KR20230047396A

KR20230047396A - 리라글루티드 및 제피티닙의 항바이러스 용도

Info

Publication number: KR20230047396A
Application number: KR1020237004967A
Authority: KR
Inventors: 폴 프레코
Original assignee: 델타 4 게엠베하
Priority date: 2020-07-30
Filing date: 2021-07-30
Publication date: 2023-04-07
Also published as: WO2022023533A2; WO2022023533A3; IL300204A; EP4188355A2; AU2021319014A1; CN116322681A; JP2023536591A; US20230270826A1; BR112023001547A2; MX2023001301A; CA3190278A1

Abstract

본 발명은 코로나바이러스에 의한 감염에 의해 유발되거나 이러한 감염과 관련된 질환 병태(disease condition)의 예방적 또는 치료학적 치료에서 사용하기 위한 유효량의 리라글루티드 또는 제피티닙, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 이의 조합을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

Description

리라글루티드 및 제피티닙의 항바이러스 용도

본 발명은 코로나비리다에(Coronaviridae) 바이러스 감염을 치료하기 위한, 리라글루티드(liraglutide) 또는 제피티닙(gefitinib), 또는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

코로나바이러스는 나선형 대칭의 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)를 갖는, 관련된 단일-가닥의, 외피를 갖는(enveloped), RNA 바이러스의 그룹이다. 코로나바이러스는 리보비리아 계(realm Riboviria), 니도바이러스 목(order Nidovirales), 코로나비리다에 과(family Coronaviridae) 내의, 오르토코로나바이러스 아과(subfamily Orthocoronavirinae)를 구성한다.

이의 게놈 구조에 기반하여, 4개의 주요 바이러스 하위그룹(subgroup)(알파, 베타, 감마, 및 델타-코로나바이러스)이 있다.

RNA 바이러스 중 가장 큰 것 중 하나인, 코로나바이러스의 게놈 크기는 대략 26 내지 32 킬로베이스(kilobase)의 범위이다. 이것은 이의 표면으로부터 돌출되는 특징적인 곤봉-모양의(club-shaped) 스파이크(spike)를 갖는다. 코로나바이러스는 구근 표면 돌출이 있는, 크고, 대략적으로 구형인 입자이다. 바이러스 입자의 평균 직경은 약 125 nm(0.125 μm)이다. 전자 현미경 사진에서 바이러스의 외피(envelope)는 전자-밀도가 높은 껍질의 뚜렷한 쌍으로 보인다. 바이러스 외피는, 막(membrane; M), 외피(E), 및 스파이크(S) 구조 단백질이 고정되어 있는(anchored), 지질 이중층으로 이루어진다. 지질 이중층 내 E:S:M의 비율은 대략 1:20:300 이다. 평균적으로, 코로나바이러스 입자는 74개의 표면 스파이크를 갖는다. 코로나바이러스의 서브세트(subset)(구체적으로 베타-코로나바이러스 하위그룹 A의 구성원)는 또한 헤마글루티닌 에스터라제(hemagglutinin esterase; HE)로 불리는 더 짧은 스파이크-유사 표면 단백질을 갖는다.

외피 내부에는, 연속적인 비드-온-어-스트링(beads-on-a-string) 유형 구조(conformation)로, 포지티브-센스(positive-sense) 단일-가닥 RNA 게놈에 결합되는, 다수의 카피(copy)의 뉴클레오캡시드(N) 단백질로부터 형성되는, 뉴클레오캡시드가 있다. 지질 이중층 외피, 막 단백질, 및 뉴클레오캡시드는 바이러스가 숙주 세포(host cell) 외부에 있을 때 이를 보호한다.

코로나바이러스는 돌연변이 및 재조합에 취약하며, 따라서 매우 다양하다. 약 40개의 상이한(different) 종류가 있으며 이들은 주로 인간 및 비-인간 포유류 및 조류를 감염시킨다. 이들은 박쥐 및 야생 조류 내에서 서식하며, 다른 동물 및, 따라서, 인간에게 전파될 수 있다.

2019년 12월까지, 오직 여섯 종류의 상이한 코로나바이러스만이 인간을 감염시키는 것으로 알려졌었다. 이 중 4 종류(HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43, 및 HKU1)는 일반적으로 면역능력이 있는(immunocompetent) 사람들에서, 경증의 감기-유형의 증상을 유발했으며, 다른 2 종류는 지난 20년 간 팬데믹(pandemic)을 유발해왔다.

주로 호흡기 질환(respiratory disease)으로 나타나는 COVID-19의 주범인, 신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2의 발병은, 3개월도 안 되는 기간 내에, 7백만 명 이상 환자를 감염시켰다. COVID-19의 결과로 400,000 명 이상의 환자가 사망하였고, 많은 지역에서 감염률은 여전히 크게 증가하고 있다. 현재 이용 가능한 검증된 안전하고 효과적인 요법은 없다.

신종 코로나바이러스에 대한 증거가 빠르게 증가하고 있지만, 정확한 병리학적 메커니즘은 여전히 불분명하다. 그러나, 이전의, (감염 환자 8000 명 및 사망률 약 10%의) 코로나바이러스-관련된 SARS 팬데믹 2002/2003, 및 (감염 환자 2500명 및 사망률 약 36%의) MERS 에피데믹(epidemic) 2012의 발병으로 인하여, 밀접하게 관련된 바이러스 질환에 대한 이용 가능한 증거가 있다.

문헌[참조: Nakhleh A. et. al.; American Journal of Physiology, 2020, 318(6), E835-E837]은 코로나바이러스 질환이 있는 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 및 인슐린 요법의 가능한 이점을 보고한다.

문헌[참조: Jin T. et. al.; Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020, 10(7), 1249-1250]은, COVID-19 질환의 치료를 위한, GLP-1 기반 약물 및 이의 가능한 용도를 보고한다.

문헌[참조: Stoian A.P. et. al.; Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, 2020, 25(6), 494-496]은 Covid-19 치료에서의, DPPIV 억제제의 가능한 용도 및 이의 역할을 개시한다.

문헌[참조: Lee M.Y. and Jin T.; International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(18), 4569]은 리라글루티드에 의한 간염(Hepatitis) C 바이러스 복제(replication)의 억제를 보고한다.

문헌[참조: Duparc T. et. al.; bioRxiv, preprint, 2019, 1-22]은 리라글루티드가, 비-알콜성 지방간염의 동물 모델에서, 간 지방증(hepatic steatosis) 및 대사 기능장애(metabolic dysfunction)를 개선한다는 것을 개시한다.

문헌[참조: Salgado-Benvindo C. et. al.; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2020, 64(8)]에 따르면, 세포 배양에서 SARS-CoV-2 감염은, 복제 주기의 초기 단계를 방해함으로써, 수라민(suramin)에 의해 억제된다.

문헌[참조: Smetana K. et. al.; International Journal of Experimental and Clinical Pathophysiology and Drug research, 2020, 34(5), 3027-3028]은 Covid-19 관련 사이토카인 폭풍(cytokine storm) 및 ARDS를 예방하기 위한 유망 후보로서, 랄록시펜(raloxifene) 및 바제독시펜(bazedoxifene)을 개시한다.

문헌[참조: Shamsi A. et. al.; Bioscience Reports, 2020, 40(6)]은 글레카프레비르(glecaprevir) 및 마라비록(maraviroc)이 SARS-CoV-2 주요 단백질분해효소(protease)의 억제제임을 보고한다.

문헌[참조: Lan L.; UK scientists: Zavesca is expected to inhibit the novel coronavirus, 2020, URL:10.1152/ajpendo.00163.2020]은 SARS-CoV-2 단백질분해효소의 억제제인 마라비록의 용도를 보고한다.

문헌[참조: Machado M.E. et. al.; Microbial Pathogenesis, 2020, 148, 1-6]은 Covid-19 주요 단백질분해효소의 가능한 억제제의 분자 결합(molecular docking)에 기반한 스크리닝(screening) 방법을 보고한다.

문헌[참조: Rothan H.A et. al.; Virology, 2020, 547, 7-11]은 아우라노핀(auranofin)이, 인간 세포에서, 코로나바이러스 복제를 억제하며 염증을 약화시킨다는 것을 보고한다.

문헌[참조: Gurjar et al.; chemRxiv, preprint, 2020, pp. 1-15]은 COVID-19 질환을 표적화(targeting)하기 위한, 잠재적인 후보로서, 항암 약물(anticancer drug)의 스크리닝을 보고한다.

문헌[참조: Hondermarck H. et al.; Faseb BioAdvances, 2020, vol. 2(5), pp. 296-303]은 바이러스 감염에서의 성장 인자 수용체의 역할에 대해 논의한다.

문헌[참조: Venkataraman T. and Frieman M.B; Antiviral Research, Elsevier BV, NL, 2017, vol. 143, pp. 142-150]은 SARS-COV-2 유도된 폐섬유증(pulmonary fibrosis)에서 EGFR 신호전달(EGFR signaling)의 역할에 관한 것이다.

