JP4037450B2 - 免疫調節剤としての脂環式ジアミンの使用 - Google Patents
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Description
フランス国特許公開第1 387 971号公報は、新規脂環式ジアミンおよびそれらの調製方法を記載している。
下記の一般構造式を有する脂環式ジアミン:
R−NH−K−Q−K−NH−R (I)
(上式中、Qは下式II〜Vを有する二価の基を表し、
Kはメチレン基を表すか、または記号Qが式IIにより表される時には、原子価結合を表し、そして
記号Rは次の基VI〜XVIIから成る群より選ばれた基を表す:
VI ベンジル
VII 1個のハロゲンによりまたは1,2もしくは3個の
トリハロメチル基により置換されたベンジル
VIII 置換されたトリハロメチルベンジル
IX インダニル
X アルキル
XI シクロアルキル
XII シクロアルキルアルキル
XIII アルケニル
XIV シクロアルケニルアルキル
XV ビシクロアルキル
XVI ビシクロアルケニルアルキル
XVII ビシクロアルキルアルキル)
およびそれらと有機または無機酸との酸付加塩は、脂質代謝に影響を及ぼす性質を有する。
長期の研究の後、本出願人は上記に定義した生成物が顕著で独特な免疫調節性質を有することを発見した。
特に、上記生成物は、外因性または内因性病理学に関連づけられるサイトカイン遺伝子の機能不全の場合にサイトカイン遺伝子および/またはそれらの受容体の発現を修復することができる。それらの性質は後述の実施例において例証される。
それらの生成物は、人間を防御するのに不可欠である炎症性分子、例えばキミオカイン(MIP1α,β,およびRantes;これらの抗ウイルス性は例えばCocchi他,Science 270,1811-1518,1995により記載されている)の産生も刺激することができる。
式Iのジアミンは、AIDS(エイズ)では大きく乱されることが知られているTH1型サイトカイン(例えばIL2,IL12)の刺激物質として働くと思われる。HIVおよび他の病理学により誘発されるアポプトシス(枯死)作用がこのメカニズムにより制限され得るだろう。
このため、本発明の目的は、特に外因性または内因性病理学に関連づけられる機能不全の場合にサイトカイン遺伝子および/またはそれらの受容体の発現を調節することができる免疫調節剤を調製するためおよびサイトカイン産生を刺激するための、前記式Iを有する化合物の使用である。
この病理学は、I型もしくはII型AIDS、ヘルペス、肝炎、乳頭腫のようなウイルス感染症、またはリーシュマニア症、マラリアもしくはビルハルツ住血吸虫症のような寄生虫感染症に関連し得る。それは例えば、シクロスポリンのような免疫抑制剤の作用によりもしくはコルチコイド類の作用により、または腫瘍、特にミエローマもしくは組織腫瘍のような血液学的腫瘍により誘発される、医原性のものである場合もある。
特に、考えられる病理学は自己免疫疾患、例えばリウマチ様多発性関節炎、エリテマトーデス(紅斑性狼瘡)もしくは自己免疫性糖尿病である。
上記式Iの化合物のより具体的な定義およびそれらの調製方法並びに既知の用途は、例えば、フランス国特許公開第1 387 971号、並びにそれのフランス国および外国対応特許、特にフランス国医薬特許第3559M号に与えられている。それらの化合物、特にAY 9944として知られるトランス−1,4−ビス〔2−クロロベンジルアミノメチル〕シクロヘキサン二塩酸塩、に関する文献も多数存在する。
特に、この化合物の薬理学および毒物学に関するデータは文献中に広く記載されている。
本発明は特に、
−ウイルス病
−寄生虫病
−医原性疾病
−腫瘍
−自己免疫疾患
の治療用薬剤を調製するための上記化合物の使用に関する。
それらの使用には、特に、記号Qが1,4−シクロヘキサンジ−イル基、即ち記号Qが上記式IIに相当する式Iの化合物、特に記号Rがベンジル基であるか、あるいは1個のハロゲン、例えばフッ素、臭素および特に塩素によりまたは1,2もしくは3個のトリハロメチル基により置換されたベンジル基であるか、あるいはまた1もしくは複数個(例えば1個、2個もしくは3個)のハロゲンによりまたはC1〜C5アルキルもしくはアルコキシ基により置換されたトリハロメチルベンジル基である式Iの化合物、より特別には化合物AY 9944、即ち下式:
を有する化合物の二塩酸塩が使われる。
