JPH08310956A - ７−チアプロスタグランジン類を活性成分として含有する細胞遊走阻害剤およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣ
Ｐ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走および／ま
たは血管平滑筋細胞の遊走を阻害する薬剤を得る。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分
岐したアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐し
たアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置
換もしくは非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、置
換もしくは非置換のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基、
または１当量のカチオンを表す。Ｒ₂は水素原子または
メチル基を表す。Ｒ₃は、置換もしくは非置換の芳香族
基や、置換もしくは非置換のヘテロ環基で置換されてい
る直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を表
す。］で表される７−チアプロスタグランジン類を活性
成分として含有する、ケモカインにより惹起される細胞
遊走および／または血管平滑筋細胞遊走の阻害剤、なら
びにその製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、細胞遊走の阻害剤に関
する。さらに詳しくは、７−チアプロスタグランジンＥ
₁類を活性成分として含有する、ケモカインにより惹起
される細胞遊走または血管平滑筋細胞の遊走を強力に抑
制する阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類は、血小板凝集抑
制作用、血管拡張作用、血圧降下作用、胃酸分泌抑制作
用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用，利尿作用等多彩な
生理作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、
高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療また
は予防に有用な化合物である。なかでもプロスタグラン
ジンＥ₁は強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を
有しており、すでに臨床において用いられている。

【０００３】７−チアプロスタグランジンＥ₁類は血小
板凝集阻害作用、降圧作用、血管拡張作用による抗血
栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗動脈硬化、悪性腫瘍転移
防止作用を示したり、抗腫瘍作用を示すことが開示され
ている（特開昭５３−６８７５３号、特開昭５８−１１
０５６２号、特開昭５９−２９６６１号、特開昭６０−
１８５７６１号、特開昭６１−２０４１６３号公報）。
また、この７−チアプロスタグランジンＥ₁類が糖尿病
におけるニューロパチーに有用性を示すことが知られて
いる（特開昭６４−５２７２１号公報）。さらに、この
７−チアプロスタグランジンＥ₁類が血管平滑筋細胞の
遊走を阻害し、各種血管形成術、動脈バイパス手術など
の後に起こる血管の肥厚の抑制に有用であることが知ら
れている（ＷＯ ９５／００１５０号公報）。

【０００４】本明細書中に記載のω鎖構造中に芳香環を
持つ７−チアプロスタグランジンＥ ₁類は、特開昭６１
−３０５６９号公報や特開昭６１−２０４１６３号公報
中に、その構造や合成法が記載されている。

【０００５】一方、ケモカイン（ＣＨＥＭＯＫＩＮＥ
Ｓ；別称ＩＮＴＥＲＣＲＩＮＥＳ）は、リンパ組織や炎
症部位の活性化マクロファージや白血球などにより産生
され、分子量が約１０Ｋｄで、４個のシステインを有
し、塩基性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性
の炎症／免疫制御因子の総称である。例えばインターロ
イキン−８、ＭＩＰ−１α／β（Macrophage Inflammat
ory Protein-1 α／βの略称）、ＭＣＰ−１（Monocyte
Chemotactic Protein-1の略称）などがこれにあたる。
かかるケモカインは細胞遊走惹起活性およびインテグリ
ン等の細胞接着因子の発現増強作用、さらには細胞接着
の増強作用を有しており、炎症組織等への白血球の細胞
浸潤過程において細胞接着因子と共に重要な役割を担っ
ている（例えば、MICHIEL, D.（１９９３年）BIOTECHNO
LOGY 第１１巻７３９頁、OPPENHEIM,J.J.ら（１９９１
年）ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY 第９巻６１７〜６４
８頁、NEOTE, K.ら（１９９３年）CELL第７２巻４１５
〜４２５頁、SCHALL, T.J.（１９９１年）CYTOKINE第３
巻１６５〜１８３頁、SPRINGER, T.A.（１９９４年）CE
LL第７６巻３０１〜３１４頁など参照）。

【０００６】これらの中で、ＭＣＰ−１（別称ＭＣＡＦ
（MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACTIVATING FACTORの略
称））は、マクロファージ、平滑筋細胞、繊維芽細胞、
血管内皮細胞などより種々の刺激に応じ産生されるケモ
カインであり、モノサイト、メモリーＴ細胞、ナチュラ
ルキラー細胞等に対し細胞遊走活性および細胞接着増強
作用を有し、さらには好塩基球からのヒスタミン放出因
子としての作用を有している（例えば、ROLLINS B.J.ら
（１９９１年）BLOOD第７８巻１１１２〜１１１６頁、C
ARR M.W.ら（１９９４年）PROC. NATL. ACAD. SCI. USA
第９１巻３６５２〜３６５６頁、JIANG, Y.ら（１９９
４年）AMERICAN JOURNAL PHYSIOLOGY第２６７巻Ｃ１１
１２〜Ｃ１１１８頁、ALLAVENA P.ら（１９９４）EUROP
EAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY第２４巻３２３３〜３２３
６頁、ALAM R.ら（１９９２年）JOURNAL OF CLINICAL I
NVESTIGATION第８９巻７２３〜７２８頁など参照）。か
かるケモカインＭＣＰ−１は、モノサイト／マクロファ
ージ系細胞および／またはメモリーＴ細胞等が病変の進
展に深く関与している、粥状動脈硬化症、血管形成術等
における血管内膜障害後に発生する血管再狭窄、移植心
に発症する動脈硬化症、リウマチ性関節炎、糖尿病性細
小血管症等の疾病において、病変部位への血中モノサイ
ト／マクロファージおよび／またはメモリーＴ細胞等の
集積を惹起し、さらに集積したモノサイト／マクロファ
ージおよび／またはメモリーＴ細胞等を活性化すること
により、これらの病変の発症・進展に深く関わっている
ことが強く示唆されている（例えば、LEONARD, E.J.お
よびYOSHIMURA, T.（１９９０）IMMUNOLOGY TODAY第１
１巻９７〜１０１頁、NELKEN, N.A.ら、THE JOURNAL OF
CLINICAL INVESTIGATION （１９９１）第８８巻１１２
１〜１１２７頁、KOCH,A.E.ら、THE JOURNAL OF CLINIC
AL INVESTIGATION （１９９２）第９０巻７７２〜７７
９頁、HANAZAWA, S.ら、THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CH
EMISTRY（１９９３）第２６８巻９５２６〜９５３２
頁、GRAVES, D.T.らAMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
（１９９２）第１４０巻９〜１４頁、EDGINGTON, S.M.
、BIO/TECHNOLOGY（１９９３）第１１巻６７６〜６８
１頁などを参照）。従って、ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦによ
り惹起される細胞遊走を阻害する薬剤は、動脈硬化症、
血管形成術後再狭窄、移植心臓に発症する動脈硬化、糖
尿病性細小血管症、関節リウマチ、変形性関節炎等の治
療薬および／または予防薬として有用であることが期待
されるが、かかる細胞遊走阻害活性を有する低分子化合
物の報告はない。

