐性のHIV−1株をもつ患者の、
α−APA型の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤による処置は、短期間に前述の
耐性を逆転させることができることが見いだされた。この事実は、先在のジドブ
ジン耐性のHIV−1をもつ患者に対し、ジドブジン治療を継続することができ
るか、あるいは早期に再開できることを示す。発明の詳細
本発明はジドブジンに対するHIV−1株の耐性を逆転もしくは抑制する方法
に関するもので、その方法は、前述のHIV−1株に、ジドブジンに対する前述
のHIV−1株の耐性を逆転もしくは抑制するのに有効な量の、式
式中、Rは2-ニトロフェニル又は2-アセチル-5-メチルフェニルを表す
をもつ化合物、薬学的に許容性のあるその酸付加塩形態又は立体化学的異性体形
態を、接触させることを含んでなる。
更に本発明はジドブジン耐性HIV−1株に感染したヒト細胞の処置方法に関
するもので、その方法は前述の細胞に、ジドブジンに対するHIV−1株の耐性
を逆転もしくは抑制するのに有効な量の式(I)の化合物を投与することを含ん
でなる。
最も具体的には、本発明はジドブジン耐性のHIV−1株に感染している患者
の処置方法に関するもので、その方法は前述の患者に、薬学的に許容性のある輸
送担体及び、ジドブジンに対するHIV−1株の耐性を逆転もしくは抑制するの
に有効な量の式(I)の化合物、を投与することを含んでなる。
式(I)の化合物、それらの製造法及びそれらのHIV−1に対する抗レトロ
ウイルス作用は国際公開第92/00952号パンフレットに記載されている。
以後、式(I)の化合物のエナンチオマー形態が記載されそして/又はそれらの
特定の回転の記号をそれらの名称の前につけることにより明示される。特に左旋
性エナンチオマー[(-)-形態]が本方法では好適である。
最も好適な化合物は
α-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセトアミド、
α-[(2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセトアミ
ド、
(-)-α-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセトアミド、又は
(-)-α-[(2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセト
アミド(これは一般にロビリド(loviride)として知られている)である。
本発明の方法は、先在のジドブジン耐性をもつ患者から得られた分離物が、ジ
ドブジン治療を中止し、式(I)の化合物による治療に切り替えて数カ月後に再
度ジドブジン感受性になったという、予期せぬ発見に由来する。式(I)の化合
物による治療は、有効量の活性成分を患者に
経口投与することにより最も都合良く実施される。1日を通して有効な血漿濃度
を保持するために、有効量は適当な間隔をおいて2回、3回もしくは4回の分服
で(すなわち、12、8もしくは6時間毎に)投与することが好適である。式(
I)の化合物による処置を含んでなる本発明の方法は又、ジドブジン処置の継続
期間中にも実施することができる。式(I)の化合物の有効量は化合物の性状及
び患者がその為に処置を受けている症状の重症度(特にウイルスの荷重)にも左
右される。例えば、α-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロ-ベンゼンア
セトアミドの1日投与量は2回、3回もしくは4回の分服で300から3000
mgの範囲で投与でき、そしてその左旋性エナンチオマーの投与量はそのおよそ
半量であり、従って1日2回、3回もしくは4回の分服として150から150
0mgの範囲で投与することができる。α-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-2,6-ジ
クロロベンゼンアセトアミドの好適な1日投与量は毎回400mgを3回からな
る。その他の例として、α-[(2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ]-2,6-ジク
ロロベンゼンアセトアミドの1日投与量は2回、3回もしくは4回の分服として
30から600mgにわたることができ、その左旋性エナンチオマーの投与量は
2回、3回もしくは4回の分服として15から300mgにわたることができる
。(-)-α-[(2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセ
トアミドの1日投与量は好適には各100mgを3回からなる。実施例
多発突然変異をもつジドブジン耐性HIV−1株に感染している患者が本研究
に使用された。その効果を失ったジドブジン治療は中止され、
患者の承諾を得てα-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセト
アミド(Co.I.400mg1日3回、内服(po))による処置に切り替え
た。
1.リンパ球又は血漿から採ったHIV−1の標準的培養
新鮮なリンパ球及び新鮮な血漿から採った標準HIV−1の分離を数回の時点
で[治療開始の2カ月(60日)前、治療開始1カ月(30日)後、及び4カ月
(120日)後]実施した。
患者の血漿又はリンパ球は3・106PHA(フィトヘマグルチニン、シグマ
社、米国、ミズーリ州、セントルイス市)で活性化された、HIV−1陰性の供
血者のリンパ球と混合培養された。培養は5%CO2雰囲気下で37℃で実施さ
れた。培地は3日から4日ごとに取り替えた。細胞死が発生したら、新鮮なPH
Aで活性化された供血者のリンパ球を添加した。3日から4日ごとに、培養液は