外因性または内因性病理学に関連づけられるサイトカイン遺伝子の機能不全の場合にサイトカイン遺伝子および/またはそれらの受容体の発現を修正する前記化合物の性質(下記の実施例において説明する)は、外因性または内因性病理学に関連づけられる機能不全の場合にサイトカイン遺伝子および/またはそれらの受容体の発現を修正する薬剤として上記式Iを有する誘導体およびそれの塩を使用することの正当な理由となる。
本発明の薬剤は、例えば、上記に挙げた病理学の治療的処置または予防的処置に用いることができる。
それらは自己免疫疾患の処置に特に有用である。
通常の用量は処置する被検者および病気の原因に応じて異なるが、ヒトへの経口投与の場合、例えば、必要に応じてAY 9944として知られる化合物10mg〜2g/日の用量であることができる。
薬剤として、上記式Iを有する化合物およびそれらの塩を経口または非経口投与用の医薬組成物に配合することができる。それらの医薬組成物は固体または液体であることができ、例えばヒトの薬に慣用的に使われる剤形、例えば単純な錠剤または糖衣錠、ゼラチンカプセル、粒剤、シロップ剤、坐剤または注射剤の形態であることができ;それらは常法を使って調製される。それらの医薬組成物において常用される賦形剤、例えばタルク、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性または非水性ビヒクル、動物または植物性脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤または乳化剤、および保存剤と一緒に、1または複数の活性成分を含めることができる。
本発明者らは、式Iの免疫調節性化合物と抗ウイルス性を有する化合物(例えばDDI、DDC、抗プロテアーゼ、3TCおよび好ましくはAZT)とを併用すると、実施例の項目に記載されるようにそれらの各々の効果が増強される。
このため、本発明の目的は、上記で定義した化合物、特にトランス−1,4−ビス〔クロロベンジルアミノメチル〕シクロヘキサン二塩酸塩と、抗ウイルス性を有する化合物とを含んで成ることを特徴とする併用でもある。
抗ウイルス性化合物は、好ましくは、DDI、DDC、抗プロテアーゼ、3TCおよび特にAZTより選ばれる。
図1は、AIDS患者からの末梢血の培養物中に存在する単核細胞の数(T4=400/mm3)に対する、3×10-6Mの最終濃度のAY 9944(AY)の効果を示す。培養期間(日数)が横座標軸であり、ウエル当たりの細胞数が縦座標軸である。
図2は、AIDS患者からの末梢血の培養物(T4=400/mm3)中の生存細胞の率に対する3×10-6Mの濃度のAY 9944の効果を示す。培養期間(日数)が横座標軸であり、細胞死亡率が縦座標軸である。
図3は、培養期間(日数)の関数としての培養液中に観察されるRT活性に対する3×10-6Mの濃度のAY 9944の効果を示す。
図4は、健康な被検者(対照)および様々なAIDS患者(1〜5)から単離した末梢血中のリンパ球集団の中のIL−2受容体を発現している細胞の率(%)に対する、3×10-6Mの濃度のAY 9944の効果を示す。
図5は、CD4を発現している末梢血リンパ球の率(%)に対する、3×10-6Mの濃度の数種類の試験化合物の効果を示す。対照はAIDS患者からの未処理の末梢血リンパ球(T4=約400/mm3)を表す。
図6は、AIDS患者の単核細胞から得られた無細胞抽出物において測定された逆転写酵素活性に対する試験化合物の効果を示す。
図7は、健全な被検者から得られたリンパ球に対するHIV−1IIIBウイルスの細胞変性効果に対する、3×10-6Mの用量の試験化合物の効果を示す。
図8,9,10および11は、IFN γ,MIP1α,MIP1βおよびRantesの各サイトカイン合成に対する3×10-6Mの用量の試験化合物の効果を示す。
下記の実施例は本発明を例証する。
実施例
AIDS患者から、フィコール(Ficoll)勾配により単核細胞を単離し、そして植物性血球凝集素(PHA)を使って37℃で一晩活性化した。次いでそれらを洗浄し、そして40 UI/mlのインターロイキン2(組換え体、Roussel-Uclaf)および試験濃度、即ち3×10-6MのAY 9944の存在下または非存在下で、補体除去剤10%ウシ胎児血清が補足されたRPMI培地中で洗浄しそして8×105/mlにまで培養した。1または複数の試験化合物での処理を用いてまたは用いずに、細胞生存度(トリパンブルー試験)をカウントし、3日毎にモニタリングしそして培地を新しいものと交換した。