공지된 약제학적 화합물의 용도 변경(repurposing)의 기회 및 과제는 문헌[참조: Schor S. and Einav S.; ACS Infectious Diseases, 2018, vol. 4(2), pp. 88-92]에서 논의된다.

문헌[참조: Taurin S. et al.; Cancer Research, American Association for Cancer Research, US, 2012, vol. 72, Suppl. 8, p. 4669]은, 유방암(breast cancer)의 치료를 위한, 제피티닙 및 랄록시펜의 조합(combination)의 용도를 논의한다.

CN105138862A는, 유방암의 치료를 위한, 제피티닙 및 퀴나크린(quinacrin)의 조합의 용도를 보고한다.

치료학적 선택사항(option)은 백신 및 비-백신 요법으로 나눌 수 있다. 신종 코로나바이러스를 위한 안전하고 효과적인 백신의 개발은 -전문가에 따르면- 최선의 경우 18 개월이 걸릴 것이다. 따라서, 비-백신 요법은 COVID-19의 확산을 늦추거나(항바이러스 약물(antiviral drug)), 면역 체계(immune system)의 조절장애(dysregulation) 및 제어되지 않은 염증 반응에 의해 종종 유발되는, 호흡기 질환의 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있다(항-염증 약물(anti-inflammatory drug)).

바이러스 감염 및/또는 바이러스 전파를 예방하기 위해, 특히 바이러스에 노출되거나 감염된, 또는 감염될 위험이 있는 대상체(subject)에서 사용될 수 있는, 항바이러스 치료, 의약 및 약제학적 산물(pharmaceutical product)에 대한 필요성은 여전히 높다.

본 발명의 목적은 본원의 청구범위의 청구대상물(subject)에 의해 해결되며, 본원에 추가로 기재된 바와 같다.

본 발명은 코로나바이러스에 의한 감염에 의해 유발되거나 이러한 감염과 관련된 질환 병태(disease condition)의 예방적 또는 치료학적 치료에서 사용하기 위한 유효량의 리라글루티드 또는 제피티닙, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 이의 조합을 포함하는 약제학적 제제(pharmaceutical preparation)를 제공한다.

구체적인 구현예에서, 코로나바이러스에 의한 감염에 의해 유발되거나 이러한 감염과 관련된 질환 병태의 예방적 또는 치료학적 치료에서 사용하기 위한, 리라글루티드 및 제피티닙의 조합(combination), 또는 이의 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.

구체적인 양태에 따르면, 코로나바이러스 종(species)은, 인수공통(zoonotic)과 같은, 인간 및 비-인간 코로나비리다에 바이러스, 특히 감염기 또는 팬데믹 동안 진화할 수 있는, 이의 돌연변이체를 포함하는 자연적으로-발생하는 코로나바이러스, 또는 자연적으로-발생하는 돌연변이체를 예상하기 위해 인위적으로 진화되는 돌연변이체로부터 선택된다.

구체적으로, 코로나바이러스는 β-코로나바이러스, 보다 구체적으로 인간 β-코로나바이러스이다. β-코로나바이러스 속(genus)에는, 4개의 계통(lineage)(즉, A, B, C, 및 D)이 일반적으로 인식된다. 구체적으로, β-코로나바이러스는, SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 B-계통(사르베코바이러스(Sarbecovirus) 아속(subgenus)), 또는 MERS-CoV와 같은 C-계통(메르베코바이러스(Merbecovirus) 아속), 또는 HCoV-NL63, HCoV 229E, HCoV-OC43 또는 HCoV-HKU1와 같은 A-계통(엠베코바이러스(Embecovirus) 아속)의 것이다.

구체적으로, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2, MERS-CoV, SARS-CoV-1, HCoV-NL63, HCoV 229E, HCoV-OC43, 및 HCoV-HKU1, 또는 이의 돌연변이체, 특히 자연적으로-발생하는, 즉 인공("사람이-만든 것")이 아니라 자연에서 발견되는 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

구체적인 양태에 따르면, 약제학적 제제는, 리라글루티드 또는 제피티닙 및 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는, 의약품(medicinal product) 또는 약품(drug product)이다.

구체적으로, 본원에 기재된 약제학적 제제는, 감기(common cold), 코, 목, 및 후두의 감염(infection of the nose, throat and larynx), 부비동염(sinusitis), 세기관지염(bronchiolitis), 설사(diarrhea), 피부 발진(rash on skin), 폐렴(pneumonia), 또는 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome(ARDS)), 중추신경계 증상(symptoms of the central nervous system), 간 지방증(hepatic steatosis), 문맥 섬유증(portal fibrosis), 림프구 침윤의 발생 및 관 증식(occurrence of lymphocytic infiltrates and ductular proliferation), 소엽 담즙정체(lobular cholestasis), 급성 간 세포 괴사(acute liver cell necrosis), 중심 정맥 혈전증(central vein thrombosis), 신장 근위 세뇨관 손상(renal proximal tubular injury), 국소 췌장염(focal pancreatitis), 부신피질 과형성(adrenocortical hyperplasia), 및 비장 및 림프절의 림프구 고갈(lymphocyte depletion of spleen and lymph nodes), 구체적으로 부종(edema), 유리질막(hyaline membrane), 및 폐포세포(pneumocyte) 및 섬유아세포(fibroblast)의 증식을 특징으로 하는 폐포 손상(alveolar damage), 내피 손상(endothelial damage)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는, 질환 병태의 치료 또는 예방을 위해 사용된다.

구체적으로, 유효량은 바이러스에 의한 감염되기 쉬운 세포의 감염을 예방함으로써, 질환 병태를 치료하는데 효과적이다.

구체적으로, 유효량은 바이러스 감염과 관련된 염증 및 바람직하지 않은 응고 증상을 감소 또는 억제시킴으로써 효과적이다.

구체적인 구현예에서, 유효량은 국소적으로 또는 전신적으로 투여된다.

리라글루티드는 인간 글루카곤-유사 펩티드-1(human glucagon-like peptide-1; GLP-1)의 합성 유사체(synthetic analog)이며, GLP-1 수용체 작용제(receptor agonist)로서 작용한다. 리라글루티드는 위치 34에서 리신을 아르기닌으로 치환함으로써 , 천연(native) 인간 GLP-1에 대해 97% 상동성(homologous)이다. 리라글루티드는 펩티드 전구체의 위치 26에 남아 있는 리신 잔기에서, 글루탐산 스페이서(glutamic acid spacer)로, C-16 지방산(팔미트산(palmitic acid))을 부착하여 만든다. 리라글루티드는 하기 서열을 포함한다:

His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(1)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly (서열번호 1).

이의 단백질 화학식은 C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁이다.

리라글루티드는 상표명 삭센다(Saxenda)® 및 빅토자(Victoza)® 하에 상업적으로 이용 가능하다.

리라글루티드는 심장(cardio)-, 신장(reno)- 뿐만 아니라, 신경 보호 효과도 있다. 리라글루티드는 또한 염증 과정 및 산화 스트레스를 상쇄시키는 것으로 나타났다. COVID-19 감염 후의 염증 반응(inflammatory response)에서 핵심 역할을 하는, TNF, IL1b, IL6, IL17, 및 IL21의 수준은, 리라글루티드에 의해 감소된다. 또한, 리라글루티드는, 코로나바이러스 진입 및 복제와 잠재적으로 연결된 분자인, DPP4의 수준을 조절한다.

구체적으로, TNF, IL17, IL21, IL6, 및/또는 IL1b는 리라글루티드에 의해 억제된다.

추가의 구현예에서, 제피티닙은 본원에 기재된 약제학적 제제에 존재한다. 제피티닙은 구조식 (I)을 특징으로 하거나, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:

.

이의 단백질 화학식은 C₂₂H₂₄ClFN₄O₃이다.

제피티닙은 상표명 이레사(Iressa)® 하에 상업적으로 이용 가능하다.

보다 구체적으로, EGFR 신호전달 경로는 제피티닙에 의해 억제된다.

EGFR 억제제가, 바이러스 진입 및 복제에서 역할을 하는 것으로 보고된 두 분자인, CEACAM1 및 CD9의 발현을 조절한다는 증거가 있다. EGFR 신호전달 경로의 억제 자체가 CoV 감염 이후의 폐섬유증의 개선으로 이어질 수 있다. 또한, EGFR 억제에 의한 FGF2의 감소는 신장 및 폐 세포 내 세포자멸사(apoptosis)의 비율을 낮춤으로써, COVID-19 중증도를 완화할 수 있다. 염증에 대한 EGFR 억제의 연결은, EGFR 억제가 TNF를 감소시키지만, 보고서는 또한 EGFR 억제 이후에 TNF 수준이 향상된다는 것을 나타내고 있는, 이용 가능한 증거로 인해 양가적이다. SARS CoV-2 감염과 관련된 많은 분자는 또한, EGFR 억제가 주로 연구되는 종양학 분야의 많은 연구를 기반으로, EGFR 억제에 대한 내성(resistance)을 조절할 수 있다.