細胞変性効果及び上澄み液中のHIV−Ip24抗原の存在について検査された。
培養液は5週間追跡された。サンプルは混合培養液の上澄み液中のp24抗原の濃
度(p24抗原捕捉テストにより測定された)が1回の測定で1000pg/ミリ
リットルをこえるか又は2回連続したテストで>200pg/ミリリットルであ
る時、そのウイルスが陽性であると判定された。陽性の分離液の上澄み液は分取
され−70℃で凍結された。
2.抗ウイルス性化合物に対する、患者からのHIV分離物の感受性
陽性の分離物のアリコートが数種の、PHA活性化された供血者のリンパ球の
培養液と混合培養された。抗ウイルス性化合物(α-[(2-ニトロフェニル)アミノ]
-2,6-ジクロロベンゼンアセトアミド(Co.I)又はジドブジン)の一連の希
釈液が培養液に添加された。培養は5%の
CO2雰囲気下で37℃で実施された。培地及び薬剤は3日か4日ごとに取り替
えられた。細胞死が発生したら、PHA活性化供血者の新鮮なリンパ球が添加さ
れた。培養液は細胞変性効果及び上澄み液中のp24抗原の存在について検査され
た。コントロール(抗ウイルス性薬剤を投与しない)中で生成されたp24濃度が
1000pg/ミリリットルを越えた時、抗ウイルス剤で処理されたすべての培
養液のp24抗原テストを実施した。コントロールのp24抗原生産を50%抑制す
るのに必要な抗ウイルス性化合物の濃度が計算された(IC50)。患者から得ら
れた分離物の感受性は異なった時間に数回測定された(実験番号)。レトロウイ
ルスのCo.I.に対する被曝により選択された突然変異を確認するために、逆
転写酵素のヌクレオチド配列が確定された。ここまでに得られた結果は表1に示
される。
治療切り替えの2カ月前に得られたHIV−1分離物はジドブジン耐性でCo
.I感受性であった。1カ月の治療後有意な変化が現れたようには見えないが、
しかし、4カ月後にはそのHIV−1分離物がCo.Iに耐性になり、そして再
度ジドブジンに対して有意な感受性を獲得したことが見いだされる。新規の突然
変異(Y181C)がRT遺伝子に発生したようにみえる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AU,BB,BG,BR,BY,CA,
CN,CZ,FI,HU,JP,KP,KR,KZ,L
K,LV,MG,MN,MW,NO,NZ,PL,RO
,RU,SD,SK,UA,US,UZ,VN
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.ジドブジン(zidovudine)(3'-アジド-3'-デオキシチミジン、AZT)に 対するヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)株の耐性を逆転又は抑制するた めの薬剤製造のための、式 式中、Rは2-ニトロフェニル又は2-アセチル-5-メチルフェニルを表す をもつ化合物、薬学的に許容性のある、その酸付加塩形態又は立体化学異性体形 態の使用。 2.ジドブジンに耐性をもつHIV−1株に感染したヒト細胞を処置するための 薬剤の製造のための、請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物の使用。 3.ジドブジンに耐性をもつHIV−1株による感染症の患者を処置するための 薬剤製造のための、請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物の使用。 4.式(I)の化合物が経口的に投与される、請求の範囲第3項に記載の使用。 5.前記化合物が α-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセトアミド、 α-[(2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセトアミ ド、 (-)-α-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセトアミド、又は (-)-α-[(2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセト アミド[ロビリド(loviride)]である、 請求の範囲第1、2又は3項に記載の使用。 6.α-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセトアミドの1日 の投与量が2回、3回又は4回の分服として300から3000mgの範囲にあ るか、あるいはその左旋性エナンチオマーの1日投与量が2回、3回又は4回の 分服として150から1500mgの範囲にある、請求の範囲第4項記載の使用 。 7.α-[(2-ニトロフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセトアミドの1日 の投与量が各々400mgを3回投与することからなる、請求の範囲第6項記載 の使用。 8.α-[(2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセト アミドの1日の投与量が2回、3回又は4回の分服として30から600mgの 範囲にあるか、あるいはその左旋性エナンチオマーの1日投与量が2回、3回又 は4回の分服として15から300mgの範囲にある請求の範囲第4項記載の使 用。 9.α-[(2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼンアセト アミドの1日の投与量が各々100mgを3回からなる、請求の範囲第8項記載 の使用。
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