補助的Tリンパ球に特徴的な膜CD4抗原に対して惹起されたフルオレセイン接合モノクローナル抗体を使って、細胞分取器(“FACS”,Beckton-Dickinson)を使って定期的に細胞の型別を実施した。
実施例1
生存度と細胞増殖に対する効果
図1は、AIDSを有する提供者からの血液(T4:400/mm3)中に存在する単核細胞の数が、感染細胞(対照)では僅かに増加したが10日後には減少した(ウイルスの細胞変性効果およびアポプトシス過程)のと対照的に、3×10-6Mの濃度の試験分子(AY:AY 9944)で処置しておいた感染培養物では劇的な増殖が観察されたことを示す。AY 9944の場合、例えば、15日後の培養物の細胞数は未処置の培養物のものの5〜7倍であった。
更に、図2は、例えばAY 9944で処置した培養物の場合には、培養物中の死細胞の比率が感染後およそ10%に維持されたが、未処置の感染培養物(対照)の場合には、感染の2週間後には約70%に達した。更に、それらの細胞がAIDSウイルスにより誘発されるアポプトシスによって死亡することは知られているので、AY 9944がアポプトシス発生防止(anti-apoptogenic)効果を有すると結論づけることができる。このアポプトシス発生抑制効果は、下記に与えるサイトカインに対する試験の結果により裏付けられる。
このように培地中の式(I)の化合物の存在は、ウイルスの細胞変性効果から単核細胞を保護し且つレクチン(PHA)の存在下でかなりの増殖を可能にする。
実施例2
培養液中に観察される逆転写酵素(RT)活性に対する効果
逆転写酵素(RT)活性は、
他(Science,1983,220:868)により記載された通りに測定した。RT活性は様々な培養期間において感染細胞の培養液中で測定した。
図3に示した結果は、培養液中に観察されるRT活性がAY 9944で処置した培養物の場合にはかなり低いままであったが未処置の培養物の上澄液では1000%以上増加したことを明白に証明する。この劇的な効果は、この種の化合物がウイルスチャージを大きく減らすことを示唆する。更に、これは(RT)酵素の直接阻害によるためではなくて他のメカニズムによるウイルス生産の阻害によるためであることが下記に示されるだろう。
実施例3
インターロイキン2(IL−2)受容体の発現に対する効果
インターロイキン2は、免疫系の調節、特にAIDSでは害されることが判っている補助的T細胞の増殖に主要な役割を果たすサイトカインである。図4は、AY 9944で処置した培養物においてIL−2受容体の発現が明らかに刺激されることを示す。この研究は5人の異なる患者から得られた末梢血リンパ球において実施し、どの場合でも(IL−2受容体の発現の程度が有意に低下しなかったNo.4の患者を含む)、IL−2受容体の大きな増加が観察された。後者の場合、対照(正常な被検者からの末梢血リンパ球)に比較してIL−2受容体の過剰発現が認められた。患者1、2および5については、受容体発現度が15-18%(対照では約40%)から30-45%になり、この受容体の発現の程度に正真正銘の標準化が認められた。最後に、試験化合物は健康な被検者からの末梢血リンパ球(対照)に対して目立った効果がなかった点に注目すべきである。
この効果は非常に重要である。何故なら、IL−2は免疫において重要な役割を担っているサイトカインの1つであり、それの生産の制御異常はHIV感染後に認められる問題の重点の1つだからである。IL−2受容体の数の減少はCD4数およびウイルスチャージと大きな相関関係がある。最近の実験は、ウイルスタンパク質Tatの初期発現がIL−2メッセンジャーの発現を阻害することも示している(Chirmule他,1995,J.Virol.69:492)。
実施例4
CD4発現細胞の比率に対する効果
周知の通り、AIDS感染の最も明白な特徴の1つは、マーカーCD4を発現しているT4リンパ球の数の減少であり、この結果、“CD4”を計数することがこの病気の発病を監視するために最も汎用されるパラメーターの1つとなった。図5は、CD4発現細胞(CD4に対する蛍光抗体を使ったFACSにより検出される)の比率の相当な上昇を示す。この一連の実験において、CD4+細胞の比率を対照(病気患者からの未処置の末梢血リンパ球)では約30%、上述した2つの化合物の存在下で培養した末梢血リンパ球では約70%増加させたことから、AY 9944(AY)が最も有効であると証明された。
要約すれば、AY 9944での処置後には、細胞増殖および細胞生存度に対する正の効果、ウイルスチャージの減少、インターロイキン2メッセンジャーおよびインターロイキン2のTac受容体の発現の刺激、並びに正常なCD4/CD8比の再建を伴うCD4+リンパ球の比率の増加が観察された。試験化合物を10-7Mまたは10-8Mの濃度で使用した時も同様な結果が得られた。
