JPH08277269A - キノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体、それらの製造方法及び該化合物を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】新規なキノリン−４−カルボニルグアニジン誘
導体、その製造方法および該化合物を含有する医薬の提
供。 【解決手段】一般式（１）で表されるキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン誘導体、その製造方法およびその薬
理学的に許容される塩を有効成分とするＮａ^＋／Ｈ^＋交
換担体阻害剤の提供。 〔式中、Ｒ^１乃至Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１
〜Ｃ_６アルキル基等を；Ｘ^１乃至Ｘ^５は水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基等を；Ｙは水素原子ま
たはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を；表す〕 【効果】 Ｎａ^＋／Ｈ^＋交換担体（ＮＨＥ）の阻害剤と
して有用な新規化合物、その製造方法およびこの新規な
化合物を有効成分として含有し、ＮＨＥの機能亢進に起
因する高血圧、不整脈、梗塞症、狭心症、動脈硬化症、
糖尿病合併症、線維症、肥大、癌などの種々の疾病の治
療および／または予防剤、移植臓器の保護液またはＮＨ
Ｅの機能亢進による疾患の診断薬が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なキノリン−４
−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学的に許
容される塩に関する。さらに詳しくは、該化合物を含有
し、特にＮａ⁺／Ｈ⁺交換担体（以下、ＮＨＥと表記す
る）の阻害剤として例えば高血圧、不整脈、梗塞症、狭
心症、動脈硬化症、糖尿病合併症、肺、肝、腎などの線
維症、および心筋、前立腺などの肥大、癌等の治療およ
び／または予防に有効な薬剤、移植臓器の保護液さらに
は診断薬等に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】細胞内のｐＨが変化すると細胞内の酵素
や様々なイオンチャネルの活性変化がおこり、結果的に
細胞の生理学的機能に大きな影響を与えることが知られ
ていた。そのため細胞内ｐＨ調節機構に関する研究は古
くから行われ、細胞内ｐＨのホメオスタシス維持に寄与
している種々のイオン交換系の存在が明らかにされてき
た。ＮＨＥはその一つであり、細菌から高等生物にいた
るあらゆる細胞に存在し、細胞内ｐＨの調節、細胞容積
の調節、細胞増殖の調節など様々な生理学的機能が知ら
れるようになってきた。近年、実験的に種々のホルモ
ン、成長因子や細胞内アシドーシスがＮＨＥを活性化
し、細胞内ｐＨをアルカリ方向にシフトさせることが明
らかにされている（Cir.Res.,57,773-788(1985)）。こ
れらのＮＨＥ活性化因子が種々の疾病の惹起因子として
注目されており、ＮＨＥの機能亢進とこれら疾病との因
果関係の解明を目指した研究が現在精力的に進められて
いる。ＮＨＥに関する研究の成果として、Cir.Res.,57,
773-788(1985)、Hypertension,21,607-617(1993) など
の総説がある。

【０００３】最近、心筋虚血再灌流時にＮＨＥが活性化
されることが報告されており（Cir.Res.,66,1156-1159
(1990)）、ＮＨＥを阻害することにより、心筋虚血によ
る障害およびそれに伴う不整脈の予防に有効であること
が報告されている（Cir.Res.,73,269-275(1993)）。し
たがってＮＨＥ阻害剤は、虚血が原因となる疾患である
狭心症、心筋梗塞、虚血性不整脈、再灌流性不整脈、虚
血再灌流による臓器障害、脳虚血障害、脳卒中、四肢、
末梢臓器の虚血症状などの予防もしくは治療に有用であ
る。さらに酸素供給が不足する外科手術時または臓器移
植時の虚血および再灌流に伴う臓器障害の治療および／
または予防剤として、あるいは移植臓器の障害の予防ま
たは治療のための保護液としても有用である。

【０００４】ＮＨＥと高血圧との関連については以前か
ら注目されている。最近、本態性高血圧患者の血小板や
赤血球、白血球など種々の細胞において、ＮＨＥの機能
亢進が認められ（Hypertension,21,607-617(1993)）、Ｎ
ＨＥと高血圧との関係が解明されてきている。