【０００７】また、プロスタグランジンＥ₁が、好中球
に作用し、細胞内サイクリックＡＭＰの誘導を介し、ロ
イコトリエンＢ₄ あるいはＦＭＬＰ（FORMYL-METHIONYL
-LEUCYL-PHENYLALANINE の略称）による細胞遊走を抑制
するとする報告があるが（例えば、HARVATH, L. ら、TH
E JOURNAL OF IMMUNOLOGY （１９９１）第１４６巻、２
２４〜２３２頁などを参照）。一方、補体成分Ｃ５ａに
よる細胞遊走は抑制しないとする報告（例えば、FARME
R, J.C.ら、AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE
（１９９１）第１４４巻、５９３〜５９９頁などを参
照）や、プロスタグランジンＥ₂あるいはその誘導体
（例えばミソプロストールなど）自体に好中球遊走活性
があるとする報告（例えば、ARMSTRONG, R.A. 、BRITIS
H JOURNAL OF PHARMACOLOGY （１９９２）第１０５巻SU
PPLEMENT 45Pなど参照）があるなど、好中球の遊走に対
するプロスタグランジンＥ₁あるいはＥ₂あるいはそれら
の誘導体の作用は、用いる遊走因子、あるいは実験条件
によって一定せず、必ずしも明確ではない。

【０００８】また、ＦＭＬＰによって引き起こされる細
胞遊走を、プロスタサイクリンあるいはその誘導体、あ
るいはプロスタグランジンＥ₂が抑制するとする報告が
ある（例えば、KAINOH, M.ら、BIOCHEMICAL PHARMACOLO
GY（１９９０）第３９巻４７７〜４８４頁、BATH, P.M.
ら、ARTERIOSCLEROSIS AND THROMBOSIS（１９９１）第
１１巻２５４〜２６０頁など参照）。しかしながら、プ
ロスタグランジンＥ₁あるいはＥ₂やそれらの誘導体、あ
るいはプロスタサイクリンやその誘導体が、ケモカイ
ン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦに
より惹起される細胞遊走を阻害する活性を有するとする
報告はない。さらには、ケモカイン以外の因子により惹
起される細胞遊走を含めても、プロスタグランジンＥ₁
あるいはプロスタグランジンＥ₂、あるいはそれらの誘
導体が、プロスタサイクリンあるいはその誘導体と比較
して、より強力な細胞遊走阻害剤であるとする報告はな
い。

【０００９】一方、経皮的冠動脈形成術（以下、「ＰＴ
ＣＡ」という）は虚血性心疾患の治療法として、患者へ
の侵襲度が低く優秀な初期治療効果があることから、近
年急速に進展してきた術法であり、国内でも年間３万例
を越え、米国でも３０万例の手術実績があるといわれて
いる。しかしながら、ＰＴＣＡ後の３０〜４０％の患者
で術後数か月以内に冠状動脈の再狭窄が出現するという
最大の欠点は未解決のままである。ＰＴＣＡ後の再狭窄
発生のメカニズムとしては、R.Rossによる「血管障害−
反応仮説」を応用する考えが大筋で認められている(Nat
ure, Vol 362,P801-809)。すなわち何らかの原因で引き
起こされた血管内皮細胞障害が障害部位局所への血小板
粘着、凝集を惹起し、放出されたモノサイト遊走因子Ｍ
ＣＰ−１（別称ＭＣＡＦ（MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND
ACTIVATING FACTORの略称））によって病変部位への血
中モノサイト／マクロファージの集積が惹起され、さら
に活性化されて、病変の発症・進展に深く関わっている
と考えられている。さらに、ＰＤＧＦ (ヒト血小板由来
成長因子) やサイトカイン等の放出により二次的な内膜
下での血管平滑筋細胞、細胞間物質の増殖が起こり、動
脈硬化が成立すると考えられている。そのため抗血小板
剤、抗凝固剤等によるＰＴＣＡ後の再狭窄防止の治験が
試みられてきたが、現在、臨床上十分な効果を有する薬
剤は未だ見いだされていない。再狭窄発生のメカニズム
に深く関与していると考えられる、「血管平滑筋細胞の
内膜から中膜への遊走、および中膜での増殖」のいずれ
か、もしくは両方を抑制する化合物は、再狭窄防止の薬
剤として強く期待されており、この血管平滑筋細胞の遊
走を阻害する化合物として７−チアプロスタグランジン
Ｅ₁類（WO９５/ ００１５０号）が報告されている。し
かし、その正常ヒト大動脈血管平滑筋細胞の遊走阻害作
用は、１ｎＭで２２．２％抑制、１０ｎＭでも４１．０
％抑制といった程度である。また、これらの誘導体が、
ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／Ｍ
ＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する活性を有す
るとする報告はない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子Ｍ
ＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走および／
または血管平滑筋細胞の遊走を阻害する薬剤を見い出す
ことである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ケモカイ
ンにより惹起される細胞遊走を阻害する薬剤を創製すべ
く鋭意研究した結果、７−チアプロスタグランジンＥ類
が、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣＰ−１
／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走の強力な阻害剤で
あることや、血管平滑筋細胞の遊走の非常に強力に阻害
剤であること等を見い出し、本発明に到達した。

【００１２】すなわち、本発明は、下記式［Ｉ］

【００１３】

【化５】

【００１４】［式中、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖
状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状も
しくは分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフ
ェニル基、置換もしくは非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロア
ルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）
アルキル基、または１当量のカチオンを表す。Ｒ₂は水
素原子またはメチル基を表す。Ｒ₃は、置換もしくは非
置換の芳香族基や、置換もしくは非置換のヘテロ環基で
置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアル
キル基を表す。］で表される化合物、またはその鏡像
体、あるいはそれらの任意の割合の混合物である７−チ
アプロスタグランジン類を活性成分として含有する、ケ
モカインにより惹起される細胞遊走の阻害剤および／ま
たは血管平滑筋細胞遊走の阻害剤である。

【００１５】上記式［Ｉ］で表される７−チアプロスタ
グランジン類において、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直
鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状
もしくは分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換の
フェニル基、置換もしくは非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロ
アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ₁〜
Ｃ ₂）アルキル基、または、１当量のカチオンを表す。