구체적으로, 약제학적 제제는, 전신 투여(systemic administration)를 위해, 바람직하게는 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 피하(subcutaneous), 피내(intradermal), 경피(transdermal)에 의해, 또는 경구 투여(oral administration), 또는 국소 투여(local administration)를 위해, 구체적으로 상기도 및 하기도(upper and lower respiratory tract), 비강(nasal), 폐(pulmonary), 구강내(intraoral), 안구(ocular), 또는 피부(dermal) 용도로의 적용을 위해 제형화된다.

구체적으로, 리라글루티드를 함유하는, 액체 용액(liquid solution) 또는 분산액(dispersion)은, 예를 들어 흡입(inhalation), 주입(infusion), 또는 주사(injection)에 의한, 비경구 투여(parenteral administration)를 위해 사용되며, 여기서 유효량은 바람직하게는 용량(dose) 당 약 50 ng 내지 1g을 제공한다. 구체적으로, 리라글루티드는 피하 주사에 의해 투여된다.

구체적으로, 제제는 리라글루티드 약 50 ng 내지 1 g/용량을 포함하고, 보다 구체적으로 제제는 약 100 ng 내지 800 mg, 구체적으로 500 ng 내지 500 mg/용량을 포함한다.

구체적으로, 리라글루티드의 1일 용량(daily dose)은, 약 50 ng 내지 1 g의 리라글루티드의 범위로 존재하고, 보다 구체적으로 제제는 약 100 ng 내지 800 mg, 구체적으로 500 ng 내지 500 mg/용량을 포함한다.

구체적으로, 제피티닙은 경구 투여를 위한, 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule) 또는 나노-캡슐(nano-capsule) 또는 리포솜 제제(liposomal preparation)로서 제형화되며, 바람직하게는 여기서 유효량은 용량 당 약 50 ng 내지 1 g을 제공한다. 구체적으로, 하루에 1회 내지 수 회, 구체적으로 하루에 1회 내지 3회 투여될 수 있는, 제피티닙을 포함하는 정제가 사용될 수 있다.

구체적으로, 제제는 제피티닙 약 50 ng 내지 1 g/용량을 포함하고, 보다 구체적으로 제제는 약 100 ng 내지 800 mg, 구체적으로 500 ng 내지 500 mg/용량을 포함한다.

구체적으로, 1일 용량은 약 50 ng 내지 1 g의 제피티닙의 범위로 존재하고, 보다 구체적으로 제제는 약 100 ng 내지 800 mg, 구체적으로 500 ng 내지 500 mg을 포함한다.

구현예에 따르면, 약제학적 제제는 스프레이, 분말(powder), 젤, 연고(ointment), 크림, 폼(foam), 또는 액체 용액, 로션, 패치(patch), 가글 용액, 에어로졸화 분말(aerosolized powder), 에어로졸화 액체 제형(aerosolized liquid formulation), 과립(granule), 구체적으로 나노입자를 포함하는, 캡슐, 점적제(drop), 정제, 시럽, 로젠지(lozenge), 나노-캡슐, 리포솜 제제(liposomal preparation), 또는 주입 또는 주사를 위한 제제로서 대상체에게 투여된다.

구체적인 구현예에 따르면, 리라글루티드는 흡입에 의해, 보다 구체적으로 약 1 내지 15 μg/kg의 용량으로, 구체적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 13, 14, 15 μg/kg으로, 투여될 수 있다.

구체적으로, 제제는 단독 물질로서 투여되거나, 여기서 치료가 바람직하게는, 항바이러스, 항-염증, 및 항생제 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 하나 이상의 활성 물질(active substance)을 사용한 추가의 치료와 조합된다.

구체적인 구현예에서, 제제는 수라민, 랄록시펜, 마라비록, 미글루스타트(miglustat), 퀴나크린, 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 아우라노핀, 및 덱사메타손(dexamethasone)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제(active agent)와 조합하여 투여된다.

구체적으로, 코로나바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 대상체는, 본원에 기재된 제제로 치료된다.

구체적인 양태에 따르면, 상기 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는, 바람직하게는 인간, 또는 개, 고양이, 말, 낙타과(camelid), 소, 또는 돼지와 같은, 비-인간 포유류인, 대상체가 치료된다.

구체적으로, 대상체는 바이러스에 노출되거나, 노출되었거나, 또는 그렇지 않으면 바이러스에 감염될 위험이 있다.

구체적으로, 대상체는 바이러스에 감염된 것으로 결정되거나 진단되었다.

구체적인 구현예에서, 코로나비리다에 바이러스-유발된 질환, 예를 들어 위장염(gastroenteritis), 기도 질환(respiratory tract disease), 또는 중증 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome; SARS)을 앓고 있는, 질환이 있는 대상체 또는 환자인, 대상체가 치료된다. 구체적으로, 질환은 β-코로나바이러스-유발된 질환, 예를 들어 병원체와 접촉하여 발생하는, SARS 바이러스-유발된 질환, 예컨대 COVID19 또는 COVID19-관련 폐렴이다.

추가의 구현예에 따르면, 리라글루티드 또는 제피티닙, 또는 리라글루티드 및 제피티닙의 염, 용매화물, 또는 조합을 유효량으로 포함하고, 수라민, 랄록시펜, 마라비록, 미글루스타트, 퀴나크린, 글라티라머 아세테이트, 및 아우라노핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 제제가 제공된다.

구체적인 양태에 따르면, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 리라글루티드 또는 제피티닙의 하나 이상의 개별 투여량 단위(individual dosage unit) 및 인간 또는 비-인간 포유류에서, 코로나바이러스 감염 또는 코로나바이러스-유발된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 사용법(direction)을 포함하는 키트(kit)가 제공된다.

구체적인 양태에 따르면, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 리라글루티드 또는 제피티닙 또는 이의 조합의 유효량, 및 각각의 의약품 또는 약제학적 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스와 같은 바이러스에 감염되거나 감염될 위험이 있는 대상체를 치료하기 위한 방법을 추가로 제공한다.

추가의 구체적인 양태에 따르면, 본 발명은 (의약품, 약제학적 제제, 또는 살균제(disinfectant)와 같은) 본원에 기재된 바와 같은 리라글루티드 또는 제피티닙의 제제, 및 제제, 특히, 구체적으로 항바이러스, 항-염증 및/또는 항-응고 효과를 갖는, 의약품 또는 약제학적 제제를 생산하기 위해, 리라글루티드 또는 제피티닙의 항바이러스 유효량을, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 제형화하는 단계를 포함하는, 이러한 항바이러스 제제를 생산하는 방법을 제공한다.

도 1: 뉴클레오캡시드(N) 자극 또는 대조군으로서의 모의(Mock) 자극에 반응하는 인터류킨 6(IL-6)의 사이토카인 방출 검정. 제피티닙(GEF) 단독에 의한 면역 조절은 덱사메타손(DEX) 단독에 의한 것보다 상당히 더 강하였다. 상자그림(boxplot) 하단의 숫자는 실험의 반복 횟수를 나타낸다. 가장 강한 면역 조절 효과는 GEF 및 DEX의 조합에서 관찰되었다.
도 2: 뉴클레오캡시드(N) 자극 또는 대조군으로서의 모의 자극에 반응하는 인터류킨 17(IL-17), 종양 괴사 인자 베타(TNF-베타), 및 IL-21의 사이토카인 방출 검정. 제피티닙(GEF, 5 μM), 리라글루티드(LIR, 2 μg/ml), 및 덱사메타손(DEX, 5μM) 단독 뿐만 아니라 상기의 조합에 의한, 면역 조절은 양성 대조군 레시퀴모드(resiquimod)(R848, 200 ng/ml)를 사용한 자극과 관련하여 나타난다.
도 3: 스파이크(S), 스파이크 삼량체(spike trimer)(St) 또는 대조군으로서의 모의 자극에 반응하는 인터류킨 6(IL-6)의 사이토카인 방출 검정. 제피티닙(GEF, 0.5 μM 및 5 μM) 단독에 의한 면역 조절은, 면역 조절을 나타내지 않는 포말리도마이드(pomalidomide)(POM, 100 ng/ml)와 비교하여 나타난다. 막대 도표(bar chart)의 하단의 숫자는 실험의 반복 횟수를 나타낸다.
도 4: SARS-CoV2 뉴클레오캡시드(즉, 뉴클레오캡시드(N) 단백질을 사용한 자극 시) 대 모의의 비교에서 2-배수 상향- 또는 하향-조절되었던 COVID-19 모델로부터의 유전자는, 제피티닙(GEF) 및 리라글루티드(LIR) 둘 모두에 의한 이의 발현에서 "정규화"되는 것으로 표시된다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "포함하다(comprise)", "함유하다(contain)", "갖다(have)", 및 "포함하다(include)"는 동의어로 사용될 수 있으며, 추가의 구성원(member) 또는 부분(part) 또는 요소(element)를 허용하는, 열린 정의(open definition)로서 이해되어야 한다. "이루어진(consisting)"은 이루어진 정의 특징의 추가 요소가 없는 가장 근접한 정의로 간주된다. 따라서, "포함하는(comprising)"은 더 넓으며, "이루어진" 정의를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약(about)"은 동일한 값, 또는 제공된 값의 +/-10% 또는 +/-5% 만큼 다른 값을 지칭한다.

