JPH08505372A - 制御状態にある放出装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 制御状態にある放出カプセルは、雌型本体（６）の頚部分（４）内に係合した水膨潤性ヒドロゲルで形成された雄型部材（２）を備えている。該カプセルは、薬として活性な二種類の材料を異なる時点で投与することを目的とする。水溶性キャップ（８）が本体の口（１４）に取り付けられ、第一の単位投与分（１０）を保持する第一の容積（９）を画成する。第二の単位投与分（１２）が栓と雌型本体とにより画成された第二の容積（１１）内に保持されている。患者がキャップを飲み込むと、キャップは胃腸管内で水媒体中に急速に溶解し、第一の投与分を放出する。次に、水媒体がヒドロゲル栓に接触し、通常、腸内にて本体から非係合状態となり、これにより、第一の投与分を投与した後に所定の時点にて第二の投与分を放出する。

Description

【発明の詳細な説明】 制御状態にある放出装置 技術分野 本発明は、雌型本体の頸部分に係合した雄型部材を備える、制御状態にある放 出カプセルの構造に関する。該カプセルは、該カプセルが水媒体に露呈されたと きに、雌型本体を非係合状態にするように膨潤する水膨潤性材料から成っている 。該カプセルは、薬剤として活性な材料の二回の投与分を異なる時点で放出する ことを目的とする。背景 国際特許第WO90/09168号の明細書には、雌型本体に係合した水膨潤性の雄型栓 を備える型式の装置が開示されている。薬剤として活性な材料がこの装置内に保 持されている。このカプセルを水に露呈させると、雄型のヒドロゲル栓は膨潤し て、最終的に、それ自体を雌型本体から非係合状態にし、これにより装置内に保 持した薬剤として活性な材料を放出することを可能にする。装置を使用して、所 定の時間間隔（例えば、0.5乃至12時間）にて患者の体内でその薬剤として活性 な材料を放出させるべく、この薬剤として活性な材料を放出するのに必要な時間 を設定し且つ再現可能であることが分かった。このことは、例えば、夜間、又は 起きているときのその患者が必要とする所定の薬の量を提供し得るようにするた め、例えば、患者が睡眠中の夜間に薬剤として活性な材料をその患者に投与する ことが望ましい治療状態のときに有用である。また、これは、例えば、カプセル が胃腸管、例えば、結腸内を進むときに、所定の時点で材料を投与することを可 能にするのにも有用である。 国際特許第WO92/13521号（アルツァー・コーポレーション（A1za Corporation ））の明細書には、周囲の環境から流体を吸収する膨張手段を備える、薬剤とし て活性な薬剤の投与が時間間隔を置いて行われるようにする、流体の吸収分配装 置が記載されている。該分配装置は、互いに入り子式に係合した第一及び第二の 壁部分を有するハウジング、特に、中空キャップ及び中空本体を有するカプセル を備えており、カプセル又は本体の一方は、その他方の雌型部分の開放端内に嵌 まる雄型部分の形態をしている。膨張手段が装置内に保持され、流体を吸収した と きに膨張し、装置の二つの部分を付勢して分離させる。また、該膨張手段は、流 体を吸収するときに膨潤する膨潤性ポリマー又は浸透性フォーミュレーションと することが出来る。流体が装置内に保持した膨張手段と接触するようにするため 、膨張手段に隣接する壁部分の一つは、流体透過性にする。該壁部分が非係合状 態となった後、流体は装置に入り、装置内に保持した活性な薬剤と接触し、これ により、活性な薬剤を流体中に分配する。 従来の硬いゼラチンカプセルは、高速度の自動機械を使用して大量に製造され る。カプセルの製造中に、カプセル本体にキャップが予め取り付けられることが 極めて多い。充填中、充填機械がキャップを取り外し、カプセルに薬剤を充填し 、次に、キャップがカプセル本体にロックされるような方法にてキャップを元の 位置に戻す。米国特許第3,399,803号の明細書には、本体がその開放端付近に一 つの溝を有し、キャップがキャップ及び本体を共にロックし得るように溝にスナ ップ嵌めする対応するリッジ部分を有する、自動ロック式の薬剤カプセルが開示 されている。米国特許第4,442,941号には、キャップ上の隆起部分が本体の溝に 嵌まるようにした差し込み式機構が開示されている。また、欧州特許第246,804 号の明細書には、カプセルがその円筒状の形状から変形して、キャップをカプセ ル本体に取り付けるのが難しくなるのを防止する目的にて、その口付近に形成さ れた一つの溝を有するカプセル本体が開示されている。