JPH08504513A

JPH08504513A - 汗中の化学種の測定法および測定器具

Info

Publication number: JPH08504513A
Application number: JP6514476A
Authority: JP
Inventors: ジョンドファー，ドナルド，ダブリュ．
Original assignee: スダーパートナーズ
Priority date: 1992-12-11
Filing date: 1993-12-13
Publication date: 1996-05-14
Also published as: CA2151470A1; AU5951194A; AU677036B2; WO1994014062A1; EP0676051A1; US5676144A; US5465713A

Abstract

(57)【要約】皮膚を通して出てくる汗中の分析物の濃度を測定しやすいレベルにまで高めるために皮膚上に装着される皮膚用パッチ（90）である。与えられた容量の汗中の分析物の量を決定するための、被験者のアレルギーに対する感受性を決定するための、分析物を慣用の検出システムで検出できるようにするための、および分析物の検出を容易にするためにパッチの構造成分を溶解させるための、パッチとそのようなパッチを用いる方法が含まれる。更に、パッチヘ電流を送ることにより、又はパッチの濃縮ゾーン（14）に緩衝液を加えることにより、あるいは別法としてパッチ内に入る流体のｐＨを制御することにより、汗中の分析物を目立った逆拡散を起こさずにパッチ上に濃縮することができる。また、パッチを装着している被験者の皮膚表面に熱を発生させることにより、より短い時間で、好ましくは約１時間のうちに、汗を収集することができる。

Description

【発明の詳細な説明】汗中の化学種の測定法および測定器具発明の分野本願発明は、皮膚用パッチに分析物を収集するための改善された方法および器具に関するものである。発明の背景Ａ．汗の誘発汗成分の初期の研究者は、被験者から収集しそしてその後分析することができる汗の量を増やすために種々の手段を使用した。汗を誘発するこのような手段の１つとしては、被検者の手にゴム製の手袋をはめる方法が含まれていた。汗が被験者の手に溜まったとき、分析用の汗が収集された（Fields等に付与された米国特許第3,552,929号）。汗の収集を促進するために化学的手段も開発されている。例えば、ピロカルピンのような汗誘発化学品が汗を増やすために投与されてきた。これらの化学品を投与する１つの方法はこれら化学品を皮膚にイオン電気導入（iontophorese）することである（Gibson、Pediatrics、23:545、1959年）。皮膚の擦過傷と同時に使用される浸透増強化学品も使用されてきた（例えば、Eckenhoff等に付与された米国特許第4,756,314号参照）。皮膚下部の分析物の検出に関連して熱も使用されてきた。米国特許第4,401,12 2号で、クラーク（Clark）は被験者の皮膚を熱または他の手段で動脈状化する方法を記載している。クラークは、皮膚下の化学反応を制御するためにかまたは皮膚からの拡散を加速するために被験者の皮膚を38〜44℃に加熱することができると明記している。ジャックス（jacques）等（米国特許第4,775,361号）は経皮的移送を高めるために拍動レーザーエネルギーを使用することを記載している。Ｂ．汗および他の診断用媒体汗の収集および分析の結果、汗が多様な関心のある分析物を含有していることが見い出されている。このような分析物を検出するためには、汗を分析に付すことができるように十分な量の汗を被験者から先ず収集しなければならない。十分な汗を収集するために先行技術の皮膚用パッチは被験者の皮膚上で通常24時間維持された（例えば、Peckに付与された米国特許第4,706,676号並びにPhillipsに付与された米国特許第4,732,153および4,329,999号参照）。分析物を集めるこの方法を使用した結果は、装着期間中の被験者の汗中の分析物を長期間に集めた濃縮物である。分析物が体内にいつ頃あったのか、または、パッチが１回の多量の分析物に曝されたのかそれともより少量の分析物に多数回曝されたのかに関する特定の情報は、このような長期装着では失われる。他の診断用媒体は分析物の濃度に関する異なる情報を明らかにすることができる。例えば、静脈血試料の分析によって、試料採取時の静脈循環系中の分析物の濃度が明らかになる。他方、尿試料は血液試料の即時的な情報と皮膚用パッチから得られる時間平均的な情報との間の分析物濃度に関する情報を有している。尿標本は完全な排泄間の体内の分析物の濃度を表すので、排泄の頻度が高ければ高いほど、尿標本はより厳密な即時的な状況を表わす。Ｃ．汗収集用の診断キット汗中の分析物をモニターする多様な診断キットが開発されている。例えば、フィールズ（Fields）等に付与された米国特許第3,552,929号は、嚢胞性線維症を診断する方法として汗中の塩化物イオン濃度を測定するのに適するバンドエイド（ＢＡＮＤ−ＡＩＤ）型の試験パッチを開示している。フィールズで開示された器具は、蒸発を阻止する目的で不透過性上層を有する吸収性の汗収集パッドを有している。吸収パッドが飽和されたとき、パッチを皮膚から除き、そして塩化物塩に変換すると色が周知の変化を受けるクロム酸銀または硝酸銀の増分量を飽和させた一連のストリップに暴露した。ペックに付与された米国特許第4,706,676号は、分析物の逆移動を防止する結合剤、皮膚表面から結合剤への分析物の移送を可能にする流体移送媒体および流体移送媒体と結合剤の頂部を横切る閉塞性カバーを含む皮膚用収集器具を開示している。ペックはまた、ヒトが曝される種々の環境化学品を検出するために上記の皮膚用収集器具を適用することも開示している。その皮膚用収集器具は患者の皮膚に或る期間装着させた後、分析のために取り外される。そしてこの分析は、結合容器から問題の結合物質の化学的分離、及びその後の慣用の実験室技術による問題の物質の定性的および／または定量的測定の実施を伴う。エッケンホッフ（Eckenhoff）に付与された米国特許第4,756,314号に開示されたもう１つの皮膚用収集器具は、皮膚用パッチに汗を定量的に集めることを特許請求している。このパッチは、パッチへの流体の一定の流れを維持する手段として拡散速度制限膜を使用している。このパッチは不透過性の外側境界構造を有しており、そしてそれ故閉塞性のパッチである。しかし乍ら、先行技術の皮膚用パッチや他の汗収集手段は一般に、ハロゲン化物イオンのような比較的高濃度で汗中に存在する分析物の存在を測定するのに有用であるにすぎない。その上、先行技術の閉塞性外側層タイプの器具は汗および／または汗に含まれる分析物の逆拡散の問題を起こしがちである。閉塞性器具はまた、皮膚の移送特性の変化（Brebner，D．F.、J．Physiol．175：295〜302（1 964年）およびFeldmann，R．J.、Arch．Dermat.、91:661〜666（1965年）参照）および細菌の増殖を助長するパッチ下部の水性状態の維持を含む他の問題をかかえている。先行技術の皮膚用パッチは同様に、装着が不快であることおよび流体損失による分析物の損失を含む多数の他の不利益をかかえている。発明の要約１つの局面では、本願発明は被験哺乳動物の汗中の分析物の存在および量を定量的に測定するための該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチを含む。この皮膚用パッチは次のものを含有している：パッチが被験体の皮膚に装着されているとき被験体の皮膚と流体で連絡している流体透過性支持体層、その際支持体層は支持体層から汗が拡散する速度を制限する速度制限構造を含む；および支持体層から拡散する汗の非水性成分を収集するための、支持体層と流体で連絡している吸収性材料、その際上記支持体層はパッチが被験体の皮膚に装着されているとき吸収性材料と被験体皮膚の間に設置されている。好ましい実施態様では、気体透過性層は吸収性材料とパッチ外側との間に設置されており、そこでは被験体の皮膚からにじみ出る水や他の流体は蒸気相として該気体透過性層からパッチ外側に逃げることができる。本願発明のこの局面に従って被験体の皮膚にパッチを装着するためには、気体透過性層は、被験体の皮膚と接触する外側保護層の面で外側保護層の外側周辺に適用された接着組成物を更に含むことができる。気体透過性層はまた、パッチが被験体の皮膚に装着されているとき気体透過性層と被験体皮膚の間にプーリング領域を形成することもできる。このようなプーリング領域は、支持体層を通って拡散しない過剰の汗を集めるために使用することができる。好ましくは、吸収性材料は支持体層を通してのみプーリング領域と流体で連絡している。本願発明のこの局面における吸収性材料は、紙または木綿ガーゼを含む種々の材料で製造することができる。１つの実施態様では、被験体の汗から得られる問題の分析物の吸収性材料中における収集は、分析物に対する特異的結合相手を吸収性材料に提供することによって改善される。例えば、特異的結合相手は抗体であることができる。もう１つの好ましい実施態様では、パッチの吸収性材料は溶解されて、溶解した材料および溶液が検出すべき分析物の分析を妨げないような溶液になることができる。パッチの速度制限構造は有利には膜、例えばポリカーボネート微小孔膜またはナイロン6/6製膜である。好ましい実施態様では、速度制限構造は、支持体層を通過する汗の拡散速度を、汗が被験体の皮膚を通過する不感発汗速度未満に制限する。本願発明のもう１つの局面では、被験哺乳動物の汗中の分析物の存在を測定するための該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチが開示されており、そこではパッチは被験体の皮膚から拡散する汗の非水性成分を集めるための被験体の皮膚と流体で連絡している吸収性材料を含んでおり、且つ前記吸収性材料は溶解されて溶解した吸収性材料および溶液が汗成分の分析を妨げないような溶液になることができる。本願発明のこの局面においては、吸収性材料は、タンパク質、ナイロン6/6、フェノール性、ポリウレタン（ＴＰ）およびポリエステル（ＰＢＴ）を含む多数の可溶性材料のいずれかで製造されていることができる。同様に、このような吸収性材料を溶解する多数の溶媒を使用することができ、これら溶媒には酸および塩基、溶解すべき材料に依存して特別の溶媒が含まれる。例えば、吸収性材料がポリスチレンである場合、溶媒は塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、高テルペン含量精油およびテレビン油からなる群から選択することができる。これらの溶媒の例はシクロヘキサノン、ジクロロエチレンおよびメチレンジクロリドである。吸収性材料はまた、被験体の汗中に存在する分析物に対する特異的結合相手を有することもできる。１つの実施態様では、検出すべき汗の非水性成分はコカインのような濫用薬物を含有する。もう１つの実施態様では、本願発明のこの局面に従うパッチは被験体の皮膚と流体で連絡して置かれたアレルギー物質を有することができる。このようなパッチは、被験体がそのような特別のアレルゲンにアレルギー性であるかどうかを測定するために使用することができる。この局面のパッチは被験体の皮膚と流体で連絡しそして吸収性材料と被験体皮膚との間に設置された流体透過性の支持体層を追加的に含むことができる。１つの実施態様では、この支持体層は、吸収性材料と皮膚の間に速度制限構造を更に含むことができ、その際該構造は汗を該構造を通過させることができるが、汗が被験体の皮膚を通過する不感発汗速度より遅い速度で通過させる。速度制限構造はまた別個の材料層を含むこともできる。本発明のこの局面におけるパッチは、吸収性材料とパッチ外側との間に設置された気体透過性の外側保護層を追加的に含むことができる。１つの実施態様では、この層は更に、パッチが被験体の皮膚上にあるとき外側保護層と被験体皮膚の間にプーリング領域を境界付けることができ、上記吸収性材料は速度制限構造を通してだけプーリング領域と流体で連絡している。本願発明の更にもう１つの局面では、アレルゲンに対する被験哺乳動物の感受性を測定するために使用できる該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチが開示される。このようなパッチは：被験体の皮膚から拡散する汗の非水性成分を収集するための、被験体の皮膚と流体で連絡している吸収性材料；およびパッチが被験体の皮膚に装着されているとき、被験体の皮膚と流体で連絡しているパッチ近くに置かれたアレルゲン、を含む。好ましい実施態様では、パッチは吸収性材料とパッチ外側の間に設置された気体透過性層を更に含み、そこで被験体の皮膚からにじみ出る水や他の流体は蒸気相として気体透過性層からパッチ外側に逃げることができる。このパッチは更に、被験体の皮膚と流体で連絡している支持体層を含み、該支持体層はパッチが被験体の皮膚に装着されているとき吸収性材料と被験体皮膚との間に設置されている。パッチ真下の皮膚の毛細管の透過性を高めるための物質を、パッチが被験体の皮膚に装着されているとき被験体の皮膚と流体で連絡させて、例えば支持体層または吸収性材料内に置くことができる。本願発明のこの局面の１つの実施態様では、吸収性材料は溶解し、その溶解した材料および溶液が所望の身体成分の分析を妨げないような溶液になることができる。吸収性材料は、アレルゲンへの感受性を表わす所望の身体成分に特異的結合相手を含有することもできる。このような特異的結合相手は、例えば、抗体または抗原であることができる。本発明のこの局面は更に外側保護層を含むことができ、そしてこの層は有利には、被験体の皮膚にパッチを装着するために、被験体の皮膚に接触する外側保護層の面の外側保護層の外側周辺に適用される接着組成物を含有する。この実施態様はまた、パッチが被験体の皮膚に装着されているとき吸収性材料と被験体皮膚の間の速度制限構造、並びにパッチが被験体の皮膚上にあるとき外側保護層と被験体皮膚の間のプーリング領域を含むこともでき、その際上記吸収性材料は速度制限構造を通してのみプーリング領域と流体で連絡されている。本願発明の更なる局面では、被験哺乳動物の汗に含まれる分析物の存在を定量的に測定する方法が開示される。この方法は：ａ．哺乳動物の皮膚にパッチを配置し、その際パッチは哺乳動物の汗の非水性成分を濃縮できる吸収性材料を含む；ｂ．哺乳動物の汗を既知の速度で速度制限構造から吸収性材料に通過させ、その際該構造はパッチが哺乳動物の皮膚に装着されているとき哺乳動物の皮膚と吸収性材料との間に配置されており、該構造は既知の領域である；ｃ．分析物用のアッセイによって分析物を検出できるような十分な試験期間が経過した後にパッチを取り外し；ｄ．上記構造を通過した汗の総量を測定するためにパッチを装着した時間を記録し；ｅ．パッチ中に含まれる分析物の量を測定し；そしてｆ．哺乳動物の汗中の分析物の平均量を測定するために、段階（ｅ）で測定された分析物の量を段階（ｄ）で測定された汗の量と関連づける、段階を含む。本発明のこの局面の速度制限構造は有利には、ポリカーボネート微小孔膜かまたはナイロン6/6製膜のどちらかであることができる。１つの実施態様では、吸収性材料は紙であることもできる。この局面の吸収性材料は有利には、特定の分析物の結合相手を吸収性材料に付着していることもできる。例えば、その結合相手は抗体または抗原であることができる。本願発明の更にもう１つの局面では、被験哺乳動物の汗に含まれている分析物の代謝物を検出する方法が開示され、該方法は：ａ．分析物を哺乳動物の皮膚から哺乳動物の汗に入らせ；ｂ．吸収性材料中の分析物を収集し；ｃ．分析物を吸収性材料に集めた後、分析物を化学的に修飾し；ｄ．分析物を検出する、段階を含む。好ましい実施態様では、この方法は、分析物を吸収性材料に集めた後に吸収性材料から分析物を遊離させる段階を追加的に含むことができる。この実施態様では、遊離段階は溶媒を用いて吸収性材料から分析物を溶出することを含むことができる。遊離段階はまた、吸収性材料は溶媒で溶解されて溶解した材料および溶液が分析物の検出を妨げないような溶液にすることを含むこともでき、その際吸収性材料は可溶性材料である。もう１つの好ましい実施態様では、分析物を化学的に修飾する段階はアルカリ性のｐＨを有する溶液に分析物を暴露することを含む。この方法はまた、分析物を化学的に修飾する段階中に分析物を加熱することを更に含むこともできる。更にもう１つの実施態様では、この段階は分析物を加水分解し得る酵素と共に分析物をインキュベートすることを含むことができる。上記の全ての実施態様で、コカインのような任意の多数の分析物を検出することができる。本願発明のもう１つの局面は、被験哺乳動物が特別のアレルゲンに対してアレルギーであるかどうかを測定する方法である。この方法は：ａ．パッチを哺乳動物の皮膚表面に配置し、その際該パッチは、パッチが哺乳動物の皮膚に装着されているとき哺乳動物の皮膚と流体で連絡している吸収性材料を含み、そして該吸収性材料はアレルゲンを含有している；ｂ．アレルゲンに対するアレルギー反応と関係がある哺乳動物身体成分の吸収性材料への移動を誘発し；そしてｃ．哺乳動物がアレルゲンに対してアレルギー応答を示すかどうかを測定するために成分を検出する、ことを含む。本願発明のこの局面の１つの実施態様では、吸収性材料は、パッチ真下の皮膚の毛細管の透過性を高める組成物を追加的に含む。本願発明の更にもう１つの局面では、被験哺乳動物が特別のアレルゲンに対してアレルギーであるかどうかを測定する方法が開示され、そして該方法は：ａ．哺乳動物の皮膚をアレルゲンに暴露し；ｂ．アレルゲンに暴露された哺乳動物の皮膚領域近くの汗を哺乳動物から集め；そしてｃ．汗中の分析物の存在を検出する、その際該分析物はアレルゲンに対するアレルギー反応を示すものである、段階からなっている。１つの実施態様では、この方法は更に、毛細管の透過性を高める組成物を哺乳動物の皮膚に適用することを含む。本願発明のもう１つの局面は、被験哺乳動物の汗中の分析物の存在を測定する方法を含み、該方法は：ａ．吸収性材料に被験体分析物を含有する汗を集め、その際吸収性材料は溶媒で溶解されて溶液になることができる；ｂ．溶媒を用いて分析物を含有する吸収性材料を溶解させ、その際該溶媒は分析物の検出を妨げない；そしてｃ．溶液中の分析物を検出する、段階を含む。１つの実施態様では、検出段階は、分析物の存在を検出するために分析物を化学的に修飾しそして分析物の代謝物を検出することを追加的に含んでいる。好ましい実施態様では、吸収性材料はタンパク質、ナイロン6/6、フェノール性、ポリウレタン（ＴＰ）およびポリエステル（ＰＢＴ）からなる群から選択された材料である。この実施態様では、溶媒は好ましくは酸および塩基からなる群から選択される。もう１つの実施態様では、吸収性材料はポリスチレンでありそして溶媒は塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、高テルペン含量精油およびテレビン油からなる群から選択される。例えば、溶媒はシクロヘキサノン、ジクロロエチレンまたはメチレンジクロリドであることができる。もう１つの局面では、本願発明は、被験哺乳動物中への分析物の逆拡散を最小にし乍ら、被験哺乳動物の汗に含まれる分析物を収集しそして検出する方法を含む。この方法において、分析物は好ましくは約7.2から10.0の範囲内のｐＫ_aを有しておりそして複数のイオン化状態を有しており、その際分析物は少なくとも１つの上記イオン化状態ではイオン化形態でそしてもう１つの上記イオン化状態では非イオン化形態で存在している。この方法は：ａ．被験哺乳動物の皮膚外部表面に皮膚用パッチを置き、その際該パッチは哺乳動物の汗を含有し得る吸収性材料を含む；ｂ．汗を哺乳動物の皮膚から吸収性材料に入らせ、それによって、分析物が哺乳動物の汗中に存在する場合、分析物をパッチに入らせ；ｃ．イオン化形態のパッチ中の分析物の量対非イオン化形態のパッチ中の分析物の量の比が1000より大きくなるように、パッチ中の分析物のイオン化状態を制御し；そしてその後ｄ．パッチ中の分析物を検出する、段階を含む。上記方法の１つの実施態様では、制御段階は、被験体の皮膚外部表面のｐＨが選択した範囲内に維持されるように、パッチ下の被験体の皮膚外部表面のｐＨを制御することを含み、その際上記範囲はパッチからの分析物の逆拡散を少なくとも実質的に阻止するように計算されている。好ましくは、パッチ下の被験体の皮膚外部表面のｐＨは約7.0未満に、そして更に好ましくは約5.0未満に維持する。この実施態様では、制御段階は、被験体の皮膚外部表面と流体で接触している緩衝液を提供することを含むことができ、その際該緩衝液は被験体の皮膚表面のｐＨを選択した範囲内に維持するように設計されている。別の実施態様では、制御段階はまた、パッチまたは被験哺乳動物の皮膚表面へ電気を送ることをも含むことができる。好ましくは、制御段階は、パッチ中の分析物のイオン化形態の量対パッチ中の分析物の非イオン化形態の量の比を5000より大きくすることを含む。本願発明のこの局面の他の実施態様も意図される。上記方法の別の１つの実施態様では、水がパッチから逃げることができ、そしてそれによってパッチ中の分析物を濃縮させる。もう１つの実施態様では、この方法はパッチ中に存在する分析物の量を測定する段階を追加的に含むことができる。この方法の更にもう１つの実施態様では、通過段階中に水がパッチから逃げないようにされている。本願発明の更にもう１つの局面は、被験哺乳動物の汗中の分析物を検出するための該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチを含み、その際分析物は約7.2から1 0.0の範囲内のｐＫ_aを有しており、そして分析物がイオン化形態である少なくとも１つのイオン化状態および分析物が非イオン化形態である少なくとも１つのイオン化状態を含む複数のイオン化状態を有していることができる。本願発明のこの局面に従うパッチは：皮膚を通過してパッチに入る汗を収集するための、被験体の皮膚外部表面と流体で連絡している吸収性材料；およびパッチ内のイオン化状態でのイオン化形態対非イオン化形態の分析物の比が 1000より大きくなるように、分析物のイオン化状態を制御する手段、を含む。１つの実施態様では、パッチ中のイオン化状態を制御する手段は、ｐＨが選択された範囲内に維持されるようにパッチの吸収性材料下の被験体の皮膚外部表面のｐＨを制御する手段を含み、その際上記範囲は分析物をパッチ上で濃縮させ、逆拡散させないように計算されている。この実施態様では、被験体の皮膚の外部表面のｐＨを制御する手段は被験体の皮膚表面と流体で接触している緩衝液を含む。或いは、イオン化状態を制御する手段は、パッチの吸収性材料下の被験体の皮膚外部表面に電気を送る手段を含むことができる。このような電気を送る手段は、例えば、イオン電気導入機を含むことができる。本願発明のこの局面では、パッチは水がパッチから逃げることができ、パッチ中の分析物を濃縮するように形状化することができる。或いは、パッチは水がパッチから逃げないように形状化することができる。本願発明のもう１つの局面は、被験哺乳動物の汗中の分析物を検出するための該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチからなり、その際該パッチは：皮膚を通過してパッチに入る汗を収集するための、被験体の皮膚外部表面と流体で連絡している吸収性材料；および吸収性材料中の緩衝液、その際該緩衝液はｐＨを選択した範囲内に維持することができ、そしてこの範囲は分析物をパッチ内に濃縮させるように計算されている、を含む。更にもう１つの局面では、本願発明は被験哺乳動物の汗中の分析物を検出するための該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチを含み、その際該パッチは：皮膚を通過してパッチに入る汗を収集するための、被験体の皮膚外部表面と流体で連絡している吸収性材料；およびパッチまたはパッチに隣接する皮膚の外部表面に電気を送る電気供給源、を含む。本願発明の更にもう１つの局面は、被験哺乳動物中への分析物の逆拡散を最小にし乍ら被験哺乳動物の間質流体中に含まれる分析物を収集しそして検出する方法を含み、その際この方法は：ａ．哺乳動物の皮膚の外部表面上に皮膚用パッチを置き、その際該パッチは哺乳動物の汗を含有することができる吸収性材料を含む；ｂ．汗を被験哺乳動物の皮膚を通過して吸収性材料に入らせ、それによって、分析物が被験哺乳動物の汗中に存在している場合、分析物をパッチに入らせ、その際該パッチ中で得られる分析物の量対被験哺乳動物の間質流体中の分析物の量の比は10より大きくなり；そしてその後ｃ．パッチ中の分析物を検出する、段階を含む。