【００１６】かかるＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐し
たアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチ
ル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げら
れ、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基
の好ましい例としては、ビニル基、アリル基，３−ブテ
ニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペン
テニル基、プレニル基（３−メチル−２−ブテニル
基）、２，４−ヘキサジエニル基、２，６−オクタジエ
ニル基、ネリル基、ゲラニル基、シトロネリル基、ファ
ルネシル基、アラキジル基などが挙げられる。置換もし
くは非置換のフェニル基の置換基の好ましい例として
は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₂〜Ｃ₇のアシル
オキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁〜
Ｃ₄のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
いＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、ニトリル基、ニトロ基、カ
ルボキシル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル基な
どが挙げられ、置換もしくは非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシク
ロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキ
セニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シク
ロデシル基などが挙げられる。置換もしくは非置換のフ
ェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基としては、該フェニル基
が上記したと同じ置換基で置換されているか非置換のベ
ンジル基、α−フェネチル基、β−フェネチル基などが
挙げられる。一当量のカチオンの好ましい例としては、
ＮＨ₄ ⁺、テトラメチルアンモニウム、モノメチルアンモ
ニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウ
ム、ベンジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、
モルホリニウムカチオン、モノエタノールアンモニウ
ム、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオ
ン；Ｎａ⁺、Ｋ⁺などのアルカリ金属カチオン；1/2 Ｃａ
²⁺、1/2 Ｍｇ²⁺、1/2 Ｚｎ²⁺、1/3 Ａｌ³⁺などの２価も
しくは３価の金属カチオン等を挙げることができる。こ
れらのなかでもＲ₁としては水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖
状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状も
しくは分岐したアルケニル基が好ましく、水素原子また
はメチル基であるものが特に好ましい。

【００１７】上記式［Ｉ］で表される７−チアプロスタ
グランジン類において、Ｒ₂は水素原子またはメチル基
を表す。この中でも特にＲ₂が水素原子であるものが好
ましい。

【００１８】上記式［Ｉ］で表される７−チアプロスタ
グランジン類において、Ｒ₃は、置換もしくは非置換の
芳香族基や、置換もしくは非置換のヘテロ環基で置換さ
れている直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基
を表す。かかる置換もしくは非置換の芳香族基や、置換
もしくは非置換のヘテロ環基で置換されている直鎖状も
しくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基において、置換基
としての芳香族基の好ましい例としては、フェニル基や
ナフチル基などを挙げることができ、置換基としてのヘ
テロ環基の好ましい例としては、チエニル基、フラニル
基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基などを
挙げることができる。これらの芳香族基やヘテロ環基
は、さらに置換されていてもよく、この場合の置換基の
好ましい例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
Ｃ₂〜Ｃ₇のアシルオキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、ニトリル
基、ニトロ基、カルボキシル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキ
シカルボニル基などが挙げられる。これらの芳香族基や
ヘテロ環基上の置換基は、環上のどの位置に置換してい
てもよく、また、任意の組み合わせの複数の置換基によ
って、芳香族基やヘテロ環基が置換されていてもよい。
直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基としては
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基、などを挙げることができる。これらＣ
₁〜Ｃ₅のアルキル基に対して、上記の置換もしくは非置
換の芳香族基や、置換もしくは非置換のヘテロ環基は、
そのいずれの位置に結合していてもよい。これらの中で
も、Ｒ₃としては、置換もしくは非置換の芳香族基で置
換されている直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキ
ル基が好ましく、中でも置換または非置換の、ベンジル
基や１−フェニルエチル基が特に好ましい。

【００１９】上記式［Ｉ］で表される化合物において、
シクロペンタノン環上に結合している１１位と１２位の
置換基の立体配置は、天然のプロスタグランジンＥ₁か
ら導かれる立体配置を有している。そのために、この立
体異性体が特に有用であるが、本発明ではその鏡像体、
あるいはそれらの任意の割合の混合物も用いられる。ま
た、シクロペンタノン環上で硫黄原子とカルボニル基に
はさまれた８位の炭素は不斉炭素であるために、２種類
の立体異性体が存在するが、本発明ではいずれの立体異
性体も、またそれらの任意の割合の混合物も用いられ
る。さらに、Ｒ₃が結合している１５位の炭素も不斉炭
素であるために２種類の立体異性体が存在するが、本発
明ではいずれの立体異性体も、またそれらの任意の割合
の混合物も用いられる。なかでも１５位の炭素は、天然
のプロスタグランジンＥ₁から導かれるＳ配置であるも
のが好ましい。

【００２０】本発明方法で用いられる、上記式［ＩＩ］
で示される７−チアプロスタグランジン類の好ましい具
体例としては、下記に示した化合物を挙げることができ
る。 （１） １７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
フェニル−７−チアプロスタグランジンＥ₁ （２） （１６Ｒ）−１８，１９，２０−トリノル−１
６−フェニル−７−チアプロスタグランジンＥ₁ （３） （１６Ｓ）−１８，１９，２０−トリノル−１
６−フェニル−７−チアプロスタグランジンＥ₁ （４） １７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
（３−クロロフェニル）−７−チアプロスタグランジン
Ｅ₁ （５） １７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
（４−クロロフェニル）−７−チアプロスタグランジン
Ｅ₁ （６） １７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
（２−メチルフェニル）−７−チアプロスタグランジン
Ｅ₁ （７） １７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
（３−メチルフェニル）−７−チアプロスタグランジン
Ｅ₁ （８） １７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
（３−チエニル）−７−チアプロスタグランジンＥ₁ （９） １７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
（２−メトキシフェニル）−７−チアプロスタグランジ
ンＥ₁ （１０） １７，１８，１９，２０−テトラノル−１６
−（２−メトキシカルボニルフェニル）−７−チアプロ
スタグランジンＥ₁ （１１） １７，１８，１９，２０−テトラノル−１６
−（３−ニトロフェニル）−７−チアプロスタグランジ
ンＥ₁ （１２） （１）〜（１１）の化合物の（８Ｓ）体 （１３） （１）〜（１１）の化合物の鏡像体 （１４） （１）〜（１１）の化合物のメチルエステル （１５） （１）〜（１１）の化合物のエチルエステル （１６） （１）〜（１１）の化合物のブチルエステル （１７） （１）〜（１１）の化合物のベンジルエステ
ル （１８） （１）〜（１１）の化合物ののナトリウム塩 また（１）〜（１１）の化合物のω鎖の水酸基（１５
位）部分についての立体異性体、およびこれらすべての
鏡像体もあわせて挙げられる。

【００２１】７−チアプロスタグランジンＥ₁類は公知
の方法により製造される。例えば、米国特許第４４６６
９８０号、同第５１５９１０２号、特開昭５７−１０８
０６５号公報、特開昭５８−１１０５６２号公報等に詳
細に記載されている。これら７−チアプロスタグランジ
ンＥ₁類の合成法を概略すると以下のようになる。

【００２２】

【化６】

【００２３】これらの合成法において、式中のＲ₁、Ｒ
₂ 、およびＲ₃は上記式［Ｉ］における定義に等しい。
これらの反応に従えばω鎖上の置換基、すなわちＲ₂お
よびＲ₃の異なった種々の化合物の合成が可能である。

【００２４】さらに、上記式［Ｉ］で表される、本発明
で用いられる７−チアプロスタグランジン類の下記に示
す製造法も本発明に含有される。すなわち、下記式［I
I］

【００２５】

【化７】

【００２６】［式中、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は上記式［Ｉ］におけ
る定義と同じであり、Ｒ₄はトリ（Ｃ₁〜Ｃ₇炭化水素）
シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール
結合を形成する基を表す。Ｍはリチウム原子、またはト
リ（Ｃ₁〜Ｃ₆炭化水素）スタニル基を表す。］で表され
る有機リチウム化合物、または有機スズ化合物と、 ＣｕＱ ［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ
基、１−ペンチニル基、または、１−ヘキシニル基を表
す。］から調製した有機銅化合物と、下記式［III］