発明の概要 本発明は、同一又は異なる薬剤として活性な材料を異なる時点にて患者に連続 的に投与することの出来る、国際特許第WO90/09168号に開示されたカプセルの構 造の改良に関するものである。 このように、本発明は、雌型本体内に係合した雄型部材を備える、制御状態に ある放出カプセルにして、 該カプセルを水媒体に露呈させたとき雌型本体を非係合状態にさせ得るように 膨潤する水膨潤性材料から成り、 雌型本体の口に取り付けられかつ雄型部材を閉鎖し、薬剤として活性な第一の 単位投与分を保持する第一の容積を画成する、水溶性材料から成るキャップを備 え、 雌型本体及び雄型部材が薬剤として活性な材料の第二の単位投与分を保持する 第二の容積を画成するようする、制御状態にある放出カプセルを提供するもので ある。 好適な実施例において、雄型部材は、上記の水膨潤性材料から成る栓であり、 従って、この栓が膨潤すると、該栓は、雌型本体から非係合状態となる。この栓 は、国際特許第WO/09168号に記載されたように、水膨潤性ヒドロゲルにて形成す ることが望ましい。 キャップ（これは、例えば、ゼラチンで形成する）の水溶性の性質を考慮する と、該キャップは、患者に投与した後、極めて急速に溶解して、これにより、通 常、患者の胃の中で薬剤として活性な材料の第一の投与分を放出させる。このた め、この活性材料の第一の投与分を腸で吸収することが出来る。 キャップの溶解後、ヒドロゲル栓は水溶性環境に露呈され且つ膨潤し始める。 所定の時間経過後、ヒドロゲル栓は、非係合状態となり、これにより、結腸のよ うな患者の胃腸管内の別の所定の位置にて薬剤として活性な材料の第二の投与分 を放出する。 一つの代替的な実施例において、水溶性キャップ（通常、カプセル本体も）は 、腸溶性コーティングが施され、胃内の酸ｐＨに抵抗し且つ腸内に進み得るよう にしてある。腸のｐＨが高いとき、腸溶性コーティングは溶解して、キャップが 溶解し、活性材料の第一の投与分を放出することを可能にする。次に、栓は水と 結合して、所定の時間後に押し出され（例えば、結腸内にて）、活性材料の第二 の投与分を放出する。 便宜のため、薬剤として活性な材料の第一及び第二の投与分は、一般に、錠剤 のような固体の形態で提供されるが、粉末、粒状、ペレット状、カプセル及び半 固体材料といったようなその他の公知の投与形態も可能である。これらの投与分 は同一又は異なる活性材料とすることが可能である。第一の活性材料は、キャッ プの端部に封入することが出来る（例えば、溶融した液体として）。 従来の形状の円形キャップを使用することが可能であるが、該キャップは、第 一の容積中のデッドスペースを最小にすることによってカプセルのコンパクトな 性質を保持する一方で、一つの錠剤を受け入れ得るように従来のキャップに比べ て著しく平担となるようにすることが望ましい。また、平坦にしたキャップの形 状は、充填機械内に共に格納された自由キャップ同士が相互に入れ子式に係合し 且つ相互にロック状態になるのを少なくする。この相互のロック状態は、キャッ プを従来よりも厚くし、又はキャップのドーム状端部を大きくすることで更に軽 減される。更に、内方に伸長する突起をキャップの内側に沿って設け、錠剤をキ ャップ内の所定位置にしっかりと保持し、カプセルを組み立てる間にその位置に 保持し得るようにする。また、かかる内方への突起は、キャップをカプセル本体 に押し付け得る程度を制限するストッパとしての働きもする。 本発明の一つの実施例において、ヒドロゲル栓は、雌型本体の口の下方にへこ みを付け、活性材料の第一の投与分の少なくとも一部を受け入れ得る箇所を提供 するようにする。 雌型本体の壁は、各種の材料で形成することが出来る。これらの壁は、均質な 構造とするか、または、積層化することが可能である。この本体の構造の使用に 適した材料の例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（メチルメタク リレート）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、４ふっ化エチレン 、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、セルロースアセテート、及 び硝酸セルロースが含まれる。 しかしながら、水溶性材料で形成された本体の外側を覆う不透過性コーティン グを使用するものが好適な構造である。