この方法の好ましい実施態様では、パッチ中で得られる分析物の量対被験哺乳動物の間質流体中の分析物の量の比が100より大きくなる。もう１つの実施態様では、通過段階中に水がパッチから逃げないようにされている。本願発明のもう１つの局面は、被験哺乳動物の間質流体中の分析物を検出するための該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチを含み、その際該パッチは：皮膚を通過してパッチに入る汗を収集するための、被験体の皮膚外部表面と流体で連絡している吸収性材料；および 10より大きい、パッチ中の分析物の量対被験体の間質流体中の分析物の量の比を得る手段、を含む。この局面の好ましい実施態様では、上記手段はパッチ中の分析物の量対被験体の間質流体中の分析物の量の比を100より大きくする手段を含む。１つの実施態様では、上記手段は、ｐＨが選択した範囲内に維持されるように、パッチの吸収性材料下の被験体の皮膚外部表面のｐＨを制御する手段を含み、その際上記範囲は分析物をパッチ上で濃縮させ且つ逆拡散させないように計算されている。被験体の皮膚外部表面のｐＨを制御する上記手段は、例えば、被験体の皮膚表面と流体で接触している緩衝液を含むことができる。もう１つの実施態様では、上記手段はパッチの吸収性材料下の被験体の皮膚外部表面に電気を送る手段を含む。この実施態様では、電気を送る手段はイオン電気導入機を含むことができる。本願発明のこの局面のもう１つの実施態様では、パッチは水がパッチから逃げることができ、パッチ中の分析物を濃縮するように形状化することができる。或いは、パッチは水がパッチから逃げないように形状化することができる。本願発明の更にもう１つの局面では、本発明は皮膚用パッチを使用して哺乳動物の汗に含まれる分析物を収集する方法を含み、該方法は：ａ．哺乳動物の皮膚にパッチを置き、その際該パッチは哺乳動物の汗に含まれる分析物を収集するための吸収物質を含む；ｂ．皮膚用パッチ下の哺乳動物の皮膚を加熱し、その際哺乳動物の皮膚から汗を流れ出させるのに十分な熱を発生させる；ｃ．パッチの吸収性材料中の哺乳動物の汗に存在する分析物を収集し；ｄ．哺乳動物の皮膚に最初に熱を適用した後分析物用のアッセイでパッチ中の分析物を検出できるのに十分な期間が経過した後にパッチを取り外し；そしてｅ．パッチ中の分析物の量の存在を検出する、段階を含む。この方法では、段階（ｂ）は化学反応によって熱を発生させることを含むことができる。このような化学反応は、例えば、酸素の存在下で発熱的に反応する化学組成物を採用しそしてこの化学組成物を酸素に暴露することによって生じさせることができる。段階（ｂ）はまた、電気器具を用いて、例えば皮膚用パッチの頂部に電気加熱パッドを置くことによって熱を発生させることを含むこともできる。この方法の段階（ｂ）に従う哺乳動物の皮膚の加熱では、哺乳動物の皮膚の温度は約100°Ｆら150°Ｆの間、そして好ましくは約105°Ｆから115°Ｆの間に上げなければならない。皮膚用パッチ下の哺乳動物の皮膚はまた、哺乳動物の体内温度を上げることによって加熱することもできる。パッチは、１から２時間後、そして一層好ましくは約１時間後にこの方法の段階（ｄ）に従って取り外さなければならない。しかし乍ら、パッチは１時間未満後に段階（ｄ）に従って取り外すこともできる。この方法の検出段階、段階（ｅ）は、例えばパッチ中のコカインの存在の検出を含むことができる。本願発明のもう１つの局面は、被験哺乳動物の汗に含まれる分析物の検出器具である。この器具には、まず第１に、パッチが含まれ、その際該パッチは更に：１方の面に適用された接着剤を有する外側保護層、その際該接着剤は外側保護層を被験哺乳動物の皮膚に固定するように適合させられている；および被験体の汗に含まれる分析物を収集するための吸収性材料、その際該吸収性材料は接着剤が適用されている外側保護層の面に固定され、該吸収性材料は、パッチが被験体の皮膚に装着されているとき、被験体の皮膚と流体で連絡している、を含む。この器具はまた、電気加熱器が被験体の皮膚表面に熱を発生できるようにパッチの吸収性材料および／または外側保護層の上に置いた電気加熱器も有している。この加熱器は105°Ｆを超える温度に達することができなければならない。１つの実施態様では、電気加熱器は加熱パッドであることができる。或いは、電気加熱器はパッチ中の電気伝導性加熱体であることができる。本願発明の更にもう１つの局面は、被験哺乳動物の汗に含まれる分析物を検出するための単回使用皮膚用パッチを含む。この局面では、パッチは、１）１方の面に適用された接着剤を有する外側保護層、その際該接着剤は被験哺乳動物の皮膚に外側保護層を固定するように適合させられている；２）被験体の汗に含まれる分析物を収集するための吸収性材料、その際該吸収性材料は接着剤が適用されている外側保護層の面に固定され、該吸収性材料はパッチが被験体の皮膚に装着されているとき被験体の皮膚と流体で連絡している；および３）発熱化学反応を受けそしてそれによって熱を発生する化学組成物、その際該組成物はパッチの外側保護層または吸収性材料に固定されており、そして反応したとき組成物は105 °Ｆを超える温度に達することができる；を含む。このパッチでは、組成物は空気に暴露されたとき発熱的に反応するものでなければならない。このような組成物は、例えば、鉄、金属塩化物または金属硫酸塩、活性炭素および水を含むことができる。好ましくは、このパッチは空気流入に抵抗性の材料中に包装されている。更に好ましくは、このパッチに使用される組成物は更に、パッチの多孔性バッグ内に収容されている。化学組成物はまた好ましくは、パッチの吸収性材料の端で境界付けられた外周の回りで上記パッチ中に存在している。図面の簡単な説明図１は、本発明の一実施態様による皮膚用パッチの斜視図である。図１ａは、図１の皮膚用パッチの線１ａ−１ａに沿う断面図である。図２は、本発明の第２の実施態様による皮膚用パッチの斜視図である。図２ａは、図２の皮膚用パッチの線２ａ−２ａに沿う断面図である。図３は、本発明の皮膚用パッチの第３の実施態様の斜視図である。図３ａは、図３のパッチの線３ａ−３ａに沿う断面図である。図４は、本発明のパッチ中の分析物の存在に対して反応する色変化を利用する場合に使用される試薬パケットの一実施態様の斜視図である。図５は、本発明の第４の実施態様の正面分解略図である。図６は、本発明の別の実施態様による皮膚用パッチの断面図である。図７は、本発明の他の実施態様による皮膚用パッチの平面図である。図８は、本発明のもう一つの実施態様による皮膚用パッチの正面分解図である。図９は、本発明の他の実施態様による皮膚用パッチの平面図である。図10は、本発明のもう一つの実施態様による正面分解図である。図１１は、プーリング領域を含有する本願発明の皮膚用パッチの断面図である。図１２は、本願発明の皮膚用パッチの試験結果を示す図表である。この図表は、コカインを摂取した被験体に装着したパッチでほぼ200時間の経過中に集めたコカインの量を該被験体の尿中で検出されたＢＥの量と比較したものである。図１３は、32mgのコカインを静脈内に投与された被験体に皮膚用パッチを装着した実験の結果を示すグラフである。グラフの横軸に示した各時間（コカイン投与後の時間数を表わす）の終わりに、この時間中被験体が装着したパッチを取り外しそして新しいパッチと取り替えた。これらパッチの各々で見い出されたコカイン量は横軸のパッチを装着した時間に対応する点上のグラフの縦軸に図表化されている。図１４は、同じ被験体に係わる別の実験を示す図１３と類似したグラフである。この実験では、被験体は42mgのコカインを喫煙で投与された。図１５Ａは、本願発明に従うエネルギー補助皮膚用パッチの実施態様の断面図である。図１５Ｂは、図１５Ａのパッチが被験体の皮膚に存在しているときのこのようなパッチの上面図である。図１５Ｃは、図１５Ａに示した化学組成物およびバッグ層の断面図である。図１６は、被験体に60mgのリン酸コデインを投与しそしてその後皮膚用パッチを被験体の各大腿部に装着した実験の結果を描いたグラフである。この実験では、被験体の大腿部の１方には加熱パッドを装着したが他の大腿部は加熱しなかった。これらのパッチは６時間の間１時間毎に取り替え、そして最後のパッチ対はコデイン投与後24から25時間の１時間被験体の大腿部に装着した。発明の詳細な説明Ｉ．分析物の検出に用いる皮膚用パッチＡ．非閉塞性皮膚用パッチ図１には、被験者の皮膚（12）の表面に固定されている、本発明の一実施態様による皮膚用パッチ（10）が示されている。本発明のパッチは獣医学的目的にも、人にも用いられることは、この分野で通常の技術を有する熟練した当業者には当然である。その上、このパッチは、より広い用途に、例えば農業又はその他の液体中に検出されるべき化学種が存在するような環境に用いることができる。しかしながら、好ましい用途は汗（perspiration）中のあらかじめ選択された化学種又は分析物の測定であって、以下に主としてこの用途について述べる。試験パッチ（10）の外周内の皮膚（12）から出る水分は、先ず最初に、皮膚（ 12）と通液しているガス透過性のフィルター又は層（16）の一次側の下にある濃縮ゾーン（14）に蓄積する。濃縮ゾーン（14）は、好ましくは液体透過性媒体（20）のような吸収性材料を含む；それは綿ガーゼ、又はその他の一般に入手できる液体透過性材料からなる。例えば、種々の公知の繊維ウェブ、例えばメリヤス生地、又は不織レーヨン又はセルロース繊維のいずれかの層が用いられる。フィルトレーションサイエンシズ＃39は、本発明の濃縮ゾーンとして使用するためには特に好適な液体透過性媒体である。好ましい実施態様においては、前記吸収性材料は、特に、対象とする分析物をパッチの吸収性材料に結合させるために、抗体のような結合剤を含む。ここで用いるように、「吸収性材料」という用語は、汗中に含まれる分析物を集めて保持することができる任意の液体透過性材料を指すものである。好ましくは、そのような材料はまた、パッチ上のかかる分析物を濃縮することもできる。用語「液体透過性」は、ここでは皮膚から出る液体の液相を透過させ、またそのような液体の蒸気相をも透過させる素材を表すために用いられる。液体透過性のフィルター又は層は、それゆえ液相及び蒸気相どちらの水をも透過させる。「水」は、ここでは、特にどちらかの特定相が指示されていない限り、水分の液相及び蒸気相両方を指すために用いられる。汗からの水分は媒体（20）の繊維間空間に蓄積する。液相を通して皮膚表面から容易に伝わる体熱の影響下で、汗の液相水成分は蒸発する傾向にある。このような蒸発した水は、これにより、媒体（20）の皮膚（12）とは反対側に設けられているガス透過性フィルター又は層（16）を通過し、パッチ（10）から出ることができる。前に述べたように、パッチ（10）にはガス透過性フィルター（16）が配設されている。用語「ガス透過性」とは、皮膚から出る液体の蒸気相を含む気体は通過させるが、液相はパッチ内に実質上保留せしめる素材を表すために用いられる。種々の適した市販ミクロフィルトレーションフィルターのどれでもこの目的に使用できる；例えばゴア社（W.L.Gore＆Associates、Inc）（エルクトン、マリーランド）が製造するゴアテックス（Gore-Tex）０．４５ミクロンＰＴＦＥフィルター。ガス透過性フィルター（16）の二次側に隣接して、排出ゾーン（18）がある。前に述べたように、ガス透過性フィルター（16）は液相を保持するが、汗中の液体成分の蒸気相の散逸を許す。こうして、主として気化した水からなる蒸気成分はガス透過性フィルター（16）を通って連続的に逃げ、その二次側から、空気と連絡している排出ゾーン（18）に入る。もう一つの実施態様（別個に図示していない）では、ガス透過性フィルター（16）の代わりに、液相を通過せしめる液体透過性膜が用いられる。この実施態様では、液体あるいは気体と液体の混合物はパッチから逃げることができる。種々の液体透過性フィルターのどれでも市販されており、本発明のこの実施態様において使用する液体透過性フィルターを形成することができる。好ましくは液体透過性フィルターはジェイムスリヴァーペーパードレープから作られる。好ましくは、柔軟なガス透過性外側層（22）が、フィルター（16）の二次側に隣接して、排出ゾーン（18）に配置される。この層は摩耗などの物理的損傷からフィルター（16）を保護するのに役立ち、フィルター素材の外部からの化学的汚染を防止するバリヤとしても役立つ。外側層（22）は、熟練した当業者には公知の、種々の市販の蒸気透過性テープ及びフィルムのいずれかからなる。外側層（ 22）はまた、以下に述べるように、テープ（26）とは別であっても、一体であってもよい。あるいは、摩耗又は外部からの汚染がパッチ（10）に悪影響をあたえないように見える場合、又は、ガス透過性層（16）がそれ自体で摩耗及び／又は外部からの汚染に対して耐性を有しそれ故に外側層（22）を必要としていない場合には、パッチの目的とする用途に応じて、外側層（22）を全部除去してもよい。図１に示されるパッチ（10）は、テープ（26）からなる周辺バンドによって皮膚表面に固定される。好ましくは、テープ（26）はパッチ（10）の全外周にわたって広がっている。例えば、円形パッチに使用するためにはテープを環状リング型で打ち抜き、或いは矩形パットに使用するためにはテープの中心に矩形片を切り取り、矩形パッチの外側層（22）又はフィルター（16）を露出させる（それぞれ図１及び図３を参照）。あるいは、外側層（22）及びテープ（26）を共に削除し、層（16）及び（20）を、バンドによって又は接着剤を使用して、皮膚表面に固定することができる。このような方法の一つは、層（16）及び（20）を腕又は足を巻くバンド又はラップの下に置くことである。この場合は気体及び／又は液体は層（16）及び（20）を通ってバンド中に逃げることができ、それらはバンド中に集まるか、又はバンドから環境に消散する。本発明のパッチ（10）と共に使用するように作られた種々様々の低アレルギー性又はその他の適切なテープが当業者には公知である。異なる条件下、例えば日中衣類の下に装着する時、睡眠中、長期間の著しい発汗時、又はシャワー使用中などにおける皮膚への接着能力に基づいて、試験キットの目的用途による異なるテープ又は接着剤が所望される。最も望ましいテープは、汗がテープ下に溜まるのを阻止し、場合によっては接着性がすっかり悪くなるのを阻止するための多数の孔を有するものである。ジョンソン＆ジョンソン（Johnson＆Johnson）から販売されているデルミクリア（Dermiclear）のようなテープを用いるのが好ましい。より好ましくは、そのテープは３Ｍ社（ミネソタ州セントポール）から入手できる３Ｍ1625テガデルム（Tegaderm）傷包帯剤の層を含む。パッチ（10）を皮膚（12）に固定するための種々様々の手段のうちいずれかが用いられる。例えばテープ（26）を用いずに、ガーゼ層（20）に下部接着層を配設して同じ機能をもたすことができる。このような接着膜の一つは、メンテク社（Memtec）（ミネトンカ、ミネソタ）によって製造されるMN−100接着膜である。この膜は液体透過性であり、したがってそれはガーゼ層（20）のように液体を通過させるが、それが皮膚に粘着するように片面が接着面になっている。或いは、外側保護層（22）がフィルター（16）及びガーゼ（20）の外側端を超えて外側に放射状に広がる環状フランジ（23）を含むことができる（図２ａ参照）。したがってフランジ（23）の下面には適切な接着剤がついている。ヒトの皮膚の表面温度は部位によって様々である。しかしながら、概して安静時には約８６°Ｆから９０°Ｆまでであり、激しい運動条件下ではこれよりずっと高い温度まで上昇することがある。これらの温度では、本発明の目的のために重要な多数の化学種、例えばクレアチンキナーゼまたは高密度もしくは低密度のリポ蛋白質、は十分低い蒸気圧を有し、そのため濃縮機能の効率を考えるとき揮発が重要な因子ではなくなる。同時に、実質的水成分は十分に高い蒸気圧をもち、気化しやすく、それによって揮発しにくい成分を濃縮する。しかしながら二、三の用途では、ヒトの皮膚の安静時体温又は本発明のパッチが用いられる他の表面の温度においてさえ、重要な化学種は十分に高い蒸気圧をもち、重要な分析物の、ガス透過性フィルター（16）を通過する蒸気相の散逸が試験パッチの効率を不都合に損なう。これらの分析物のためには、改良されたパッチを使用しなければならない。Ｂ．揮発性の分析物の検出のための皮膚用パッチ図２及び図２ａには、普通の使用条件下で蒸気としてガス透過性フィルター（16）を通過して逃げる傾向をもつ分析物の検出に使用するための本発明による改良パッチ（11）が示されている。この試験パッチ（11）は、該パッチ（11）が固定されている皮膚（12）を内側の境界とする濃縮ゾーン（14）を含んでなる。濃縮ゾーン（14）の外側の境界は濃縮ゾーン（14）と排出ゾーン（18）とを分離するガス透過性フィルター又は層（16）によって決まる。揮発性分析物分子と結合し、その散逸を阻止するための結合層（30）が濃縮ゾーン（14）に配設され、それはガス透過性フィルター（16）に隣接して配置される。結合層（30）は、多孔性層（28）によってガーゼ層（20）から分離される。多孔性層（28）は、結合層（30）を保持し、しかも液体を通過させる種々のフィルムのいづれかによって形成される。図２ａに示される実施態様において、汗はガーゼ（20）の繊維間空間に溜まり、多孔性層（28）を通って結合層（30）に入る。その層では、化学的に活性な、又は生化学的活性な結合材料が揮発性分析物と選択的に結合するように働き、そのためそれらが蒸気としてガス透過性フィルター（16）を通って逃げるのを阻止する。図１に示した実施態様と関連して述べたように、ガス透過性フィルター（ 16）の代わりに液体透過性層を用いることもできる。この場合は試験パッチの外側に液体が存在することは不都合ではない。結合層（30）は、測定すべき揮発性分析物の性質に応じて、種々の結合剤のいずれかを含む。例えば結合剤は分析物に化学的に結合するか、測定すべき分析物を吸着する。よって、集められた分析物がエタノールの場合は、結合層は活性炭を含むのが有利である。その上、結合層は測定すべき分析物の特異的結合相手、例えばポリクローナル又はモノクローナル抗体、又は汗中の測定しようとする特異的抗体に合う抗原を含むことができる。パッチ（11）は、更に、被験者の皮膚にパッチを固定するためのテープ（26）その他の手段を備える；これは図１に示される実施態様と関連して詳述した通りである。しかしながら、パッチ（11）は、下にある層の周辺を超えて広がり、環状フランジ（23）を形成し、その下面には接着剤がついている単一の外側層（22 ）をもつものとして描かれている。図１の実施態様に関して述べたように、外側保護層（22）は水蒸気の散逸を許すが、外部からの化学的汚染からフィルター素材を守る。上でも述べたように、ガス透過性層（16）は、場合によっては外側層（ 22）としても機能しうる。Ｃ．マイクロビーズ層を有する皮膚用パッチ図３及び３ａには、本発明の試験パッチの又別の実施態様が示されている。ここでは内側多孔性層（28）と外側多孔性層（30）がマイクロビーズ層（32）を含む空間を規定する。このようなマイクロビーズ層（32）のマイクロビーズには、望ましくは、抗体その他の対象とする分析物を結合させる手段といったような捕獲剤が付いていてもよい。内側層（28）及び外側層（30）は同じ材料であって、液体はそのパッチを通って非制限的に流れることができ、間にマイクロビーズを閉じ込めるのに適した材料からなるのが好適である。多孔性層（28）及び（30）のために適した材料の一つは、Ultipor（ナイロン６）という名前で知られ、ポール社（Pall Corporation）（Glen Cove，ニューヨーク）で製造されている液体透過性多孔性フィルムである。また、これに適したナイロン製濾過膜のその他のメーカーとしては、ミクロンセパレーションズ社（ウェストボロー、マサチュセッツ）及びクノ社（Cuno）（メリダン、コネティカット）が挙げられる。多孔性層（28）（30）はナイロン、ナイロン以外の素材、例えばポリカーボネート、変性ポリ塩化ビニル及びポリスルホンなどからなることもある。全実施態様におけるガーゼ、内側及び外側多孔性層及び接着テープは、一般的型（dies）によって、定寸に切られる。ガーゼ（20）及び内側多孔性層（28）は、接着面そのものに使用されるような一般的接着剤で接着リング（26）に固定される。或いは、それらを加熱するか又は超音波処理によって結合させてもよい。それから正当な量のマイクロビーズを内側多孔性層のてっぺんに置き、その後外側多孔性層表面を同様な方法で付着する。典型的には、１インチ（2.54cm）直径のパッチには、約０．０５ｇ〜１ｇのマイクロビーズを使用し、より好ましくは約０．１〜０．４ｇを使用する。内側及び外側多孔性表面は、熟練した当業者には明らかなように、仕切る（stake）か又は或るパターンでスポット溶接し、マイクロビーズが一箇所に集まるのを防ぐ。遊離接着面は、人の指で掴むための適当なスペースをもった剥離紙（図示されていない）で最適に覆われる。パッチは、一般的バンドエイド包装に用いられるのに類似の紙又はプラスチック袋に包まれる。組立ユニットは最後に滅菌又は低温殺菌されてから販売される。別法として、包装は蒸気バリヤ、例えば金属箔又はマイラー（商標）などからなり、酸素又は水分吸収手段、例えば、公知の種々の乾燥剤、例えば熟練した当業者には明らかなシリカゲル、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、五酸化リンなどを含むことさえできる。マイクロビーズ層（32）の全厚さはかなり多様である。しかしながら、色の変化を分析物の検出に利用する場合であって、そのような色の変化がパッチを適当な試薬浴に浸すことによって引き起こされるような場合は、層（32）は約３mm以下の厚さが好ましい、なぜならばそれより厚い層の固定された部位におこる色の変化は認められそうもないからである。より好ましくはマイクロビーズ層は約１ｍｍと約２ｍｍの厚さの間である。そのような色の変化による分析を行わない場合は、代わりにマイクロビーズ層（32）を破いて開け、ばらのマイクロビーズを放出させ、これを、例えばキュベット中などで、一般的手段を用いてマイクロビーズに結合した分析物の存在を検出するための化学的分析を行うのに用いることができる。マイクロビーズ層（32）のビーズの直径は、内側多孔性層（28）及び外側多孔性層（30）の孔の直径より少なくとも約１桁大きいものが最適である。例えば、マイクロビーズ層（32）に含まれるビーズは、約５〜５０μｍの範囲内の直径を有し、好適には約５〜１０μｍの範囲内である。直径１０μｍのビーズがマイクロビーズ層（32）に用いられる場合には、例えば、内側多孔性層（28）及び外側多孔性層（30）の孔サイズの中央値（メジアン）が約１μｍであるのが最適である。マイクロビーズ層（32）はポリスチレン、ラテックス及びガラスを含めた種々の公知の材料のいずれかからなる。本出願のために適した約０．０５〜１００μ ｍの大きさのビーズはポリサイエンシズ社（Polyscience）（ウォリントン、ペンシルバニア）から提供される。マイクロビーズ層（32）は測定すべき分析物の固定した特異的結合相手の支持体として役立つ。こうして、液体中の分析すべき特異的成分に対して高い化学的親和性をもつ分子がマイクロビーズ層（32）のマイクロビーズに固定される。Ｄ．非透過性外側層を有する皮膚用パッチ図５を参照すると、顕著な発汗がない条件で、例えば活動的でなく感情的でないときの発汗において使用するのに特に適した、本発明の別の実施態様が開示されている。この場合、試験パッチには非透過性外側層（42）が配設される。液体の皮膚への逆拡散を最小にするために、吸収層（44）が備え付けられ、皮膚表面から出て、測定すべき少なくとも一つの分析物のための特異的結合相手を結合した支持物体（46）を通過する水分を引き込むためのリザーバーとして働く。層（ 44）は、前に述べたように、皮膚の近くで使用するのに適した、例えば乾燥剤のような、水分と結合し又は水分を集める化学的手段を含んでもよい。パッチにはさらに、支持物体（46）と皮膚表面とを分離する最下層となる多孔性層（48）が配設され、そのパッチには前に述べたように、皮膚に付着するための任意の手段が付与される。Ｅ．パッチ中の汗の横の拡散を最小にした皮膚用パッチ図６は、本発明による改良パッチ（13）を示す。ここでは皮膚（12）と結合層（30）との間にあるすべての層は削除されている。結合層（すなわち測定すべき分析物に対する特異的結合相手をもつ層）を直接皮膚に接して置くことによって、結合層（30）を通して起こる汗の横への拡散は最小になる。