【０００５】またＮＨＥは、多くの細胞において細胞内
へのＮａ⁺の取り込みと細胞内アルカリ化を介して細胞
増殖に関与しており、ＮＨＥ阻害作用を有するアミロラ
イドが心肥大形成を抑制することが報告されている（Ci
rculation,86(Suppl.I)I-177(1992)）。すなわち、ＮＨ
Ｅを阻害することにより、ＮＨＥの機能亢進による細胞
増殖、または肥大が原因をなす疾患の予防および／また
は治療の可能性が示唆され、ＮＨＥ阻害剤は、例えば動
脈硬化症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の血管平
滑筋の増殖による血管再狭窄、滑膜細胞の増殖による関
節リウマチ、血管新生による糖尿病の合併症、メサンギ
ウム細胞の増殖による腎糸球体硬化症、線維芽細胞の増
殖による肺、肝、腎などの繊維症、前立腺肥大、癌など
の予防および／または治療薬として有用である（Cir.Re
s.,57,773-788(1985)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,86,45
25-4529(1989)，Cir.Res.,73,269-275,(1993)）。ま
た、ＮＨＥの活性化と炎症との関係も報告されており
（Am.J.Physiol.,267.C1623-C1632(1994)）、ＮＨＥ阻
害剤はＮＨＥの機能亢進による白血球の浸潤が原因とな
る疾患、例えば炎症などの治療および／または予防剤と
して有用である。

【０００６】前記のように多くの疾患でＮＨＥが機能亢
進していることが知られている。例えば、血小板、赤血
球、白血球など容易に入手可能な細胞に対し、強いＮＨ
Ｅ阻害剤を用いることにより、ＮＨＥ活性を容易に測定
することができる。すなわち、ＮＨＥ阻害剤は高血圧、
細胞増殖性疾患、糖尿病等の診断薬としても有用であ
る。

【０００７】これまで動物実験にはＮＨＥ阻害剤とし
て、グアニジノカルボニル基を有するアミロライド誘導
体が用いられている。これらの化合物は、ＮＨＥを抑制
する濃度でＮａ⁺（ナトリウムイオン）チャネル、Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺
（ナトリウムイオン／カルシウムイオン）交換担体なども同時に抑制する
ことが報告されており、ＮＨＥ阻害活性もIC₅₀（50%阻
害濃度）が100μM程度で十分なものではなかった（J.Me
mbrane.Biol.,105,1-21(1988)）。

【０００８】ＮＨＥ阻害剤としては、単環の化合物とし
て前記のアミロライド誘導体、ベンゾイルグアニジン誘
導体（特開平3-106858号公報［EP416499］など）等が知
られている。他方、縮合環の化合物としてはイソキノリ
ン誘導体（特開平6-211799号公報［EP590455］）、イン
ドール誘導体（特開平7-10839号公報［EP622356］）、
キノリン誘導体（EP682017）が知られている。EP682017
記載のキノリン誘導体は、３位にグアニジノカルボニル
基を有する化合物であり、ＮＨＥ阻害活性はIC ₅₀が数μ
M程度であり、未だ十分とはいえなかった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】強いＮＨＥ阻害作用を
有し、ＮＨＥの機能亢進に起因する種々の疾病の予防お
よび／または治療薬、さらには診断薬として有用な化合
物および該化合物を含有する医薬用組成物を提供するこ
と。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題解決のため鋭意検討する中で、２位にフェニル基が置
換したキノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体が強
いＮＨＥ阻害作用を有することを見いだし、本発明を完
成した。すなわち、本発明は〔１〕下記の一般式（１）
［化３］

【００１１】

【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一または異なって水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキ
ルオキシ基、末端に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を
有する炭素数１〜６のアルキルオキシ基、炭素数１〜６
のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数２〜６のアルカ
ノイルアミノ基を表す。Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵は同
一または異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ
基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキルオ
キシ基、末端に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を有す
る炭素数１〜６のアルキルオキシ基、トリフルオロメト
キシ基を表す。Ｙは水素原子または炭素数１〜６のアル
キル基を表す。）で表されるキノリン−４−カルボニル
グアニジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩で
あり、また〔２〕Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の１つまたは２つ
が炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す〔１〕記載の
キノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩であり、また〔３〕Ｘ¹がメチ
ル基を表す〔１〕記載のキノリン−４−カルボニルグア
ニジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩であ
り、また〔４〕Ｘ¹がメチル基を表す〔２〕記載のキノ
リン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理
学的に許容される塩であり、また〔５〕一般式（２）
［化４］

【００１２】

【化４】 （式中、Ｌは水酸基または求核性試薬により容易に置換
できる脱離基を表し、Ｒ ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²、
Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｙは一般式（１）の場合と同義）で表
されるキノリン−４−カルボン酸誘導体とグアニジンを
反応させることを特徴とする〔１〕〜〔４〕のいずれか
に記載のキノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体の
製造方法であり、また〔６〕〔１〕〜〔４〕のいずれか
に記載のキノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬
用組成物であり、また〔７〕〔１〕〜〔４〕のいずれか
に記載のキノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＮａ
⁺／Ｈ⁺交換担体阻害剤であり、また〔８〕〔１〕〜
〔４〕のいずれかに記載のキノリン−４−カルボニルグ
アニジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分とする、高血圧の治療および／または予防剤であ
り、また