【００２７】

【化８】

【００２８】［式中、Ｒ₁は上記式［Ｉ］における定義
と同じであり、Ｒ₅はトリ（Ｃ₁〜Ｃ₇炭化水素）シリル
基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を
形成する基を表す。］で表される２−オルガノチオ−２
−シクロペンテノン類、またはその鏡像体、あるいはそ
れらの任意の割合の混合物とを反応させた後、さらに、 (Ｒ₆ＣＯ)₂Ｏ ［式中、Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐したアル
キル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐したアルケニ
ル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは
非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、置換もしくは
非置換のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基、置換もしく
は非置換のフェノキシ（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル基を表
す。］または、 Ｒ₆ＣＯＣｌ ［式中、Ｒ₆は上記定義と同じである。］で表される化
合物と反応させ、下記式［IV］

【００２９】

【化９】

【００３０】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は上記式
［Ｉ］における定義と同じであり、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ
₆ は上記定義と同じである。］で表される化合物を合成
し、必要に応じて脱保護、加水分解、塩生成反応、また
はエステル化反応に付することにより上記式［Ｉ］で表
される化合物、またはその鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である７−チアプロスタグランジン類
を得、さらに製薬的に許容される担体を加えることを特
徴とする前記の細胞遊走阻害剤の製造法である。かかる
７−チアプロスタグランジン類の合成経路を図示すると
次のようになる。ここで、スキーム中のＲ₁、Ｒ₂、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₆は上記定義に等しい。

【００３１】

【化１０】

【００３２】本発明方法において、出発原料である前記
式［III］で表される２−オルガノチオ−２−シクロペ
ンテノン類は公知の方法で得ることができる（特開昭６
０−１８５７６１号公報）。

【００３３】前記スキーム１およびスキーム２におい
て、出発原料としてラセミ体を用いると、途中の中間体
はスキーム中に示した化合物とその鏡像体との混合物と
して立体特異的に合成経路を進んで行くので、上記式
［II］あるいは上記式［III］で示される化合物のいず
れか一方が光学活性ならば、適当な段階において分離す
ることにより各々の立体異性体を純品として単離するこ
とができる。

【００３４】本発明方法（スキーム２）の第１ステップ
の共役付加反応では、有機銅化合物とともに、三価の有
機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフィン（例え
ば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンな
ど）、トリアルキルホスファイト（例えば、トリメチル
ホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイソブチ
ルホスファイト、トリブチルホスファイトなど）、ヘキ
サメチルホスホラストリアミド、あるいは、トリフェニ
ルホスフィンなどを用いると共役付加反応が円滑に進行
する。特にトリブチルホスフィン、ヘキサメチルホスホ
ラストリアミドが好適に用いられる。

【００３５】本発明方法（スキーム２）は、非プロトン
性不活性有機溶媒存在下、上記式［II］で表される有機
リチウム化合物または有機スズ化合物と、ＣｕＱ（Ｑは
前記定義と同じ）から調製した有機銅化合物と、上記式
［III］で表される２−オルガノチオ−２−シクロペン
テノン類を反応させた後、酸無水物、酸クロライド、ま
たは混合酸無水物と反応させることにより行われる。

【００３６】２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類と有機銅化合物とは、化学量論的には等モル反応を行
うが、通常、２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類１モルに対し、０．５〜５．０倍、好ましくは０．８
〜２．０倍、特に好ましくは１．０〜１．５モル倍の有
機銅化合物を用いて行われる。

【００３７】２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類と有機銅化合物の共役付加反応の反応温度は−１００
℃〜５０℃、特に好ましくは−７８℃〜０℃程度の温度
範囲が採用される。反応時間は反応温度により異なる
が、通常−７８℃〜−２０℃にて約１時間反応させれば
十分である。

【００３８】また、２−オルガノチオ−２−シクロペン
テノン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応
中間体と、酸無水物、酸クロライド、または混合酸無水
物とは、化学量論的には等モル反応を行うが、通常、酸
無水物、酸クロライド、または混合酸無水物が過剰にな
るようにして反応を行わせる。すなわち、２−オルガノ
チオ−２−シクロペンテノン類１モルに対し、１．０〜
１０．０倍、好ましくは２．０〜５．０モル倍の酸無水
物、酸クロライド、または混合酸無水物を使用して反応
を行う。

【００３９】２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体
と、酸無水物、酸クロライド、または混合酸無水物との
反応の反応温度は−３０℃〜５０℃、特に好ましくは−
２０℃〜３０℃程度の温度が採用される。反応時間は反
応温度により異なるが、通常０℃〜２０℃にて約１５分
反応させれば十分である。

【００４０】反応は有機溶媒の存在下で行われる。反応
温度下で液状であって、反応試剤とは反応しない不活性
の非プロトン性の有機溶媒が用いられる。かかる非プロ
トン性不活性有機溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、シクロヘキサンのような飽和炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルのようなエーテル系溶媒、その他、ヘキサ
メチルホスホリックアミド（ＨＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
スロホラン、Ｎ−メチルピロリドンのようないわゆる非
プロトン性極性溶媒等が挙げられ、二種以上の混合溶媒
として用いることも可能である。また、かかる非プロト
ン性不活性有機溶媒として、有機銅化合物を製造するの
に用いた不活性溶媒をそのまま用いることもできる。す
なわち、この場合、有機銅化合物を製造した反応系内に
２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類を添加して
反応を行えばよい。有機溶媒の使用量は反応に円滑に進
行させるのに十分な量があればよく、通常は原料の１〜
１００倍容量、好ましくは２〜２０倍容量が用いられ
る。

【００４１】三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前
記した調製時に存在させておくこともでき、その系内に
２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類を加えて反
応を実施することもできる。

【００４２】かくして、前記式［IV］で表される化合物
が得られる。本発明の製造法は立体特異的に進行する反
応を用いているために上記式［III］で表される立体配
置を持つ出発原料からは前記式［IV］で表される立体配
置を持つ化合物が得られ、上記式［III］の鏡像体から
は前記式［IV］の鏡像体が得られることになる。

【００４３】反応後、得られる生成物は通常の手段によ
り反応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、ク
ロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせにより行
われる。

【００４４】さらにここで得られた前記式［IV］で表さ
れる化合物は、必要に応じて脱保護、加水分解、あるい
は塩生成反応に付すことによって、前記式［Ｉ］で表さ
れる化合物へと導くことができる。

【００４５】ここで得られたＲ₁が水素原子である化合
物は、必要に応じて、さらに、カルボン酸部分のエステ
ル化の反応に付すことができる。カルボン酸部分のエス
テル化は通常の化学反応を用いて行える。