結合層（30）が皮膚（12）に接近するので、汗腺の各管の出口は結合層（30）の比較的小さい面積と接触し、液体で連絡することができる。熟練した当業者には明らかな種々の理由から、結合層（30）の頂部に微孔性膜、より好ましくは液体透過性膜（50）を取り付けるのが望ましい。結合層（30）及び液体透過性膜（50）の蒸発能力は、汗腺管の直接的領域から離れて外側へ汗が拡散するのを最小に抑えるために、個々の汗腺管の排出能に対して十分であるのが好ましい。この実施態様は、汗腺からの排出が限られている場合には、不感性の及び／又は非運動性の汗の化学的組成をモニターする特別な用途を有する。以下に詳述する拡大効果により、本実施態様は低濃度の分析物をモニターするためにも特に適している。最大蒸発能力をもつ物質を使用して皮膚上の湿気又は水分を抑制する性質を制限することによって、この実施態様は汗腺の排出量を最大にし、それによってパッチ中の汗の透過速度を高めることができる。ネイデル（Nadel）及びストルウィック（Stolwijk）（J.Applied Physiology，35(5)：689−694頁）（1973）は、湿った皮膚と乾燥皮膚との間では体全体の発汗速度が40％も異なることを見出し、汗腺の活性が皮膚上にある水分によって抑制されることを開示した。ミッチェル（Mitchell）及びハミルトン（Hamilton）（Biological Chemistry，178：3 45−361頁）（1948）は、皮膚表面が水の膜で覆われているときはいつも、不感発汗時の水分及び溶質の喪失が停止すると考えられることを見出した。ブレブナー（Brebner）及びカースレイク（Kerslake）（J.Physiology，175：295−302頁）（1964）は、この現象の理由として、皮膚と接触している水分が皮膚の表皮細胞を膨潤させ、それによって汗腺管を遮断すると予想した。本発明により、比較的低濃度の分析物の存在によっても陽性反応を得ることができることは、次のような事実を考慮するとき特に好都合である：すなわち活発な運動中は、直径１／４インチ（０．６３５ｃｍ）の面積の皮膚は、１時間あたり約３５μｌの汗を出すが、運動をしていない時には同様な面積の皮膚は１時間につきたった約３．２μｌの汗を出すに過ぎない。本実施態様は、使用者が運動する必要がなく、安静時又は通常の活動レベルで等しい、又は普通はより長い時間そのパッチを装着するだけでよいから、なおさら便利である。こうして、本発明を不感及び／又は非運動性発汗及び／又は汗中に含まれるごく少量の分析物の測定と組み合わせて用いると、結合層全体の汗の均一な拡散は好適に最小になる。本発明による結合層（30）全体における汗の外側拡散を最小にすると、各汗腺管のところに汗がより濃く集まり、それによって測定すべきより多い量の選択された分析物がその領域に供給される。Ｆ．複数の試験ゾーンを有する皮膚用パッチ図７に、本発明によるパッチの改良結合層（52）を示す。ここでは２つ以上の区別されたゾーンが結合層（52）に配設される。基準ゾーン又はいくつかの個別の試験ゾーンの使用が、図６と関連して述べられた単一層をもつパッチにも、図１−３ａ及び５に関連して述べられた実施態様にも考えられる。マルチゾーン結合層（52）は、特殊な結合化学反応が用いられる図６−10と関連してこれから論ずる実施態様にも用いられる。一つあるいはそれ以上のゾーン、例えば測定ゾーン（60）（図７）を用いて、これまでに詳述したように汗の中の問題の分析物を試験する。一つあるいはそれ以上の残りのゾーン、例えば基準ゾーン（61）は基準インジケータとして用いられる。基準ゾーン（61）は、試験パッチの所望用途に応じて、種々の機能を果たす。例えば、基準ゾーン（61）は前記のように色変化の化学を備え、パッチが十分に長時間装着され、選択された分析物の有効試験をするために十分な量のサンプルがパッチに移行したことを示す印を装着者に提供する。この目的のために、基準ゾーン（61）には、あらかじめ選択された基準物質、例えばＩｇＧ，アルブミン又は確実に存在するその他の汗成分に対する親和性の化学が用意される。選択された基準物質は、このシステムを通過する汗の量を合理的正確に測定できるものであることが好ましい。このような基準ゾーン（61）の使用を容易にするためには、先ず最初に、測定すべき分析物に対する基準物質、例えばアルブミンなどの大まかな濃度比を測定し、測定すべき分析物の溶出が検出下限を超えたときに初めて基準物質の存在の目に見える印を与える色変化の化学をパッチに備える。例えばアルブミンなどの基準物質は、分析物より著しく多量に存在するのが普通である。そこで、十分なサンプル量が通過したことを客観的に示すためには、基準物質に対するパッチの“感度”は分析物に対するそれよりも低いことが好ましい。これは、分析物の特異的結合相手よりも基準物質の特異的結合相手の量を比例的少量用いるか（アッセイ時に別に希釈する）、又は単に、より少量含まれている基準物質を用いることによって達成される。適した基準物質の選択及び濃度測定は熟練した当業者による簡単な実験によって容易に行われる。Ｇ．不正操作を防止するため複数の試験ゾーンを有する皮膚用パッチの使用あるいは、また特に健康を害する薬物（濫用薬物）及びそれらの代謝物質の分析試験において有用なものとして、皮膚用パッチが、分析が所望される患者、仮釈放者、又はその他の被験者によって実際に装着されたことを示す指標を基準ゾーン（61）（図７）に備えることができる。被験者が陰性の結果を望んでいる場合の試験には一つの固有の制限がある。それは、その被験者が装着後簡単にパッチを剥がし、再試験の直前にそれを再び装着する可能性があることである。この可能性により、装着者は誤りの陰性結果を確実に手に入れることになる。しかしながら、汗中の公知の成分を検出するために基準ゾーン（61）を設けることによって、試験結果は、そのパッチが試験期間中装着されていなかったことを明らかにする。基準ゾーン（61）はこうして、試験パッチ適用期間を不正に変えたり、剥がしたりすることによる誤った陰性の評価を阻止する方法を提供する。汗中の公知の成分を検出する基準ゾーン（61）は、パッチのなかの試薬又はその他の成分の分解による、誤った陰性の試験結果を確実に発見するための陽性対照ゾーンとして配設されてもよい。非濫用薬物のスクリーニングにおいては、基準ゾーン（61）内に生じる指標は、予め決められた量の基準分析物が相互作用領域を通過したときに起きる、又は装着者にとって明らかになる化学的又は抗原−抗体発色反応による目に見える色変化であることが好ましい。必要に応じて、基準ゾーン（61）は誤った陽性結果を発見することができる陰性対照ゾーンとして設けられることもある。陰性対照ゾーンには、ヒトの汗中にはないことが知られている分析物の固定した特異的結合相手を供することが好ましい。その分析物の特異的結合相手はヒト汗中に存在する成分と交差反応しないことがわかっていなければならない。適切な分析物の例はＴ４バクテリオファージコート蛋白質である。本発明のもう一つの実施態様においては（図示されていない）、１つの試験パッチに２つ以上の分析物測定ゾーン（60）が設けられる。複数試験ゾーンを用いると、非常に種々様々の分析物のどれか１つを、又は複数を試験することが望まれる濫用薬物スクリーニングのような用途に特に役立つ。例えば単一の試験パッチを用いて、複数の濫用薬物のどれかを、例えばＴＨＣ、フェンシクリジン、モルフィン及びメサドンなどをスクリーニングすることができる。スクリーニングしたいずれかの薬物の陽性結果は、仮釈放者の違反など、違法行為の十分な証拠となり、或いはより定量的追跡研究の必要性を知らせるために用いられる。最初のスクリーニング道具として用いるとき、本発明は非侵襲的で、従来の定量分析よりずっと安いという利点をもつ。これらの理由で、ここに開示されるスクリーニング試験パッチは、モニターすることが望まれる多くの人々、例えば仮釈放者、被収容者、兵隊などに特に適している。分析物測定ゾーン（60）及び分析物基準ゾーン（61）は、図７に示されるようにパッチ上で物理的に分離され、例えば同心円に、又は切り離されたゾーンになるか、又は２又は３種類のみの分析物の場合には、全体的に散在する。後者の場合、異なる測定の陽性結果は異なる発色によって示される。 II．皮膚用パッチの配置本発明のパッチは種々の体液のうちの任意のものに含有される分析物を収集するために利用できるが、収集するのに望ましい液体は汗であり、それは確実に供給され、分析物濃度は低いとはいえ血液に似ているからである。唾液中でみられる成分も本発明のパッチで収集可能であるが、唾液はしばしば例えば食品の如き身体から出ない分子で汚染されている。したがって、好適な態様では、本発明のパッチは被験者の皮膚表面上に置かれる。Ａ．汗腺および発汗の特徴汗腺は２種類のどちらかに分類される。エクリン型汗腺は、主として、蒸発による熱損失との関連によって体温を調節するように機能する。運動と関連して汗を作るのはエクリン型汗腺であり、したがってそれは、本発明のパッチの多くの用途にとって問題となる汗の源である。アポクリン型汗腺はより大きい分泌要素であり、体の比較的孤立した領域、例えば腋窩、恥骨及び乳房領域のみに局在する。サトウ（Sato）及びフサコ（Fusako）（American J．Physiology，245(2)，20 3−208）（1983）は、汗腺管の直径は約４０μｍと推定している。ショウペイン（Scheupoein）及びブランク（Blank）（Physiological Review，51(4)：702−7 47）（1971）によると、皮膚表面の汗腺の平均密度は約２５０／ｃｍ²である。そこで皮膚の汗腺管の総表面積は本発明のパッチの総表面積の１／３１８である。例えば公知のＥＬＩＳＡ法を用いて低濃度の分析物を測定する場合、本発明の試験パッチ上の目に見える結果として、特異的管からの採取物と関連した結合又は吸収性層の多数の小さい色変化が出現する。固定結合相手と接触する前に汗の著しい外部拡散が起こり得る場合は、色の変化はあまりに拡散し過ぎて、肉眼では見つけられないことがよくある。発汗の病因学は比較的複雑であるとはいえ、それは精神的訓練及び感情的ストレスのような、体温コントロールに対する非活動性（sedentary）体反応としての熱的ストレスのような精神状態によっても、体温コントロールに対する活動性体反応としての運動ストレスによってもおきることは公知である。上記の区別の他に、発汗は不感でも有感でもあり得る。不感発汗は皮膚及び表皮層を通って水分が拡散することによって生ずる。その目的は、熱的調節には全く関係なく、皮膚と表面との間の機械的相互作用を改善するというようなことに役立って制御しやすいように見える。その他に、汗腺の場所的分布及び種々の種類の発汗の流速に関しても複雑な問題がある。手のひら及び足底の特殊な領域は、非常に遅い速度であるとはいえ絶えず汗を出している。不感発汗の速度は、心臓に対する問題の特定領域の位置に依存する。例えば手足の１本を心臓より高く上げると、その手足の不感発汗速度は低下する。安静時の成人において皮膚温度が約３１℃の場合、腕、足及び胴の皮膚からの不感発汗は約６〜１０ｇ／ｍ²／時間で、手のひら、足底及び顔の皮膚からは約１００ｇ／ｍ²／時間である。後者３領域を合わせると、不感発汗による体からの総水分損失量の約４２％になる。このような不感発汗は先ず最初に足の背面に始まり、温度が上がるにつれて体のより高い場所に広がる。報告された１研究によると、体表面積が１．７５ｍ²の人では、不感発汗による平均水分喪失は、周囲温度２２℃、２７℃及び３０℃において、１日にそれぞれ３８１ｍｌ、５２６ｍｌ、６９５ｍｌの範囲である。皮膚の特定の表面要素と関係しているようには見えない不感発汗とは異なり、有感発汗はエクリン腺と関係がある。活発に分泌するエクリン腺の数は個人間で異なり、観察した体部分及び生じた発汗反応の種類に依存する。最大汗腺密度は、前腕の２００個／ｃｍ²から、手のひら及び足底の隆起部の４００個／ｃｍ²以上までの範囲である。有感発汗の出現は、皮膚温度が約９４°Ｆ（３４．４℃）を超えるか、又は直腸温度が通常の肛門温度より約０．２°Ｆ（０．１℃）高くなったときに始まる。汗量の最大喪失速度は平均的な人で２リットル／時間にもなり、短期間では４リットル／時間にもなる。有感発汗は下肢の遠位部分に始まり、環境温度が高くなるにつれて、上方へ進む。こうして足底は胸よりずっと前に発汗し始める。有感発汗反応のパターンも、熱的ストレスが増加するにつれて、体の一部分から他の部分へ移動する。軽度の熱的ストレス下では、発汗は主として下肢におこる。熱的ストレスが増加するにつれて、発汗は胴に広がる。胴は表面積が広いから、主たる水分損失面となる。場合によっては胴に極めて高い発汗速度が見られ、一方下肢の発汗速度は実際に減少することもある。額は極めて高い発汗速度を示すが、熱的ストレスに反応して発汗する最後の領域の一つである。Ｂ．皮膚用パッチの配置本発明のパッチは、体のどの実際的部位にでも装着できるが、このパッチの好的部位としては、足の裏の皮膚及び胸部及び背部及び二頭筋領域が含まれる。パッチはこれらの領域に秘密に装着することができ、これらの領域は過度の毛髪で覆われていないから、パッチは一般的接着テープで固定され得る。パッチは種々の要因によって体の異なる部分に適用するのが好適である。発生する汗の量は、体の部分ならびに収集中及び収集直前の肉体的活動両方の関数であることは公知である。これは、体の異なる部分では汗腺の密度が異なること、並びにこれらの汗腺がある調節的機能をもっていることによる。本発明のパッチの他の望ましい配置部位は分析物を検出しようとする条件に依存する。上記のパラメーターおよび他の公知の要素を用いると、熟練した当業者であればパッチを配置しようとする被験者の体における望ましい部位の選択法がわかる。 III．皮膚用パッチで検出される化学種血液中に検出される非常に種々様々の化学種は汗中にも存在する。ただし普通はずっと低い濃度である。汗の組成に関する初期研究は、ナトリウム、塩化物、カルシウム及びカリウムを含む電解質に集中した。著しい個人差が見出だされ、電解質組成も、発汗が熱的原因によって剌激されたか、又は精神的、又はその他の病因によって剌激されたかどうかによって異なることが明らかにされた。その他の研究において、汗中のその他の多数の成分が、電解質も、より複雑な生物学的分子も含めて確認された。汗中に確認されたいくつかの例証的化学種を表１に示す；表１に記載されているどれもが親和性化学反応に利用することができ、本発明による試験パッチの適切な対象となり得る。表１に記載されている成分の大部分が非揮発性であるから、それらは図１ａに説明されるパッチ（10）の濃縮ゾーン（14）に、又は図６の結合層（30）に捕捉される。しかしながらいくつかの成分 −最も注目すべきはエタノールである−は、体熱の影響下で蒸発し、そのため試験パッチを通過して蒸気相に逃げることができる。測定すべき分析物がエタノール或いはその他の揮発性成分である場合には、本発明のパッチは図２に示した実施態様に関連して述べたように、分析物に対する特異的結合相手を含むよう変更され得る。好適な一つの実施態様において、汗中の測定すべき分析物は、心筋梗塞及びその他の心臓疲労の際に心筋から出る酵素、クレアチンキナーゼＭＢ（ＣＫ−ＭＢ）である。ＣＫ−ＭＢに対して生ずるモノクローナル抗体は、種々の一般的方法のいずれかによって、例えばファルマシア製品研究報告書（ファルマシア社、ピスカタウェイ、ニュージャーシー）に記載された臭化シアン法などによって、マイクロビーズに固定される。ＣＫ−ＭＢとの複合体を作る目的で使用される抗体を、当業者に公知の種々の支持体のどれかに固定する。例えば、米国特許第3,645,852号に記載の方法を用いて、抗ＣＫ−ＭＢ抗体を多糖類のポリマーに結合させてもよい。あるいは、抗体をろ紙又はポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン又はその他の適した材料から所望のように作られたプラスチックビーズからなる支持体に結合させてもよい。その支持体は、図３ａに示されるように、簡便にマイクロビーズ層（32 ）を形成することができる多数のマイクロビーズの形をとることが最適である。マイクロビーズ支持体層の他の例として、特異的結合相手を図３ａの内側多孔性層（20）または（28）に、図１ａのフィルター（16）の下側に、あるいは皮膚用パッチの態様のいずれかで使用される適した吸収性材料に直接固定することができる。この方法ではマイクロビーズ層（32）の必要性は全く除かれる。抗体蛋白質を結合させるために特別に設計された液体透過膜は市販されており、例えばクノ社（Cuno）からのゼタポール（Zetapor）及びコスタ・メサ、カリフォルニアにあるＩＣＮからのプロトランス（Protrans）が入手できる。本発明に有用なモノクローナル抗体は、当業者には公知のプロセス、例えばネイチャー（Nature）256：495−497頁（1975）に報告されたミルステイン（Milst ein）及びケーラー（Kohler）が述べた方法によって製造、分離することができる。特にジャクソン（Jackson）は、抗ＣＫ−ＭＭ（骨格筋の状態を示すインジケータ）及び抗ＣＫ−ＭＢ抗体の作製法を、Clin．Chem．30/7：1157−1162頁（ 1984）において述べている。あるいは、ビーズ支持体に化学的に結合したＣＫ−ＭＭ酵素を組み込んでいる市販の診断用キットの成分を利用することができる。イソミューン−ＣＫ（Isom ne-CK）診断用キットとしてナットレー、ニュージャージーのロッシュ社から販売されているキットが、市販されている好適なキットの一候補である。このキットは、スチレンビーズに共有結合した、ヒトＣＫ−ＭＭに対するヤギ抗血清及びロバ抗ヤギ体を含む。混合物はヒトＣＫ−ＭＭに特異的親和性を有する固定された結合を生み出す。しかしながら、より直接的な、より安価な、方法は、当業者には今や公知の方法に従い、抗ＣＫ−ＭＭモノクローナル抗体をマイクロビーズ支持体に直接固定することである。 IV．分析物の検出Ａ．分析物を検出するための色変化化学反応の利用本発明のパッチ上に集められた分析物を検出するためには当業者に公知の多数の方法のいずれを使用することもできる。そのような方法の一つは、パッチ上の分析物の存在を見えるようにする色変化化学反応の利用を含む。この態様では、適切な期間試験パッチを装着した後、装着者がそれを取り外し（非薬物スクリーン試験の場合）、それを現像して試験結果の目に見える証拠を生じさせる。このような試験パッチは、例えば図４に示されている免疫アッセイのための公知の発現剤試薬を含むパケット（34）のような発現剤パケットとともに販売することができる。試薬パケット（34）は、取り外しができるように固定された頂上部（38 ）をもつ容器（36）からなる。試薬パケットの頂上部（38）のフラップ（40）は、中に含まれる試薬を出すのに、頂上部（38）を掴み、容器（36）から剥がしやすくしている。例えば、クーマシーブリリアントブルー又はアミドブラック10bのような蛋白質電気泳動用色素を、試薬パケットに含まれる精製した分析物に結合させることができる。試験パッチをパケット（34）に浸すとき、汗中の分析物と結合しない試験パッチ上の抗体はいずれも、パケット（34）中の染色された精製分析物によって占領される。そこで、パッチに吸収される染料の量と、パッチを通過した酵素量との間には負の相関関係があることになる。この実施態様では、使用者はパッチをパケット（34）の液内に置き、或る時間、例えば30秒あるいはそれ以上待ち、そのパッチを水道水ですすぎ、生成したパッチの色から酵素の存在を判断する。この判断用に、色比較チャート及び結合抗体をもたないパッチ上の対照ゾーンが用意されている。別法として、使用者は口の開いた容器、例えば小ビン又はバイアル、又は試薬パケット（34）とデザインが似ている空の容器に試験パッチを架け、その際パッチの接着端を容器のへりに固定し、それからパケット（34）の内容物を試験パッチの頂部に注ぐ。重力がパケット（34）内容物の試験パッチ通過を助け、染色／結合反応の効率を最大にし、色変化の可視化を容易にする。パケット内容物がひとたびパッチを通過したならば、パッチではなくパケットの内容物を見るだけで、分析物濃度がを使用者が判断できるように、そのシステムを容易にデザインすることができるが、この方法は、パケット内容物が、特異的酵素基質に反応する酵素結合物を含む従来のＥＬＩＳＡ試験法に似ている。パケット内容物が試験パッチを通過した後、酵素基質をパケット内容物に加える。汗が問題の分子を含む場合、それらはパッチ上の特異的固定結合相手に結合する。もしこれが起きれば、パケット中の酵素結合物は自由に試験パッチを通過し、酵素基質を酵素的に改質し、パケットの溶液は、コントロールされた色変化をおこす。汗が問題の所望分子を含む場合、酵素結合物がパッチを通過するときに結合し、基質溶液の色変化をおこすことはできない。熟練した当業者は、その他の免疫アッセイスキームを、本発明に容易に使用できる。問題の分析物の存在を可視化するための種々の公知の免疫アッセイスキームは当業者に公知であり、ここに詳述する必要はない。しかしながら、最適な免疫アッセイスキームは概して簡単で最も少ないステップを必要とするものである。多くのタイプのアッセイにおいて、装着者にとっては、色変化などの速やかな結果が得られ、できるだけ少ないステップで陽性又は陰性結果が証明されることが望ましい。他方、濫用薬物スクリーニングは試験者の代わりに臨床スタッフによって評価されることが多いと考えられ、「使用者に歓迎される」製品にあまりこだわることはない。例えばＣＫ−ＭＭおよびＣＫ−ＭＢ酵素両方の存在を確認するためにデザインされた本発明のパッチにおいて、これら酵素の各々のための固定された特異的結合相手は、試験パッチの個別の領域に分離される。このようにして、もし酵素免疫測定系を利用する場合、共通の酵素及び共通の基質を用いることができる。或いは、異なる色素を用いて、異なる分析物の存在を表現する。Ｂ．パッチ上に収集された分析物の代謝産物の検出パッチ中に含有される分析物の検出において遭遇する一つの問題は、特にそのような分析物が濫用薬物である時には、薬物試験を行うための多くの従来のシステムはパッチ上に収集された分析物を試験するのではなくむしろそのような分析物の代謝産物を試験するということである。その理由は、分析物自体がある種の体液中に出現しないからである。例えば、コカインは汗中には存在するが尿中には存在しない。したがって、被験者によるコカイン使用を検出するためには、尿をコカイン分子自体の存在に関して試験するのでなく、むしろヒトにおけるコカインの主な尿代謝産物であるベンゾイルエクゴニン（BE）の存在に関して試験する。最近では、濫用薬物の診断用の主要方法は尿分析によるものである。したがって、多くの従来の診断システムは尿中の薬物分析物（またはそれらの代謝産物）をスクリーニングするようにデザインされている。例えば、多くの会社は尿中のコカイン代謝産物を定量分析するための非常に複雑化した自動システムを開発している。そのようなシステムはヒトの尿中の主なコカイン代謝産物であるベンゾイルエクゴニンすなわちＢＥの存在に対して非常に敏感である。しかしながら、コカイン分子自体は尿中に存在しないため、例えばシヴァ・エミット（SYVA E MIT）システム（パロアルト、カリフォルニア）およびロッシェ（Roche）ＲＩＡシステム（ナットレー、ニュージャージー）の如きこれらのシステムの多くは事実上コカイン分子自体には使えない。尿分析による濫用薬物試験を行う従来の診断システムを利用するためには、本発明のパッチの含有薬品成分をそのような診断システムにより測定可能にすることが重要である。残念なことに、例えばコカインの如き分析物の存在を試験する市販のキットの大部分は分析物自体よりむしろそのような分子の代謝産物を検出するようにデザインされている。したがって、所望の分析物を試験するためにそのような診断システムを利用するには、パッチの含有成分を化学的に変性しなければならない。したがって、本発明の他の観点によると、従来の診断システム、特に尿分析を行うためのシステムにより検出できないパッチ中に含有されている分析物を化学的に変性してそれを該システムにより検出できるようにする。これに関すると、被験者の皮膚を通して通過する汗中の分析物がパッチ中の吸収性材料上に収集される。分析物を次に化学的に変性し、そして吸収性材料層中にまだある間に又はマイクロビーズ層中でマイクロビーズと結合している間に検出する。或いは、分析物を従来の診断システムにより検出可能にするために、分析物を例えば化学的溶離により又は吸収性材料の溶解により吸収性材料から離脱させることもできる。そして、分析物を該診断システム中で検出可能なように変性する。分析物、および診断システムにより検出される分析物の代謝産物が公知であり、そして分析物をその代謝産物に転化させる手段が公知である限り、熟練した当業者はそのような分析物を化学的に変えてそれを検出可能にすることは知識の範囲内である。