〔９〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のキノ
リン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理
学的に許容される塩を有効成分とする、不整脈の治療お
よび／または予防剤であり、また〔１０〕〔１〕〜
〔４〕のいずれかに記載のキノリン−４−カルボニルグ
アニジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分とする虚血が原因をなす狭心症、心筋梗塞、虚血
性不整脈、再灌流性不整脈、虚血再灌流による臓器障
害、脳虚血障害、脳卒中、四肢、末梢臓器の虚血症状を
対象とする治療および／または予防剤であり、また〔１
１〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のキノリン−４−
カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする細胞増殖、または肥大が原因
をなす動脈硬化症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後
の血管再狭窄、関節リウマチ、糖尿病の合併症、腎糸球
体硬化症、肺、肝、腎などの線維症、心肥大、前立腺肥
大、癌の治療および／または予防剤であり、また〔１
２〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のキノリン−４−
カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする、外科手術または臓器移植時
の虚血に伴う臓器障害の治療および／または予防剤であ
り、また〔１３〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬
理学的に許容される塩を有効成分とする、白血球の浸潤
が原因となる疾患の治療および／または予防剤であり、
また〔１４〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のキノリ
ン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とする移植臓器の保護液で
あり、また〔１５〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の
キノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を有効成分とする、Ｎａ⁺／Ｈ⁺
交換担体の阻害による高血圧、細胞増殖性疾患、糖尿病
の診断薬である。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）［化５］において、

【００１４】

【化５】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の炭素数１〜６のアルキル基とは、
炭素数１〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基
を表し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、２
−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、
２−メチルブチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチ
ルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメ
チルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、１，
２，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチ
ル、１，１，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチ
ルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチル
ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基等が例示できる。

【００１５】ハロゲン原子とは沃素原子、臭素原子、塩
素原子、フッ素原子が例示できる。炭素数１〜６のアル
キルオキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状また
は環状のアルキルオキシ基を表し、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペン
チルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロピルオキ
シ、２−メチルプロピルオキシ、１−メチルプロピルオ
キシ、ｔ−ブチルオキシ、２−メチルブチルオキシ、１
−メチルブチルオキシ、１，２−ジメチルプロピルオキ
シ、１，１−ジメチルプロピルオキシ、２，２−ジメチ
ルプロピルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メ
チルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−
メチルペンチルオキシ、１，２，２−トリメチルプロピ
ルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，１，２
−トリメチルプロピルオキシ、２，２−ジメチルブチル
オキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメ
チルブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチ
ルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ等の基が例示できる。

【００１６】末端に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を
有する炭素数１〜６のアルキルオキシ基とは、メトキシ
メチルオキシ、エトキシメチルオキシ、ｎ−プロピルオ
キシエチルオキシ、イソプロピルオキシプロピルオキ
シ、シクロプロピルオキシブチルオキシ、ｎ−ブチルオ
キシペンチルオキシ、ｔ−ブチルオキシヘキシルオキ
シ、２−メチルプロピルオキシメチルオキシ、１−メチ
ルオキシエチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシプロピルオ
キシ、シクロペンチルオキシメチルオキシ、ｎ−ヘキシ
ルオキシブチルオキシ、シクロヘキシルオキシペンチル
オキシ等の基が例示できる。

【００１７】炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ
基とは、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルア
ミノ、ｎ−プロパンスルホニルアミノ、ｎ−ブタンスル
ホニルアミノ、ｎ−ペンタンスルホニルアミノ、ｎ−ヘ
キサンスルホニルアミノ、イソプロパンスルホニルアミ
ノ、２−メチルプロパンスルホニルアミノ、１−メチル
プロパンスルホニルアミノ、ｔ−ブタンスルホニルアミ
ノ、３−メチルブタンスルホニルアミノ、２−メチルブ
タンスルホニルアミノ、１−メチルブタンスルホニルア
ミノ、１，２−ジメチルプロパンスルホニルアミノ、
１，１−ジメチルプロパンスルホニルアミノ、２，２−
ジメチルプロパンスルホニルアミノ、４−メチルペンタ
ンスルホニルアミノ、３−メチルペンタンスルホニルア
ミノ、２−メチルペンタンスルホニルアミノ、１−メチ
ルペンタンスルホニルアミノ、１，２，２−トリメチル
プロパンスルホニルアミノ、１，１−ジメチルブタンス
ルホニルアミノ、１，１，２−トリメチルプロパンスル
ホニルアミノ、２，２−ジメチルブタンスルホニルアミ
ノ、１，３−ジメチルブタンスルホニルアミノ、２，３
−ジメチルブタンスルホニルアミノ、シクロプロパンス
ルホニルアミノ、シクロブタンスルホニルアミノ、シク
ロペンタンスルホニルアミノ、シクロヘキサンスルホニ
ルアミノ等の基が例示できる。