このコーティングは、水に対して不透過 性である一つの層を形成する材料の溶液に本体を浸漬させて形成してもよい。こ れと代替的に、この本体に噴霧コーティングをしてもよい。好適な種類のカプセ ル本体は、ポリ塩化ビニル又はポリアセタールビニル共重合体、或いはエチルセ ルロース溶液でコーティングした従来の硬質ゼラチン又は澱粉カプセル本体であ る。 所望であれば、雌型本体には、その口に隣接する位置に一つの溝を形成し、該 溝がキャップに形成された対応する突起（例えばリッジ）と協働し、従来技術で 説明した方法にてキャップ及び本体を共に予めロックし、またはロックする。特 に、好適な実施例において、該溝は、狭小な頸部分を形成し得るように伸長させ 、また、キャップには、仮ロックする突起（例えば、リッジ）及び離間した最終 的 なロック突起（例えば、リッジ）を設け、その双方が、カプセルのキャップを本 体に最終的にロック止めする間に、頸部分に係合するようにする。この仮ロック するという語及びロックするという語は、キャップを本体から取り外すときの困 難性の程度を表現する相対的な語である。予めロックしたキャップは、後でカプ セルを充填するために容易に取り外すことが出来る。ロックキャップは取り外さ ない。仮ロックすることを目的とする突起は、全体として、キャップを本体にロ ックすることを目的とする突起のように、溝内まで深くは伸長しない。 本発明のもう一つの特徴は、カプセルを充填する方法にして、キャップ及び本 体を別々に格納する段階と、第二の投与分を一つの本体に導入する段階と、雄型 栓を本体の頸部分に挿入する段階と、第一の投与分を栓の上方に又はキャップ内 に導入する段階と、キャップを本体の口の上に取り付ける段階とを備える方法に 関するものである。 もう一つの実施例において、雄型部材は、一端が閉じた中空部材であり、その 開放した他端は雌型本体の頸部分に係合する。水膨潤性材料がカプセル内に提供 され、水が存在するときに該材料が膨潤する場合、該材料は、雄型部材及び雌型 部材を付勢して分離させることにより、所定の時間後に、雌型本体を非係合状態 にする働きをする。カプセル内の膨潤性材料は、浸透性薬剤、又は浸透性重合体 とすることが出来る。かかる構成は、国際特許第WO92/13521号に開示されている 。水がカプセルに入り、水膨潤性材料に接触するのを許容するため、隣接するカ プセルの壁の一部は半透過性とする、即ち、水がカプセル内に透過するのを許容 するが、その他の物質がカプセル内部から放出するのは許容しないものであるこ とが望ましい。好適な実施例の詳細な説明 次に、本発明の実施例について、図面に関して一例として説明する。添付図面 において、 図１は、第一の実施例の断面図、 図２は、キャップ内部に仮ロックするリッジ及びロックするリッジを備える第 二の実施例の断面図、 図３は、第二の実施例の別のキャップの断面図、 図４は、第四の実施例の断面図、 図５は、薬剤の放出プロファイルを示す図である。 図１に示したカプセルは、雌型本体６の頚部分４に挿入した、ヒドロゲル材料 で形成された雄型栓２を備えている。該カプセルは、キャップ８で閉じられてい る。 該キャップ８には、錠剤の形態の第一の投与分１０を第一の容積９内に受け入 れ、充填機械内に積み重ねたとき、キャップが共に相互に入れ子式に係合するの を最小にし得るように略平担な頂部が形成されている。錠剤１０は、内方に伸長 する一つの環状突起（又は一連の突起）１３によってキャップ内に保持されてお り、組み立てが容易であるように該突起１３の後方に錠剤がしっかりと保持され ている。 薬剤として活性な材料の第二の投与分１２がカプセル本体の第二の容積１１に 保持され、粉末、粒、錠剤、又は液体状の形態のような任意の適当な形態をして いる。第一又は第二の活性材料として使用される適当な活性材料は、国際特許第 WO90/09168号に開示されている（但し、これにのみ限定されない）。 キャップは、ゼラチンのような水溶性材料で形成されている。該カプセル本体 は、不水溶性材料で形成されており、また、不水溶性のプラスチック材料、或は 、水不透過性コーティングを被覆した溶解性材料とすることが出来る。 カプセル本体は、鋳型をゼラチン溶液に浸漬して、乾燥させることにより従来 の方法で製造される。次に、カプセル本体を鋳型ピンから離型し、所定の寸法に 縁処理した後、ゼラチンには、水不透過性コーティングを被覆する（例えば、浸 漬コーティングにより）。