そこで、本発明のパッチ中に含有されているそのような分析物のいずれでも従来の診断システムを用いて試験することができる。しかしながら、コカインに関して一般的に試験される特定の分析物を化学的に変性する方法の一例を以下に詳述する。コカインは体内でｐＨ変化またはコリンエステラーゼ酵素により代謝される。コカインは７より高いｐＨ値においては不安定であり、したがって高いｐＨへの又はコリンエステラーゼ酵素への露呈のいずれかによりＢＥに転化させることができる。したがって、パッチ上のコカインを化学的に変性し、そしてそれをＢＥに転化させて従来の尿分析により検出可能にするためには、コカイン分子をパッチから抽出し、そして次にｐＨ１１の溶液に室温において１０分間もしくはそれ以上露呈することができる。この変性工程に続いて、パッチ抽出物は中性ｐＨに戻されそして次に従来の診断システムで分析される。当業者に明白なように、ＢＥを生成するためのコカイン分子のエステル結合を例えば酵素の使用により加水分解する他の方法を行って本発明のパッチの抽出物を調製し、それを従来の診断システムにより検出可能にすることもできる。Ｃ．皮膚用パッチからの分析物の溶離汗中に含有されそしてパッチ上に収集された分析物の検出において遭遇する他の難点は、そのような分析物を検出するために色変化化学反応を使用しない限りこれらの分析物を検出するには普通パッチから除去しなければならないことである。分析物の除去はパッチからそれらを化学的に溶離することを通常含んでおり、それは作業が多く且つ時間がかかる。したがって、本発明のさらに別の観点では、その上部で分析物を収集するパッチの吸収性材料が可溶性であるようなパッチが提供される。そのような吸収性材料が溶解する時に、そこに含有されている分析物がその後の診断工程により検出可能となる。本発明のパッチの他の態様では、可溶性吸収性材料が組み込まれているパッチを、汗中に含有される分析物を収集するために被験者の皮膚との間が流体で連絡するように置く。汗中で皮膚を通って出現する流体がパッチの外側に蒸気相で逃げられるように、そのようなパッチは好ましくは気体透過層を吸収性材料とパッチの外側との間に含有している。吸収性材料上に収集される問題の分析物は、好ましくは吸収性材料の溶解をもたらす化学処理に対して耐性を有する。したがって、吸収性材料の溶解は吸収性材料中に含有されている分析物の分析に影響を与えない。熟練した当業者であれば、吸収性材料を溶解させるために使用される特定の化学処理により特定の分析物が化学的に変化するかどうかを認識できるであろう。熟練した当業者が、特定の分析物がそのような化学処理に耐えるかどうかに関して確信できないなら、分析物のサンプルを化学処理条件下で処理しそして分析物が化学的に変化したかどうかを測定することが重要な所定業務実験である。他の態様では、吸収性材料の化学処理で吸収性材料中に含有されている問題の分析物を検出可能な代謝産物にまたはある種の他の検出可能な種に転化させる。例えば、強塩基を用いるコカインの処理でそれを尿中で見られる一般的なコカイン代謝産物であるＢＥに転化させる。同じ強塩基を使用して強塩基に敏感な物質から製造される吸収性材料ディスクを溶解させることもできる。この態様では、吸収性材料の溶解は吸収性材料中に含有されている分析物の分析を妨害せず、その代わり、分析物を実際に分析可能にする。本発明のこの観点での使用のための吸収性材料は化学的に可溶性の種々の物質のいずれからでも製造できる。例えば、多くの物質は化学的攻撃並びに酸及び／又は塩基による溶解に対して様々な程度に敏感性である。これらの物質の中には、ナイロン６／６（セントルイス、ミズーリのモンサント社によりビジン（Vydy ne）909として販売されている）、フェノール系（ブッド（Budd）社によりポリケム（Polychem）102として販売されている）、ポリエステル（PBT）（セラニーズ・プラスチックス社によりセラネックス（Celanex）3300-2として販売されている）、及びポリウレタン（TP）（ザ・アップジョン社によりペレタン（Pellet hane）2363-55Dとして販売されている）がある。これらの物質のいずれかを溶解させるためには、熟練した当業者に公知の如く、適した強酸又は塩基を物質に加える。吸収性材料は蛋白質ウェブ織物、例えば厚さが約０．０３インチの蛋白質繊維から製造されたウェブを含んでいてもよい。そのような繊維はバウムガルトナー（Baumgartner）によりJ．Forensic Sciences，34：1433-1453頁（1989）に開示されている。本発明のパッチ中で吸収性材料として使用できる他の可溶性物質はポリスチレンである。この態様では、ポリスチレンの溶媒を使用してそのような吸収性材料を溶解させうる。そのような溶媒には、塩素化された芳香族炭化水素類、エステル類、ケトン類、高いテルペン含有量の精油及びターペンチンが包含される。そのような溶媒の個々の例には、シクロヘキサノン、ジクロロエチレン、および二塩化メチレンが包含される。上記のもの以外の物質および溶媒も、もちろん、本発明のこの局面において使用することができる。前記の物質および溶媒はしたがって本発明のこの局面における例であり、限定しようとするものではない。Ｖ．汗中の分析物の定量的測定Ａ．分析物の定量的測定用の皮膚用パッチ本発明の他の観点では、一定量の被験者の汗中に存在する分析物の量を見いだすことができる。本発明のこの点の態様は図１１に示されている。この態様では、流体透過性支持体層（120）は被験哺乳動物、例えばヒトの皮膚（12）と流体連結されており、そして被験者の皮膚（12）と吸収性材料から製造された吸収層（130）との間に置かれる。図１１に示されている態様では、支持体層（120）は皮膚（12）から吸収層（1 30）への汗の通過を被験者の不感発汗速度より低い速度まで制限する速度制限構造体も含んでいる。汗の不感発汗速度とは、被験者の温度の調節と無関係に起こりそして被験者が通常気付かない被験者の連続的な発汗の速度である。ヒトに関しては、腕、足または胴の汗腺の不感発汗速度は約６−１０ｍｌ／ｍ*ｍ*ｈｒである（ランダル（Randall）,Ｗ.Ｃ.，Am．J．Phys．Med.，32:292頁（1953））。被験者の発汗の速度は、ほとんど常に速度制限支持体層（120）を通るそのような汗の通過速度と同等であるかもしくはそれより大きいため、吸収層（130）中を通過する汗の速度はほぼ一定に保つことができる。速度制限支持体層（120）は、汗の成分の拡散速度を調節可能ないずれの物質からでも製造することができる。例えば、拡散を膜により調節できる。特定の膜の拡散速度は膜の物理的特性、例えばその分子組成、厚さ、及び多孔性膜の場合にはその孔寸法と関連している。本発明のこの態様で速度制限構造体として使用できる多孔性タイプの膜の一例は、例えばヌクレポア（Nuclepore）（メンロ・パーク、カリフォルニア）製のようなポリエステルにより支持されたポリカーボネート微多孔性膜である。膜の孔密度、孔寸法および厚さを調節してこの用途に必要な制限された流体移送速度を与えることができる。多孔性膜の他の例は、例えばポール（Pall）社（グレンコーブ、ニューヨーク）製造のようなナイロン６，６である。多孔性タイプの速度制限膜を使用する別法は透析性または浸透性の非多孔性膜を含んでなる速度制限構造体を使用することである。そのような膜には、分析物感度を高めうる分子量特異性を有するという利点がある。例えば、治療薬物またはその代謝産物を吸収層（130）の中で収集することに関心があり且つこれらの分析物が１０００ダルトンの分子量を有するなら、寸法が２０００ダルトン以下である分子だけを通す透析膜を選択することができる。それより大きい分子は吸収層（130）中を通ることができない。吸収層（130）中を通過する分子を制限することにより、吸収層（130）中の分析物の研究室規模の分析における汗中の他の成分による妨害を最少にする。本発明のこの態様の支持体層（130）は速度制限構造体を含んでなるように記載されているが、熟練した当業者は支持体層（13 0）および速度制限構造体が互いに流体連結している２つの別個の膜または構造体であってもよいことを認識するであろう。吸収層（130）は支持体層（120）の末端部に置かれているため、該支持体層（ 120）はパッチの装着時には被験者の皮膚（12）と吸収層との間になる。吸収層はいずれの吸収性材料から製造してもよい。分析物の受動吸収性がパッチ上で該分析物を捕獲するのに適するなら、例えばフィルトレーション・サイエンセス医学等級紙（ＦＳ＃３９）の如き医学等級紙の層で十分である。活性吸収性が要求されるなら、前記の如く、例えば分析物に対する高い親和力用に特別注文されたモノクローナル抗体の如き物質を吸収層（130）と化学的に結合させて分析物を吸収物質上で濃縮することもできる。本発明のこの態様では、好適態様中では１つの外側保護層でもある気体透過層（140）が被験者の皮膚（12）の末端部に、支持体層（120）と境界を作っているものとは反対側の吸収層（130）側に、置かれる。気体透過性の外側保護層（140 ）は、例えば、３Ｍ社（セントポール、ミネソタ）製の１６２５テガデルム（Te gaderm）傷包帯剤から製造することができる。好適態様では、皮膚用パッチ（11 0）が被験者の皮膚（12）に適用される時に、気体透過層（140）が支持体層（12 0）および吸収層（130）により覆われた皮膚（12）の領域を越えて広がる。この方法で、支持体層（120）および吸収層（130）は外部摩擦および摩耗から保護される。好適にはパッチを被験者の皮膚に取り付けるための手段も支持体層（120）および吸収層（130）を越えて広がる外側保護層（140）の一部分に適用される。最も一般的には、取り付け手段は接着剤組成物である。例えば、外側保護層（140 ）（接着剤が適用される部分を除く）が約１４ｃｍ²であるパッチ（110）では、接着剤を外側保護層（140）の周囲約１ｃｍの領域に被験者の皮膚と接触する外側保護層（140）側に適用して、パッチ（110）を被験者の皮膚（12）に取り付ける。さらに好適な態様では、パッチを被験者の皮膚（12）に装着する時に、プーリング領域（150）を外側保護層（140）と被験者の皮膚（12）の間に形成する。例えば、支持体層（120）及び吸収層（130）を越えて広がり且つ接着剤を適用する外側保護層（140）の領域１５２により、そのようなプーリング領域（150）を形成することができる。そのようなプーリング領域（150）は支持体層（120）を通って拡散しない過剰の汗を収集しそしてそれを外側保護層（140）を通して環境に消散せしめる。そのようなプーリング領域を与えることにより、吸収層（130 ）中を通過できない過剰の汗がプーリング領域（150）中にそらされるため、皮膚（12）を通した汗の成分の逆拡散を最少にする。吸収層（130）中への汗の流速は支持体層（120）の速度制限構造体により調節されるため、吸収層（130）の吸収性材料は支持体層（120）を通ってのみプーリング領域（150）と流体連結される。このプーリング領域は被験者の皮膚と接触しておらず、そして支持体層（120 ）の速度制限構造体を通して通過しない余分の発汗を調節するのに十分な空間量を与える。例えば、激しい運動時間中には、被験者の発汗速度は汗が吸収層（13 0）中を通過できる速度をかなり越えるはずである。そのような大量発汗時には、プーリング領域（150）は汗を支持体層（120）から方向転換させる「そらし部材」として作用する。そのような汗の揮発性成分は次に気体透過層（140）を通って蒸発する。この方法で、汗の逆拡散および支持体層（120）の速度制限構造体下のバクテリアの増加を回避させるかまたは少なくとも緩和することができる。Ｂ．汗中の分析物の量を測定するための皮膚用パッチの使用パッチの装着時間の長さ決定するためには、ある量の被験者の汗の中に含有されている対照分析物の量を最初に測定しなければならない。この分析物は、被験者がパッチを装着する時間にわたりある容量の汗中でほぼ一定の量で存在していなければならない。そのような分析物および汗中のその濃度が公知であるなら、汗が吸収層を通過する速度は速度制限構造体によりほぼ一定に保たれているため、パッチの装着時間量を決めることができる。汗の通過速度が公知でありそしてある容量中の対照分析物の量が公知であるため、吸収層中の分析物の総量がわかると、被験者がパッチを装着する時間量を決めることができる。パッチ上で濃縮された汗の容量も本発明のこの態様の使用により測定することができる。この態様における支持体層（120）の速度制限構造体は好ましくは汗が吸収層（140）を皮膚中の汗の最少通過速度より低い速度で通過できるようにデザインされており、それにより吸収層（140）中での汗の相対的に一定の流速が確保される。吸収ディスク上で濃縮された汗の総量はしたがって装着期間に直接的に関連しており且つそれにより測定することができる。ある容量の被験者の汗の中に含有されている分析物の量を定量的に測定するためには、上記の如き速度制限構造体を有するパッチを最初に被験者、好適には哺乳動物の皮膚の上に置く。汗は次にこの速度制限構造体を通して公知の速度で通過する。例えば、汗が速度制限構造体を通して通過できる速度が被験者の汗の不感発汗速度と同等であるかもしくはそれ以下であるなら、汗は吸収性材料中をほぼ一定の速度で通過するであろう。検出可能量の試験しようとする分析物が吸収性材料中を通過するのに十分な試験時間が経過した後に、パッチを被験者の皮膚から除去する。パッチを除去する時に、被験者の皮膚上へのパッチの配置とパッチの除去との間の時間量が記録される。次に吸収層（140）及びそこにある濃縮された分析物中を通過した汗の総量を測定するために、吸収層（140）中の汗の流速（汗が支持体層（120）の速度制限構造体を通して通過する速度により測定される）を最初にパッチの装着時間量で掛算する。この値は、支持体層（120）を通りそして吸収層（130）中に通過する汗の量を示す。吸収層中の分析物の総量を次に測定する。分析物の総量を吸収層（130）中を通過した汗の総量で割算することにより、ある容量の被験者の汗中の分析物の平均量を測定することができる。本発明の上記の点は特定分析物に関する定量的情報が必要である多くの診断領域で使用するのに適している。例えば、本発明を使用して、治療薬物投与を監視し、被験者の食料の栄養的最適性を決定し、又は特定被験者におけるホルモン不均衡を調査することができる。 VI．皮膚用パッチ中の分析物濃度の増加および逆拡散の調節Ａ．逆拡散の問題汗中の皮膚を通過した分析物は一般的に皮膚の外表面から洗浄によりまたは種々の自然方法により除去される。したがって、そのような分析物は通常は皮膚表面に蓄積しない。しかしながら、皮膚用パッチ中を通る分析物は皮膚表面上で通常値より高く濃縮される。分析物が皮膚用パッチ上で濃縮されないと、分析物はパッチを装着した被験者の皮膚を通り逆拡散可能となり、その現象は「逆拡散」と称される。文献中のこれまでの報告は、皮膚用パッチ上の分析物の濃度が被験者の汗または間質流体中の分析物の濃度より上昇した後に分析物が逆拡散することを示唆している。実際に、逆拡散の薬物動力学を推定するための数学的モデルすら開発されている（ペック（Peck）、カール（Carl）Ｃ.他、「連続的経皮的薬物収集：薬物摂取の評価における使用のための基礎および薬物動力学（Continuous Trans epidermal Drug Collection；Basis for Use in Assessing Drug Intake and Ph armacokinetics）」、J．Pharmacokinetics and Biopharmacology，9:41-58頁（ 1981））。このモデルは分析物が皮膚用パッチ上で濃縮される時に逆拡散が起きること及び皮膚用パッチ中を通過する分析物の量を正確に定量化するためにはそのような逆拡散は避けなければならないことを示唆している。すなわち、多くの先行技術文献は逆拡散を防止するための特異的結合化学性の使用を示唆している。Ｂ．逆拡散及び本発明の皮膚用パッチしかしながら、そのような特異的結合化学性は逆拡散を防止するために必要ないということが本発明の驚異的な発見の一つである。この発見は最初に図１２に示されている実験中になされ、そこでは特異的結合化学なしのパッチをコカインを摂取した被験者の皮膚上に置いた。この試験では、パッチ上で見られるコカインおよびコカイン代謝産物の濃度を被験者がコカインを摂取してから約２００時間後に作図した。この試験の結果は、皮膚用パッチ上のコカインの濃度は試験の最初の数時間で直ちに上昇し、そしてその後は残りの２００時間にわたりほぼ同じ水準に留まったことを示している。したがって、意義ある逆拡散を示すことなくパッチは分析物を大体２００時間の期間にわたり濃縮することができた。さらに、その２００時間の期間中に、被験者器官中でのコカインの濃縮は図１２に示されている如く被験者の尿中のＢＥ濃度の減少により減じられた。したがって、この試験で使用される皮膚用パッチは被験者の器官中のものより高いコカインの濃度を保つことができ、これも意義ある逆拡散が防止されたことを示している。これらの結果は先行技術の教示に照らしてみると予期されるものではなく、該教示により熟練した当業者はこの試験中に逆拡散を観察するものと予期していた。この試験の驚異的な結果はパッチ上で収集された問題の分析物、この場合にはコカインのイオン化状態によるものであると信じられている。図１２に示されている実験では、実験で使用された皮膚用パッチ上に収集されたコカイン分子のイオン化状態は、皮膚用パッチのｐＨおよび皮膚の表面下の体液のｐＨに関連するパッチ下の皮膚の外表面のｐＨにより、並びにコカインのｐＫａにより影響を受けた。分析物のイオン化状態に影響を与えるものはこれらのｐＨおよびｐＫａ値の相互作用である。皮膚用パッチ上に収集される分析物のイオン化状態を調節することにより、逆拡散の発生を実質的に防止できる。例えば、パッチ下の皮膚の表面のｐＨを調節するために皮膚用パッチのｐＨを調節することもできる。分析物が調節されたｐＨを有するそのような皮膚用パッチ下の皮膚の領域中を通過すると、それらはイオン化しそしてその結果逆拡散不能となる。したがって、問題の分析物のｐＫａを測定した後に、標準的な薬物動力学的式を使用して分析物が被験者の皮膚の表面を通過する時に分析物がイオン化される点におけるｐＨ値を測定することができる。この方法で、問題の特定分析物をその後の逆拡散の危険性なしに皮膚用パッチ上で収集することができる。我々は、種々の分析物のイオン化された形が逆拡散しない一つの理由はこれらのイオン化された分析物が大きすぎて逆拡散できないような比較的大きい分子とそれ自体結合できることであると、信じる。Ｃ．逆拡散に対する閉塞の影響逆拡散を調節するためのこのモデルを評価するため、例えば図１２に示されている実験で使用されたような非閉塞性パッチ下の皮膚のｐＨを次にその後の試験を行うことにより測定した。この試験では、吸収層および各パッチのテガデルム外側層との間に１／２インチ長さのリトマス紙片を有し且つさらに皮膚とこれらのパッチの吸収層との間に１／２インチ長さのリトマス紙片を有するパッチを作成した。そのようなパッチを３人の男性志願者の各々の胸部（横隔膜の下）及び二頭筋の上に７日間置いた。これらのパッチを装着させながら、各パッチ中のリトマス紙片の色を監視した。この実験の結果は全ての３人の志願者において志願者の皮膚および各パッチの吸収層の両者のｐＨがわずかに約４．５〜５．０の間に達したことを示している。さらに、このｐＨは各場合とも２４時間以内に達しそしてその後も保たれた。ヒトの皮膚は通常約４．４のｐＨを有する。したがって、非閉塞性パッチの適用は皮膚のｐＨを意義あるほど変えないようである。それと比べて、皮膚の閉塞性は皮膚のｐＨのはるかに大きい変化をもたらしうる。皮膚の閉塞性の影響に関してなされた研究では、１０人の被験者の皮膚をプラスチックフィルム（サラン商標のプラスチックラップ）で約５日間覆った。この試験の結果は、これらの被験者の皮膚のｐＨが試験経過と共に閉塞前の４．３８から４日間閉塞時の７．０５に徐々に移行したことを示している（アライ(Aly ) (Raza)他、「ヒトの皮膚上の微生物学的フローラ、ｐＨ、二酸化炭素および経皮的な水分損失に対する長期間の閉塞性の影響（Effect of Prolonged Occlusion on the Microbial Flora，pH，Carbon-dioxide and Trans-Epidermal Water Los s on Human Skin)」、Journal of Investigative Dermatology，71:378-381頁(1 978)）。以下でさらに詳細に論じられている如く、例えばアライにより行われた閉塞試験で観察されたようなｐＨ値における上昇は皮膚用パッチからの逆拡散の量に意義あるほどの影響を与えうる。自然に閉塞性である先行技術のパッチはそのようなパッチの下の皮膚のｐＨにおける意図せぬそして見いだされない移行による逆拡散を伴う問題に遭遇するようである。それとは対照的に、本発明の皮膚用パッチの非閉塞性はそのようなパッチ下の皮膚表面のｐＨにおける少量だけの変化を生ずる。皮膚は生来わずかに酸性であるため、相対的に酸性ｐＨの維持は逆拡散問題を防止するであろう。分析物吸収に対するｐＨ上昇の重要な影響は本発明のパッチの使用によりこのようにして回避することができる。Ｄ．逆拡散の調節分析物の逆拡散を含む皮膚を通過する多くの物質の移動は高い脂質含有量を有する構造体である角質層を通した受動拡散により起きると信じられている（オーランド（Orland）、１９９２）。イオン化された分子は脂質バリアを通過することができないため、脂質バリアを通した受動拡散は通常は問題の物質がイオン化されない場合にのみ起きる（ラバウン（Labaune），Ｊ.Ｐ.、「薬物動力学のハンドブック（Handbook of Pharmacokinetics）」、１９８９、１８−２５頁）。したがって、逆拡散を調節するためには、皮膚用パッチ下の皮膚の表面のｐＨを例えば緩衝剤を用いて調節して角質層中を通過する分析物が皮膚の表面に達したらイオン化して、それにより角質層中を逆に通過するそれらの能力を失わせしめる。或いは、熟練した当業者に公知の他の方法で分析物をイオン化することにより逆拡散を防止することもできる。例えば、分析物をイオン泳動のように電気的にイオン化することができる。フォレサー（Phoresor）II^TM（ソルトレークシティ、ユタのイオメド（Iomed）社製）の如き装置を外部配置してパッチ上に収集された分析物をイオン化することができる。元来皮膚に接着した電極により薬物を分配するためにデザインされているこれらの装置を応用して電気をパッチ又はパッチと隣接する皮膚に流すことができる。しかしながら、例えば電池又は他の電源と連結されている一対の電極を単に接着させるような他の方法を使用してパッチ又は皮膚に電気を流すこともできる。パッチ中を通過した分析物はパッチ上で抗体と結合されそして同時にこれも抗体と結合されたイオン化された分子によりイオン化されると信じられている。分子のｐＫａおよびその環境のｐＨが公知であるなら、分子のイオン化度は容易に測定される。弱塩基用の一般的なヘンダーソン−ハッセルバッフ（Henderso n-Hasselbach）式は：ｐＨ＝ｐＫ_a＋log（Ｃ_nonion／Ｃ_ion）を示しており、ここで：Ｃ_ionはイオン化された分子の濃度であり、そしてＣ_nonionはイオン化されなかった分子の濃度である。例えば皮膚バリアの如き脂質バリアの一方の側のイオン化された分子の濃度は弱酸分子に関して上記の式を展開することにより分かる：又は、弱塩基に関してはここでＣＢは被験者の間質流体中の分子の合計濃度であり、ＣＰはパッチ中の分子の合計濃度であり、ｐＨＢは間質流体のｐＨであり、ｐＨＰはパッチのｐＨである。ある与えられた分析物および被験者に関してこれらの薬物動力学的式を使用することにより、パッチ中の分析物の分子数をパッチを装着している被験者の間質流体中に存在する分析物の分子数より多くさせるようにパッチに関してｐＨを選択することができる。パッチをそのような選択されたｐＨで使用する時には、角質層を通過するイオン化されない分子はそれらがパッチに到達する時にイオン化され、それによりこれらの分子の逆拡散が防止される。実際には、本発明の一好適方法により皮膚用パッチ上の問題の分析物を収集する時に、ｐＨ値又はある範囲のｐＨ値を最初に上記式に従い選択する。次に、パッチ上の分析物を濃縮するために、パッチの吸収性材料を選択された前記ｐＨまたは前記範囲のｐＨ値に保つ。パッチが装着されると、被験者の間質流体中の分析物のイオン化されていない形は被験者の皮膚の角質層を通して自然に拡散して被験者の皮膚の表面上の分析物のイオン化されていない形と平衡になろうとする。