본원에 기재된 바와 같은, 제피티닙 및 리라글루티드와 같은 화합물은 "생리학적으로 허용 가능한 염"으로서 사용될 수 있다. 염의 선정은 주로, 화학 물질의 산성 또는 염기성 정도(pH), 이온화된 형태의 안정성, 약물의 의도된 용도, 약물이 제공되는 방법(예를 들어, 입으로, 주사, 또는 피부에), 및 (정제, 캡슐, 또는 액체와 같은) 투여량의 유형에 의해 결정된다.

생리학적으로 허용 가능한 예시적인 염은 나트륨 염이다. 그러나, 나트륨 염 대신에, 다른 생리학적으로 허용 가능한 염 또한, 예를 들어, 기타 알칼리 금속 염, 알칼리성 토금속 염, 암모늄 염 및 치환된 암모늄 염을 사용할 수 있다. 구체적인 예는 칼륨, 리튬, 칼슘, 알루미늄 및 철 염이다. 바람직한 치환된 암모늄 염은, 예를 들어, 저급 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민, 또는 모노-, 디-, 및 트리알카놀아민으로부터 유래된 것이다. 유리 아미노산 그 자체가 또한 사용될 수 있다. 구체적인 예는 에틸아민, 에틸렌디아민, 디에틸아민, 또는 트리에틸아민 염이다.

"약리학적으로 허용 가능한(pharmacologically acceptable)"으로 또한 지칭되는, 용어 "약제학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은 동물, 특히 인간의 치료와 상용성(compatible)임을 의미한다. 용어 약리학적으로 허용 가능한 염은 또한, 약리학적으로 허용 가능한 산 부가 염(acid addition salt) 및 약리학적으로 허용 가능한 염기성 부가 염 둘 모두를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약리학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은, 본 개시 내용의 임의의 염기 화합물, 또는 이의 중간체 중 어느 것의, 임의의 무-독성의 유기 또는 무기 염을 의미한다. 산 부가 염을 형성할 수 있는, 본 개시 내용의 염기성 화합물은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 함유하는 화합물을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 산은, 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 및 인산(phosphoric acid) 뿐만 아니라, 오르토인산일수소나트륨(sodium monohydrogen orthophosphate) 및 황산수소칼륨(potassium hydrogen sulfate)과 같은, 금속 염도 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 산은, 글리콜산(glycolic acid), 젖산(lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 주석산(tartaric acid), 구연산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 말레산(maleic acid), 벤조산(benzoic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 신남산(cinnamic acid), 및 살리실산(salicylic acid)과 같은, 모노-, 디-, 및 트리카르복실산 뿐만 아니라, p-톨루엔 술폰산(p-toluene sulfonic acid) 및 메탄술폰산(methanesulfonic acid)과 같은, 술폰산(sulfonic acid)도 포함한다. 모노-, 디-, 또는 트리산 염 중 어느 하나가 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화된 형태, 용매화된 형태, 또는 실질적으로 무수의 형태 중 어느 하나로 존재할 것이다. 일반적으로, 본 개시 내용의 화합물의 산 부가 염은, 물(water) 및 다양한 친수성 유기 용매에서 더 가용성이며, 일반적으로 이의 유리 염기 형태와 비교하여 더 높은 융점을 입증한다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지될 것이다. 다른 비-약리학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 예를 들어 옥살레이트는, 예를 들어 본 개시 내용의 화합물의 단리(isolation)에서, 실험실 사용을 위해, 또는 약리학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로의 후속적인 전환을 위해 사용될 수 있다. 구체적으로, 제피티닙은 제피티닙 염산염으로서 존재할 수 있다.

리라글루티드는 또한, 염기의 형태로 또는 이의 염 또는 혼합물(mixture)의 형태로, 조성물에 존재할 수 있다. 염의 대표적인 예는, 염산, 브롬화수소산 등과 같은 적합한 무기 산과의 염을 포함한다. 염의 대표적인 예는 또한, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 젖산, 타르타르산, 아스코르브산 등과 같은 유기 산과의 염을 포함한다. 염의 대표적인 예는 또한, 트리에탄올아민, 디에틸아민, 메글루민, 아르기닌, 알라닌, 류신, 디에틸에탄올아민, 올라민, 트리에틸아민, 트로메타민, 콜린, 트리메틸아민, 타우린, 벤자민, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 메틸에탄올아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민, 우라실, 티민, 크산틴, 하이포크산틴 등과 같은 염기와의 염을 포함한다. 리라글루티드는 또한 리라글루티드 아세테이트로서 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 리라글루티드는 트로메타민 염으로서 존재한다.

리라글루티드는 또한 기능적 변이체 또는 접합체(conjugate)로서 존재할 수 있다.

용어 "용매화물"은, 적합한 용매의 분자가 결정 격자(crystal lattice)에 혼입되는, 고체 상태의 화합물을 지칭한다. 치료학적 투여를 위한 적합한 용매는, 투여된 투여량에서 생리학적으로 허용될 수 있다. 치료학적 투여를 위한 적합한 용매의 예는, 에탄올 및 물이지만, 또한 이소프로판올, 메탄올, 디메틸술폭시드, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 아미노 에탄올일 수 있다. 물이 용매인 경우, 용매화물은 수화물로서 지칭된다. 일반적으로, 용매화물은, 화합물을 적절한 용매에 용해시키고, 냉각시키거나 반용매(antisolvent)를 사용함으로써 용매화물을 단리함으로써 형성된다. 용매화물은 주변 조건 하에서 건조되거나 공비혼합(azeotropping)될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 항바이러스, 항-염증 또는 항-응고 효과에 관한 용어 "유효량(effective amount)"은, 입증된 항바이러스, 항-염증 또는 항-응고 효과를 갖는, 양(특히 소정의 양(predetermined amount))을 지칭할 것이다. 이러한 양은 전형적으로, 대상체에게 투여될 때, 항바이러스적 또는 임상적 결과를 포함하는, 바람직한 결과에 유익한 효과에 충분한 양(quantity) 또는 활성이며, 이런 식으로, 유효량 또는 이의 동의어는 적용되는 맥락에 따른다.

약제학적 제제 또는 약물의 유효량은, 질환, 질환 병태 또는 장애를 치료, 예방 또는 억제하기에 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 유효 용량(effective dose)은 구체적으로, 본원에 기재된 질환 또는 장애와 관련된 병태를 치유, 예방 또는 개선시키기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.

질환의 맥락에서, 본원에 기재된 바와 같은, 리라글루티드 또는 제피티닙의 유효량(특히 예방적 또는 치료학적 유효량)은 구체적으로, 이의 항바이러스, 항-염증 또는 항-응고 효과로부터 이익을 얻는 질환 또는 병태를 치료, 조절, 약화, 반전시키거나, 또는 이에 영향을 주기 위해 사용된다. 이러한 유효량에 상응하게 될 화합물의 양은, 제공된 약물 또는 화합물, 제형, 투여의 경로, 질환 또는 장애의 유형, 치료되는 대상체 또는 숙주의 본질(identity), 의학적 상황의 평가, 및 기타 관련 인자와 같은, 다양한 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "항바이러스"는, 바이러스의 생활사(biology)에 영향을 주며, 바이러스 부착, 진입, 복제, 배출(shedding), 잠복 또는 이의 조합을 약화 또는 억제하여, 바이러스 부하(viral load) 또는 감염력의 감소시키는, 임의의 물질, 약물 또는 제제를 지칭할 것이다. 용어 "약화시키는", "억제하는", "감소시키는", 또는 "예방하는", 또는 이러한 용어의 임의의 변형은, 청구범위 및/또는 명세서에서 사용될 때, 예를 들어 바이러스 감염의 위험의 감소(노출-전), 또는 노출-후 바이러스 생존, 부하, 또는 성장의 감소와 같은, 바람직한 결과를 달성하기 위한, 임의의 측정할 수 있는 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "항-응고"는, 혈액의 응고에 영향을 미치는, 임의의 물질, 약물 또는 제제를 지칭할 것이다. 용어 "약화시키는", "억제하는", "감소시키는", 또는 "예방하는", 또는 이러한 용어의 임의의 변형은, 청구범위 및/또는 명세서에서 사용될 때, 예를 들어 연장되는 응고 시간과 같은, 바람직한 결과를 달성하기 위한, 임의의 측정할 수 있는 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.