【００１８】炭素数２〜６のアルカノイルアミノ基と
は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、バレリルアミノ、ヘキサノイルアミノ、イソブチ
リルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、
シクロペンチルカルボニルアミノ等の基が例示できる。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴のうち１つまたは２つが炭素数１〜
６のアルキルオキシ基であることが好ましい。

【００１９】一般式（１）において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、
Ｘ⁴、Ｘ⁵の炭素数１〜６のアルキル基とは、炭素数１〜
６の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基を表し、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプ
ロピル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、２−メチル
ブチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピ
ル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロ
ピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−
メチルペンチル、１−メチルペンチル、１，２，２−ト
リメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，１，
２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等の基が例示できる。

【００２０】ハロゲン原子とは沃素原子、臭素原子、塩
素原子、フッ素原子が例示できる。炭素数１〜６のアル
キルオキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状また
は環状のアルキルオキシ基を表し、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペン
チルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロピルオキ
シ、２−メチルプロピルオキシ、１−メチルプロピルオ
キシ、ｔ−ブチルオキシ、２−メチルブチルオキシ、１
−メチルブチルオキシ、１，２−ジメチルプロピルオキ
シ、１，１−ジメチルプロピルオキシ、２，２−ジメチ
ルプロピルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メ
チルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−
メチルペンチルオキシ、１，２，２−トリメチルプロピ
ルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，１，２
−トリメチルプロピルオキシ、２，２−ジメチルブチル
オキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメ
チルブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチ
ルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ等の基が例示できる。

【００２１】末端に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を
有する炭素数１〜６のアルキルオキシ基とは、メトキシ
メチルオキシ、エトキシメチルオキシ、ｎ−プロピルオ
キシエチルオキシ、イソプロピルオキシプロピルオキ
シ、シクロプロピルオキシブチルオキシ、ｎ−ブチルオ
キシペンチルオキシ、ｔ−ブチルオキシヘキシルオキ
シ、２−メチルプロピルオキシメチルオキシ、１−メチ
ルオキシエチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシプロピルオ
キシ、シクロペンチルオキシメチルオキシ、ｎ−ヘキシ
ルオキシブチルオキシ、シクロヘキシルオキシペンチル
オキシ等の基が例示できる。Ｘ¹はメチル基であること
が好ましい。

【００２２】一般式（１）において、Ｙの炭素数１〜６
のアルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状また
は環状のアルキル基を表し、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプ
ロピル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、１−メチルブ
チル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプ
ロピル、２，２−ジメチルプロピル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メ
チルペンチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，
１−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピ
ル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が例示
できる。

【００２３】なお、一般式（１）においてＲ¹、Ｒ²、Ｒ
³、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵またはＹが不斉炭素
を有する場合、本発明の一般式（１）の化合物は光学活
性体を含む。

【００２４】一般式（１）の化合物は、必要に応じて薬
理学的に許容される塩とすることができ、例えば塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸またはギ酸、酢
酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、蓚
酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩
が挙げられる。次に本発明の化合物の製造方法について
詳細に説明する。一般式（２）［化６］

【００２５】

【化６】 〔式中、Ｌは水酸基または求核性試薬により容易に置換
できる脱離基を表し、Ｒ ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ¹、
Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、およびＹは一般式（１）の場合と
同義〕で表されるキノリン−４−カルボン酸誘導体とグ
アニジンを、溶媒を用いず混合するか、適当な溶媒や分
散剤に溶解または懸濁した状態で反応させることにより
合成できる。一般式（２）の化合物とグアニジンの使用
割合には特に制限はないが、通常はモル比で前者：後者
が1:1〜1:20、好ましくは1:3〜1:10である。本反応によ
り得た化合物はさらに再結晶、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなど通常の方法で精製することができる。

【００２６】以下にＬが水酸基の場合と水酸基以外の場
合に分けて反応を説明する。 （１）Ｌが水酸基の場合：反応に縮合剤を使用すること
ができ、この反応に用いる適当な溶媒または分散剤とし
ては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと表
記）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと表記）、エ
チルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルス
ルホキシド（以下、ＤＭＳＯと表記）、クロロホルム、
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが利用で
きる。