皮膚の外表面上では、イオン化されていない分析物分子がパッチの選択されたｐＨによりイオン化され、分析物分子が逆拡散するのを防止する。さらに、イオン化されていない分子がイオン化され始めた後は、皮膚の表面上のイオン化されていない分析物分子の濃度が減少し、それにより皮膚バリアの内外両側のイオン化されていない分析物分子の濃度が平衡になろうとするため皮膚バリアの内側のイオン化されていない分析物分子が更に外側に出てくる。以上で論じられた如く、先行技術の閉塞性パッチでは、パッチのｐＨは急速に７．０５に到達する。これがパッチ中の分析物対間質流体中の分析物の比を大きく限定する。本発明のこの態様の閉塞性および非閉塞性の両者のパッチを使用する時には、１０を越える、より好適には１００を越えるパッチ中の分析物対間質流体中の分析物の比を与えることが好ましい。一好適態様では、以下で説明されているように、そのような比はパッチのｐＨをある一定の水準以下に保つことにより得られる。選択されたｐＨを使用して皮膚用パッチ上で分析物を収集するこの方法の一例は以下で概略記載されている。例えばここに記載されているような非閉塞性パッチを使用する時には、被験者の皮膚の表面のｐＨは約５．０のままであろう。汗並びに血漿および間質流体は全て約７．２のｐＨを有する（オーランド、１９９２）。上記式を使用して、弱塩基性であり且つ約８．７のｐＫａを有する分析物であるコカインを検出する時にはパッチ用の５．０の選択されたｐＨが１００を越える皮膚の外表面上のコカイン分子対間質流体中のそれとの比を誘導するであろう。イオン化されていない分子数と比較した被験者の皮膚の外表面上のイオン化されたコカイン分子数もはるかに高い。すなわち：ＰＥが急速に７．０５に達する先行技術のパッチに前記の式を適用すると、結果はＣＰ＝ＣＢ×１．４となる。したがって、５．０のパッチｐＨを保つことにより、パッチ中の分析物の濃度対間質流体中の分析物の濃度の比において１１０倍の増加が得られる。例えばコカインの如き弱塩基分析物に関しては閉塞性タイプの皮膚用パッチ下で観察される比較的高い皮膚ｐＨは逆拡散を起こす。したがって、閉塞性タイプのパッチを使用することが有利である時には、例えば環境からの特別の保護が望まれる時には、そのような閉塞性パッチ下の皮膚のｐＨを調節して逆拡散を防止しなければならない。これらの適用では、緩衝液を使用してパッチ下の皮膚の表面のｐＨを調節することができる。酸及び塩基を含有する混合物、例えば酢酸及びＮａＯＨの混合物中の酸対塩基の比を調節することにより、いずれかの特定されたｐＨの緩衝液を製造することができる。そのような混合物は、塩基、この場合にはＮａＯＨの濃度を増加させることによりさらに塩基性にすることもでき、或いはその代わりに酸の濃度を増加させることによりさらに酸性にすることもできる。この種類の緩衝液によりパッチの装着時にパッチ中でまたはパッチ下の皮膚の表面上で所望するｐＨを保つことができる。したがって、閉塞性皮膚用パッチを使用して分析物を収集する場合でも、パッチのｐＨを調節することにより逆拡散の問題を事実上排除することができる。本発明の特別な適用は本発明の皮膚用パッチ上に収集された濫用薬物の逆拡散の防止である。下表２には主な濫用薬物のｐＫａが挙げられており、それらの全ては弱塩基性である（ウィルソン（Wilson），Ｊ.、濫用薬物（Abused Drugs）、ア・ラボラトリー・ポケット・ガイド（a Laboratory Pocket Guide）、ＡＡＣＣプレス（AACC Press）、１９９０）。表２薬物ｐＫ_a ヘロイン７．６メタンフェタミン９．９アンフェタミン９．８モルヒネ８．１フェンシクリジン８．５コカイン８．７問題の該分析物のほとんどに関するｐＫ_aは７．２〜１０．０の範囲である。パッチ中のある与えられた分析物のイオン化された形対イオン化されていない形の比を測定するために、問題の分析物のｐＫ_a値を上記の一般的なヘンダーソン −ハッセルバッフ式と組み合わせて使用することができる。パッチのｐＨが急速に７．０５に達する先行技術パッチ中でのこの範囲のＰＫ_aにおける分析物に関しては、Ｃ_ion対Ｃ_nonionの比は約１．４から約８９１まで変化するであろう。一例として、８．７のＰＫ_aを有するコカインに関しては、この比は先行技術の閉塞性パッチ中では４５となる。それとは対照的に、パッチのｐＨが５．０に緩衝されている本発明のパッチを用いると、比は５０１２となる。閉塞性および非閉塞性の両者のパッチに関する本発明の好適態様では、パッチ中の分析物のイオン化された形対分析物のイオン化されていない形の比は１０００を越え、そしてより好適には５０００を越える。コカインの場合のように、上記の式を使用すると、パッチ下の被験者の皮膚の表面上の約５．０のｐＨにより上記の濫用薬物がパッチ上に収集されるということが示される。したがって、例えば、本発明の非閉塞性パッチは逆拡散の問題なしに上記の分析物を濃縮する。先行技術の皮膚用パッチの逆拡散問題の解決の他に、この発見により皮膚用パッチが分析物を濃縮せしめる能力も改良される。これも同様に、パッチおよびパッチ下の皮膚の表面のｐＨを調節することにより行われる。問題の分析物のＰＫ_a を測定しそして上記の式を使用することにより、パッチに関する適切なｐＨを選択して分析物のイオン化された形の平衡濃度を分析物のイオン化されていない形の平衡濃度よりはるかに大きくする。イオン化されていない分析物が次に皮膚を通過しそしてこの方法で選択されたｐＨを有するパッチの中を通過した時に、それらはイオン化され、イオン化されていない分析物分子のパッチ中へのさらなる拡散をもたらす。問題の分析物のｐＫ_aの測定は、もしそれがこれまでに公知でないとしても、熟練した当業者の知識の範囲内であり、したがって日常業務実験だけを必要とする。この発見はさらに、被験者の体内を通過する分析物の量を定量的に測定する方法も示唆する。そのような方法は最初に被験者への皮膚用パッチの配設を含んでいる。このパッチ上に収集された分析物分子の逆拡散はこの方法で、例えばパッチ用の適切な緩衝液を選択することにより、調節される。特定期間の時間後に、パッチを被験者の皮膚から除去し、そしてパッチの装着時間を記録する。パッチ中を通過した分析物の量を次に測定する。分析物の逆拡散を防止することにより、特定期間の時間にわたりパッチ上に収集された分析物の量がその期間の時間にわたり被験者の器官中を通過した分析物の量をさらに厳密に反映することとなる。 VII．皮膚用パッチの不正操作の防止本発明の皮膚用パッチのある種の用途では、特に装着者がパッチに特定の結果を確実に生じさせようとする動機を有する状況では、装着者が試験期間中パッチを取り外したかどうかを示す手段を提供することが有利である。例えば、装着者が濫用薬物を摂取したかどうかを測定することが望まれるなら、皮膚用パッチでの不正操作を防止するために安全装置を設けるのが望ましい。Ａ．放射状スリットを有する皮膚用パッチ不正操作防止のためのパッチの実施態様の一つを図８に表す。この実施態様ではパッチ（62）が接着膜（65）で皮膚（64）に固定される。接着膜（65）は、パッチ（62）を皮膚（64）に固定するために十分に強く、だがパッチを皮膚から除去するときなどは比較的破れ易い材料で作られるのが好ましい。この好適な実施態様に使用するために適した材料は、ミネソタ、マイニング＆マニュファクチャリングコーポレーション（Minnesota，Mining，and Manufacturing Corp.）（セントポール、ミネソタ）によって製造されるテガデルム1625（Tegaderm 1625）である。アベリー社及びジョンソン＆ジョンソン社を含めるその他の会社も同様な適した材料を製造している；ジョンソン＆ジョンソンの製品は“バイオクルーシブ（Bioclisive）”の商品名で販売されている。しかしながら、十分な根気をもってすれば、装着者はこのタイプの接着膜を剥がし、接着膜を引き剥がしたという目に見える痕跡を残さずに、それを再び装着することができることがわかった。そこで、この特に好適な実施態様では、接着膜（65）の周辺に、複数の放射状スリットの形のストレスレザー（圧接刃）（66）を配設する。ストレスレザー（66）は、種々の形のいずれかで及び種々の密度のいずれかで配置され、熟練した当業者には明らかなように、除去するときにはちぎれるという利点をもつ。図８に示される実施態様において、放射状スリット（66）はパッチ（62）の円周端から中心に向かって長さ約0.05インチ（0.127cm）だけ延びている。スリット（66）は種々の規則的又は不規則な間隔をもって配列し、好適な実施態様ではパッチ（62）の円周に約0.10インチ（0.254cm）の間隔で配列するのが好ましい。接着膜（65）の材料の接着力は、ストレスレザー（66）で接着膜をちぎるのに必要な力より大きいことが好ましい。したがってもしパッチ（62）を剥がすならば、接着膜材料はちぎれてしまう。こうして、この好適な実施態様のパッチを装着する場合、ちぎれた接着膜は、装着者がそのパッチを不正に動かそうとした証拠として役立つ。接着膜（65）を弱くするという目的はスリットよりむしろ孔をあけることによって達せられることはもちろんであり、スリット又は孔の方向は放射状以外であってもよい。使用前の保存期間中は、接着膜を覆い、いずれかの面への粘着を阻止することが望ましい。さもなければ、使用前にストレスレザー（66）がちぎれることがある。よって、図８に示される好適な実施態様では、パッチは、接着膜（65）を保護するための内部カバー（69）をもつ。パッチ（62）を被験者の皮膚に適用する前に、内部カバー（69）を除去して接着膜（65）を露出させる。熟練した当業者に公知の種々の非接着性材料のなかのどれでも、例えば接着バンドを覆うために一般に使用されているようなものを内部カバー（69）として使用することができる。パッチ（62）は、不正に動かしたことの目に見える証拠を残さずに剥がし、再び貼ることはほとんどできない。こうして、パッチ装着期間中濃縮ゾーン（14）下の皮膚から出る汗のなかの分析物は、パッチ中に存在する筈である。しかしながら、誤りの陰性の結果を出すことを望む特に抜け目のない被験者は、別の試験パッチを得ることができる。この抜け目のない被験者は、最初に貼られた試験パッチを剥がし、アッセイのためにパッチを取り外すことになっている時の直前に、その別の試験パッチを貼ることによって、誤りの陰性結果を得ることができる。被験者から取り外したパッチが、最初にその被験者に貼ったもの同じパッチであることを確実にするために、再生困難の識別マーカーをパッチに組み込むことができる。例えば、スパーマーケットのチェックアウトスタンドで使用されるバーコードと同じようなバーコード識別ストリップ（67）をパッチに、より好ましくはパッチの接着膜（65）の直ぐ下に組み込むことができる。パッチの取り替え防止において最も良い結果を得るためには、パッチが不正に動かされたことの証拠を残すことなしには、識別マーカーを簡単に取り外し、再貼付することができないようにすることが重要である。好適な実施態様において、パッチ（62）は、図１−３ａに関して既述したように、外側層（65）と濃縮ゾーン（14）との間にフィルター（68）を備える。特に好適な実施態様においては、そのフィルターはジェイムスリバーペーパードレープから作られる液体透過性フィルターである。比較的強度が小さい、例えばテガデルムのような接着性材料から作られる、図８に示される実施態様の好適接着膜は、概して、大きい速度で発汗するとは予想されない入院患者のためにデザインされたものである。そこで、これらの材料の水蒸気透過速度（ＭＶＴＲ）は比較的低い。例えば、テガデルムのＭＶＴＲは約８１０ｇ／ｍ^*ｍ^*ｄａｙである。しかしながら活動的な人は、２６０００ｇ／ｍ^* ｍ^*ｄａｙにもなる瞬間速度で発汗する。したがって活動的な人はこれらの接着膜が外気に透過させ得るより多くの汗を出すかも知れない。この汗が非常に長時間蓄積すると、皮膚（64）と接着膜（65）との間にチャンネルが形成され、汗はパッチ（62）に吸収されるよりもむしろ接着膜と皮膚との間に出て行くかも知れない。Ｂ．ピンホール孔を有する皮膚用パッチそこで、図９に示される本発明のさらに別の実施態様にしたがい、過剰の汗をピンホール孔（73）を通って外部に自由に伝達することのできる接着膜（72）を備えたパッチ（70）が提供される。ピンホール孔は、接着膜の周辺から、パッチ（70）の試験領域（81）を取り巻く狭いバンド（77）までの、広いバンド（75）全体に分布する。試験領域（81）（この上にはピンホール孔（73）はない）下にあらわれる汗は試験領域に吸収され、外側には伝達されない。試験領域（81）は、パッチの濃縮ゾーン（14）の直ぐ下のパッチ（70）領域と、このゾーンの直ぐ外側の領域を含む。パッチの濃縮ゾーン（14）の外側の狭いバンド（77）はピンホール孔（73）をもたない、そして試験領域（81）の下で形成される汗が、広いバンド（75）（ここでは汗が外側に伝達される）と連通することを実質上制限する。狭いバンド（77）の巾は、好ましくは０．０２５〜０．２５０インチ（０．０６３〜０．６３ｃｍ）で、より好ましくは０．０５〜０．１２５インチ（０．１３〜０．３２ｃｍ）である。好適巾より小さい巾をもった狭いバンドは、皮膚との接触を保つことが期待されず、一方、好適巾より大きい巾をもった狭いバンドは、汗のチャンネルを形成させ、試験領域（81）内で形成される汗が外側と連絡する通路ができる。Ｃ．不正操作を防止するための溶解性マーカーの使用濫用薬物をスクリーニングする場合のパッチの装着者は、かなり独創的にパッチの保護を邪魔すると考えられる。例えば、独創的装着者は濃縮された汗成分をパッチから洗い流し、他方パッチは装着者の皮膚にそのまま残るように試みるであろう。このような洗い流しは、静脈注射による薬物濫用者が薬物注射のために普通に用いるような針及び注射器を用いて試みられる。特異的結合化学反応を用いるパッチでは、水を用いて濃縮成分を溶出することを試みても多分不成功に終わることがわかる。試験すべき分析物の特異的結合化学反応を用いないパッチにおいてさえ、水のみによる溶出はむずかしく、多量の水を用いない限り、そのパッチを皮膚から取り外した場合に不正の発見のきっかけとなるものが生ずる。しかしながら、或る分析物は他の溶媒を用いて少なくとも一部はうまく溶出させることができる。こうして、水又はその他の溶媒を用いてパッチの内容物を溶出するというパッチの不正操作を発見するために、水性又は非水性溶媒どちらかに容易に溶けるマーカーの既知量をパッチ製造中に濃縮ゾーンに加えることができる。そのマーカーは容易に定量できなければならない。そのマーカーは、分析物の考えられる溶出ルートによって、水性又は非水性どちらかの溶媒に溶けなければならない。その上、マーカーは長時間の皮膚接触に適していなければならず、皮膚によって容易に吸収されてはいけない。化粧料の製造に用いられる種々の色素はこれらの適当な性質を有している。アルドリッヒケミカル社（Aldrich chemical Corp.）（ミルウォーキー、ウィスコンシン）から販売されるオイルレッドＮ（カタログ番号29,849-2）は適当な油溶性色素である。バージニアデアエクストラクト社（Vi rginia Dare Extract Co.）（ブルックリン、ニューヨーク）から提供されるＤＧ０１レッド及びＤＨ６０イエローは適当な水溶性色素である。これらの水溶性色素は、パッチから溶出し、その後、赤ならば６５００ｎｍで、黄色ならば５８００ｎｍで光学密度を測定することによって容易に定量することができる。残っている色素量を、同じ長さの時間不正なく連続的に装着されたパッチに残ることが判明した色素量の範囲と比較することができる。パッチ装着者がパッチに残るマーカーの程度に関してマーカーを戻すことを避けるために、目に見えないマーカーを用いることもできる。無色蛋白質がこの目的のために用いられる。実験室で容易に確認され、ヒトの汗には存在が期待されない蛋白質を選ぶべきである。例えば、ウシガンマグロブリン（セントルイス、ＭＯ、のシグマケミカル社から販売されているものなど）もマーカーとして使用できる。これらのマーカーの存在は、ＩＣＮ（コスタメサ、ＣＡ）から提供されるウシＩｇＧ RIDキットを用いて容易に確かめられる。こうして、適切なマーカーをパッチ内に用いた場合、パッチの試験すべき特定の分析物を分析するときに、そのパッチについてマーカーの存在も分析することができる。メイクアップ色素のような目に見えるマーカーでは、単にそのパッチを見るだけでマーカーの存在を分析することができる。目に見えないマーカーの場合は、分析物と共にその目に見えないマーカーを分析試験することができる。存在するマーカー量の著しい減少は、パッチを溶媒で溶出したという不正の証拠である。Ｄ．不正操作を防止するための混ぜ物の使用パッチを不正に変えるその他の方法は、アッセイの化学反応を妨害する“混ぜ物”をパッチに加えることである。濫用薬物の尿試験を妨害するために加えるために多数の物質が用いられてきた。尿試験で誤りの陰性結果を出す最も一般的に用いられる、概ね最も効果的な方法は、過剰量の液体を摂取することによって尿を薄めることである。好都合なことに、このアプローチは、本発明の汗収集パッチにおいてはうまく誤りの陰性結果を生み出せそうもない、なぜならば薬物代謝産物の間質内濃度は液体の摂取による影響を受けにくいからである。しかしながら、パッチに何らかの混ぜ物をすると、分析の化学反応は妨害されるかも知れない。例えば酸及び塩基は、多くの薬物代謝産物の分子構造を変化させることによってその代謝産物のアッセイを妨害することが知られている。その他に、多くの家庭用製品、例えば洗剤、アンモニア、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、及び排水管オープナーなどが尿分析試験を妨害するために用いられてきた。これらの製品は極端なｐＨ又は他の化学的パラメーターの変化を生じ、もしも本発明によるパッチを使用する試験に関連して用いるならば、皮膚に外傷を生ぜしめることが予期される。この外傷はパッチを取り外した専門家によって認められる。しかしながら、弱い酸及び塩基、並びに“ビシン（Visin）”という商品名で売られている点眼剤は尿分析における薬物代謝産物を試験する種々のアッセイを妨害することが知られている。しかしながら、これらの物質では皮膚外傷を生じることは期待されない。そこでこれらの物質、又はアッセイを妨害し、皮膚外傷は起こさないその他の化合物は、もしもその物質の液体含有量がパッチの外側層を横切って蒸発する時間がある場合には、パッチを取り外す専門家に気がつかれないままになる。しかしながら“ビシン”及びその他の大部分の混ぜ物はイオン性物質を含むと考えられる。そこで、混ぜ物の使用を見いだすためには、種々のイオン性物質又は極端なｐＨの存在を見いだす試験片（試験ストリップ）をパッチに組み込むことができる。リトマス紙、例えばバクスターサイエンティフィックプロダクツ（Baxter Sci entific Products）から提供されるＨｙｄｒｉｏｎｐＨ試験紙などが種々のｐＨの指示薬として知られている。よって、例えば１ｃｍ×１／２ｃｍのような短いリトマス紙の一片をパッチに組み込んで、強い酸性又は塩基性であることが知られている上記の種々の家庭用製品を検出することができる。多くの試験紙もイオン性物質の存在を検出することが知られている。例えばバクスターサイエンティフィックプロダクツは下記の各イオンを検出するための、多くのメーカーからの試験ストリップを提供する：アルミニウム、アンモニウム、クロム酸塩、コバルト、銅、鉄（ｉｏｎ）、ニッケル、硝酸塩、過酸化物、亜硫酸塩、錫、及びカルシウム。その他に、“クァンタブ（Qantab）”という商品名で販売されている試験ストリップは、バクスターサイエンティフィックプロダクツから提供され、塩素イオンの存在を確認する。同じ供給会社のその他の試験ストリップは、グルコース、蛋白質及びケトンを示す。これら試験ストリップの大部分は、そのストリップの色をストリップと共に含まれているカラーチャートと単に比較することによって読まれる。こうしてその試験ストリップは種々の混ぜ物材料のいかなる挿入も確認できる簡単な方法を提供する。試験実施者には知られずに混ぜられた、イオン性物質を含む混ぜ物、例えば“ ビシン”などを検出するために、試験者は先ず第一に、イオン検出のための種々の試験ストリップを用いて混ぜ物の分析試験を行い、その物質中にどのイオンが存在するかを確認する。特有のイオンが検出されたならば、これらのイオンに対応する試験ストリップをパッチに挿入し、混ぜ物がそのパッチに加えられたことの証拠を得る。奇妙なことに、特定の混ぜ物は或るアッセイでは誤りの陰性結果を出し、或るアッセイでは誤りの陽性結果を出す。各アッセイで、誤りの陰性結果を出すために用いられる一般的混ぜ物は、これらの既知の物質を少量加えてそのアッセイを試験することによって確認することができる。その後、これらの混ぜ物の添加を見つけることができる試験ストリップを（パッチに）含めることができる。好適な実施態様において、試験ストリップ（１枚又は複数）を、装着者にはその試験ストリップが見えない場所の皮膚に接するように置く。こうすることによって装着者は、装着者の不正を助けるいかなるフィードバックもすることができない。Ｅ．不正操作の防止のための光減弱層の使用多くの生物学的化合物は光エネルギーの種々のスペクトルバンドによって影響されることは公知である。例えば、ＬＳＤ分析のための尿サンプルは、強い光にさらされないようにして保存しなければならない（シュヴァルッ（Schwartz）、 Arch．Inter．Med．148:2407-12（1988））。遮光しなければならない化合物のその他の例としては、塩酸コカイン（Martindale Extra Pharmacopoeia、29版、 1213頁）及び硫酸モルヒネ（同上、1310頁）がある。これら及びその他の化合物は光被曝によって影響を受けるが、収集パッチ中では同様に濃縮されると考えられる。本発明のパッチによって測定される多くの分析物は、長期間（数週間まで）パッチ内に収集し、保存する必要がある。これらの分析物はしたがって多量の光照射にさらされる。この光照射の量は同じ又は類似の分析物の尿アッセイ時よりも著しく大きい。また、多くの分析物は特に高い感光性をもつ。そこで特に高い感光性をもつか、或いは長期収集及び保存を必要とする分析物の場合は、パッチ内長期保存中、感光性分析物を光から遮ることが特に重要である。よって、図10に示される本発明のもう一つの実施態様では、外側接着層（65）と濃縮ゾーン（14）との間に光減弱層（92）を備えた試験パッチ（90）が提供される。図10では、接着層（65）がストレスレザー（66）をもつことがわかる。しかしながらこの特徴は、発明のこの実施態様には任意であると理解すべきである。減弱層（92）は、問題の生物学的化合物を集め、保存する濃縮ゾーン（14）への光の伝達を弱めるためのものである。層（92）は、照射光を実質上透過してはならないが、汗の水性成分の、外側層（65）への通過は比較的無制限に許すものでなければならない。層（92）は、汗の水性成分が、少なくとも汗がパッチに普通に蓄積する速さと同じ速さで拡散するように、十分多孔性でなければならない。多くの波長の光は問題の種々の生物学的化合物を分解するから、層（92）は広いスペクトル全体の光を減弱する光学的特性をもっていなければならない。。減弱は、来た光を反射させるか吸収することによって実現される。反射は、例えば種々の金属面のいずれかを使用することによって実現される。本発明の或る好適な実施態様にしたがって使用する場合、減弱層（92）は汗の水成分を通過させるものでなければならない。適切な透過性をもつ反射層を備えるためには、小さい孔をもつ薄い金属製ホイルが取り付けられる。例えば、レイノルズアルミニウム社（Reynolds Aluminum Co.）を含む多くの会社から市販されるアルミホイルに多数の小さい孔を開ければよい。黒色面を使用して吸収性減弱層を設けることができる。好ましくはこれらの面は汗の水成分を透過し続ける。汗の水成分にさらされたとき、減弱層（92）の染料又は色素がにじみ出ないこと、及びそれが結合化学又は分析物の分析を妨害しないことが重要である。これらの特徴をもつ種々の薄い黒色紙が市販されており、減弱層として使用するのに適している。例えばバクスターサイエンティフィックプロダクツから販売される黒色デラウェアセルロース膜フィルターは、減弱層としての使用に特に適していることがわかった。この製品は種々の多孔度のものが手に入るが、より多くの孔が開いているものが好ましい。こうして、好適な実施態様においては、０．６ミクロン黒色デラウェアフィルターが取り付けられる。