용어 "항-염증"은, 염증 또는 부기(swelling)를 감소시키는, 임의의 물질, 약물 또는 제제를 지칭한다.

본원에 기재된 리라글루티드, 제피티닙, 또는 이의 조합의 유효량으로의 대상체의 치료 또는 예방 섭생(regime)은, 단일 적용 또는 투여로 이루어지거나, 대안적으로, 각각, 일련의 적용 및 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제피티닙 또는 리라글루티드는, 적어도 한달에 1회, 또는 적어도 일주일에 1회, 또는 적어도 하루에 1회 사용될 수 있다. 그러나, 예를 들어 바이러스에 대한 의심되거나 확인된 노출의 경우, 또는 바이러스 감염이 결정된 후와 같은, 급성기(acute phase)의 특정 경우에는, 제피티닙 또는 리라글루티드는, 예를 들어 하루에 1-10번과 같이, 더 자주 사용될 수 있다.

구체적으로, 본원에 기재된 제제를 사용한 치료, 및 코로나바이러스-유발된 질환의 표준 요법을 포함하는 조합 요법이 제공된다.

용량은 예를 들어, 대상체의 바이러스 확산의 위험 시, 병원체 관련된 반응을 예방하기 위해, 항바이러스제, 항-염증 약물, 또는 항생제와 같은, 다른 활성제와 조합하여 적용될 수 있다.

치료는 항바이러스, 항-염증 또는 항생 치료와 조합될 수 있으며, 바람직하게는 여기서 약제학적 제제는, 상기 항바이러스, 항-염증 또는 항생 치료 전에, 동안에(예를 들어, 공-투여(co-administration)에 의해, 또는 병행으로(in parallel)), 또는 후에 투여된다. 제제(agent)는 분리된 용기에 있거나, 단일 용기에서 혼합될 수 있다.

치료 기간의 길이는, 급성 또는 만성 질환 중 어느 하나인, 질환의 중증도, 환자의 나이, 및 제피티닙, 리라글루티드 또는 이의 조합의 농도와 같은, 다양한 인자에 따른다. 또한 치료 또는 예방을 위해 사용된 유효 투여량은 특정 치료 또는 예방 섭생의 과정에 걸쳐 증가 또는 감소할 수 있다고 이해될 것이다. 투여량의 변화가 이루어질 수 있으며, 당해 기술분야에 공지된 표준 진단 검정에 의해 명백해질 수 있다.

구체적으로, 제제는 수라민, 랄록시펜, 마라비록, 미글루스타트, 퀴나크린, 글라티라머 아세테이트, 및 아우라노핀 중 하나 이상과 조합하여 투여된다.

구체적으로, 제제는 수라민, 랄록시펜, 마라비록, 미글루스타트, 퀴나크린, 글라티라머 아세테이트, 아우라노핀, 및 덱사메타손 중 하나 이상을 포함한다.

수라민은 항-기생충제이다. 수라민은 분자식 C₅₁H₄₀N₆O₂₃S₆을 가지며, 하기 구조식의 것이다:

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랄록시펜(에비스타(Evista)^TM)은 에스트로겐 수용체 조절제(estrogen receptor modulator)이며, 다음 구조식을 갖는다:

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마라비록, 4,4-디플루오로-N-[(1S)-3-{(1R,3s,5S)-3-[3-메틸-5-(프로판-2-yl)-4H-1,2,4-트리아졸-4-yl]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일}-1-페닐프로필] 사이클로헥산카르복스아미드는 항-감염제 및 CCR5 공-수용체 길항제(co-receptor antagonist)이다. 이는 다음 구조식을 갖는다:

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미글루스타트(N-부틸-데옥시노지리마이신(N-butyl-deoxynojirimycin), N-부틸모라노린(N-butylmoranoline))는 하기 구조식을 갖는, 항-감염제로서 효과적인 소분자이다:

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퀴나크린(메파크린(Mepacrine))은 수 개의 용도가 있는 약물(medication)이다. 이는 클로로퀸(chloroquine) 및 메플로퀸(mefloquine)과 관련이 있으며, 다음 구조식을 갖는다:

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(공중합체 1, Cop-1, 또는 코팍손(Copaxone)으로 또한 알려진) 글라티라머 아세테이트는, 다발성 경화증(multiple sclerosis)을 치료하기 위해 현재 사용되는 면역 조절제 약물이다. 이는 다음 구조식을 갖는다:

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아우라노핀(상표명 리다우라(Ridaura)™)는 항-염증제이며, 다음 구조식을 갖는다:

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덱사메타손은, 염증 및 자가면역 질환의 치료에서 사용되는 글루코코르티코이드 약물이며, 상표명 덱스텐자(Dextenza)®, 오저덱스(Ozurdex)®, 네오포덱스(Neofordex)® 하에 판매된다. 이는 다음 구조식을 갖는다:

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덱사메타손은, 구체적으로 약 0.1 내지 10 mg/정제, 구체적으로 약 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 mg의 양으로 화합물을 함유하는, 정제의 형태로 투여될 수 있다.

덱사메타손은, 구체적으로 0.1 내지 5 mg/용량, 구체적으로 0.1, 0.2, 03, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.7, 0.9, 1, 2, 3, 5, 5 mg/용량의 범위로, 용액으로서 투여될 수 있다.

본원에 기재된 제제는 단일 또는 다중 투여량 사용을 위해 제공될 수 있다.

예를 들어, 밀봉된 앰플(ampoule) 및 바이알(vial), 또는 다중-사용 스프레이(multi-use spray)와 같은, 단위-용량 또는 다중-용량 용기가 사용될 수 있으며, 멸균 액체 담체, 예를 들어, 사용하기 직전의, 주사를 위한 물의 첨가만을 필요로 하는, 예를 들어 냉동-건조된(동결 건조된(lyophilized)) 상태로, 액체 또는 건조 상(dry phase)을 포함하여 저장될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 제형은, 1일 용량 또는 단위 1일 서브-용량, 또는 다중 용량을 함유하는 것이며, 리라글루티드 또는 제피티닙 또는 이의 염, 용매화물 또는 조합을 포함하는 것이다.

단일-사용을 위한 단일 용량 또는 양은, 단일 경우/절차/투여를 위해, 인간 또는 동물 중 어느 하나인, 환자와 같은, 단일 대상체에서 사용하기 위한 것을 의미하는, 투여가 의도된 양이다. 단일-용량을 포함하는 패키지(package)는 전형적으로 이런 식으로 제조업자에 의해 라벨(label)이 부착된다. 단일-용량 양은 구체적으로, 어린이 또는 성인과 같은, 개체(individual)를 위해, 유효량을 제공하기 위한 1일 용량으로서 이해된다.

본원에 기재된 약제학적 제제 또는 의약품은 구체적으로, 인간 또는 수의학용 약제학적 조성물 또는 의약품으로서 제공된다. 의약품은, 질환을 치료하기 위해, 호소증상(complaint)을 완화하기 위해, 또는 애초에 이러한 질환 또는 호소증상을 예방하기 위해 사용되는 물질로서 이해된다. 이러한 정의는, 의약품이 인간에게 투여되는지 또는 동물에게 투여되는지에 관계없이 적용된다. 물질은 몸체(body) 내에서 또는 몸체 상에서 모두 작용할 수 있다.

본원에 기재된 약제학적 제제는 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제(auxiliary)를 포함하며, 활성의 약제학적 화합물이 높은 생체이용률(bioavailability)로 투여되도록 허용하는 약제학적 형태로 존재한다. 적합한 보조제는, 예를 들어, 사이클로덱스트린을 기반으로 할 수 있다. 적합한 제형은 예를 들어, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 시아노아크릴레이트, 아크릴아미드, 폴리락테이트, 폴리글리콜레이트, 폴리안하이드레이트, 폴리오르소에스테르, 젤라틴, 알부민, 폴리스티렌, 폴리비닐, 폴리아크롤레인, 폴리글루타르알데히드, 및 이의 유도체, 공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체로 형성된, 합성의 중합체성 나노입자(synthetic polymeric nanoparticle)를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 구체적인 의약품 또는 약제학적 조성물은 리라글루티드 또는 제피티닙 또는 이의 조합 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제(excipient)를 포함한다.

"약제학적으로 허용 가능한 담체"는, 대상체에게 무독성인, 활성 성분(active ingredient) 이외의, 의약적 또는 의학적 용도를 위한 제형 내의 성분을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 완충제, 부형제, 안정제, 또는 보존제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 리라글루티드 또는 제피티닙은, 관행에 따라 선택될, 통상의 담체 및 부형제와 제형화될 수 있다.

상업적으로 이용 가능한 리라글루티드 및 제피티닙 제형은 또한, 본원에 기재된 코로나바이러스에 의한 감염에 의해 유발되거나 이러한 감염과 관련된, 질환 병태의 예방적 또는 치료학적 치료에서 사용될 수 있다.