【００４６】化合物の水酸基の保護基（Ｒ₄および／ま
たはＲ₅）の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する場合には、例えば酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イオン交
換樹脂を触媒として、例えば、水、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶
媒とすることにより好適に実施される。反応は通常−７
８℃〜５０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行われ
る。また、保護基がトリ（Ｃ₁〜Ｃ₇炭化水素) シリル基
の場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド、セシウムフルオライド、フッ化水素酸、フッ化水素
−ピリジン等を触媒として、上記した反応溶媒中で同様
の温度で同程度の時間実施される。

【００４７】水酸基の保護基を除去などを行い、水溶性
が高まった化合物のエステルの加水分解反応は、例え
ば、リパーゼ、エステラーゼ等の酵素を用い、水または
水を含む溶媒中で−１０℃〜６０℃の温度範囲で１０分
〜２４時間程度行うことができる。

【００４８】本発明方法によれば、上記のようにして加
水分解反応により得られたカルボキシル基を有する化合
物は、次いで必要に応じて、さらに塩生成反応に付さ
れ、相当するカルボン酸塩を得ることができる。塩生成
反応は、カルボン酸とほぼ等量の水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物、あ
るいはアンモニア、トリメチルアミン、モノエタノール
アミン、モルホリンとを通常の方法で中和反応させるこ
とにより行われる。

【００４９】さらに、かかる７−チアプロスタグランジ
ンＥ₁類の治療有効量と、製薬的に許容される担体とを
合わせて医薬組成物とすることにより、本発明の細胞遊
走阻害剤が得られる。すなわち、ケモカインにより惹起
される細胞遊走や、血管平滑筋の細胞遊走を阻害する薬
剤となる。したがって、この細胞遊走阻害剤は、ＰＴＣ
Ａ後の再狭窄の予防または治療剤として用いることもで
きる。

【００５０】なお、前記の７−チアプロスタグランジン
Ｅ₁類は、α、βもしくはγーシクロデキストリン等と
包接化合物を形成せしめて用いることもできる。

【００５１】本発明で用いられる７−チアプロスタグラ
ンジンＥ₁類、またはその塩、または包接化合物を、例
えばＰＴＣＡ後の再狭窄の予防または治療剤として臨床
に適応するに際しては、有効成分として前記の７−チア
プロスタグランジンＥ₁類等と、固体または液体等の製
薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に、さらに
必要に応じて希釈剤、すなわち賦形剤、安定剤等の添加
剤を加えた製剤とすることが好ましい。治療的投与に使
用すべき本発明の７−チアプロスタグランジンＥ₁類等
の注射投与製剤は、通常滅菌状態でなければならない。
滅菌性は孔径０.２μmのメンブレンフィルターなどの滅
菌濾過膜を通して濾過することによって容易に達成され
る。

【００５２】かかる医薬組成物において、上記有効成分
の担体成分に対する割合は１．０〜９０％Ｗ／Ｗの間で
変動させることができる。治療的有効投与量は、投与方
法、年令、対象疾患などにもよるが、一般的に１μｇ〜
１ｍｇ／日／人である。個々の投与経路について、薬学
でよく知られている方法によって各化合物について個別
に体内への吸収効率を決定するのが望ましい。

【００５３】剤形及び投与形態としては、顆粒剤、細粒
剤、散剤、丸剤、錠剤、カプセル剤もしくは液剤等の剤
形にして経口投与してもよいし、または、座剤、エアゾ
ル剤、あるいは軟膏および皮膚パッチなどの局部製剤な
どにして非経口投与してもよい。注射剤として静脈内投
与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与してもよい。ま
た注射用の粉末にして用時調製してもよい。

【００５４】経口、経腸もしくは非経口投与に適した医
薬用の有機または無機の、固体または液体の担体もしく
は希釈剤を、前記の７−チアプロスタグランジンＥ₁類
等を医薬製剤として調製するために用いることができ
る。錠剤、カプセル剤などに組み込み得る代表的な担体
もしくは希釈剤は、アカシア、トウモロコシ澱粉、また
はゼラチンなどの結合剤、微結晶性セルロースなどの賦
形剤、トウモロコシ澱粉やアルギン酸などの崩壊剤、ス
テアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、蔗糖や乳糖など
の甘味料を挙げることができる。剤形がカプセルである
場合には、上記の物質に加えて脂肪油などの液体担体を
含有してもよい。さまざまな種類の他の物質を被覆剤と
して、あるいは投与単位の物理形状の改良剤として使用
することができる。注射用の滅菌組成物は従来の医薬的
方法に従って製剤化することができる。例えば、水や天
然の植物油などの賦形剤や、オレイン酸エチルなどの合
成脂肪賦形剤に活性化合物を溶解または懸濁することが
好ましい。クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩などの緩衝
剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤を許容されている医
薬的方法に従って組み込むこともできる。

【００５５】

【実施例】

［参考例１］ （１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）−４−フェニル−１−ブテンの合成

【００５６】

【化１１】

【００５７】３０ｍＬの２口フラスコに、モレキュラー
シーブ３Ａの粉末２００ｍｇを入れ、ヒートガンで加熱
しながら減圧乾燥した後、系内をアルゴン置換した。そ
こへ乾燥塩化メチレン２．５ｍＬを加えて懸濁液とし
た。この懸濁液を攪拌下０℃に冷却し、Ｔｉ（ｉ−Ｐｒ
Ｏ）₄を１１８ｍＬ（０．２当量），Ｄ−酒石酸ジイソ
プロピル１０２ｍＬ（０．２４当量）を順に加え、１０
分間撹拌した。この懸濁液を−２０℃に冷却し、（１
Ｅ）−１−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−３−ヒドロ
キシ−４−フェニル−１−ブテン（ラセミ体）８７５ｍ
ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン２．５ｍＬ溶
液およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（３．０
Ｍ、２，２，４−トリメチルペンタン溶液）１．０ｍＬ
（１．５当量）を加えた。−２０℃のまま約２時間攪拌
した後、温度を上げて−１０℃でさらに３時間反応させ
た。反応液に水２０ｍＬを加えて反応を終了させ、２Ｎ
のＮａＯＨ水溶液１００ｍＬを加えてｐＨ１３〜１４と
し、室温で１５分間撹拌した。エーテル１５０ｍＬを加
えてよく攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ濾過し、分液し、さ
らに水層からエーテル１５０ｍＬで抽出した。抽出液と
有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾過によっ
て除いた後、ヨウ素５０７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加
えて室温で１５分間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液７０ｍＬを加えて脱色し、分液後、水層
からエーテル１５０ｍＬで抽出した。抽出液と有機層を
合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物８８５ｍ
ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；７％
→１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的物
（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−１−ブテンを２３８ｍｇ得た。（収率４３％、
光学純度＞９９．８％ｅｅ（ｎ＝３）ＨＰＬＣ ＣＨＩ
ＲＡＬＣＥＬ ＯＤ；３％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン；
１．５ｍＬ／分；ＵＶ ２５４ｎｍ）¹ H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 1.70 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 2.77 (dd, 1H, J = 13.6
Hz, 7.5 Hz), 2.88 (dd, 1H, J = 13.6 Hz, 5.0 Hz),
4.25 - 4.4 (br-m, 1H), 6.36 (dd, 1H, J = 14.3 H
z, 8.0Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 14.3 Hz, 5.0Hz), 7.
15 - 7.4 (m, 5H)