減弱層を配設する代わりに（図示されていない）、吸収又は反射によって光を減弱する接着層（65）を作ることができる。吸収性接着層の例として、黒色色素、例えば微細なカーボンブラック粉末が接着シートの押出成形品の中に挿入される。 VIII．皮膚用パッチを用いた迅速な分析物収集皮膚用パッチ技術のある種の用途では、被験者の汗中の分析物の濃度の長期間にわたる完全で且つ平均的な診断測定を行うことが望ましい。例えば、濫用薬物プログラムで被験者のコンプライアンスを監視するには、数日間又は数週間にわたり装着された皮膚用パッチを有する被験者の汗から分析物が集められる。本発明の前記の皮膚用パッチはそのような目的用に非常に適している。しかしながら、他の用途では、被験者の汗中の分析物の濃度をそれよりはるかに短い時間で測定できることが望ましい。例えば、被験者の汗中の治療薬物の濃度を特定時点で測定できることが望ましい。また、道端で（例えば法律施行公務員により）又は作業中に濫用物質を監視する時には、非常に短い時間内に結果を得られることが有利である。特に検出しようとする分析物が例えばアルコールのように体で急速に処理されるものである時がこの場合である。皮膚用パッチが相対的に短い時間で十分な汗を収集することができ、そのような汗の中に担持されている分析物を従来のアッセイ法により検出できるということが、本発明の驚異的な発見の一つである。診断用に検出可能量の分析物がパッチ中で収集される前の少なくとも４時間そして多分２４時間にわたり皮膚用パッチは通常被験者により装着されていなければならないが、パッチが置かれている皮膚領域に熱を適用することによりこの時間を約２時間以内にそして好適態様では約２０分間以内に短縮することもできる。Ａ．発汗速度の増加が分析物の収集可能速度を増加させる所望量の分析物を短い時間で収集できるという発見は、被験者の汗中のコカイン分子の発現を調査するために設定された実験中になされた。図１３に示されている実験では、実験への参加を承諾した最近のコカイン経験を有する志願被験者に対して３２ｇのコカインＨＣｌを静脈内投与した。次に皮膚用パッチを直ちに被験者の皮膚上に置き、そして３０分後にこのパッチを除去しそして新しいパッチと交換した。被験者の汗中のコカイン分子の出現及び種々の期間にわたるその濃度を測定可能にするため、皮膚用パッチを図１３の水平軸上に示された各時点において交換した。各パッチ中で見いだされたコカインの量は図１３の垂直軸に示されている。最高水準のコカインは被験者に対するコカインの投与後約２−４時間の間に被験者の皮膚上にあったパッチ中で見いだされた。投与後４時間目から、被験者の汗中のコカイン濃度において一定の減少が起きた。その後同様な実験を同一被験者に対して行った。この実験では、４２ｍｇのコカインを被験者の吸引により被験者に投与した。この実験の結果は図１３と同じ方法で図１４に示されている。図１３の実験中の如く、コカイン濃度におけるピークは投与後２−４時間の間に被験者が装着したパッチ中で起き、その後、４− ８時間の間に装着したパッチ中ではコカイン濃度における減少があった。図１４に示されている実験の顕著な特徴は、コカインの投与後８−２４時間の間に装着したパッチ５からの結果である。図１３の実験で見られたようなコカイン濃度における徐々の減少を伴うのでなく、この実験においては投与後８−２４時間の間に装着したパッチ中で濃度の目立った上昇がある。図１３及び１４の実験の結果間の差異の原因を測定するために、我々は図１３と比べて図１４の実験においては投与後８−２４時間の間に異なる何かが起きたかどうかを調べた。図１４の実験においては投与後８−２４時間の間に装着したパッチは、各実験における他のパッチのいずれとも違い、汗で湿っていたことがわかった。明らかに、被験者はこのパッチを装着した期間中に活発に発汗していた。活発に発汗した被験者の結果として、投与後２−４時間の間に装着したパッチと比べて投与後８−２４時間の間に装着したパッチ中の方がかなり多い分析物がパッチ中に拡散した。活発な発汗中の被験者の汗中の分析物の濃度で起きた減少は発汗速度の増加により相殺されるようであるため、このことは驚異的なことである。これがこの実験において投与後８−２４時間の間に装着したパッチ中では、図１３の実験における同一期間中に装着したパッチ中で収集された量と比べてかなり大量の分析物の収集をもたらした。活発な発汗は例えば運動中のような体温上昇により引き起こされることがある。したがって、体の一部の領域のみの温度上昇が局所的な活発な発汗を引き起こしうるかどうかを見るためにさらに実験を行った。この実験では、被験者に６０ｍｇの燐酸コデイン（ナルデコン（Nadecon）ＣＸの形態、経口的、３０ｍｌ）を投与し、そして次に皮膚用パッチを被験者の各々の大腿上に置いた。１０４° Ｆに加熱された加熱パッドを一方の大腿の上に置いたが、他方の大腿は末加熱のままであった。６時間にわたりパッチを１時間毎に交換し、そして最後のパッチ対はコデインの投与後２４−２５時間の間の１時間に被験者の大腿の上に置かれた。この実験の結果は図１６のグラフに示されている。このグラフから、１０５℃ に加熱された大腿に適用されたパッチは実験の最初の６時間では末加熱の大腿上のパッチより多い分析物を含有していたことがわかる。したがって、被験者に活発な発汗を誘発させることにより、被験者の汗中に存在する分析物の所望量を被験者から短時間で収集することができる。Ｂ．熱の発生汗中に含有される分析物をさらに迅速に検出するには、熱発生手段の使用によりパッチが置かれた領域中の被験者の皮膚の温度を上昇させる皮膚用パッチを使用することができる。本発明のこの点に関しては、熱発生手段は好適には約１００°Ｆ−１５０°Ｆの温度に達することができ、そしてより好適には約１０５° Ｆ−１１５°Ｆの間に加熱することができる。一つの好適態様では熱発生手段は約１１５°Ｆの温度に達する。本発明のこの観点に従い汗を収集する時には、皮膚用パッチの下の皮膚の温度も大体前記の温度範囲内であるべきである。したがって、皮膚用パッチが被験者の皮膚上にある時に熱発生手段が被験者の皮膚と接触するか又は非常に近くなるように熱発生手段を配置することが有利である。本発明の他の観点では、熱を被験者の皮膚に外部熱発生手段を用いて適用するのでなくむしろ被験者の体内の温度を上昇させることにより被験者を活発に発汗させることができる。被験者の体内の温度を上昇させることにより、被験者の皮膚の表面温度もそれによって高くなる。本発明のこの態様では、パッチは被験者の皮膚の表面上に置かれ、その後、例えば激しい運動により又は被験者の体温を上昇させうる治療剤の投与により被験者の体芯温度を上昇させる。被験者の体温を上昇させることにより発生する汗が次にパッチ上で収集される。或いは、被験者の体の一部だけの内部温度を上昇させることもでき、そして次に加熱されている被験者の体の一部の皮膚上に置かれたパッチにより汗を収集することもできる。例えば、被験者の大腿の温度を高めるために絶縁物質で被験者の大腿周囲を覆うことができ、そして汗を収集するためにパッチを前記被験者の大腿の皮膚上に置くことができる。したがって、本発明のこの観点では、本発明の他の観点のように被験者の皮膚に熱を外部適用することによるのではなくむしろ体自身の内部熱発生機構を用いることにより、パッチの下の皮膚の表面の温度を上昇させる。皮膚用パッチの下の被験者の皮膚の表面を本発明の特別な観点において上昇させるべき温度は、分析物を検出しようとする時間の長さに大きく依存して変化するようである。ヒト被験者の皮膚温度が約１１５°Ｆに上昇する時には、約２０分間−１時間の間に約１０ｃｍ²のパッチ中で分析物の検出を可能にするのに十分な汗（約０．１０ｍｌ）を収集することができる。一般的には、熱発生手段の温度が上昇すればするほど、分析物の収集速度は高くなる。したがって、１５０ °Ｆより高い温度に到達させるための熱発生手段を使用して汗を収集することもできる。しかしながら、火傷又は他の皮膚損傷を引き起こすのに十分なほど高い温度を熱発生手段により生じさせてはならない。そのような高温は汗が収集される被験者に対して傷を生ずるだけでなく、汗の移送を妨害するかもしれない組織損傷も引き起こすようである。熟練した当業者は日常業務実験を行って一定時間に所望量の汗を収集するのに適した温度を決めることができる。そのような日常業務実験は多分、予め測定された領域を有するパッチを被験者の皮膚の特定領域中に置き、該特定領域中の被験者の皮膚の温度を熱発生手段を用いて特定温度とし、パッチを被験者の皮膚上で所望する時間にわたり保持し、所望する時間後にパッチを除去し、そしてパッチ中に含有されている分析物の量を測定する工程を含む。パッチ中の分析物の量が不十分であるとわかった場合には、パッチ中に流入する汗の量を、その結果としてその中で収集される分析物の量を増すために、熱発生手段又はパッチの領域の温度を上昇させることができる。もちろん、パッチ中の分析物の量を増加させるためにパッチが皮膚と接触する時間量を延長することもできる。Ｃ．エネルギー補助皮膚用パッチ本発明のこの観点による皮膚用パッチはここに開示されている他の皮膚用パッチと非常に似た方法で構成することができる。しかしながら、エネルギー補助皮膚用パッチの顕著な特徴は、それらがパッチ及びパッチ付近の皮膚の表面の温度を上昇させる熱発生手段を含んでいるか又はそれを用いて操作されるようにデザインされているということである。したがって、エネルギー補助皮膚用パッチを製造するために使用される物質はエネルギー補助皮膚用パッチが受ける高温に耐えられなければならない。本発明のこの観点では、外層を構成するために閉塞性又は非閉塞性物質を使用することができる。この理由は、例えば逆拡散を助ける傾向にあるというような閉塞性パッチを使用する際の悪影響は、エネルギー補助皮膚用パッチを使用して汗を収集するための短期間では目立たないからである。汗中に含有されている分析物の量の定量的測定を望む場合には、本発明のこの観点では速度制限構造体を使用することができる。そのような速度制限構造体は被験者の皮膚とエネルギー補助皮膚用パッチの吸収性材料との間に置くことができる。そのような構造体が流しうる汗の速度が特定エネルギー補助パッチの取り扱い温度における被験者の汗の予期される速度よりわずかに低い限り、パッチを装着する時間量を記録しそして次にその量を速度制限構造体が汗のパッチ中への加入を可能にする速度で掛算することにより、パッチに入る汗の概略容量を測定することができる。パッチ中の分析物の量を測定した後に、被験者の汗中の分析物の概略濃度を測定することができる。好適態様では、エネルギー補助皮膚用パッチは１回だけ使用されるようにデザインされる。そのような１回使用パッチは使用後に廃棄できるため便利であるという利点を有する。１回使用パッチは、エネルギー補助パッチの一部又は全部を次に使う者へアレルゲン又は感染試薬が伝染する可能性を回避するため、さらに衛生的でもある。１．電気的熱発生手段本発明のこの観点に従う熱発生手段は種々の形態をとることができる。一態様では、熱発生手段は熱を発生させるために電気を使用する電気装置（すなわち電熱器）である。ある種のそのような電気的熱発生手段は電気的に加熱されたパッド、例えば一般的には肩凝り又は筋肉痛を緩和するために販売されているものである。そのようなパッドを皮膚用パッチの上に置いてパッドをパッチに積層させることができる。好適には、パッドはパッチ周辺の皮膚と接触するのに十分な領域の大きさである。所望する期間内に分析物を検出するのに十分な汗を出させるために、パッドを次に例えば約１１５°Ｆの如き適温に加熱する。この態様では、皮膚用パッチ及び加熱パッドをキットとして製造又は販売することができる。好適には、皮膚用パッチを可逆的に固定するためのパッドが採用される。そのようなパッチを使用して汗を収集した後に、それを分析のためにパッドから除去しそして新しいパッチと交換することができる。他の態様では、皮膚用パッチは電源と可逆的に連結されている電気伝導性加熱要素、例えば金属電線又はメッシュを含むことができる。そのような加熱要素は好適には電気を伝導しないが熱は伝導する例えばプラスチック物質の如き物質によってパッチの残部からそしてパッチを装着した被験者の皮膚から分離される。この方法で、パッチの装着者が電気ショックにさらされることなく要素を加熱できる。ここに記載されている電力による加熱手段は交流又は直流のいずれでも使用できる。診療所又は病院の如き治療設備においては、加熱手段は簡便には通常の電気コンセントから電気コードにより引かれた交流を使用することができる。しかしながら、屋外又は他の適当な設備中では、電池動力による電気的熱発生手段も同様に便利である。２．化学的熱発生手段他の態様では、本発明のエネルギー補助皮膚用パッチの熱発生手段が反応時に発熱する化学的組成物を含むことができる。そのような化学的組成物は例えば図１５Ａ及び１５Ｂに示されているパッチの如きパッチの中に加えることができる。或いは、パッチを被験者の皮膚上に置いた後に組成物をパッチに加えることもできる。本発明のこの態様で使用できる一種の組成物はヤマシタ（Yamashita）他の米国特許第３，９７６，０４９号に開示されている（再発行特許ＲＥ３２，０２６として再発行されている）。この組成物はスキーなどのための携帯用暖房具、例えばジョーン・ワグナー・アソシエーツ社（John Wagner Associates，Inc.）（コンコルド、カリフォルニア）により販売されているものの中で使用されている。該組成物は鉄粉、金属塩化物又は硫酸塩、活性炭及び水を含んでなるが、主要な熱発生剤は鉄粉である。ヤマシタの特許に開示されている如く、鋳鉄粉、還元鉄粉及び電解鉄粉などの種々の鉄粉を使用することができる。前記組成物の金属塩化物又は硫酸塩は、例えば、硫酸第二鉄、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムを含んでなることができる。これらの化合物は鉄粉が空気中の酸素と接触する時に鉄粉の反応を促進させる。さらに、塩化カルシウム及びマグネシウムを包含する塩化物化合物の一部は水蒸気を吸収し、その結果、水蒸気の逃げを妨害するのを助けることとなる。これにより、水蒸気がそのような熱を運び去るのが妨害されるため、組成物により生じた熱が保存される。これらの金属硫酸塩及び塩化物は好適には組成物中に１００重量部の鉄粉当たり約０．５−３０重量部の間の量で存在する。この熱発生用化学的組成物の他の成分は活性炭である。この成分は部分的には組成物が空気にさらされる時に起きる発熱反応中に放出される水蒸気の一部を吸収するために作用し、したがって反応中に発生する熱の保有を助ける。しかしながら、希望により、例えば多孔性シリカ、綿、及び木材粉末の如き他の多孔性物質を活性炭の代わりに使用することもできる。活性炭は他の物質より好ましく、その理由はそれが化学的組成物の反応中に放出される臭気も吸収するためである。活性炭がこの組成物中で使用される時には、それは１００重量部の鉄当たり約２．５−４００重量部の範囲で存在すべきである。水も組成物中で使用される。水は１００重量部の活性炭当たり約１０−２５０重量部の範囲で存在すべきである。例えば鉄の酸化の触媒の如き他の成分を加えることもできる。例えば、鉄粉に対する少量のクロム、マンガン又は銅の添加が鉄の酸化を非常に増加させることが見いだされている。そのような触媒は１００重量部の鉄粉当たり約８０−５００重量ｐｐｍの量で加えるべきである。好適態様では、ヤマシタの特許の熱発生組成物が本発明の皮膚バッチ内の積層バッグ２２０中に存在する。図１５Ｃに示されている如く、この態様における化学的組成物２２３は、組成物２２３を含有しており且つそれに空気を到達させることができる内側バッグ層２２１により囲まれている。内側バッグ層２２１は、例えば、木綿布又は合成布の如き布から製造することができる。この層２２１はバッグ１平方センチメートル当たり毎分約９，０００−１０，０００立方センチメートル（ｃｃ／ｃｍ²一分）の範囲の空気透過性を有すべきである。外側バッグ層２２２も組成物２２３の漏出を防止するのを助け、そしてさらにバッグからの水分蒸発の防止も助ける。末処理バッグ層２２１及び２２２から例えば水蒸気の如き蒸気が逃げることができるなら、蒸気はパッチから熱を運び去るため、組成物２２３はさらにゆっくり加熱するという傾向がある。そのような水蒸気の維持を助けるために、この外側バッグ層２２２は内側バッグ層２２１と比べて低い空気透過性を有していなければならない。好適には、外側バッグ層２２２は約０．５−４００ｃｃ／ｃｍ²一分の空気透過性を有し、そしてより好適には外側バッグ層２２２は約１−１５０ｃｃ／ｃｍ² −分の範囲の空気透過性を有する。外側バッグ層２２２は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリスチレン、又はゴムの如きプラスチックフィルムから製造することができる。必要な空気透過性を与えるために、そのようなプラスチックフィルムはそれらの表面積の約０．１％−５％以上の通気孔を含有すべきである。もちろん、組成物を皮膚用パッチ中に加える前又は皮膚用パッチを装着した被験者の皮膚の温度を上昇させるために使用する前に組成物が実質的に酸化しないようにするために、組成物を空気又は他の遊離酸素源から離しながら混合していなければならない。混合され且つ積層バッグに成形されると、組成物は使用時まで空気から密封しておかなければならない。組成物を皮膚用パッチの中に加えるなら、被験者の皮膚に適用するまで、パッチ全体を空気の又は少なくとも酸素の流入に対して抵抗性のある物質中で容器封入すべきである。例えば、セロファンの如き物質を使用することができる。他の熱発生用化学的組成物も本発明に従い使用することができる。例えば、米国特許第３，３０１，２５０号に開示されている組成物を上記の組成物の代わりに使用することもできる。熟練した当業者に公知である他の組成物を使用することもできる。図１５Ａ−１５Ｃは本発明に従う一つの可能なパッチを例示する。この態様におけるパッチ２００は、吸収性材料２１０、化学的組成物を含有する積層バッグ２２０、及び外側保護層２３０を含んでなる。吸収性材料２１０は保護層２３０の下に置かれ、該層はパッチを被験者の皮膚２４０上に装着した時にその皮膚と接触する。保護層２３０は好適には、被験者の皮膚２４０にパッチ２００を固定するのを助けるためにそれに適用される接着剤組成物を有する。図１５Ｂに示されている態様では、吸収性材料は円形である。しかしながら、吸収性材料は汗を収集するのに十分な大きさの表面積を有するならいずれの便利な形にでも成形できる。図１５Ａ及び１５Ｂのパッチの吸収性材料を覆っているものは、反応時に熱を発生可能な化学的組成物２２３を含んでなる構造体である。該組成物は、空気にさらされた時に発熱反応により熱を発生する鉄、水、塩化又は硫酸金属、及び活性炭を含んでなる上記の組成物であってもよい。図１５Ａ−１５Ｃに示されている態様では、積層バッグ２２０が保護層２３０の下に配置されているため、パッチを装着した被験者の皮膚２４０と接触する。この態様では、組成物はパッチを装着した被験者の皮膚と直接は接触しないが、バッグを通して皮膚と接触するため、化学的組成物に起因する被験者の皮膚に対する起こり得る剌激を回避できる。積層バッグ２２０は図１５Ａ及び１５Ｂでは保護層２３０の下にあるように示されているが、これは厳密なものではない。パッチの装着時に化学的組成物２２３により発生した熱が被験者の発汗速度を高めるのに十分なほどバッグ２２０が被験者の皮膚と十分近く接触することだけが必要である。さらに、積層バッグ２２０は図１５Ｂでは円形であるように示されているが、これも厳密なものではない。したがって、バッグ２２０は保護層２３０の上に置くこともでき、そして他の形に成形することもできる。組成物が問題の分析物の検出又は収集を妨害しないものである限り、組成物２２３を吸収性材料２１０内に分布させることもできる。ある種の態様では、積層バッグは必要ないこともある。本発明のエネルギー補助皮膚用パッチ中で化学的熱発生手段を使用する特別な一利点は、パッチ及び熱発生手段の両方を１回の使用後に経済的に廃棄できるような１回使用パッチとして化学的熱発生手段を有するパッチをデザインできることである。図１５Ａ−１５Ｃに示されているパッチがそのような１回使用パッチの一例である。このパッチは必要とされるまで空気密封パッケージの中にプーリングできる。パッケージから取り出しそして空気中の酸素にさらされる時に、積層バッグ２２０中に含有されている上記の化学的組成物が反応し始めそして加熱し始める。パッチを次に汗のサンプルが望まれている被験者の上に急いで置く。所望する汗の量を被験者から収集した後に、パッチを被験者の皮膚から除去し、そしてパッチ中の汗を分析する。化学的熱発生手段を含むパッチ全体を次に廃棄する。化学的熱発生手段の化学的反応物は容易に再生することができず、そして使用後はパッチの吸収性材料は汗を収集した被験者の分析物で汚染されている。したがって、使用済みパッチ及び化学的熱発生手段の廃棄は使用済みパッチ成分の唯一の実際的廃棄法である。 IX．皮膚用パッチを用いるアレルギー感応性の測定Ａ．皮膚アレルギー反応本発明の別の観点では、パッチを使用して被験者が特定のアレルゲンに対してアレルギー性であるかどうかを測定することができる。アレルゲンには、種々の形状の花粉、塵、動物の皮及び毛皮、化学物質、例えば殺昆虫剤又は食品添加物、並びに食品が包含される。該アレルゲンに対して感応性である個体の皮膚上におけるアレルゲンの存在が、該個体中でアレルギー反応として知られている免疫系反応を引き起こす。アレルギー反応を引き起こす際に含まれる免疫系のある種の成分、例えばＩｇＥ、補体、及び種々の免疫細胞は皮膚内で泳動できると信じられている。免疫系の成分も皮膚に供給される血液の中を循環し、そして皮膚上におけるアレルゲンに対するアレルギー反応の一部として皮膚に供給される血管の透過性が増加する。それにより血液の免疫成分は皮膚アレルギー反応に関与すると信じられている。したがって、皮膚上におけるアレルゲンの存在がアレルゲンが存在する皮膚の表面上における身体の免疫成分の泳動及び濃縮をもたらす。Ｂ．アレルギー感応性を測定するための皮膚用パッチの使用アレルゲンを被験者の皮膚に接触させそして次に被験者の皮膚中及び本発明のパッチ上を通る免疫成分を検出することにより、被験者、好ましくは哺乳動物をアレルゲンに対するその感応性に関して試験することができる。この態様では、パッチを被験者の皮膚に装着した時に被験者の皮膚と流体連結するアレルゲンを含有するパッチが使用される。例えば、アレルゲンをパッチの吸収性材料の中に含有させることができる。好適態様では、試薬もまた、パッチ装着者の皮膚と流体連結するパッチの中に存在する。試薬は被験者の皮膚中で毛管透過性を増加しうるものである。そのような試薬はしたがってパッチの下の皮膚中の毛管透過性を増加させそしてアレルゲンの部位への免疫成分流を促進させる。被験者が特定アレルゲンに対してアレルギー性であるかどうかを測定するためには、１種のアレルゲンを追加的に含む本発明のパッチを被験者の皮膚の表面上に置く。この態様では、被験者がアレルゲンに対して感応性であるなら、汗がパッチに達すると、アレルゲンが被験者の皮膚と流体連結しそして皮膚と接触して被験者中でアレルギー反応を引き起こす。すると、パッチはパッチの吸収性材料上でアレルギー反応に関与する身体成分、例えばアレルゲンの位置に泳動する免疫系成分を収集することができる。そのような成分が吸収性材料中に蓄積したら、パッチを除去し、そしてそのような成分の存在を検出する。そのようなアレルギー反応に関与する成分がパッチ上に存在するなら、これは被験者が試験したアレルゲンに対してアレルギー性であることを示している。或いは、被験者の皮膚を他の方法で、例えばアレルギーのサンプルを被験者の皮膚上に単に置くことによりアレルゲンに露呈することもできる。すると、皮膚を通って出現する汗及び他の成分がアレルゲンに露呈された被験者の皮膚の領域近くに置かれた本発明のパッチ中に蓄積することができる。アレルギー反応を示す分析物が次にパッチ上に蓄積した汗の中で検出されるなら、被験者はアレルゲンに対してアレルギー性であると診断することができる。本発明のこの態様で使用されたパッチは前記のタイプのいずれであってもよい。好適には、アレルギー反応を示す特定身体成分を結合及び濃縮することができる特異的結合相手が本発明のこの観点の吸収層（又は濃縮区域）の中に含まれる。本発明のこの態様の一例として、被験者がアレルゲンに対するアレルギー反応を表すことが証されるなら、例えば花粉の如き抗原をパッチの吸収層の中に入れて、汗が吸収層を浸透して水分を該層にもたらす時にアレルゲンが吸収層を通って皮膚と接触したパッチの下表面に泳動してアレルギー反応を引き起こす。或いは、アレルゲンをパッチの下表面に直接置いてそれをパッチを装着している被験者の皮膚と直ちに接触させることもできる。