약제학적으로 허용 가능한 담체는 일반적으로 본원에 기재된 항바이러스성 소분자 화합물 또는 관련된 조성물 또는 조합 제제와 생리학적으로 상용성인, 임의의 및 모든 적합한 용매, 분산매(dispersion media), 코팅제, 항바이러스제, 항균제 및 항진균제, 등장화제(isotonic agent) 및 흡수 지연제(absorption delaying agent) 등을 포함한다.

구체적인 양태에 따르면, 리라글루티드, 제피티닙, 또는 이의 염, 용매화물 또는 조합은, 바람직한 투여의 경로에 적절한, 하나 이상의 담체와 조합될 수 있다. 리라글루티드, 제피티닙 또는 이의 조합은, 락토스, 수크로스, 전분(starch), 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 스테아르산, 활석, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 아카시아, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 중 어느 것과 혼합될 수 있으며, 통상의 투여를 위해 추가로 정제화 되거나 캡슐화(encapsulating)될 수 있다. 대안적으로, 리라글루티드 및 제피티닙은, 식염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스 콜로이드 용액, 에탄올, 옥수수유, 땅콩유, 면실유(cotton seed oil), 참깨유, 트라가칸트 검(tragacanth gum), 및/또는 다양한 완충제에 분산되거나 용해될 수 있다. 기타 담체, 아쥬반트(adjuvant), 및 투여의 방식은 약학 분야에 잘 공지되어있다. 담체는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은, 제어 방출 물질 또는 시간 지연 물질을 단독으로 포함하거나, 왁스 또는 당해 기술분야에 잘 공지된 기타 물질과 함께 포함할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 리라글루티드 또는 제피티닙의 방출이, 더 적은 빈도 투여를 허용하거나 또는 제공된 활성 성분의 약동학 또는 독성 프로파일을 개선하기 위해 제어 및 조절되는, 제어 방출 약제(controlled release pharmaceutical)("제어 방출 제형")으로 제공될 수 있다.

약제학적 조성물은 또한 통상적인 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅으로 코팅될 수 있어, 대상 제제(subject agent)가 원하는 국소 적용의 부근 내 위장관(gastrointestinal tract)에서 방출되거나, 원하는 작용을 확장하기 위해 다양한 시간에 방출된다. 이러한 투여 형태는 전형적으로, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 왁스, 및 쉘락(shellac) 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

추가의 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd revised edition (Allen Jr, LV, ed., Pharmaceutical Press, 2012)]에 기재되어 있다. 액체 제형은 용액, 에멀젼, 또는 현탁액(suspension)일 수 있으며, 현탁제, 가용화제, 계면활성제, 보존제, 및 킬레이트제와 같은, 부형제를 포함할 수 있다.

바람직한 제제는 즉시 사용할 수 있고, 저장 안정성인 형태이며, 저장-수명(shelf-life)이 적어도 1 또는 2년이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "제형"은, 특정 방식으로 즉시 사용할 수 있는 제제를 지칭한다. 구체적으로, 본원에 기재된 조성물은 리라글루티드 또는 제피티닙, 또는 이의 염, 용매화물 또는 조합, 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함한다.

구체적으로, 제피티닙은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화가능하거나 식용가능한 담체와 함께, 경구로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제제는 경질- 또는 연질-셸(shell) 젤라틴 캡슐에 봉입(enclosing)되거나, 정제로 타정될 수 있다. 경구 치료학적 투여를 위해, 제피티닙은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 섭취 가능한 정제, 구강 정(buccal tablet), 트로키, 캡슐, 엘릭시르제(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제제 중 화합물의 백분율은, 물론, 다양할 수 있다. 치료학적으로 유용한 조성물 중 제피티닙의 양은, 적합한 투여량이 수득될 정도이다.

정제는 부형제, 활택제(glidant), 충전제, 결합제, 붕해제(disintegrant), 윤활제, 풍미제 등을 포함할 것이다. 과립은 이소말토오스(isomaltose)를 사용하여 생산될 수 있다. 더욱이, 예를 들어, 전신 작용없이 국소적으로, 예를 들어 (코, 입, 눈, 식도, 인후, 폐와 같은) 점막 부위에서와 같이, 점막의 부위에 작용하도록 제형화된 제제를 제공하는 것이 바람직하다. 수성 제형은 멸균 형태로 제조되며, 경구 투여 이외의 방법에 의한 전달이 의도된 경우에는, 일반적으로 등장성일 것이다.

주사 가능한 용도를 위해, 특히 리라글루티드를 투여하기 위해 적합한 약제학적 조성물은, 멸균 주사 가능한 용액(injectable solution) 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수성 용액(aqueous solution)(특히 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 분말을 포함한다. 특히, 조성물은 용이한 주사성(syringability)이 존재할 정도로 구체적으로 멸균성 및 유동적이고; 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이며, 박테리아 및 균류(fungus)와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존된다.

적합한 약제학적으로 허용 가능한 비히클은, 인산염 완충 식염수와 같은, 경구, 비경구, 비강, 점막, 경피, 혈관내, 동맥내, 근육내, 및 피하 투여 경로에 적합한, 임의의 비-면역원성 약제학적 아쥬반트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

리라글루티드 및 제피티닙은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 온혈 포유류, 특히 인간 또는, 예를 들면 개, 고양이, 토끼, 말, 소, 및 돼지를 포함하는, 비-인간 동물을 지칭할 것이다. 특히, 본원에 기재된 치료적 및 의학적 용도는, 코로나바이러스 감염과 관련된 질환 병태의 예방 또는 요법을 필요로 하는 대상체에게 적용된다. 구체적으로, 치료는 코로나바이러스가 병태의 병원(causal agent)인, 질환 병태의 병인(pathogenesis)을 방해함으로써 이루어질 수 있다. 대상체는 이러한 질환 병태의 위험이 있거나 질환을 앓고 있는 환자일 수 있다.

용어 특정 질환 병태의 "위험이 있는"은, 예를 들어 특정 소인(predisposition), 바이러스 또는 바이러스-감염된 대상체에 대한 노출에 의해, 이러한 질환 병태가 잠재적으로 발생하는 대상체, 또는 특히 바이러스 감염의 결과로서 뒤따르는 다른 원인 질환 병태, 또는 그 외의 병태 또는 합병증과 관련된, 다양한 단계에서 이러한 질환 병태를 이미 앓고 있는 대상체를 지칭한다. 위험 결정(risk determination)은 아직 질환이 진단되지 않은 대상체에서 특히 중요하다. 따라서, 이러한 위험 결정은, 예방적 요법을 가능하게 하기 위한 조기 진단을 포함한다. 구체적으로, 리라글루티드 또는 제피티닙, 또는 이의 염, 용매화물 또는 조합은, 높은 위험, 예를 들어 질환 발병의 높은 확률을 갖는 대상체에서 사용된다.

용어 "환자"는 예방적 또는 치료학적 치료 중 어느 하나를 받는, 인간 및 기타 포유류 대상체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "환자(patient)"는 항상 건강한 대상체를 포함한다. 따라서 용어 "치료(treatment)"는 예방적 및 치료학적 치료 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다.

구체적으로, 용어 "예방"은 병인의 발병의 예방, 또는 병인의 위험을 감소시키기 위한 예방적 조치를 포함하도록 의도된 예방 조치를 지칭한다.

대상체를 치료하는 것과 관련하여, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "요법"은, "질환 병태"로서 개별적으로 또는 함께 이해되는, 질환, 병리학적 상태, 또는 장애를 치료, 개선, 안정화, 발병률 감소, 또는 예방하려는 의도를 가진, 대상체의 의학적 관리를 지칭한다. 용어는, 구체적으로 질환 병태의 개선을 위한 능동적 치료(active treatment), 특히 질환 병태의 예방을 위한 예방을 포함하고, 또한 관련된 질환 병태의 원인의 제거를 위한 원인 치료(causal treatment)를 포함한다. 또한, 이 용어는 질환 병태의 치료보다는 증상의 완화를 위해 설계된 완화 치료(palliative treatment), 및 관련 질환 병태의 진행을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하기 위해 질환 병태의 추가의 치료, 및 관련 질환 병태의 개선을 위한 다른 구체적인 요법을 보충하기 위해 사용된 지지 치료(supportive treatment)를 포함한다.