実施例5
転写レベルに対する効果
Tリンパ球増殖に同じく重要な役割を果たし且つ抗原提示細胞により分泌されるインターロイキンであるIL−12のメッセンジャーRNAの発現に対するAY 9944の効果を研究した。106個の細胞を溶解せしめ、常用技術を使ってDNAを抽出し、市販の逆転写酵素を使って対応するRNAを得、次いで所望のRNAに相当するプライマーを使ったPCRによりそれらを増幅せしめた。結果は、AY 9944がIL−12をコードするメッセンジャーRNAの発現を増加させることを示す。PCR技術は、IL−12の2つのサブユニット(P40:ライン1〜4;P35:ライン5〜8)に相当する次の式を有する2つの異なるプライマーを使って実施した:
グリセルアルデヒド三リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)のmRNA(ライン9〜12)を比較として実験した。
試験化合物は他の機序の中でも転写レベルに対して作用し、HIV-Iのようなレトロウイルスにより抑制されている或る種の遺伝子の発現現象を回復させるようだ。従って、その作用は病原性物質によりゲノムレベルで誘発される初期妨害よりも上流に観察される。
実施例6
細胞分化に対する効果
単核細胞の分化に対する効果を調べる目的で別の実験を行った。
AY 9944の存在下で6日間培養した後、AIDS患者の末梢血から得られた単核細胞集団の中の活性マクロファージの比率に実質的な増加が観察された。
実施例7
試験管内(無細胞抽出物)において測定される逆転写酵素に対する効果
AY 9944で処置した培養物の上澄液中のRT活性の減少(図3参照)が、該化合物の直接阻害作用のためでないことも証明された。図6は、無細胞抽出物の場合には、試験物質がどれも使用した濃度範囲(10-6〜10-5M)でRT活性を有意に阻害しなかったことを示す。
AY 9944を使って得られた結果は左側から3番目と4番目のカラムに示され、それより右側の他のカラムは別の試験化合物の結果に相当する。
結論として、式(I)の化合物は逆転写酵素の阻害剤ではない。これはそれらの活性が独特の性質のものであることを確証し、前記化合物は現存するAZTタイプの薬剤と作用の共通点を持たない。
実施例8
両親媒性陽イオン分子で処置したリンパ球のHIV感染に対する試験管内保護
健康な個体の末梢血からのリンパ球を使用し、高ウイルスチャージに対する試験化合物の効果をモニタリングするために強ビルレント株(HIV−IIIB)により試験管内で二次感染させた。図7は、この場合、ウイルス感染前に一週間に渡り化合物(3×10-6Mの試験化合物)で予備処置しておいた細胞では、該ウイルスの細胞変性効果から細胞を保護したことを示す。
実施例9〜12
AIDS患者からの単核細胞をフィコール勾配により単離し、そして植物性血球凝集素(PHA)を使って37℃で一晩活性化した。次いでそれらを洗浄し、そして40 UI/mlのインターロイキン2(組換え体、Roussel-Uclaf)および試験濃度、即ち3×10-6MのAY 9944の存在下または非存在下で、補体除去済の10%ウシ胎児血清が補足されたRPMI培地中で洗浄しそして8×105/mlにまで培養した。1または複数の試験化合物での処置を用いてまたは用いずに、細胞生存度(トリパンブルー試験)を計測し、そして3日毎にモニタリングしそして培地を新しいのと交換した。
10日目に、培地中で生産されたIFN γ,MIP1α,MIP1βおよびRantesの量を測定した。その結果を図8,9、10および11に示す。左2つのカラムは1人の患者(F7)に相当し、その他のカラムは別の患者(F130)に相当する。各患者について、左側のカラム(−)はAY 9944の非存在下での生産を表し、そして右側のカラム(+)はAY 9944の存在下での生産を表す。
いずれの場合でも、サイトカイン合成はAY 9944の存在下でかなり増加し、それらの生産は4週間の培養の間中高レベルに維持された。
実施例13
AY 9944と抗ウイルス性化合物との相乗効果
H9ヒト細胞系の細胞にウイルス株HIV-HTLVIIIBを感染させた。
3日毎に10%ウシ胎児血清が補足されたRPMI培地中にリンパ球を3×105細胞/mlの濃度で取り出した。
AY 9944、AZTまたはAY 9944とAZTの混合物を培地に添加した。