【００５８】１００ｍＬのナスフラスコに、（１Ｅ，３
Ｓ）−１−ヨード−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１
−ブテン１．９６ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）、イミダゾー
ル５３５ｍｇ（１．１当量）を入れ、ＤＭＦ２０ｍＬに
溶かし、さらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イドを１．０８ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）加え、４０℃に
加熱し、１時間反応させた。反応液にヘキサン１５０ｍ
Ｌを加え、有機層を分液後、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた無色
の油状物質２．７０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ヘキサン）で精製し、目的物（１Ｅ，３
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）−４−フェニル−１−ブテンを２．４５ｇ（収
率８８％）得た。¹ H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) -0.22(s, 6H), -0.09(s, 6H), 0.83(s, 9H), 2.75
(d-like, 2H, J = 6.6 Hz), 4.44 (ddd, 1H, J = 12.9
Hz, 5.3 Hz, 1.0 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 14.3Hz,
1.0 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 14.3 Hz, 5.3Hz), 7.3
- 7.55 (m, 5H)

【００５９】［実施例１］ （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリルオ
キシ−１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−
テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メ
チルの合成

【００６０】

【化１２】

【００６１】５０ｍｌの２口フラスコに （１Ｅ，３
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）−４−フェニル−１−ブテン６９９ｍｇを入
れ、系内を窒素置換した。そこへ乾燥エーテル４．０ｍ
ｌを加え、溶液とした。その溶液を−７８℃まで冷却
後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５０Ｍ）２．４０
ｍｌを加え、−７８℃のまま２時間攪拌した。さらにそ
こへ、ヘキシン銅２６０ｍｇと、ヘキサメチルホスホラ
ストリアミド６５４μｌの乾燥エーテル１０ｍｌ溶液を
加え、−７８℃のままさらに１時間攪拌し、銅試薬を生
成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ−２−（５−メトキシカルボニ
ルペンチルチオ）−２−シクロペンテン−１−オン５６
０ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン２１ｍｌの溶液を滴下
した。その反応混合液は−７８℃のまま１５分間、その
後、反応温度を上昇させ、−５０〜−３０℃で１時間攪
拌した。この反応液をさらに−３０℃まで昇温し、無水
酪酸６６３μｌを加え、室温まで反応温度を上げながら
終夜攪拌した。反応溶液は飽和硫酸アンモニウム２０ｍ
ｌへ注ぎ込み、反応を終了させた。その混合液を分液
後、水層からエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わ
せて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を減圧
下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的化合物（１１
Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリルオキシ−
１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テト
ラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル
８９２ｍｇ（８４．４％）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) -0.16 (s, 3H), -0.10 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.0
4 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.00 (t,
3H, J = 7.3 Hz ), 1.2 - 1.8 (m, 10 H),2.29 (t,
2H, J = 7.6 Hz ), 2.3 - 2.75 (m, 5 H), 2.90 (d
d, 1H, J = 16.2 Hz, 6.6Hz), 3.05 (d, 1H, J = 8.9
Hz ), 3.62 (s, 3H), 4.0 - 4.1 (m, 1H), 4.2 -4.
3 (m, 1H), 5.47 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 8.5Hz),
5.67 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 5.3 Hz), 7.1 - 7.3
(m, 5 H)

【００６２】［実施例２］ （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリルオ
キシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ
−８，１３−ジエン酸メチルの合成

【００６３】

【化１３】

【００６４】テフロン製試験管に、アセトニトリル２ｍ
ｌと、ピリジン０．５ｍｌを入れ、氷冷した。そこへＨ
Ｆ−ピリジン溶液０．５ｍｌを加えた。その溶液に、氷
冷下で、（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブ
チリルオキシ−１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）−１６−フェニル−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−
ジエン酸メチル４２３ｍｇのピリジン０．５ｍｌの溶液
を加え、氷浴を外して室温にもどしながら４２時間攪拌
した。ＴＬＣで原料の消費を確認した後、反応溶液を酢
酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液
（１：１ ３０ｍｌ）に注ぎ込んだ。有機層を分離後、
水層から酢酸エチル２０ｍｌで再抽出した。有機層を合
わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）で精製して、純粋な（１１Ｒ，
１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリルオキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，
１３−ジエン酸メチルを無色の油状物質として２４３ｍ
ｇ（８５％）得た。¹ H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz ), 1.3 - 1.9 (m, 8 H),
1.82 (br, 1H ), 2.3(br, 1H ), 2.30 (t, 2H, J =
7.3 Hz ), 2.44 (t, 2H, J = 7.2 Hz ), 2.4- 2.7
(m, 3 H), 2.75 - 2.95 (m, 3 H), 3.19 (d-like, 1
H, J = 6.2 Hz), 3.66 (s, 3H), 4.08 (br, 1 H),
4.38 (m, 1 H), 5.57 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 7.2 H
z), 5.75 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.0 Hz), 7.18 -
7.35 (m,5 H)

【００６５】［実施例３］ （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−オキソ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−１３
−エン酸の合成

【００６６】

【化１４】

【００６７】２０ｍＬのナシ型フラスコに（１１Ｒ，１
２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリルオキシ−１１，
１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−
ジエン酸メチル４７ｍｇを入れ、アセトン１．０ｍＬに
溶解させた。そこへｐＨ８のリン酸緩衝液１０ｍＬを加
えて懸濁液とした。よく攪拌下、この懸濁液にＥｓｔｅ
ｒａｓｅ（Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｌｉｖｅｒ由来；３．２Ｍ
（ＮＨ₄）₂ＳＯ₄溶液）５滴を加え、室温で３時間激し
く攪拌した。反応溶液に１ＮのＨＣｌを８滴加えてｐＨ
４とし、硫酸アンモニウムを飽和させて、酢酸エチルで
抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去して得られた油状物質をＰＴＬ
Ｃ（３％ＣＨ₃ＯＨ／酢酸エチル）で精製し、８位の立
体配置に由来するジアステレオ混合物として、目的化合
物（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−オキソ−
１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−１３
−エン酸を２２．９ｍｇ（収率５９％）得た。¹ H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 1.1 - 1.8 (m, 6 H), 2.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz ),
2.2 - 3.0 (m, 6 H),3.25 (d, minor, J = 6.3 Hz),
4.03 (m, 1H), 4.35 -4.5 (m, 1H), 5.55 -5.85 (m,
2H), 7.2 - 7.35 (m, 5 H)

【００６８】［実施例４］ （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−オキソ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−１３
−エン酸メチルの合成