これと代替的に、噴霧コーティング又は浸漬付着法に より水不透過性コーティングをカプセル本体に付与してもよい。キャップ８は、 カプセル本体に一時的に取り付ける。次に、予め組み立てた空のカプセルを後で 充填するために格納する。充填中、キャップは、カプセル本体から取り外してお く。キャップ内の第一の容積９内に錠剤の形態の第一の投与分１０を投入し、薬 剤として活性な材料の第二の投与分１２をカプセル本体の第二の容積１１内に充 填する。次に、ヒドロゲル栓を本体の頚部分内に取り付け、頚部分の頂部の丁度 、下方にへこみが生じるようにする。最後に、キャップをカプセル本体の口に戻 し、 下方に押し付ける。キャップは、例えば、接着剤、又は密封ストリップのような 公知の手段によって所定位置に密封される。 しかしながら、予め組み立てる段階は必須のものではない。特に、充填機械内 での格納及び供給中、キャップ及び本体が共に相互に入れ子式に係合しないよう に注意するならば、キャップ及び本体は、別々に格納して、充填機械に別々に供 給してもよい。 カプセルを患者に投与するとき、胃腸管内の水環境は、水溶性キャップを溶解 させ、錠剤１０を放出し、錠剤は急速に溶解して、これにより、胃内で薬を投与 する。このとき、ヒドロゲル栓は露出されるから、所定の時間経過後（例えば、 ２〜３時間）、本体から押し出される前に該栓は水を吸収して膨潤する。次に、 薬剤として活性な第二の材料は、患者の胃腸管内に放出され、ここでその活性な 材料は、例えば、結腸内に吸収される。胃内部に放出された活性材料は、経口投 与に適したものであり、胃及び腸内の状態に耐えることが出来る。他方、薬剤と して活性な第二の材料は、全体として胃／腸の環境に耐えることが出来ない材料 であり、例えば、胃腸管の上方部分にて劣化する可能性のあるタンパク、又はそ の他の材料とすることが可能である。 これと代替的に、その後の時点で、又は胃腸管内の後の吸収箇所にて同一の薬 剤の第二の投与分を必要とするようにしてもよい。 図２には、キャップに仮ロックするリング２０及びロックリング２２（突起／ ストッパ１３に加えて）が設けられる点を除いて、第一の実施例と同様である第 二の実施例が示してある。カプセル本体には、略矩形の円筒状頸部分４と、拡り 口部分１４とが設けられ、リング２０、２２をこの拡り口部分１４にしっかりと 保持することが出来る。 製造中、仮ロックするリング２０が拡がった口１４に係合する迄、キャップを 下方に押すことにより、キャップが本体に予めロックされる。その後にカプセル に充填するとき、キャップは充填機械によって取り外し、錠剤１０は後方に突出 するリング１３の後方にしっかりと保持される。次に、ヒドロゲル栓２を挿入す る前に、カプセル本体に薬剤として活性な第二の材料１２を充填する。次に、錠 剤１０が保持されたキャップをカプセル本体の口に取り付け、仮ロックするリン ク２０及びロック止めリング２２の双方が本体の拡り口１４にしっかりと保持さ れ、カプセル本体の円筒状の頚部分４内に位置するようにする。突出するリング １３は、キャップが本体に過度に強く押される（頸部分４の下方肩部分が行うよ うに）のを防止するストッパとして機能する。 図３には、第二の実施例用の代替的なキャップが示してあり、ここでは、スト ッパリング1３は省略してある。 図４には、第三の実施例が示してあり（同様の部品は同様の符号で表示）、こ こで、栓２は、錠剤１０を受け入れる位置３２を提供し得るように、本体６の口 ３０の高さよりも下方でへこませてある。キャップ及び本体には、図２又は図３ に示すように、選択随意的に、仮ロックするリング及びロックリングを設け、キ ャップを所定位置に保持するか、又はその他の公知の方法でキャップを保持して もよい。実験例１ 図２に示したカプセルに２種類の薬剤を充填し、その放出プロファイルを評価 した。ゼラチンキャップ内には、10ｍｇのプロメタジン塩酸塩（第一の薬剤）を 含む800ｍｇの錠剤（直径6.6ｍｍ）を入れた。コーティングしたゼラチンカプセ ルに10ｍｇの純粋なメタクロプラミド（第二の薬剤）粉末を入れ、カプセルの頂 部の位置よりも下方でへこませたヒドロゲル栓により、カプセルを閉じた。キャ ップをカプセルに乗せ、所定位置にロックした。次に、その閉じたカプセルを水 に入れ、放出される薬剤の量を分光法によって測定した。 カプセルの詳細及びその結果は表に掲げてある。