전술한 설명은 하기의 실시예를 참조하여 더 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예는, 본 발명의 하나 이상의 구현예를 실시하는 방법을 단지 대표할 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

실시예 1

시험관 내(In vitro) 시험

복막 면역 세포(peritoneal immune cell) 및 또한 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell; PBMC)는, 대리 시스템으로서, 감염원(infectious agent)에 대한 선천성 면역의 센서 기능을 모방하고, PBMC의 경우에는, 세포 배양 내 적응성 면역(adaptive immunity)에 대한 연결을 제공하는, 최적의 시험관 내 시험 시스템을 제공한다. 몸체 내 바이러스의 제거 및 제어는, 선천성 및 적응성 면역 체계의 캐스케이드와 유사한(cascade-like) 조율된 기능, 및 바이러스 감염을 극복하는데 있어서의 이의 효율성에 달려 있다. 대부분의 바이러스 감염에 대한 선천성 면역 반응(선천성 면역/1차 방어선 메커니즘(first line of defense mechanism))은 본질적으로 NK(자연 살해) 세포 및 I형 인터페론(IFN)을 핵심 조절자로서 포함한다. 형질세포양 수지상 세포(plasmocytoid dendritic cell; pDC)에 의해 주로 생산되는, I형 IFN 이외에도, 통상의 DC에 의해 생산된 높은 수준의 IL12 및 IL18이 역할을 할 수 있다. T 세포 및 비만 세포(mast cell) 외에도, 대식세포 또는 호중구 과립구와 같은 기타 골수 세포 유형은 바이러스 감염에 대한 초기 반응을 조율하는데 기여한다. PD 용출물(effluate) 중 면역 세포의 조성은 선천성 면역의 표시를 위한 대표적인 집단(population)을 나타내고, 매우 풍부한 생물학적 폐기물(전형적으로 90% 단핵구/대식세포, 5% 림프구, 3% 호중구 과립구, 2% 기타)에서의 판독을 허용한다. 수 개의 예비 연구에서 이러한 상황은, 복막 면역 적격성(competence)을 시험하기 위한 생체 외 자극된 사이토카인 방출의 임상적으로 적용 가능한 검정을 개발하는 데 이용되었으며(Herzog et al. Sci Rep 2017, PMID: 28740213), 복막 투석(peritoneal dialysis; PD)을 받고 있는 환자에서 중재적 무작위 통제된 2상 연구의 1차 매개변수로서 성공적으로 사용되었다(Vychytil et al. Kidney Int 2018, 94(6) 1227-1237, PMID: 30360960). 대체 자극제(예: 바이러스 항원, 살아있는 바이러스 또는 슈도-바이러스 물질, 예컨대, poly:IC) 또한 본 검정에서 사용될 수 있다. 이 검정은 바이러스 감염을 위해 조정되었으며(자극 조건, 판독(read-out)), 따라서 새로운 도구를 나타낸다. 조합으로, 이러한 잘 확립된 시험관 내 시험 시스템은, 선천성 면역 및 적응 면역에 대한 인터페이스 둘 모두를 위하여, 박테리아 및 바이러스 제제에 대한 면역학적 활성 프로파일의 분석을 위한 유용한 도구로 입증된 판독 시스템을 형성한다(Sadeghi et al. J Infect Dis 2007 PMID:17191175; Sadeghi et al PLoS ONE 2016, PMID:27695085; Wisgrill et al J Leukoc Biol 2016 PMID:26965638; Wisgrill et al J Leukoc Biol 2019 PMID:31211458). 면역-프로파일링 시스템(immune-profiling system)은 SARS-CoV-2 감염 모델에 적용된다.

세포의 배양 및 자극

PBMC/ml(1x106)를, IL-3(10 ng/ml; PeproTech, Rocky Hill, NJ, USA)가 보충된 AIM-V 세포 배양 배지에서 배양하였다. 세포를 SARS-CoV2 단백질(스파이크 또는 뉴클레오캡시드)로 자극하거나, 4-6 또는 20-22 h동안 처리되지 않은 상태(모의)로 두었다. 배양물은 37°C에서 가습된 5% CO₂환경에서 배양하였다. 세포내 사이토카인 실험을 위해, 세포내 단백질 수송을 차단하기 위해, 2 h 후에, 모든 웰에 1.5 M 모넨신(monensin)을 추가로 첨가하였다. 8, 20, 또는 40 h 후에, 세포를 얼음에서 수확하였고, ELISA를 사용한 추가 사이토카인 분석을 위해, 상층액을 80°C에서 동결시켰다(Sch

ller S. et al. (J. Leukocyte Biol., 93, 2013, 781-787).

사이토카인 방출 검정

실시예는 상기 기재된 바와 같이 잘 확립된 시험관 내 챌린지 모델(1차 인간 면역 세포와의 감염성 조우)에 기반한다. SARS-CoV2에 의해 구동된 '염증 시그니처(signature)'를 특징화 하기 위해, 복합 단백질 (정성 및 정량) 분석 및 분자 패턴을 다중-오믹스 애플리케이션(multi-omics application)을 사용하여 분석하였다.

말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)는, 감염원 SARS-CoV2에 대한 몸체 선천성 면역 체계의 센서 기능에 대한 대리 시스템으로서 사용되었고, 1차 방어 면역학적 활성 프로파일은, 각각, 수확된 세포 배양 상층액 및 동결 세포를 사용하여 모니터링된다. 이를 위해, 잘 확립된 검정 시스템은 상업적으로 이용 가능한 SARS-CoV2 항원(스파이크 단백질 및 뉴클레오캡시드 단백질)을 사용하여 추가로 개발되었고, SARS-CoV2 나이브(naive) 공여체로부터의 PBMC는 이러한 대리 감염성 챌린지와 함께 배양되었다. 세포 배양 상층액은 염증 및 조절 단백질, 주로 사이토카인에 대하여 정성적으로 및 정량적으로 조사되었다. 더욱이, 이러한 세포 배양 접근법은 승인된 치료제(therapeutic agent)를 사용하여 면역 조절을 시험하기 위해 확장되었는데, 이는 이전에 디지털 알고리즘을 사용하여 항-염증제에 대한 물질 스크린으로 정의되었다.

인터류킨 6는 가장 관련된 판독 매개변수 중 하나로 정의되었는데, 그 이유는 COVID-19-관련 염증이 IL-6를 사용하여 아픈 환자에서 또한 모니터링되기 때문이다. 또한, 추가의 염증 및 항-염증/조절 인자는, 진행 중인 더 큰 규모의 실험을 위해 면역 조절 동안 관련될 수 있는 추가의 매개변수를 정의하기 위해, 몇 가지 선택된 샘플에서 측정되었다. 이러한 확장된 염증/조절 시그니처는 최종적인 미래 임상 연구를 위해 사용될 것이다.

도 1은, 뉴클레오캡시드(N) 자극 또는 대조군으로서의 모의 자극에 반응하는, 인터류킨 6(IL-6)의 방출을 나타낸다. 제피티닙(GEF) 단독에 의한 면역 조절은 덱사메타손(DEX) 단독에 의한 것보다 강하였다. 가장 강한 면역 조절 효과는 GEF와 DEX의 조합에서 관찰되었다.

도 2는, 뉴클레오캡시드(N) 자극 또는 대조군으로서의 모의 자극에 반응하는, 인터류킨 17(IL-17), 종양 괴사 인자 베타(TNF-베타), 및 IL-21과 같은, 추가의 염증 및 항-염증/조절 인자의 방출을 나타낸다. 제피티닙(GEF, 5 μM), 리라글루티드(LIR, 2 μg/ml), 및 덱사메타손(DEX, 5μM) 단독 뿐만 아니라 상기의 조합에 의한, 면역 조절은 양성 대조군 레시퀴모드(resiquimod)(R848, 200 ng/ml)를 사용한 자극과 관련하여 나타낸다.

도 3은, 스파이크(S), 스파이크 삼량체(spike trimer; St) 또는 대조군으로서의 모의 자극에 반응하는, 인터류킨 6(IL-6)의 방출을 나타낸다. 제피티닙(GEF, 0.5 μM 및 5 μM) 단독에 의한 면역 조절은 디지털 물질 스크린으로 확인되지 않았던 화합물의 예로서 포말리도마이드(POM, 100 ng/ml)와 비교하여 나타내며, 이러한 검정에서 면역 조절을 나타내지 않는다.

실시예 2:

3' RNA-서열분석(sequencing)에 의한 전사 핑거프린팅(fingerprinting)

NGS 라이브러리 제조(Lexogen QuantSeq 3’mRNA-seq)

총 RNA의 양은 Qubit 4.0 형광측정 정량화 시스템(Qubit 4.0 Fluorometric Quantitation system)(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 사용하여 정량화되었으며, RNA 무결성 번호(RNA Integrity Number; RIN)는 2100 생물분석기 기기(2100 Bioanalyzer instrument)(Agilent, Santa Clara, CA, USA)를 사용하여 결정되었다. RNA-seq 라이브러리는, Illumina(Lexogen, Vienna, Austria) 용 QuantSeq 3‘ mRNA-Seq Library Prep 키트(FWD)를 사용하여 제조되었다. 라이브러리 농도는 Qubit 4.0 형광측정 정량화 시스템(Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)를 사용하여 정량화되었으며, 크기 분포는 2100 생물분석기 기기(Agilent, Santa Clara, CA, USA)를 사용하여 평가되었다. 서열분석을 위하여, 샘플은 희석되고 등몰량(equimolar amount)으로 NGS 라이브러리에 풀링(pooling)되었다.