【００６９】

【化１５】

【００７０】１００ｍＬのナシ型フラスコに（１１Ｒ，
１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−オキソ−１１，１５−
ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２
０−テトラノル−７−チアプロスタ−１３−エン酸１
１．２ｍｇを入れ、これをメタノール１ｍＬおよびベン
ゼン５ｍＬの混液に溶解した。この溶液に攪拌下室温
で、ＴＭＳジアゾメタン（１０％ヘキサン溶液）を、黄
色がすぐに消えなくなるまで（約０．５ｍＬ）加えて、
メチルエステル化した。反応液を減圧留去すると、ジア
ステレオ混合物として目的化合物（１１Ｒ，１２Ｓ，１
３Ｅ，１５Ｓ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキ
シ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノル−７−チアプロスタ−１３−エン酸メチルが１０．
４ｍｇ（収率９０％）得られた。¹ H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 1.3 - 1.7 (m, 6 H), 2.0 - 3.0 (m, 10 H), 2.31
(d, 2H, J = 7.3 Hz),3.33 (d, 1/3H, J = 6.6 Hz),
3.675 (s, 2/3H), 3.662 (s, 1/3H), 3.95- 4.07
(m, 1/2 H), 4.3 - 4.5 (m, 3/2 H), 5.56 (ddd, 2/3
H, J = 15.5, 8.3, 1.0 Hz), 5.7 - 5.85 (m, 4/3H),
7.15 - 7.35 (m, 5 H)

【００７１】［実施例５］ （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１６Ｒ）−９−オ
キソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１
８，１９，２０−トリノル−７−チアプロスタ−１３−
エン酸の合成

【００７２】

【化１６】

【００７３】１０ｍＬのナシ型フラスコに（１１Ｒ，１
２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１６Ｒ）−９−ブチリルオキシ
−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１８，
１９，２０−トリノル−７−チアプロスタ−８，１３−
ジエン酸メチル１９ｍｇを入れ、アセトン１．５ｍＬに
溶解させた。そこへｐＨ８のリン酸緩衝液１０ｍＬを加
えて懸濁液とした。よく攪拌下、この懸濁液にＥｓｔｅ
ｒａｓｅ（Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｌｉｖｅｒ由来；３．２Ｍ
（ＮＨ₄）₂ＳＯ₄溶液）１５０ｍＬを加え、室温で２時
間激しく攪拌した。反応溶液に２ＮのＨＣｌを加えてｐ
Ｈ４とし、硫酸アンモニウムを飽和させて、酢酸エチル
で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去して得られた油状物質をＰＴ
ＬＣ（酢酸エチル）で精製し、８位の立体配置に由来す
るジアステレオ混合物として目的化合物（１１Ｒ，１２
Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１６Ｒ）−９−オキソ−１１，１
５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１８，１９，２０
−トリノル−７−チアプロスタ−１３−エン酸を８．０
ｍｇ（収率５１％）得た。¹ H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 1.2 - 1.7 (m, 6 H), 1.35 (d, 3H, J = 3.3 Hz),
2.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.1 - 3.0 (m, 5 H),
3.28 (d, minor, J = 6.3 Hz), 3.95 (q, 1H, J= 7.8H
z), 4.2 - 4.4 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H, J = 15.6 H
z, 7.8Hz), 5.64(dd, 1H, J = 15.6 Hz, 5.8Hz), 7.
15 - 7.35 (m, 5 H)

【００７４】［実施例６］ＭＣＰ−１惹起細胞遊走阻害活性の測定 表１に記載の被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目
的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦによっ
て惹起される細胞遊走の測定を、ヒト前単球由来白血病
細胞ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０３）を遊走細胞
として用い、ＦＡＬＫらの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
Ｍｅｔｈｏｄｓ第３３巻２３９〜２４７頁（１９８
０））に準じて以下のように行った。すなわち９６穴マ
イクロケモタキシスチャンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ
社製）のチャンバー上室（２００μｌ）にはＴＨＰ−１
細胞を２×１０⁶／ｍｌ（10％牛胎仔血清（ＦＣＳ）添
加ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ社製）、下室（３５μｌ）には同液でリコン
ビナント・ヒトＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）
を最終濃度２０ｎｇ／ｍｌになるように希釈したものを
入れ、両室の間にポリカルボネートフィルター（ポアサ
イズ５μｍ、ＰＶＰ−ｆｒｅｅ，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ
社製）を固定し、３７℃で５％ＣＯ₂下に２時間インキ
ュベートを行った。フィルターを取り出し、Ｄｉｆｆ
Ｑｕｉｃｋ液（国際試薬社製）にてフィルター下面に遊
走した細胞を固定染色し、次いでプレートリーダー（Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ社製）にて、測定波長
５５０ｎｍで測定し、３穴の平均値を求めることにより
遊走細胞数の指標とした。このとき、被験化合物を上室
にＴＨＰ−１細胞と共に各種濃度にして添加し、細胞遊
走阻害活性を求めた。細胞遊走阻害％は、｛（上室に被
験化合物添加の場合の下室に添加したＭＣＰ−１による
遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添加、下室にＭＣ
Ｐ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝を｛（上室に被験
化合物無添加の場合の下室に添加したＭＣＰ−１による
遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添加、下室にＭＣ
Ｐ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝で除することによ
って求めた。そして、５０％の阻害を示した化合物の濃
度を阻害度：ＩＣ₅₀とした。結果を表１に示す。これに
よれば、本願発明の薬剤は、ＭＣＰ−１惹起細胞遊走を
阻害する活性を有することがわかる。

【００７５】

【表１】

【００７６】［実施例７］ヒト大動脈由来血管平滑筋細胞に対する遊走阻害活性の
測定 被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目的で、ヒト血
小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）によって引き起こされる
細胞遊走の測定を、正常ヒト大動脈由来血管平滑筋細胞
（クラボウ社製）を遊走細胞として用い、MaCarthyらの
方法（J. Cell.Biol.９７，７７２−７７７（１９８
３））に準じて以下のように行った。すなわち、トラン
スウエルチャンバー（Costar社；登録商標）を使用し
て、阻害活性を測定した。このチャンバーは、孔径８μ
ｍのメンブレンフィルター（ＰＶＰ−フリーポリカルボ
ネートフィルター、Nucleopore社；登録商標）を境に
上、下２層に区画されており、フィルターは、その下部
表面を５μｇのラット テイルコラーゲン、タイプ I
（Becton Dickinson社）で表面加工した。チャンバー上
層（１００μｌ）には、細胞を１．５×１０⁶／ｍｌ
（ＤＭＥＭ（Flow Laboratories 社製）＋０．１％ＢＳ
Ａ（ナカライテスク社製）で懸濁したもの）を入れ、下
層（６００μｌ）には、同液で、ヒトＰＤＧＦ（Becton
Dickinson社製）を最終濃度１０ｎｇ／ｍｌになるよう
に希釈したものをいれた。このとき、被験化合物を上、
下層共に各種濃度添加した。３７℃で５％ＣＯ₂下に６
時間放置した後、フィルターを除去し、９９．７％メタ
ノールで固定化し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染
色した。フィルター上部表面に接着した細胞を綿棒で除
去し、下部表面に移動した細胞数を、高出力顕微鏡下に
おいて（×２００）細胞核を計数して決定した。通常、
フィルター１枚あたり、５箇所の視野を計測した。細胞
遊走は、５視野の平均細胞数±標準偏差で示した。有意
差検定は、Student's two-tailed t test で行った。な
お、阻害率（％）は無処置の場合の遊走細胞数に対する
被験化合物処理の場合の遊走細胞数の割合で示してあ
る。そして、５０％の阻害を示した化合物の濃度を阻害
度：ＩＣ₅₀とした。結果を表２に示す。これによれば、
本願発明の薬剤は、ヒト大動脈由来血管平滑筋細胞の遊
走を阻害する活性を有することがわかる。