30日間培養した後、P24テストを使ってウイルスの存在を測定し、トリチル化チミジンの取込みにより細胞増殖を測定し、トリパンブルー排除試験により細胞生存度を測定し、そして細胞により発現されるCD4分子の比率を測定した。
それらの結果を下記の表に示す。−vは「ウイルス無し」を表し、+vは「ウイルス有り」を示す。
AY 9944が3×10-8MそしてAZTが1μg/mlの用量から大きな相乗効果が観察されたが、3×10-6Mの用量の単独のAY 9944はほとんど効果がなく(p24=70)、1μg/mlの用量のAZTは全く効果が無かった(p24>1000)。
AY 9944はウイルスにより阻害された細胞増殖に対して回復効果を有する。
細胞死亡率の減少も観察された(1μg/mlのAZT単独の場合の58%から、わずか3×10-8Mの濃度でAY 9944を添加すると11%への減少)。
最後に、AZT(1μg/ml)に3×10-8Mの濃度のAY 9944を加えると、CD4表現型が26%から正常値の83%に回復した。
それらの結果を下の表に示す。この表は、HIV増殖、リンパ球に対するそれの溶解作用およびCD4抗原発現に対するAZTとAY 9944の累積効果を表す。それらの結果は、分離株(HIV−1IIIB)により感染させたH9細胞を4週間培養後に得られた。リンパ球を3日毎に継代し、3×10-5/mlの濃度で接種した。
下表の結果が示す通り、抗ウイルス作用を有する(p24=0)10μg/mlのAZTは、AZTの存在が細胞増殖を28,000cpmに減らしたことから、免疫細胞系H9の細胞に対する抑制作用(増殖抑制)も有する。この濃度のAZTにAYを加えると(表の6段目)、細胞増殖は47,000cpmに増加した。このことは、増殖抑制作用を有する薬剤(10μg/mlのAZT)の活性とは対照的に、細胞増殖に対するAY 9944の回復効果を示す。
実施例14
次の処方箋に従って錠剤を調製した:
トランス−1,4−ビス〔2−クロロベンジル
アミノメチル〕シクロヘキサン二塩酸塩 ……10mg
錠剤を完成させるための賦形剤、適量 ……100mgまで
(賦形剤の詳細:ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム)
実施例14
次の処方箋に従って分割可能な錠剤を調製した:
トランス−1,4−ビス〔2−クロロベンジル
アミノメチル〕シクロヘキサン二塩酸塩 ……15mg
錠剤を完成させるための賦形剤、適量 ……100mgまで
(賦形剤の詳細:ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム)
実施例15
次の処方箋に従って分割可能な錠剤を調製した:
トランス−1,4−ビス〔2−クロロベンジル
アミノメチル〕シクロヘキサン二塩酸塩 ……15mg
AZT ……100mg
錠剤を完成させるための賦形剤、適量 ……250mgまで
(賦形剤の詳細:ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム)
Claims (3)
- 下記一般構造式:
R−NH−K−Q−K−NH−R (I)
{式中、
Qは、1,4−シクロヘキサンジ−イル基を表し、
Kは、メチレン基を表し、そして
Rは、ベンジル基;1個のハロゲンにより、または1個、2個もしくは3個のトリハロメチル基により置換されたベンジル基;あるいは置換されたトリハロメチルベンジル基を表す。}
を有する化合物を含む、AIDS患者の免疫機能を促進するための医薬組成物。 - 式(I)の化合物が、トランス−1、4−ビス[クロロベンジルアミノメチル]シクロヘキサン二塩酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 下記一般構造式:
R−NH−K−Q−K−NH−R (I)
{式中、
Qは、1,4−シクロヘキサンジ−イル基を表し、
Kは、メチレン基を表し、そして
Rは、ベンジル基;1個のハロゲンにより、または1個、2個もしくは3個のトリハロメチル基により置換されたベンジル基;あるいは置換されたトリハロメチルベンジル基を表す。}
を有する化合物と、
以下の:DDI(2’−3’−ジデオキシイノシン)、DDC(2’−3’−ジデオキシシチジン)、3TC(2’−デオキシ−3’−チアシチジン)及びAZT(3’−アジド、3’−デオキシチミジン)から成る群より選ばれる抗ウイルス性を有する化合物を含む、抗ウイルス併用薬。
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