차세대(Next-Generation) 서열분석 및 미가공 데이터(Raw Data) 획득

발현 프로파일링 라이브러리는, 50-염기-쌍, 단일-목적 레시피(single-end recipe)에 따라 HiSeq 3000/4000 기기(Illumina, San Diego, CA, USA) 상에서 서열분석되었다. 미가공 데이터 획득(HiSeq Control 소프트웨어, 버전 3.4.0.38) 및 베이스 콜링(base calling)(실시간 분석(Real-Time Analysis) 소프트웨어, 버전, 2.7.7)은 기기 상에서 수행되는 한편, 기기에서 처리되는 후속적인 미가공 데이터는 두 개의 맞춤형 프로그램(custom program)을 포함하였다. 첫 번째 단계에서, 베이스 콜(base call)은, 장기 보관(archival)에 적합한 레인별(lane-specific), 다중화된(multiplexed), 비정렬된(unaligned) BAM 파일로 변환되었다. 두 번째 단계에서, 장기 보관 BAM 파일(archive BAM file)은, 샘플별, 비정렬된 BAM 파일로 역다중화(demultiplexed)되었다.

전사체(Transcriptome) 분석

NGS 리드(read)는, 참조 전사체로서, 버전 e100로부터의 "기본" Ensembl 전사체 주석(transcript annotation)을 활용하는, "참조에 대한 스플라이싱된 전사체 정렬(Spliced Transcripts Alignment to a Reference; STAR)"을 통하여 게놈 참조 컨소시엄 GRCh38 어셈블리(Genome Reference Consortium GRCh38 assembly)로 맵핑되었다(April 2020, Dobin et al., Bioinformatics, 2013, 29(1), 15-21). STAR는 ENCODE 프로젝트에 의해 추천된 옵션으로 작동되었다. Ensembl 전사체 특징이 중복되는 정렬된 NGS 리드는, Quant-seq 프로토콜이 두 번째 가닥의 서열분석으로 이어지기 때문에, 모든 리드는 카운팅(counting) 전에 인버팅(inverting)을 필요로 한다는 것을 고려하여, 통합 모드(Union mode)에서 summarizeOverlaps 기능을 통해, 바이오컨덕터(Bioconductor)(버전 3.12) GenomicAlignments(버전 1.26.0) 패키지로 카운팅되었다. 전사체-수준 카운트는 유전자-수준 카운트로 집계되었고, 바이오컨덕터 DESeq2(1.30.0, Love MI, et al (2014), Genome Biology, 15, 550.) 패키지는, 음이항 분포(negative binomial distribution)를 사용하는 모델을 기반으로 하여, 차등 발현(differential expression)에 대해 시험하기 위하여 사용되었다.

결과

도 4는, SARS-CoV2 뉴클레오캡시드(즉, 뉴클레오캡시드(N) 단백질을 사용한 자극 시) 대 모의의 비교에서 2-배수 상향- 또는 하향-조절되었던, COVID-19 모델로부터의 이러한 유전자가, GEF 및 LIR 둘 모두에 의한 이의 발현에서 "정규화"된다는 것을 나타낸다.

이러한 목적을 위하여, N 대 모의의 비교에서 적어도 2-배수 상향- 또는 2-배수 하향-조절되었던 유전자가 추출되어, 동일한 유전자에 대하여, 각각, N+GEF 대 N 및 또한 N+LIR 대 N에 대하여 비교되었다.

상자그림은 조절이 이의 방향에서 명백하게 반전되었음을 나타내며, 예를 들어, 시간 4 h N 대 모의에서 상향-조절된 유전자는, N-LIR 대 N 및 N-GEF 대 N 비교에서 크게 하향-조절되었다.

독점적인 분자 질환 병태생리학 모델에 나타난 많은 유전자는, 실제로 SARS-CoV2 뉴클레오캡시드를 사용한 자극과 비교하여 이의 조절이 반전된다. 뉴클레오캡시드(N) 자극 대 모의의 비교에서 상향 조절되었던 유전자는, 제피티닙(GEF) 및/또는 리라글루티드(LIR) 또는 덱사메타손(DEX)과의 조합의 효과를 통해, 하향 조절되었다. 뉴클레오캡시드(N) 자극 대 모의의 비교에서 하향 조절되었던 유전자는, GEF 및/또는 LIR 및/또는 또는 DEX과의 조합에 의해 상향 조절되었다.

SEQUENCE LISTING <110> Delta 4 GmbH <120> ANTIVIRAL USE OF LIRAGLUTIDE AND GEFITINIB <130> DT002P <160> 1 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> liraglutide sequence <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30

Claims

코로나바이러스에 의한 감염에 의해 유발되거나 이러한 감염과 관련된 질환 병태(disease condition)의 예방적 또는 치료학적 치료에서 사용하기 위한 유효량의 리라글루티드(liraglutide), 또는 제피티닙(gefitinib), 또는 이의 염, 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 코로나바이러스가 β-코로나바이러스인, 바람직하게는 SARS-CoV-2, MERS-CoV, SARS-CoV-1, HCoV-OC43, 및 HCoV-HKU1, 또는 이의 돌연변이체(mutant)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 제제가 리라글루티드 또는 제피티닙 및 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는, 의약품 또는 약품인, 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 병태가 감기(common cold), 코, 목, 및 후두의 감염(infection of the nose, throat and larynx), 부비동염(sinusitis), 세기관지염(bronchiolitis), 설사(diarrhea), 피부 발진(rash on skin), 폐렴(pneumonia), 또는 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome(ARDS)), 중추신경계 증상(symptoms of the central nervous system), 간 지방증(hepatic steatosis), 문맥 섬유증(portal fibrosis), 림프구 침윤의 발생 및 관 증식(occurrence of lymphocytic infiltrates and ductular proliferation), 소엽 담즙정체(lobular cholestasis), 급성 간 세포 괴사(acute liver cell necrosis), 중심 정맥 혈전증(central vein thrombosis), 신장 근위 세뇨관 손상(renal proximal tubular injury), 국소 췌장염(focal pancreatitis), 부신피질 과형성(adrenocortical hyperplasia), 및 비장 및 림프절의 림프구 고갈(lymphocyte depletion of spleen and lymph nodes), 특히 부종(edema), 유리질막(hyaline membrane), 및 폐포세포(pneumocyte) 및 섬유아세포(fibroblast)의 증식을 특징으로 하는 폐포 손상(alveolar damage), 내피 손상(endothelial damage)인, 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 유효량이 바이러스에 의한 감염되기 쉬운 세포의 감염을 예방함으로써, 질환 병태를 치료하는데 효과적인, 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 리라글루티드가 하기 서열을 포함하는, 사용하기 위한 약제학적 제제:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(1)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly (서열번호 1).
제6항에 있어서, 제제가 약 50 ng 내지 1 g의 리라글루티드를 포함하는, 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제피티닙이 하기 구조식을 포함하는, 사용하기 위한 약제학적 제제:

.
제8항에 있어서, 제제가 약 50 ng 내지 1 g의 제피티닙을 포함하는, 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제가 국소 투여(local administration)를 위해, 바람직하게는 상기도 및 하기도(upper and lower respiratory tract), 비강(nasal), 폐(pulmonary), 구강내(intraoral), 안구(ocular), 또는 피부(dermal) 용도로의 적용을 위해, 또는 전신 투여(systemic administration)를 위해, 바람직하게는 비경구 투여(parenteral administration)를 위해 제형화되는, 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제가 스프레이, 분말(powder), 젤, 연고(ointment), 크림, 폼(foam), 또는 액체 용액(liquid solution), 로션, 패치(patch), 가글 용액, 에어로졸화 분말(aerosolized powder), 에어로졸화 액체 제형(aerosolized liquid formulation), 과립(granule), 캡슐(capsule)로서 대상체(subject)에게 투여되는, 구체적으로 비경구 투여를 위한 제제를 포함하는, 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 단독 물질로서 투여되거나, 치료가 항바이러스, 항-염증 및 항생제 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 하나 이상의 활성 물질을 사용한 추가의 치료와 조합(combination)되는, 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 수라민(suramin), 랄록시펜(raloxifene), 마라비록(maraviroc), 미글루스타트(miglustat), 퀴나크린(quinacrine), 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 아우라노핀(auranofin), 및 덱사메타손(dexamethasone)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제(active agent)와 조합하여 투여되는, 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 코로나바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 대상체가 치료되는, 사용하기 위한 약제학적 제제.
리라글루티드 또는 제피티닙, 또는 이의 염, 용매화물을 유효량으로 포함하는 약제학적 제제로서, 수라민, 랄록시펜, 마라비록, 미글루스타트, 퀴나크린, 글라티라머 아세테이트, 아우라노핀, 및 덱사메타손으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제를 추가로 포함하는 약제학적 제제.