実験例２ キャップに入れた第一の薬剤を10ｍｇの純粋メタクロプラミドとし、また、カ プセル本体内の第二の薬剤を10ｍｇのプロメタジン塩酸塩を含む800ｍｇの錠剤 （直径6.6ｍｍ）とした点を除いて、実験例１と同一の手順で実施した。 カプセルの詳細及びその結果は表に掲げてある。これら２種類の薬剤の放出プ ロファイルは図５に示してある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スティーヴンス，ハワード・ノーマン・ア ーネスト イギリス国スターリングシャー ジー63・ ０ビーエックス，ドライメン，バルマハ・ ロード，バリーコナキー（番地なし) (72)発明者 ビンズ，ジュリー・ステファニー イギリス国グラスゴー ジー20・６ビーテ ィー，ドライバーロウ・ガーデンズ 10 (72)発明者 マッキー，ジェイムズ・レナード カナダ国オンタリオ州エヌ８アール・２ジ ー７，ウィンザー，ドルフィン・コート 3350

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．雌型本体（６）内に係合した雄型部材（２）を備える、制御状態にある放 出カプセルにして、 該カプセル（８）を水媒体に露呈させたとき雌型本体を非係合状態にさせ得る ように膨潤する水膨潤性材料から成り、 雌型本体の口（１４）に取り付けられかつ雄型部材を閉鎖し、薬剤として活性 な第一の単位投与分（１０）を保持する第一の容積（９）を画成する、水溶性材 料から成るキャップを備え、 雌型本体及び雄型部材が薬剤として活性な材料の第二の単位投与分（１２）を 保持する第二の容積（１１）を画成するようしたことを特徴とする、制御状態に ある放出カプセル。 ２．請求の範囲第１項に記載のカプセルにして、前記キャップ及び本体には、 キャップを本体を着脱可能に取り付ける、協働する仮ロック手段（２０、４）が 設けられることを特徴とするカプセル。 ３．請求の範囲第２項に記載のカプセルにして、前記協働する仮ロック手段が 、雌型本体の口に隣接する溝（４）と、該キャップに設けられ、前記溝に係合し て、キャップを本体に着脱可能に取り付ける仮ロック突起（２０）とを備えるこ とを特徴とするカプセル。 ４．請求の範囲第１項に記載のカプセルにして、前記キャップ及び本体に設け られて、キャップを本体にロックする、協働するロック手段（２２、４）を更に 備えることを特徴とするカプセル。 ５．請求の範囲第４項に記載のカプセルにして、前記協働するロック手段が雌 型本体の口に隣接する溝（４）と、前記キャップに設けられ、前記溝とロック可 能に係合し、キャップを本体に着脱可能に取り付けるロック止め突起（２２）と を備えることを特徴とするカプセル。 ６．請求の範囲第１項に記載のカプセルにして、雌型本体は、該本体の口（１ ４）に隣接する狭小な頸部分（４）を備え、該頸部分が前記口よりも狭く且つ前 記本体の他の部分よりも狭く、 前記キャップが、該キャップの開放端により近い位置にあり、仮ロックする間 に頸部分に係合する仮ロック突起（２０）と、キャップの開放端からさらに遠方 に位置し、キャップが本体にロック止めされたとき、頚部分内に係合するロック 突起（２２）とを備えることを特徴とするカプセル。 ７．請求の範囲第６項に記載のカプセルにして、前記キャップが、該キャップ の開放端から最も遠方の位置にあり、キャップが雌型本体上に過度に深く押し込 まれるのを防止するストッパ突起（１３）を備えることを特徴とするカプセル。 ８．請求の範囲第１項乃至第７項の何れかの項に記載のカプセルにして、前記 キャップが略平坦な非球状の頂部分を備えることを特徴とするカプセル。 ９．請求の範囲第１項乃至第８項の何れかの項に記載のカプセルにして、前記 キャップが、カプセルの組み立て中、該キャップが他方のキャップと実質的に係 合し得ないような厚さを有することを特徴とするカプセル。 １０．請求の範囲第１項乃至第９項の何れかの項に記載のカプセルにして、前記 キャップには、腸溶性コーティングが付与され、患者がカプセルを飲み込んだと き、該キャップが患者の腸内で溶解し且つ第一の活性な材料を放出することを特 徴とするカプセル。 １１．請求の範囲第１項乃至第１０項の何れかの項に記載のカプセルにして、前 記雄型部材が雄型栓（２）であり、前記栓が前記水膨潤性材料で形成されること を特徴とするカプセル。 １２．請求の範囲第１１項に記載のカプセルにして、前記栓が本体の口の下方に へこみが形成され、第一の活性な材料の少なくとも一部を受け入れる一つの箇所 を提供することを特徴とするカプセル。