【００７７】

【表２】

【００７８】

【発明の効果】本発明の７−チアプロスタグランジンＥ
類またはそれらの薬学的に許容される塩を活性成分とし
て含有する細胞遊走阻害剤は、ケモカイン、例えばＭＣ
Ｐ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する
活性および、血管平滑筋細胞の遊走を阻害する活性を有
し、粥状動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、移植心臓に
発症する動脈硬化、糖尿病性血管障害、関節リウマチ、
変形性関節炎等の、血中モノサイト等の病巣への集積を
特徴とすることのある疾患の予防、治療剤として有用で
ある。

【００７９】また、例えば各種血管形成術、動脈バイパ
ス手術、器官（臓器）の移植術等の後に、主として血管
平滑筋細胞の増殖や遊走によって起こる血管の肥厚、閉
塞抑制剤として、あるいは血管肥厚、閉塞の予防、治療
剤（あるいは血管平滑筋細胞の増殖や遊走抑制剤）、さ
らには動脈硬化の予防、治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 遠藤 則明 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分
   岐したアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐し
   たアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置
   換もしくは非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、置
   換もしくは非置換のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基、
   または１当量のカチオンを表す。Ｒ₂は水素原子または
   メチル基を表す。Ｒ₃は、置換もしくは非置換の芳香族
   基や、置換もしくは非置換のヘテロ環基で置換されてい
   る直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を表
   す。］で表される化合物、またはその鏡像体、あるいは
   それらの任意の割合の混合物である７−チアプロスタグ
   ランジン類を活性成分として含有する、ケモカインによ
   り惹起される細胞遊走阻害剤。
2. 【請求項２】 上記式［Ｉ］において、Ｒ₁が水素原
   子、またはＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐したアルキ
   ル基であり、Ｒ₃が置換もしくは非置換の芳香族基で置
   換されている直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキ
   ル基である請求項１記載の細胞遊走阻害剤。
3. 【請求項３】 上記式［Ｉ］において、Ｒ₁が水素原子
   またはメチル基であり、Ｒ₃が置換もしくは非置換のフ
   ェニル基で置換された直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅
   のアルキル基である請求項１記載の細胞遊走阻害剤。
4. 【請求項４】 上記式［Ｉ］において、Ｒ₃が置換もし
   くは非置換のベンジル基である請求項３記載の細胞遊走
   阻害剤。
5. 【請求項５】 上記式［Ｉ］において、Ｒ₃が結合して
   いる炭素が不斉炭素であって、その絶対配置がＳ配置で
   ある請求項１から4のいずれかに記載の細胞遊走阻害
   剤。
6. 【請求項６】 上記式［Ｉ］で表される化合物、または
   その鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
   る７−チアプロスタグランジン類を活性成分として含有
   する血管平滑筋細胞遊走阻害剤。
7. 【請求項７】 上記式［Ｉ］において、Ｒ₁が水素原
   子、またはＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐したアルキ
   ル基であり、Ｒ₃が置換もしくは非置換の芳香族基で置
   換されている直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキ
   ル基である請求項６記載の血管平滑筋細胞遊走阻害剤。
8. 【請求項８】 上記式［Ｉ］において、Ｒ₁が水素原子
   またはメチル基であり、Ｒ₃が置換もしくは非置換のフ
   ェニル基で置換された直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅
   のアルキル基である請求項６記載の血管平滑筋細胞遊走
   阻害剤。
9. 【請求項９】 上記式［Ｉ］において、Ｒ₃が置換もし
   くは非置換のベンジル基である請求項８記載の血管平滑
   筋細胞遊走阻害剤。
10. 【請求項１０】 上記式［Ｉ］において、Ｒ₃が結合し
    ている炭素が不斉炭素であって、その絶対配置がＳ配置
    である請求項６から９のいずれかに記載の血管平滑筋細
    胞遊走阻害剤。
11. 【請求項１１】 上記式［Ｉ］において、Ｒ₁が水素原
    子またはメチル基であり、Ｒ₃が置換もしくは非置換の
    ベンジル基である化合物、またはその鏡像体、あるいは
    それらの任意の割合の混合物である７−チアプロスタグ
    ランジン類を活性成分として含有する、ＰＴＣＡ後の再
    狭窄の予防または治療剤。
12. 【請求項１２】 上記式［Ｉ］において、Ｒ₃が結合し
    ている炭素が不斉炭素であって、その絶対配置がＳ配置
    である請求項１１記載のＰＴＣＡ後の再狭窄の予防また
    は治療剤。
13. 【請求項１３】 下記式［II］ 【化２】 ［式中、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は請求項１における定義と同じであ
    り、Ｒ₄はトリ（Ｃ₁〜Ｃ ₇炭化水素）シリル基、または
    水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
    を表す。Ｍはリチウム原子、またはトリ（Ｃ₁〜Ｃ₆炭化
    水素）スタニル基を表す。］で表される有機リチウム化
    合物、または有機スズ化合物と、 ＣｕＱ ［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ
    基、１−ペンチニル基、または、１−ヘキシニル基を表
    す。］から調製した有機銅化合物と、下記式［III］ 【化３】 ［式中、Ｒ₁は請求項１における定義と同じであり、Ｒ₅
    はトリ（Ｃ₁〜Ｃ₇炭化水素）シリル基、または水酸基の
    酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
    す。］で表される２−オルガノチオ−２−シクロペンテ
    ノン類、またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割
    合の混合物とを反応させた後、さらに、 (Ｒ₆ＣＯ)₂Ｏ ［式中、Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐したアル
    キル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐したアルケニ
    ル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは
    非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、置換もしくは
    非置換のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基、置換もしく
    は非置換のフェノキシ（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル基を表
    す。］または、 Ｒ₆ＣＯＣｌ ［式中、Ｒ₆は上記定義と同じである。］で表される化
    合物と反応させ、下記式［IV］ 【化４】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は請求項１における定義
    と同じであり、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₆ は上記定義と同じ
    である。］で表される化合物を合成し、必要に応じて脱
    保護、加水分解、塩生成反応、またはエステル化反応に
    付することにより上記式［Ｉ］で表される化合物、また
    はその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
    ある７−チアプロスタグランジン類を得、さらに製薬的
    に許容される担体を加えることを特徴とする請求項１ま
    たは６記載の細胞遊走阻害剤の製造法。