免疫反応がアレルゲンに対してアレルギー性である被験者において誘発された後は、パッチ付近はアレルゲンの部位であるため、この反応に関与する成分はパッチ付近で濃度が増加するであろう。感応性及び非感応性の汗が皮膚を通りそしてパッチ中に通るにつれて、汗と共に皮膚の中を通過する免疫成分がパッチの吸収層の上で濃縮する。好ましくはパッチのすぐ下にある皮膚の中で毛管透過性を増加させる試薬がパッチ中に含まれる。それにより皮膚の下にある毛管中を循環する分子は皮膚の間隙空間中に拡散させられそしてそこから汗の中に拡散させられる。そのような汗が次にこれらの分子をパッチの中に運び、それらを検出することができる。下記の実施例は本発明の特定の用途のみを記載したものである。実施例１試験パッチ上での使用のための抗ＣＫ−ＭＢモノクローナル抗体の製造モノクローナル抗体の製造についての公知の一方法にしたがい、Balb/c雌マウスのようなマウス又はその他のマウス種、又はその他の適した動物、例えばラット又は家兎などを或る量のＣＫ−ＭＢ酵素で免疫し、免疫反応を開始せしめる。適切な脾細胞の有効量を産生する酵素量及び免疫スケジュールは、使用動物種に応じて容易に決定できる。ＣＫ−ＭＢ又はその他の抗原の量及び間隔（spacing）は抗体反応において最も重要である。幸運なことに、広範囲の抗原量が、共通的に有害作用物質に対する免疫を与える。こうして、抗体反応を開始するには、普通は少量の抗原で十分である；すなわちミクログラム量の蛋白質で十分であることが多い。しかしながら普通は、免疫反応を開始するために必要な最低量というものがある；ただしすでに進行中の抗体産生は、抗体反応の開始に必要な最小量より低い抗原量によって維持されるのが普通である。例えば、約50μｇの酵素による初期免疫後に、５回の注射の高度免疫系列が続く。それ自体は必ずしも抗原性をもたない或る化合物を抗原に混ぜ合わせると、その抗原に対する抗体産生が高まる；これは、血清中における多量の抗体の出現、長期間の抗体産生、及び少量の抗原に対して反応がおこることによって証明される。このような物質は「アジュバント」と呼ばれ、フロイントの不完全及び完全アジュバント及びアラムゲル（ミョウバンゲル）がこれに含まれる。こうして、或る量の抗原は、アジュバントと共に皮下注射されたとき、又は少量づつ反復注射した場合、静脈注射した場合より効果的であるのが普通である。普通はフロイントのアジュバントが好適である。本来のフロイントの完全アジュバント混合物は鉱物油、ワックス及び結核死菌からなる。抗原を水相においてアジュバント混合物に加えると、油中水型（water-in-oil）乳剤が生成する。この乳剤においては個々の水滴は結核菌を含む連続油相に取り囲まれている。この混合物を実験動物に、普通は皮下注射する。注射は、ほとんど組織球、類上皮細胞及びリンパ球の集合からなる病巣をもった、顕著な肉芽腫反応をおこす。局部リンパ節は形質細胞のわずかな増加を示す。溶性蛋白質抗原の第一回目の投与で免疫した後、普通は特異抗体は数日後に先ず最初に血清中にあらわれ、それから大体第２週目まで数が増加する。その後血清抗体の数はゆっくりと数週間及び数カ月にわたって減少する。抗原投与後最初にあらわれる血清抗体はＩｇＭ抗体である。通常は、これらに続いてＩｇＧ抗体が出現する。その後、血清抗体レベルが増加するにつれてＩｇＭ抗体は、多分ＩｇＧ抗体の特異的フィードバック抑制の結果として消失する。蛋白質に対する「初期反応」が過ぎ去った後、数カ月後、又は数年も経ってから同じ抗原の２回目の投与を行うと、強い、増強された“特異的第二反応”がおきるのが普通である；この場合、被曝二、三日以内に血清抗体が上昇し始めるのが普通である。第二反応の血清抗体レベルは１０mg/mlにも達することがある。その後動物を殺し、その脾臓から取った細胞を適切な媒体に懸濁させ、ネズミ細胞系Sp 2/0-AG14から得られるような骨髄腫細胞と融合せしめる。その結果、「ハイブリドーマ」と呼ばれるハイブリッド細胞ができる。それはインビトロで増殖することができ、ＣＫ−ＭＢ酵素上の種々の識別可能部位の各々に特異的な抗体の混合物を産生する。選択された骨髄腫細胞系は脾細胞と適合しなければならない、そして脾細胞と同種の細胞系であるのが最適である。ネズミ細胞系Sp 2/0-AG14は有効にマウス脾細胞と共に使用できることがわかっているが、その他の骨髄腫細胞系を代わりに用いることもできる。例えば、ネイチャー，276：269−270頁（1978）参照。使用する骨髄腫細胞系は、好ましくはいわゆる「薬剤耐性」型でなければならない；そうすれば融合しない骨髄腫細胞は選択培地では生き残れず、他方ハイブリッド細胞は生き残る。種々の薬剤耐性骨髄腫が公知である。未融合脾細胞、未融合骨髄腫細胞及び融合細胞の混合物を希釈し、未融合骨髄腫細胞が増殖しない選択培地に、未融合細胞すべてが死滅するのに十分な時間、培養する。薬剤耐性未融合骨髄腫細胞系はＨＡＴ（ヒポキサンチン、アミノプテリン及びチミジン）のような選択培地では数日間より長くは生存しない。であるから、未融合骨髄腫細胞は消滅する。未融合脾細胞は悪性ではないから、それらが増殖不能になるまでのそれらの世代数は限られている。他方、融合細胞は増殖し続ける、なぜならばそれらは親骨髄腫から与えられた悪性の性質及び親脾細胞によって与えられる選択培地中で生き残るのに必要な酵素を所有するからである。複数のハイブリドーマ含有ウェルの各々の上澄液について、ＣＫ−ＭＢ酵素構造に特有な特異的部位に対する抗体の存在を調べる。それからその特異的部位に対する所望抗体を産生するハイブリドーマを選択する。この選択は例えば制限希釈による；ここではマイクロリットルプレートの各個々のウェルの或る数の細胞（例えば１ないし４個）を分離するように、希釈容量を統計的に計算する。この方法で個々のハイブリドーマが分離され、その後クローニングされる。所望のハイブリドーマを選択したならば、それを、そのハイブリドーマを作るために用いた動物と同じ種の宿主動物、より好ましくは同遺伝子型又はセミ同遺伝子型の宿主動物に注射することができる。ハイブリドーマの注射は、適当なインキュベーション期間後、宿主に抗体産生性腫瘍を形成せしめる。その結果宿主の血流及び腹膜滲出液中には非常に高濃度の所望抗体があらわれる。宿主は血液及び滲出液中に正常抗体をもっているとはいえ、これら正常抗体の濃度は所望モノクローナル抗体の濃度の約５％に過ぎない。モノクローナル抗体はその後、当業者には公知の方法によって分離される。実施例２マイクロビーズ試験パッチの製造本発明の一特殊用途は、運動した後の骨格筋及び心筋状態の二重測定である。皮膚用パッチは図３及び３ａに示す実施態様に従って構成される。ガーゼ層は、ジョンソン＆ジョンソンの非粘着性ガーゼパッドから、直径約１インチ（2.54cm ）の円形パッチを切り取ることによって作られる。次に、ポール社（Pall Corpo ration）（グレンコープ、ニューヨーク）のアルチポア（Ultipor）（ナイロン６）の円形パッチ２枚を切り取ることにより、内側及び外側多孔性層を作る。アルチポア膜は液体透過性で微孔性でもあり、例えば１ミクロン級の膜が選択される。マイクロビーズ層は、ＣＫ−ＭＢに対するモノクローナル抗体を、平均粒度が最低約１０ミクロンである多数のポリスチレンビーズに共有結合させることによって作られる。約０．２ｇのマイクロビーズを多孔性層の一つの表面に分布することによってパッチを組み立てる。その後、第二の多孔性層がそのマイクロビーズに接して置かれ、次にガーゼ層をその第二の多孔性層の頂部に置く。この時点でパッチを上下にさかさまにする。第一及び第二層、及びガーゼ層の各周辺端を一般的ヒートシール法によって一緒に固定する。その後、そのサブアセンブリーを裏返し、外側直径が約２インチ（５ｃｍ）で内側直径は１インチより少し短い接着テープ円環面をそれに固定し、パッチを仕上げる。実施例３心筋状態試験実施例１のパッチを健康な40歳の男性の胸に固定し、３６マイル（１３０分）の自転車走行中そのままにした。走行後、そのパッチを取り外し、過剰量の酵素標識抗ＣＫ−ＭＢ抗体を含む第一溶液に約３０分間浸し、固定された分析物を標識抗体と結合させる。それからパッチを水道水ですすいで未結合の標識抗体を除去し、結合した標識酵素のための基質を含む第二液に浸す。この基質は、その酵素によって反応して色変化を受ける。頂上の多孔性層を通って色が出現すると、それはＣＫ−ＭＢの存在を、そして多分心臓病があることを示す。カラーチャートと比較することにより、概略的な定量ができる。実施例４マリファナ使用に対する試験ヒツジ抗ＴＨＣポリクローナル抗体（ビオゲネシス（Biogenesis）、ボーンマス、英国）をＰＢＳ（ｐＨ７．５）で１：１００に希釈する。ゲルマンオリジナルイクイップメントマニュファクチャラー（Gelman Original Eqipment Manufac turer）の出願P.N.31084号中のプロトコルに従い、その抗体をゲルマン０．４５ μ（SU 450）超結合支持膜（Ultrabind Supported Membrane）に結合させる。その膜を空気乾燥する。コーティングしたゲルマン膜から直径３／８インチの円盤を切り取る。これらの３／８インチの円盤を、直径１インチの円形のテガデルム１６２５透明ドレッシング（ミネソタマイニングマニュファクチャリング、セントポール、ミネソタ、から入手）の中心に切った直径１／４インチの穴（hole）の中心に取り付けた。組み立てられた膜３枚を、それからマリファナシガレットを吸う被験者の胸部に固定する。いかなる形のマリファナも使用していなかった、そしてその使用に同意もしない被験者にも、次の７日間３枚の組み立てられた膜を固定する。膜は、それらが７日後に除去されるまで、その場所に固定されたままにする。取り外した各々の膜に、０．２％トゥイーン２０−ＰＢＳ溶液３００μｌを５回さっとかける。その膜を、Ｅ−Ｚスクリーン試験キット（エンバイロンメンタルダイアグノスチック社、バーリントン、ノースカロライナ、から販売される）中のＥ− Ｚスクリーンカンナビノイド酵素結合物１００μｌ中で３０分間インキュベートする。インキュベーション後、各膜に、０．２％トゥイーン２０−ＰＢＳ溶液３００ μｌを３回さっとかけ、それからＰＢＳのみを３回さっとかける。それから膜をＴＭＢ膜パーオキシドサブストレート（キルケガード＆ペリー研究所（Kirkegaa rd & Perry Labs.），Gaithersburg、メリーランド）中で１０分間インキュベートする。淡青色のバックグラウンドが６枚の膜すべてにあらわれる。マリファナシガレットを吸った被験者から剥がした３枚の膜ではそのバックグラウンド上に白い点があらわれる。それはＴＨＣ誘導体を含む汗が出た汗腺口を示すものである。マリファナを使用しなかった被験者から得た３枚の膜には白い点はあらわれない。実施例５陽性対照パッチマウス抗ヒトＩｇＧ、Ｆｃモノクローナル抗体（ＩＣＮ、コスタメサ、カリフォルニア、から市販される）をＰＢＳ（ｐＨ７．５）で１：１００に希釈する。ゲルマンオリジナルイクイップメントマニュファクチャラー（Gelman Origina l Eqipment Manufacturer）の出願P.N.31084号中のプロトコルに従い、その抗体をゲルマン０．４５μ（SU 450）超結合支持膜（Ultrabind Supported Membrane ）に結合させる。その膜を空気乾燥する。コーティングしたゲルマン膜から直径３／８インチの円盤を切り取る。これらの３／８インチの円盤を、直径１インチのテガデルム１６２５透明ドレッシングの中心に切った１／４インチ直径の穴（ｈｏｌｅ）の中心に置き、固定した。組み立てられた膜３枚を被験者５名の胸に固定する。その膜は７日後にそれらを除去するまでそのまま固定される。除去した膜の各々に０．２％トゥイーン２Ｏ−ＰＢＳ溶液３００μを５回さっとかける。ＰＢＳで１：１００に希釈したヤギ抗ヒトＩｇＧ、Ｆｃポリクローナル抗体（ＩＣＮ、コスタメサ、カリホルニアから市販される）に結合したホースラディッシュパーオキシダーゼ酵素１００μ ｌ中で３０分間インキュベートする。インキュベーション後、各膜に０．２％トゥイーン２０−ＰＢＳ溶液３００μ ｌを３回さっとかけ、それからＰＢＳのみを３回さっとかける。それから膜をＴＭＢ膜パーオキシドサブストレート（キルケガード＆ペリー研究所、Gaithersbu rg、マリーランド）中で１０分間インキュベートする。個々の汗腺管に対応する青い点がすべての膜のバックグラウンド上にあらわれる。これは全員の汗に存在すると考えられるＩｇＧの検出というパッチの化学反応が働いていることを示す。実施例６パッチに集めたコカインの化学的修飾直径3/8インチの吸収ディスクをゲルマン（Gelman）膜（Gelman 0.45μ（ＳＵ −450）Ultrabind Supported Membranes）から切断する。これらの3/8インチのディスクをテガデルム（Tegaderm）1625トランスパレントドレッシング（Transp arent Dressing）（ミネソタ州セントポールのMirmesota Mining and Manufactu ringから入手可能）の１インチ直径の円の中心に切断された1/4インチ直径の穴の中心に置いてパッチを形成する。３個の上記パッチを、コカインを摂取している被験者の胸に固定する。どのような形態のコカインも使用しておらず且つその後の７日間コカインを使用しないことに同意した被験者にも３個のパッチを固定する。各被験者から７日後にパッチを取り外すまでパッチは同じ場所に留めておく。次に、各パッチの膜に存在するコカイン分子と他の成分は、各膜を合成尿マトリックス中に室温で30から60分間機械的に攪拌し乍ら浸漬することによって膜から溶出させて分析物溶液を形成させる。溶出後、各パッチから誘導した分析物溶液は、各溶液にＮａＯＨを添加してｐＨを11とする。これらの溶液はｐＨ11および室温で反応させ、そしてその後溶液はＨＣｌで中和する。次に、各溶液はコカインＢＥの代謝物検出用のロッシュ（Roche）ＲＩＡシステム（ニュージャージー州ナトレイ）による診断分析に付す。コカインを摂取した被験者はコカイン代謝物ＢＥについて陽性の試験結果であり、一方試験期間中にコカインを消費しなかった被験者はＢＥについて陽性の試験結果ではない。実施例７溶解可能な吸収ディスクの調製および使用ナイロン6/6繊維(Monsanto Co.のVydyne 909）を吸収ガーゼに形成する。直径約3/8インチのディスクを上記ガーゼから切断し、そしてその後テガデルム162 5トランスパレントドレッシング（ミネソタ州セントポールのMinnesota Mining and Manufacturingから入手可能）の１インチ直径の円の中心に切断された1/4インチ直径の穴の中心に置いてパッチを形成する。次に、このようなパッチを被験者に適用する。被験者にコカインを摂取するように指示し、そしてその後パッチ上に或る量の汗を集積させる。検出可能な量のコカインがパッチに集まるのに十分な時間が経過したとき、パッチを被験者から取り外しそして不溶性容器に入れる。次に、ナイロン6/6繊維を溶解し得る塩基をパッチ上に注ぐ。ナイロン吸収ディスクが溶解するとすぐ、パッチの非溶解成分を容器から除去する。コカインは塩基の存在下でベンゾイルエクゴニン（ＢＥ）に変換されるので、ディスクに含まれるコカインはディスクを溶解したときＢＥに代謝される。次に、ナイロン、ＢＥおよび使用した吸収ディスクの他の残存成分が溶解した溶液を中和する。次に、ロッシュＲＩＡシステム（ニュージャージー州ナトレイ）を使用してこの溶液を分析する。溶液中のＢＥを検出しそして吸収ディスク中に濃縮されたＢＥ量を測定する。実施例８汗成分の定量的測定一定容量の汗中にどのくらい多くの分析物が含有されているのかを測定するために、ニュークレポーア（Nuclepore）（カリフォルニア州メンロパーク）が製造したポリエステル支持ポリカーボネート微小孔膜製の支持体層を有するパッチを先ず構築する。この上に、汗の集積および濃縮用のフィルトレーションサイエンシズ（Filtration Sciences）医薬等級紙（ＦＳ#39）のような吸収性材料を置く。吸収性材料層の表面積は支持体層の表面積と同一かまたはそれより小さいので、被験者の皮膚に装着したとき支持体層だけが被験者の皮膚と接触する。次に、この層の上に、３Ｍカンパニー（Company）（ミネソタ州セントポール）が製造した1625テガデルム創傷包帯で作られた外側保護層を置く。この外側層は、支持体層かまたは吸収性材料のどちらよりも表面積が大きく、そしてこれら両層を覆っている。外側層は吸収性材料をパッチ外側から分離し、そして汗が支持体から入る以外、吸収性材料層に入るのを阻止する助けをする。外側層の外側周辺は、パッチを被験者の皮膚に適用したときパッチを固定するために被験者の皮膚に面する外側層の面に接着剤を有している。次に、テオフィリンの存在について汗を試験される被験者の皮膚に上記パッチを装着する。被験者は７日間パッチを装着し、その間汗は６グラム／ｍ²／時間未満の速度で支持体層を通過する。この後にパッチを取り外し、そして分析に付してパッチに含まれているテオフィリンの量を測定する。パッチの吸収性材料中に入った汗の容量を測定するために、汗が吸収性材料中に入る速度にパッチを装着した時間数、即ち７日間を掛ける。次に、パッチに含まれているテオフィリンの量を測定する。次に、一定量の汗に含まれている分析物の量を測定するために、支持体層から吸収性材料中に移った汗の量でパッチ中の分析物の量を割って上記の数字を関連づける。実施例９アレルゲンに対する被験者の感受性を測定するための皮膚用パッチの調製および使用被験者がネコの毛にアレルギーであるかどうかを測定するために、ネコの毛を含有する調製物を先ず、フィルトレーションサイエンシズ医薬等級紙（ＦＳ#39 ）で作られた直径3/8インチのディスクの下部表面に置く。ディスクの上部表面はテガデルム1625トランスパレントドレッシング（ミネソタ州セントポールのMi nnesota Mining and Manufacturingから入手可能）の１インチ直径の円の中心に切断された1/4インチ直径の穴の中心に置く。次に、このパッチは、ディスクに汗を集めそして濃縮物を形成させるために、約３日間ヒト被験者の皮膚表面に置く。次にディスクを取り外し、そして分析してネコの毛に対するＩｇＡを検出する。ネコの毛に対するＩｇＡの存在は被験者がネコの毛の抗原にアレルギー反応を示すことを示唆する。本発明は、或る好ましい実施態様およびアッセイ計画に関して記載したが、当該技術分野の通常の技値を有する者に明白な他の実施態様およびアッセイも本発明の範囲内である。従って、本発明の範囲は下記請求の範囲を参照することによってだけ特定するように意図されている。実施例１０逆拡散を阻止する皮膚用パッチの構築最初に、直径3/8インチの吸収ディスクをゲルマン膜（Gelman 0.45μ（ＳＵ− 450）Ultrabind Supported Membranes）から切断する。次に、これらの吸収ディスクをｐＨ5.0の0.1Ｍ酢酸緩衝液に浸漬し、そしてディスクを乾燥させる。次に、3/8インチのディスクを、テガデルム1625トランスパレントドレッシング（ミネソタ州セントポールのMinnesota Mining and Manufacturingから入手可能）の１インチ直径の円の中心に切断された1/4インチ直径の穴の中心に置いてパッチを形成する。緩衝液に浸漬した吸収ディスクは未だ湿っている間にテガデルム包帯上に載せることもできよう。実施例１１濫用薬物の逆拡散防止パッチは実施例１０に従って構築する。パッチとパッチ下の被験者の皮膚表面のｐＨを4.5〜5.0の範囲内に維持するために、パッチの吸収層（吸収ディスク）に緩衝液を加える。表２（上記）に示した濫用薬物の１つを摂取している被験者の皮膚上にパッチを置いたとき、パッチは、殆ど逆拡散させないで、特定の摂取薬物を濃縮する。実施例１２被験者に存在する分析物の量の定量的測定吸収ディスクが10cm²の表面積を有するパッチを実施例１０の方法に従って構築する。次に、このパッチを被験者の腕の二頭筋に装着する。168ポンドの体重の被験者に126mgのコカインを与え、これは続いて鼻から摂取させる。パッチは約200 時間装着させ、そして被験者にはそれ以上コカインを摂取させない。200時間後、どのくらいの量のコカインが集まっているかを測定するためにパッチを取り外す。この実験では、約500ng（0.5mg）のコカインがパッチ上に回収される。実施例１３熱発生化学組成物および層状バッグの調製下記成分を準備しそしてそれらを空気に実質的に暴露しないで混合した：混合した後、得られた組成物を、約４インチ長さで約1/2インチ幅の木綿製の布片上に置いた。この布は約１mm厚さでありそして約500cc／cm²・分の速度で空気を通過させることができる。この布はそれ自体、布バッグより僅かに長く且つ広いポリエチレン膜片の頂部に存在している。この膜は、空気を約４cc／cm²・分の速度で通過させるのに十分な大きさと数の穴が予め開けられている。この組成物を布片の表面に均等に広げ、そしてその後、直径が概ね円形である比較的長い管を形成するように、膜と布をそれらの短軸に沿って折る。この管内部に適合しない過剰量の化学組成物は除去しそして後で使用するために取っておく。次に、化学組成物を上記布および膜内に入れるために、膜の露出端は熱または接着剤で閉じる。実施例１４化学的熱発生手段を使用するエネルギー補助皮膚用パッチの調製最初に、吸収性材料で作られた直径が3/8インチの丸いディスクは、ゲルマン膜（Gelman 0.45μ（ＳＵ−450）Ultrabind Supported Membranes）の１部を切断して構築する。次に、このディスクをテガデルム1625トランスパレントドレッシング（ミネソタ州セントポールのMinnesota Mining and Manufacturingから入手可能）の１インチ直径の円の接着剤面の中心に置く。次に、実施例１３のポリエチレン膜、布および化学組成物で形成された管を、一般に図１５Ａおよび１５Ｂに示された方法でディスク端の縁周囲に置いてパッチを形成させる。次に、パッチ全体の周囲をセロファン膜で囲って素早く空気から遮断する。実施例１５化学的加熱手段を使用するエネルギー補助皮膚用パッチの使用実施例１４のパッチは包んでいる気密セロファン包装から取り出し、そして直ちに被験者の腕に装着する。パッチとパッチ下の皮膚表面の温度は100^゜Ｆ以上に上昇し、そしてパッチは約１時間被験者の皮膚に維持する。次に、パッチを被験者の皮膚から取り外し、そして分析してパッチ中の問題の分析物の存在を検出する。実施例１６被験者の身体加熱を使用した皮膚用パッチによる汗収集の促進吸収性材料製の直径が3/8インチの丸いディスクを先ず形成させて皮膚用パッチを構築する。このようなディスクは、ゲルマン膜（Gelman 0.45μ（ＳＵ−450） Ultrabind Supported Membranes）の１部から切断する。次に、このディスクをテガデルム1625トランスパレントドレッシング（ミネソタ州セントポール、Mirm esota Mining and Manufacturingから入手可能）の１インチ直径の円の接着剤面の中心に置き、こうすることによって皮膚用パッチを形成する。次に、このパッチを被験者の大腿部に接触させて置き、そしてパッチ頂部の被験者の大腿部に絶縁材料を巻きつける。被験者の大腿部の温度が上昇し、そして被験者は活発に発汗する。約２時間後、パッチを絶縁材料の下から取り出し、そしてパッチに集めた汗を分析して問題の分析物を検出する。実施例１７電気的加熱パッドを使用するエネルギー補助皮膚用パッチの使用実施例１６のパッチを被験者の腕に装着する。次に、パッチを覆いそして更には被験者の腕の外周に巻きつけるのに十分な面積を有する電気的加熱パッドをパッチ上に置きそして被験者の腕に巻きつける。加熱パッドを約120°Ｆに加熱し、そして約１時間被験者の腕に放置する。次に、パッチを被験者の腕から取り外し、そして問題の分析物の存在を分析する。実施例１８濫用薬物試験でのエネルギー補助皮膚用パッチの使用実施例１４のパッチをその気密包装から取り出し、そして致命的な交通事故を起こした被験者の腕の表面に装着する。化学組成物が約30分間皮膚を加熱する。この時間の間に、エクリン腺や他の汗腺は汗を発生し、そしてこの汗は管を通って皮膚表面にそしてパッチの吸収性材料中に流れる。30分後、パッチを取り外しそして実験室に運ぶ。次に、パッチを分析して、濫用薬物が被験者の汗中に存在していたかどうかを測定する。実施例１９医学診断でのエネルギー補助皮膚用パッチの使用実施例１４のパッチをその気密包装から取り出し、そしてテオフィリンを摂取している被験者の腕の表面に装着する。化学組成物が被験者のパッチ周囲の皮膚を加熱し、そして該パッチを約１時間被験者の腕に放置する。次に、パッチを取り外しそして分析して被験者の汗中のテオフィリン濃度を測定する。テオフィリン濃度が所望の濃度より高い場合、患者が摂取しているテオフィリンの投与量を少なくする。上記の実施例および特定の実施態様は単に例示的なものであることを意味しているにすぎず、そして本願発明の範囲を制限するものではない。更に、本願明細書に引用した参照文献は本願明細書に参照として組み入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＧ０１Ｎ 33/52 Ｂ 8310−2Ｊ 33/53 Ｑ 8310−2Ｊ (31)優先権主張番号０８／０９４，７８７ (32)優先日 1993年７月20日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ

Claims

【特許請求の範囲】１．被験哺乳動物の汗中の分析物の存在を測定するための、該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチであって、該パッチは前記被験体の皮膚から拡散する汗の非水性成分を収集するための前記被験体の皮膚と流体で連絡した吸収性材料を含み、前記吸収性材料は溶解されて溶解した吸収性材料および溶液が前記汗成分の分析を妨げないような溶液となることができる、皮膚用パッチ。２．前記パッチが前記被験体の皮膚に装着されている際に前記被験体の皮膚と流体で連絡している流体透過性支持体層を追加的に含み、前記支持体層は前記吸収性材料と被験体皮膚の間に設置されている、請求項１に記載のパッチ。３．前記吸収性材料がタンパク質、ナイロン6/6、フェノール性、ポリウレタン（ＴＰ）およびポリエステル（ＰＢＴ）からなる群から選択され、前記溶媒が酸および塩基からなる群から選択される、請求項１に記載のパッチ。４．前記吸収性材料がポリスチレンであり、前記溶媒が塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、高テルペン含有精油およびテレビン油からなる群から選択される、請求項１に記載のパッチ。５．前記溶媒がシクロヘキサノン、ジクロロエチレンおよびメチレンジクロリドからなる群から選択される、請求項４に記載のパッチ。６．前記吸収性材料と前記パッチ外側の間に設置された気体透過性の外側保護層を追加的に含む、請求項１に記載のパッチ。７．前記パッチが前記被験体の皮膚上にあるとき、前記外側保護層と前記被験体皮膚との間にプーリング領域を更に含み、前記吸収性材料は前記プーリング領域と前記構造を通してのみ流体で連絡している、請求項６に記載のパッチ。８．前記吸収性材料が前記被験体の汗中に存在する分析物に対する特異的結合相手を備えている、請求項１に記載のパッチ。９．汗の前記非水性成分が濫用薬物を含有する、請求項１に記載のパッチ。１０．前記成分がコカインを含有する、請求項９に記載のパッチ。１１．前記被験体の皮膚と流体で連絡して配置されたアレルゲン物質を更に含む、請求項１に記載のパッチ。１２．前記吸収性材料と皮膚の間に速度制限構造を更に含み、前記構造は該構造から汗を通過させるが、汗が前記被験体の皮膚を通過する不感発汗速度より遅い速度で通過させる請求項１に記載のパッチ。１３．被験哺乳動物の汗中の分析物の存在および量を定量的に測定するための、該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチであって、該パッチは：前記パッチが被験体の皮膚に装着されているとき被験体の皮膚と流体で連絡している流体透過性支持体層であって、前記支持体層は該支持体層から汗が拡散する速度を制限する速度制限構造を含む；および前記支持体層から拡散する汗の非水性成分を収集するための前記支持体層と流体で連絡している吸収性材料であって、前記支持体層は前記パッチが被験体の皮膚に装着されているとき前記吸収性材料と被験体の皮膚の間に設置される、を含む。１４．前記パッチが前記吸収性材料と前記パッチ外側の間に設置された気体透過性層を追加的に含み、その際前記被験体の皮膚からにじみ出る水や他の流体は前記気体透過性層から蒸気相で前記パッチの外側に逃げることができる、請求項１３に記載のパッチ。１５．前記パッチが被験体の皮膚に装着されているとき前記支持体層を通って拡散しない過剰の汗を収集するための前記気体透過性層と被験体皮膚との間のプーリング領域を更に含み、その際前記吸収性材料は前記支持体層を通してだけ前記プーリング領域と流体で連絡している、請求項１４に記載のパッチ。１６．前記気体透過性層が、前記パッチを前記被験体の皮膚に貼付するために前記被験体の皮膚と接触する前記外側保護層の面で前記外側保護層の外側周辺に適用された接着剤成分を更に含む、請求項１４に記載のパッチ。１７．前記速度制限構造がポリカーボネート微小孔膜およびナイロン6/6製膜からなる群から選択される、請求項１３に記載のパッチ。１８．前記吸収性材料が紙である、請求項１３に記載のパッチ。１９．前記速度制限構造が、前記支持体層を通って汗が拡散する速度を、汗が前記被験体の皮膚を通過する不感発汗速度未満に制限する、請求項１３に記載のパッチ。２０．前記吸収性材料が前記被験体の汗中に存在する分析物に対する特異的結合相手を備えている、請求項１３に記載のパッチ。２１．前記結合相手が抗体である、請求項２０に記載のパッチ。２２．前記吸収性材料が溶解されて、溶解した材料および溶液が前記分析物の分析を妨げないような溶液になることができる、請求項１３に記載のパッチ。２３．アレルゲンに対する被験哺乳動物の感受性を測定するための、該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチであって、該パッチは：前記被験体の皮膚から拡散する汗の非水性成分を収集するための前記被験体の皮膚と流体で連絡している吸収性材料；および前記パッチが被験体の皮膚に装着されているとき、被験体皮膚と流体で連絡している前記パッチ近くに置かれたアレルゲン、を含む。２４．前記吸収性材料と前記パッチ外側の間に設置された気体透過性層を追加的に含み、その際前記被験体の皮膚からにじみ出る水や他の流体は前記気体透過性層から蒸気相で前記パッチの外側に逃げることができる、請求項２３に記載のパッチ。２５．前記被験体の皮膚と流体で連絡している支持体層を追加的に含み、その際前記パッチが前記被験体の皮膚に装着されているとき前記支持体層は前記吸収性材料と前記被験体皮膚の間に設置される、請求項２３に記載のパッチ。２６．前記パッチの真下の皮膚の毛細管の透過性を高める物質を追加的に含み、その際前記パッチが被験体の皮膚に装着されているとき前記物質が被験体の皮膚と流体で連絡している、請求項２３に記載のパッチ。２７．前記吸収性材料が溶解されて溶解した物質および溶液が、前記所望の身体成分の分析を妨げないような溶液になることができる、請求項２３に記載のパッチ。２８．前記吸収性材料中に前記所望の身体成分に対する特異的結合相手を更に含む、請求項２３に記載のパッチ。２９．前記特異的結合相手が抗体である、請求項２８に記載のパッチ。３０．前記特異的結合相手が抗原である、請求項２８に記載のパッチ。３１．外側保護層を追加的に含む、請求項２３に記載のパッチ。３２．前記外側保護層が、前記パッチを前記被験体の皮膚に装着するために前記被験体の皮膚と接触する前記外側保護層の面で前記外側保護層の外側周辺に適用された接着組成物を含む、請求項３０に記載のパッチ。３３．前記パッチが前記被験体の皮膚に装着されているとき前記吸収性材料と前記被験体皮膚の間に速度制限構造を更に含む、請求項３１に記載のパッチ。３４．前記パッチが前記被験体の皮膚にあるとき前記外側保護層と前記被験体皮膚との間にプーリング領域を更に含み、その際前記吸収性材料は前記速度制限構造を通してだけ前記プーリング領域と流体で連絡している、請求項３３に記載のパッチ。３５．被験哺乳動物の汗に含まれる分析物の存在を定量的に測定する方法であって、該方法は：ａ．哺乳動物の皮膚にパッチを装着し、その際前記パッチは該哺乳動物の汗の非水性成分を濃縮し得る吸収性材料を含む；ｂ．前記哺乳動物の汗を既知の速度で速度制限構造を通して前記吸収性材料に入らせ、その際前記構造は前記パッチが前記哺乳動物の皮膚に装着されているとき前記哺乳動物の皮膚と前記吸収性材料の間に設置されており、前記構造は既知の領域である；ｃ．前記分析物が該分析物用のアッセイで検出できるように、十分な試験時間が経過した後に前記パッチを取り外し；ｄ．前記構造を通過する汗の総量を測定するためにパッチを装着した時間を記録し；ｅ．パッチに含まれる分析物の量を測定し；そしてｆ．前記哺乳動物の汗中の分析物の平均量を測定するために、段階（ｅ）で測定された分析物の量を段階（ｄ）で測定された汗の量と関連付ける、ことを含む。３６．前記構造がポリカーボネート微小孔膜およびナイロン6/6製膜からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。３７．前記吸収性材料が紙である、請求項３５に記載の方法。３８．特定の分析物に対する結合相手が前記吸収性材料に付着されている、請求項３７に記載の方法。３９．前記結合相手が抗体である、請求項３７に記載の方法。４０．被験哺乳動物の汗に含まれる分析物の代謝物を検出する方法であって、該方法は：ａ）前記哺乳動物の汗に含まれる分析物を、前記哺乳動物の皮膚を通過させ；ｂ）前記分析物を吸収性材料中に集め；ｃ）前記分析物を前記吸収性材料上に収集した後に、該分析物を化学的に修飾し；そしてｄ）前記分析物を検出する、ことを含む。４１．前記分析物を前記吸収性材料に収集した後に該分析物を該吸収性材料から遊離させる段階を追加的に含む、請求項４０に記載の方法。４２．前記遊離段階が溶媒を用いて前記分析物を前記吸収性材料から溶出することを含む、請求項４１に記載の方法。４３．前記吸収性材料を前記溶媒で溶解して溶解した材料および溶液が前記分析物の検出を妨げないような溶液にすることができ、そして前記遊離段階が前記吸収性材料を溶解しそれによって前記分析物を溶出することを含む、請求項４１に記載の方法。４４．前記の化学的修飾段階が前記分析物をアルカリ性ｐＨを有する溶液に暴露することを含む、請求項４０に記載の方法。４５．前記の化学的修飾段階中に前記分析物を加熱することを含む、請求項４０に記載の方法。４６．前記分析物がコカインである、請求項４０に記載の方法。４７．前記の化学的修飾段階が前記分析物を加水分解し得る酵素と共に前記分析物をインキュベートすることを含む、請求項４０に記載の方法。４８．被験哺乳動物が特別のアレルゲンにアレルギーであるかどうかを測定する方法であって、該方法は：前記哺乳動物の皮膚表面にパッチを配置し、その際前記パッチは、該パッチが前記哺乳動物の皮膚に装着されているとき該哺乳動物の皮膚と流体で連絡している吸収性材料を含んでおり、該吸収性材料は前記アレルゲンを含んでいる；前記アレルゲンに対するアレルギー反応に関連した前記哺乳動物の身体成分の前記吸収性材料への移動を誘発し；そして前記成分を検出して、前記哺乳動物が前記アレルゲンに対するアレルギー応答を発現しているかどうかを測定する、ことを含む。４９．前記吸収性材料が前記パッチ真下の皮膚内の毛細管の透過性を高める組成物を追加的に含む請求項４８に記載の方法。５０．被験哺乳動物が特別のアレルゲンに対してアレルギーであるかどうかを測定する方法であって、該方法は：前記哺乳動物の皮膚を前記アレルゲンに暴露し；前記アレルゲンに暴露された前記哺乳動物の皮膚領域近くの汗を該哺乳動物から集め；そして前記汗中の分析物の存在を検出する、その際該分析物は前記アレルゲンに対してアレルギー反応を示すものである、段階を含む。５１．毛細管の透過性を高める組成物を前記哺乳動物の皮膚に適用することを更に含む、請求項５０に記載の方法。５２．被験哺乳動物の汗中の分析物の存在を測定する方法であって、該方法は：前記被験体から分析物を含む汗を吸収性材料に集積させ、その際該吸収性材料は溶媒で溶解して溶液にすることができる；溶媒を用いて前記分析物を含有する前記吸収性材料を溶解し、その際前記溶媒は前記分析物の検出を妨げない；前記溶液中で前記分析物を検出する、段階を含む。５３．前記検出段階が、前記分析物の存在を検出するために該分析物を化学的に修飾しそして該分析物の代謝物を検出することを追加的に含む、請求項５２に記載の方法。５４．前記吸収性材料がタンパク質、ナイロン6/6、フェノール性、ポリウレタン（ＴＰ）およびポリエステル（ＰＢＴ）からなる群から選択され、そして前記溶媒が酸および塩基からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。５５．前記吸収性材料がポリスチレンでありそして前記溶媒が塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、高テルペン含量精油並びにテレビン油からなる群から選択される請求項５２に記載の方法。５６．シクロヘキサノン、ジクロロエチレンおよびメチレンジクロリドからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。５７．被験哺乳動物の汗に含まれる分析物の該哺乳動物中への逆拡散を最小にし乍ら前記分析物を収集し検出する方法であって、その際前記分析物は約7.2から10.0の範囲内のｐＫａを有しており且つ複数のイオン化状態を有しており、前記分析物は少なくとも１つの前記イオン化状態ではイオン化形態でそして別の前記イオン化状態では非イオン化形態で存在しており、該方法は：ａ．前記哺乳動物の皮膚外部表面に皮膚用パッチを配置し、その際該パッチは前記哺乳動物の汗を含有し得る吸収性材料を含む；ｂ．汗を前記哺乳動物の皮膚を通過して前記吸収性材料に入らせ、それによって、前記分析物が前記汗中に存在している場合、該分析物をパッチに入らせ；ｃ．前記パッチ中のイオン化形態の前記分析物の量対非イオン化形態の前記分析物の量の比が1000より大きくなるように前記パッチ中の前記分析物のイオン化状態を制御し；そしてその後ｄ．前記パッチ中の前記分析物を検出する、段階を含む。５８．前記制御段階が前記パッチ下の前記被験体の皮膚外部表面のｐＨが選択された範囲内に維持されるように前記外部表面のｐＨを制御することを含み、その際前記範囲は分析物が前記パッチから逆拡散するのを少なくとも実質的に阻止するように計算されている請求項５７に記載の方法。５９．前記制御段階が前記被験体の皮膚外部表面のｐＨを約7.0未満に維持することを含む請求項５８に記載の方法。６０．前記制御段階が前記被験体の皮膚外部表面のｐＨを約5.0末満に維持することを含む請求項５９に記載の方法。６１．前記制御段階が前記被験体の皮膚外部表面と流体で接触している緩衝液を提供し、その際該緩衝液が前記哺乳動物の皮膚表面のｐＨを前記の選択した範囲内に維持するように設計されている請求項５８に記載の方法。６２．前記パッチ中に存在する前記分析物の量を測定する段階を追加的に含む請求項５７に記載の方法。６３．前記制御段階が前記パッチまたは被験哺乳動物の皮膚表面への電気送達を含む請求項５７に記載の方法。６４．水が前記パッチから逃げることができ、それによって該パッチ中の前記分析物が濃縮される請求項５７に記載の方法。６５．前記制御段階が、前記パッチ中の前記分析物のイオン化形態の量対前記分析物の非イオン化形態の量の比を5000より大きくすることを含む請求項５７に記載の方法。６６．水が通過段階中に前記パッチから逃げないようにされている請求項５７に記載の方法。６７．被験哺乳動物の汗中の分析物を検出するための、該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチであって、その際前記分析物は約7.2から10.0の範囲内のｐＫ_a を有しており、且つ前記分析物はまた前記分析物がイオン化形態である少なくとも１つのイオン化状態および前記分析物が非イオン化形態である少なくとも１つのイオン化状態を含む複数のイオン化状態を有することができ、該パッチは：前記皮膚を通過して前記パッチに入る汗を収集するための、前記被験体の皮膚外部表面と流体で連絡している吸収性材料；および前記パッチ中のイオン化状態でのイオン化形態対非イオン化形態の前記分析物の比が1000より大きくなるように前記分析物のイオン化状態を制御する手段、を含む。６８．イオン化状態を制御する前記手段が、前記ｐＨが選択した範囲内に維持されるように前記パッチの前記吸収性材料下の前記被験体の皮膚外部表面のｐＨを制御する手段を含み、その際前記範囲は前記分析物を前記パッチに濃縮させ且つ逆拡散させないように計算されている、請求項６７に記載のパッチ。６９．前記被験体の皮膚外部表面のｐＨを制御する前記手段が前記被験体の皮膚表面と流体で接触している緩衝液を含む、請求項６８に記載のパッチ。７０．イオン化状態を制御する前記手段が前記パッチの前記吸収性材料下の前記被験体の皮膚外部表面に電気を送る手段を含む、請求項６７に記載のパッチ。７１．前記電気を送る手段がイオン電気導入機を含む、請求項７０に記載のパッチ。７２．前記パッチが、パッチから水が逃げることができ、パッチ中の前記分析物を濃縮するように形状化されている、請求項６７に記載のパッチ。７３．前記パッチが、パッチから水が逃げないように形状化されている請求項６７に記載のパッチ。７４．被験哺乳動物の汗中の分析物を検出するための、該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチであって、該パッチは：前記被験体の皮膚を通過して前記パッチに入る汗を収集するための、該被験体の皮膚外部表面と流体で連絡している吸収性材料；およびｐＨを選択した範囲内に維持し得る前記吸収性材料中の緩衝液、その際前記範囲は前記分析物を前記パッチ内で濃縮させるように計算されている、を含む。７５．被験哺乳動物の汗中の分析物を検出するための、該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチであって、該パッチは：前記被験体の皮膚を通過して前記パッチに入る汗を収集するための、該被験体の皮膚外部表面と流体で連絡している吸収性材料；および前記パッチまたは該パッチに隣接する皮膚の外部表面に電気を送達する電気供給源、を含む。７６．被験哺乳動物の間質流体に含まれる分析物の該哺乳動物中への逆拡散を最小にし乍ら前記分析物を収集しそして検出する方法であって、該方法は：ａ．前記哺乳動物の皮膚の外部表面に皮膚用パッチを配置し、その際該パッチは前記哺乳動物の汗を含有し得る吸収性材料を含む；ｂ．汗を前記被験哺乳動物の皮膚を通過して前記吸収性材料に入らせ、それによって、前記分析物が前記被験哺乳動物の汗に存在している場合、該分析物をパッチに入らせ、その際前記パッチ中で得られる前記分析物の量対前記被験哺乳動物の間質流体中の前記分析物の量の比は10より大きくなる；そしてその後ｃ．前記パッチ中の前記分析物を検出する、段階を含む。７７．前記パッチ中で得られる前記分析物の量対前記被験哺乳動物の間質流体中の前記分析物の量の前記比が100より大きくなる請求項７６に記載の方法。７８．水が通過段階中に前記パッチから逃げないようにされている請求項７６に記載の方法。７９．被験哺乳動物の間質流体中の分析物を検出するための、該被験体の皮膚に装着する皮膚用パッチであって、該パッチは：前記皮膚を通過して前記パッチに入る汗を収集するための、前記被験体の皮膚外部表面と流体で連絡した吸収性材料；および前記パッチ中の前記分析物の量対前記間質流体中の前記分析物の量の10より大きい比を得るための手段、を含む。８０．前記手段が、前記パッチ中の前記分析物の量対前記間質流体中の前記分析物の量の100より大きい比を得る手段を含む、請求項７９に記載のパッチ。８１．前記手段が、前記パッチの前記吸収性材料下の前記被験体の皮膚外部表面のｐＨが選択された範囲内に維持されるように該ｐＨを制御する手段を含み、その際前記範囲は前記分析物を前記パッチに濃縮させ且つ逆拡散させないように計算されている、請求項７９に記載のパッチ。８２．前記手段が、前記被験体の皮膚表面と流体で接触している緩衝液を含む、請求項８１に記載のパッチ。８３．前記手段が、前記パッチの前記吸収性材料下の前記被験体の皮膚外部表面に電気を送る手段を含む、請求項７９に記載のパッチ。８４．前記電気を送る手段がイオン電気導入機を含む請求項８３に記載のパッチ。８５．前記パッチが、パッチから水が逃げることができ、パッチ中の前記分析物を濃縮するように形状化されている、請求項７９に記載のパッチ。８６．前記パッチがパッチから水が逃げないように形状化されている、請求項７９に記載のパッチ。８７．皮膚用パッチを使用して哺乳動物の汗に含まれる分析物を収集する方法であって、該方法は：ａ．哺乳動物の皮膚に皮膚用パッチを装着し、その際前記パッチは該哺乳動物の汗に含まれる分析物収集用の吸収性材料を含む；ｂ．前記皮膚用パッチ下の前記哺乳動物の皮膚を加熱し、その際前記哺乳動物の皮膚から汗を流れ出させるのに十分な熱を発生させる；ｃ．前記パッチの前記吸収性材料中の前記哺乳動物の汗中に存在する分析物を収集し；ｄ．前記分析物用のアッセイによって前記分析物を前記パッチ中で検出できるように、前記哺乳動物の皮膚に熱を最初に適用してから十分な時間が経過した後に前記パッチを取り外し；そしてｅ．前記パッチ中の前記分析物の量を検出する、段階を含む。８８．段階（ｂ）が化学反応によって熱を発生することを含む、請求項８７に記載の方法。８９．段階（ｂ）が、酸素の存在下で発熱的に反応する化学組成物を酸素に暴露することを更に含む、請求項８８に記載の方法。９０．段階（ｂ）が電気器具を用いて熱を発生させることを更に含む、請求項８７に記載の方法。９１．段階（ｂ）が前記皮膚用パッチの頂部に電気加熱パッドを置くことを含む、請求項９０に記載の方法。９２．段階（ｂ）が前記哺乳動物の皮膚を約100°Ｆから150°Ｆの間に加熱することを含む、請求項８７に記載の方法。９３．段階（ｂ）が前記哺乳動物の皮膚を約105°Ｆから115°Ｆの間に加熱することを含む、請求項９２に記載の方法。９４．段階（ｂ）が前記哺乳動物の体内温度を上昇させることによって前記皮膚用パッチ下の前記哺乳動物の皮膚を加熱することを含む請求項８７に記載の方法。９５．前記パッチが段階（ｄ）で１時間から２時間後に取り外される、請求項８７に記載の方法。９６．前記パッチが段階（ｄ）で約１時間後に取り外される、請求項９５に記載の方法。９７．前記パッチが段階（ｄ）で１時間未満後に取り外される、請求項８７に記載の方法。９８．段階（ｅ）が前記パッチ中のコカインの存在を検出することを含む請求項８７に記載の方法。９９．被験哺乳動物の汗に含まれる分析物の検出用器具であって、該器具はパッチを含み、そして該パッチは：１方の面に接着剤が適用されている外側保護層、その際該接着剤は該外側保護層を被験哺乳動物の皮膚に固定するように適合させられている；および前記被験体の汗に含まれる分析物収集用の吸収性材料、その際該吸収性材料は前記接着剤が適用されている前記外側保護層の面に固定されており、前記パッチが前記被験体の皮膚に装着されているとき前記吸収性材料は前記被験体の皮膚と流体で連絡している；および前記パッチの前記吸収性材料および／または前記外側保護層上の電気加熱器、その際該加熱器は前記被験体の皮膚表面に熱を発生し、前記加熱器は10°Ｆを超える温度に到達することができる、を含む。１００．前記電気加熱器が加熱パッドを含む、請求項９９に記載のパッチ。１０１．前記電気加熱器が前記パッチ中の電気伝導性加熱器要素を含む、請求項９９に記載のパッチ。１０２．被験哺乳動物の汗に含まれる分析物検出用の単回使用皮膚用パッチであって、該パッチは：１方の面に接着剤が適用されている外側保護層、その際該接着剤は該外側保護層を被験哺乳動物の皮膚に固定するように適合させられている；前記被験体の汗に含まれる分析物収集用の吸収性材料、その際該吸収性材料は前記接着剤が適用されている外側保護層の面に固定されており、前記パッチが被験体の皮膚に装着されているとき前記吸収性材料は該被験体の皮膚と流体で連絡している；および発熱化学反応を受け、それによって熱を発生できる化学組成物、その際該組成物は前記パッチの前記外側保護層または前記吸収性材料に固定されており、該組成物は反応したとき105°Ｆを超える温度に達することができる、を含む。１０３．前記組成物が空気に暴露されたとき発熱的に反応する組成物である、請求項１０２に記載のパッチ。１０４．前記組成物が鉄、金属塩化物または金属硫酸塩、活性炭素および水を含む、請求項１０２に記載のパッチ。１０５．前記パッチが空気の流入に抵抗性である材料で包装されている、請求項１０２に記載のパッチ。１０６．前記組成物が更に前記パッチ中の多孔性バッグに収容されている、請求項１０２に記載のパッチ。１０７．前記化学組成物が、前記パッチの前記吸収性材料端で境界付けられた外周の回りで前記パッチ中に存在している、請求項１０２に記載のパッチ。