【００２７】反応に使用可能な縮合剤としては、例えば
１，１´−カルボニルジイミダゾール（H.A.Staab:Ange
w.Chem.Int.Ed.Engl.,1,351-367,(1962)）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと表記）、１−エ
チル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ
る。この反応は-20℃から当該反応混合物の還流温度以
下の温度で行われ、たとえば-10〜150℃、好ましくは室
温〜100℃に加熱することにより得られる。反応時間は
条件によるが、約1〜48時間である。 （２）Ｌが水酸基以外の場合：一般式（２）で表される
キノリン−４−カルボン酸誘導体の活性化体としては、
例えば酸ハライド（Ｌ＝ハロゲンの場合）、酸無水物
（特に混合酸無水物としてＬ＝アルコキシカルボニルオ
キシの場合）、カルボン酸エステルが挙げられ、一般式
（２）のカルボン酸（Ｌ＝ＯＨの場合）から公知の方法
で容易に合成できる。酸ハライドとしては、カルボン酸
から例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、五塩化
リン等の塩素化剤を用いてカルボン酸クロリドを合成で
きる。

【００２８】酸無水物は、カルボン酸から例えばクロロ
炭酸エチルなどの炭酸モノアルキルエステルとトリエチ
ルアミン等の塩基を用いて合成できる。カルボン酸エス
テルは、例えばカルボン酸をメタノール中塩化水素ガス
で処理することによりメチルエステルが、またｐ−ニト
ロフェノールとＤＣＣで処理することにより活性エステ
ルであるｐ−ニトロフェニルエステルが合成できる。

【００２９】グアニジンと上記カルボン酸活性化体との
反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、メチル
エチルケトン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、
エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、キシレン、トルエン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ピ
リジンなど、また場合によりメタノール、エタノール、
イソプロパノールなどのアルコール類が使用できる。

【００３０】このキノリン−４−カルボン酸活性化体と
グアニジンとの反応は、-20℃から当該反応混合物の還
流温度以下の温度で行われ、例えば-10〜150℃、好まし
くは0〜100℃に加熱することにより得られる。反応時間
は条件によるが、約1〜48時間である。この反応を促進
させる塩基としては、例えばピリジン、ジメチルアミノ
ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を挙
げることができる。

【００３１】一般式（２）のキノリン−４−カルボン酸
（Ｌ＝ＯＨの場合）が水酸基やアミノ基などの活性基を
有する場合、これらの活性基をあらかじめ保護基で保護
し、上記の製造方法でキノリン−４−カルボニルグアニ
ジンを製造した後、脱保護することにより、目的の一般
式（１）のキノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体
を得ることができる。この際、保護および脱保護は公知
の方法（例えば、T.W.Green:Protective Groups in Org
anic Synthesis,John Wiley & Sons(1981)）で行える。

【００３２】一般式（１）のキノリン−４−カルボニル
グアニジン誘導体がアミノ基を有する場合、ニトロ基を
有するキノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体を公
知の方法で還元することにより合成できる。還元条件と
しては、鉄、亜鉛などの金属を用いた酸性条件での還
元、パラジウム付活性炭（以下、Ｐｄ／Ｃと表記する）
などの触媒を用いた接触水素添加反応などが利用でき
る。

【００３３】また、一般式（２）のキノリン−４−カル
ボン酸（Ｌ＝ＯＨの場合）の合成法は、総説（例えば、
G.Jones:The Chemistry of Heterocyclic Compounds,vo
l.32,Quinolines PartI,JOHN WILEY & SONS等）に記載
されており、Doebnerの方法（Ber.,20,277(1887)他）ま
たはPfitzingerの方法（J.Prakt.Chem.,33,100(1886)
他）により合成できる。Doebnerの方法は、アニリン誘
導体、ベンズアルデヒド誘導体およびピルビン酸を反応
させる方法であり、Pfitzingerの方法はアセトフェノン
とイサチン誘導体を反応させる方法である。イサチン誘
導体の合成法は、例えば、F.D.Popp: The Chemistry of
Isatin,Adv.Heterocycl.Chem.,18,1-58(1975)に記載さ
れている。

【００３４】一般式（１）で表される本発明化合物は、
ＮＨＥの活性化によりおこる高血圧、不整脈、虚血が一
次もしくは二次的な原因となる疾患、細胞増殖、または
肥大が原因をなす疾患、白血球の浸潤が原因となる疾患
の治療および／または予防剤として有効な医薬用組成物
である。

【００３５】本発明化合物が対象の虚血が原因となる急
性または慢性の疾患としては、例えば狭心症、心筋梗
塞、虚血性不整脈、再灌流性不整脈、虚血再灌流による
臓器障害、脳虚血障害、脳卒中、四肢、末梢臓器の虚血
症状などがあげられる。また本発明化合物は、酸素供給
が不足する外科手術時または臓器移植時の虚血および再
灌流に伴う臓器障害の治療および／または予防剤とし
て、あるいは移植臓器の障害の予防および／または治療
のため保護液として使用できる。

【００３６】本発明化合物が対象の細胞増殖、または肥
大が原因をなす疾患としては、例えば動脈硬化症、経皮
的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の血管平滑筋の増殖によ
る血管再狭窄、滑膜細胞の増殖による関節リウマチ、血
管新生による糖尿病の合併症、メサンギウム細胞の増殖
による腎糸球体硬化症、線維芽細胞の増殖による肺、
肝、腎などの線維症、心肥大、前立腺肥大、癌などがあ
げられる。さらに本発明化合物が対象のＮＨＥの機能亢
進による白血球の浸潤が原因となる疾患として、例えば
炎症などがあげられる。

【００３７】前記のように、多くの疾患でＮＨＥが機能
亢進していることが知られている。例えば、血小板、赤
血球、白血球など容易に入手可能な細胞に対し、強いＮ
ＨＥ阻害剤である本発明化合物を用いることにより、Ｎ
ＨＥ活性を容易に測定することができる。すなわち、本
発明化合物は、高血圧、細胞増殖性疾患、糖尿病等の診
断薬として使用することができる。

【００３８】本発明の一般式（１）に含まれる化合物と
して、例えば下記に具体的化合物名が挙げられるが、本
発明はこれらのものに限定されることはない。 １．２−フェニルキノリン−４−カルボニルグアニジン ２．２−（２′−メチルフェニル）キノリン−４−カル
ボニルグアニジン ３．２−（２′−エチルフェニル）キノリン−４−カル
ボニルグアニジン ４．２−（２′−ｎ−プロピルフェニル）キノリン−４
−カルボニルグアニジン ５．２−（２′−イソプロピルフェニル）キノリン−４
−カルボニルグアニジン ６．２−（２′−ｎ−ブチルフェニル）キノリン−４−
カルボニルグアニジン ７．２−（２′−シクロブチルフェニル）キノリン−４
−カルボニルグアニジン ８．２−｛２′−（２−メチルプロピル）フェニル｝キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ９．２−｛２′−（１−メチルプロピル）フェニル｝キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １０．２−｛２′−（１，１−ジメチルプロピル）フェ
ニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン

【００３９】１１．２−｛２′−（１，２−ジメチルプ
ロピル）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジ
ン １２．２−｛２′−（２，２−ジメチルプロピル）フェ
ニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン １３．２−（２′−ｎ−ペンチルフェニル）キノリン−
４−カルボニルグアニジン １４．２−（２′−シクロペンチルフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジン １５．２−｛２′−（１−メチルブチル）フェニル｝キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １６．２−（２′−ｎ−ヘキシルフェニル）キノリン−
４−カルボニルグアニジン １７．２−｛２′−（３−メチルペンチル）｝フェニル
キノリン−４−カルボニルグアニジン １８．２−｛２′−（１，３−ジメチルブチル）フェニ
ル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン １９．２−（３′−メチルフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２０．２−（３′−シクロプロピルフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジン

【００４０】２１．２−（３′−イソプロピルフェニ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン ２２．２−｛３′−（３−メチルブチル）フェニル｝キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ２３．２−（３′−シクロヘキシルフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジン ２４．２−｛３′−（２−メチルペンチル）フェニル｝
キノリン−４−カルボニルグアニジン ２５．２−｛３′−（１，２，２−トリメチルプロピ
ル）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ２６．２−｛３′−（１，１，２−トリメチルプロピ
ル）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ２７．２−｛３′−（１，１−ジメチルブチル）フェニ
ル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ２８．２−（４′−メチルフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２９．２−（４′−ｔ−ブチルフェニル）キノリン−４
−カルボニルグアニジン ３０．２−｛４′−（２−メチルブチル）フェニル｝キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン

【００４１】３１．２−｛４′−（２，２−ジメチルブ
チル）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ３２．２−｛４′−（２，３−ジメチルブチル）フェニ
ル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ３３．２−｛４′−（４−メチルペンチル）フェニル｝
キノリン−４−カルボニルグアニジン ３４．２−｛４′−（１−メチルペンチル）フェニル｝
キノリン−４−カルボニルグアニジン ３５．２−（２′，３′−ジメチルフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジン ３６．２−（２′，４′−ジメチルフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジン ３７．２−（２′，５′−ジメチルフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジン ３８．２−（２′，６′−ジメチルフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジン ３９．２−（３′，４′−ジメチルフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジン ４０．２−（３′，５′−ジメチルフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジン

【００４２】４１．２−（２′，４′，６′−トリメチ
ルフェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン ４２．２−（２′−クロロフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ４３．２−（３′−クロロフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ４４．２−（４′−ブロモフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ４５．２−（４′−ヨードフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ４６．２−（３′−フルオロフェニル）キノリン−４−
カルボニルグアニジン ４７．２−（４′−フルオロフェニル）キノリン−４−
カルボニルグアニジン ４８．２−（２′−ニトロフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ４９．２−（３′−ニトロフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ５０．２−（４′−ニトロフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン

【００４３】５１．２−（２′−アミノフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン ５２．２−（３′−アミノフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ５３．２−（４′−アミノフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ５４．２−（２′−ヒドロキシフェニル）キノリン−４
−カルボニルグアニジン ５５．２−（３′−ヒドロキシフェニル）キノリン−４
−カルボニルグアニジン ５６．２−（４′−ヒドロキシフェニル）キノリン−４
−カルボニルグアニジン ５７．２−（２′−トリフルオロメチルフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン ５８．２−（３′−トリフルオロメチルフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン ５９．２−（４′−トリフルオロメチルフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン ６０．２−（２′−トリフルオロメトキシフェニル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン

【００４４】６１．２−（３′−トリフルオロメトキシ
フェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン ６２．２−（４′−トリフルオロメトキシフェニル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ６３．２−（２′−メトキシフェニル）キノリン−４−
カルボニルグアニジン ６４．２−（３′−メトキシフェニル）キノリン−４−
カルボニルグアニジン ６５．２−（４′−メトキシフェニル）キノリン−４−
カルボニルグアニジン ６６．２−（２′−エトキシフェニル）キノリン−４−
カルボニルグアニジン ６７．２−（２′−ｎ−プロピルオキシフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン ６８．２−（２′−イソプロピルオキシフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン ６９．２−（２′−ｎ−ブチルオキシフェニル）キノリ
ン−４−カルボニルグアニジン ７０．２−（２′−シクロブチルオキシフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン

【００４５】７１．２−｛２′−（２−メチルプロピル
オキシ）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジ
ン ７２．２−｛２′−（１−メチルプロピルオキシ）フェ
ニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ７３．２−｛２′−（１，１−ジメチルプロピルオキ
シ）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ７４．２−｛２′−（１，２−ジメチルプロピルオキ
シ）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ７５．２−｛２′−（２，２−ジメチルプロピルオキ
シ）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ７６．２−（２′−ｎ−ペンチルオキシフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン ７７．２−（２′−シクロペンチルオキシフェニル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ７８．２−｛２′−（１−メチルブチルオキシ）フェニ
ル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ７９．２−（２′−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン ８０．２−｛２′−（３−メチルペンチルオキシ）フェ
ニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン

【００４６】８１．２−｛２′−（１，３−ジメチルブ
チルオキシ）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグア
ニジン ８２．２−（３′−シクロプロピルオキシフェニル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ８３．２−（３′−イソプロピルオキシフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン ８４．２−（３′−ｔ−ブチルオキシフェニル）キノリ
ン−４−カルボニルグアニジン ８５．２−｛３′−（３−メチルブチルオキシ）フェニ
ル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ８６．２−（３′−シクロヘキシルオキシフェニル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ８７．２−｛３′−（２−メチルペンチルオキシ）フェ
ニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ８８．２−｛３′−（１，２，２−トリメチルプロピル
オキシ）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジ
ン ８９．２−｛３′−（１，１，２−トリメチルプロピル
オキシ）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジ
ン ９０．２−｛３′−（１，１−ジメチルブチルオキシ）
フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン

【００４７】９１．２−｛４′−（２−メチルブチルオ
キシ）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ９２．２−｛４′−（２，２−ジメチルブチルオキシ）
フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ９３．２−｛４′−（２，３−ジメチルブチルオキシ）
フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ９４．２−｛４′−（４−メチルペンチルオキシ）フェ
ニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ９５．２−｛４′−（１−メチルペンチルオキシ）フェ
ニル｝キノリン−４−カルボニルグアニジン ９６．２−（２′，３′−ジメトキシフェニル）キノリ
ン−４−カルボニルグアニジン ９７．２−（２′，４′−ジメトキシフェニル）キノリ
ン−４−カルボニルグアニジン ９８．２−（２′，５′−ジメトキシフェニル）キノリ
ン−４−カルボニルグアニジン ９９．２−（２′，６′−ジメトキシフェニル）キノリ
ン−４−カルボニルグアニジン １００．２−（３′，４′−ジメトキシフェニル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン

【００４８】１０１．２−（３′，５′−ジメトキシフ
ェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １０２．２−（２′−メトキシメチルオキシフェニル）
キノリン−４−カルボニルグアニジン １０３．２−（３′−エトキシメチルオキシフェニル）
キノリン−４−カルボニルグアニジン １０４．２−（４′−ｎ−プロピルオキシエチルオキシ
フェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １０５．２−（２′−イソプロピルオキシプロピルオキ
シフェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １０６．２−（３′−シクロプロピルオキシブチルオキ
シフェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １０７．２−（４′−ｎ−ブチルオキシペンチルオキシ
フェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １０８．２−（２′−ｔ−ブチルオキシヘキシルオキシ
フェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １０９．２−｛３′−（２−メチルプロピルオキシメチ
ルオキシ）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニ
ジン １１０．２−｛４′−（１−メチルプロピルオキシエチ
ルオキシ）フェニル｝キノリン−４−カルボニルグアニ
ジン

【００４９】１１１．２−（２′−ｎ−ペンチルオキシ
プロピルオキシフェニル）キノリン−４−カルボニルグ
アニジン １１２．２−（３′−シクロペンチルオキシメチルオキ
シフェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １１３．２−（４′−ｎ−ヘキシルオキシペンチルオキ
シフェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １１４．２−フェニル−３−メチルキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １１５．２−（２′−メチルフェニル）−３−メチルキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １１６．２−フェニル−３−エチルキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １１７．２−（２′−メチルフェニル）−３−エチルキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １１８．２−フェニル−３−ｎ−プロピルキノリン−４
−カルボニルグアニジン １１９．２−（２′−メチルフェニル）−３−ｎ−プロ
ピルキノリン−４−カルボニルグアニジン １２０．２−フェニル−３−イソプロピルキノリン−４
−カルボニルグアニジン

【００５０】１２１．２−（２′−メチルフェニル）−
３−イソプロピルキノリン−４−カルボニルグアニジン １２２．２−フェニル−３−シクロプロピルキノリン−
４−カルボニルグアニジン １２３．２−フェニル−３−ｎ−ブチルキノリン−４−
カルボニルグアニジン １２４．２−フェニル−３−ｔ−ブチルキノリン−４−
カルボニルグアニジン １２５．２−フェニル−３−（２−メチルプロピル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １２６．２−フェニル−３−（１−メチルプロピル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １２７．２−フェニル−３−シクロブチルキノリン−４
−カルボニルグアニジン １２８．２−フェニル−３−ｎ−ペンチルキノリン−４
−カルボニルグアニジン １２９．２−フェニル−３−（２−メチルブチル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン １３０．２−フェニル−３−（１−メチルブチル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン

【００５１】１３１．２−フェニル−３−（１，２−ジ
メチルプロピル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １３２．２−フェニル−３−（１，１−ジメチルプロピ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １３３．２−フェニル−３−（２，２−ジメチルプロピ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １３４．２−フェニル−３−シクロペンチルキノリン−
４−カルボニルグアニジン １３５．２−フェニル−３−ｎ−ヘキシルキノリン−４
−カルボニルグアニジン １３６．２−フェニル−３−（４−メチルペンチル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １３７．２−フェニル−３−（３−メチルペンチル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １３８．２−フェニル−３−（２−メチルペンチル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １３９．２−フェニル−３−（１−メチルペンチル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １４０．２−フェニル−３−（１，２，２−トリメチル
プロピル）キノリン−４−カルボニルグアニジン

【００５２】１４１．２−フェニル−３−（１，１−ジ
メチルブチル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １４２．２−フェニル−３−（１，１，２−トリメチル
プロピル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １４３．２−フェニル−３−（２，２−ジメチルブチ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １４４．２−フェニル−３−（１，３−ジメチルブチ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １４５．２−フェニル−３−（２，３−ジメチルブチ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １４６．２−フェニル−３−シクロヘキシルキノリン−
４−カルボニルグアニジン １４７．２−フェニル−５−メチルキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １４８．２−フェニル−６−メチルキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １４９．２−フェニル−７−メチルキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １５０．２−フェニル−８−メチルキノリン−４−カル
ボニルグアニジン

【００５３】１５１．２−（２′−メチルフェニル）−
５−メチルキノリン−４−カルボニルグアニジン １５２．２−フェニル−６−エチルキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １５３．２−フェニル−７−ｎ−プロピルキノリン−４
−カルボニルグアニジン １５４．２−フェニル−６−イソプロピルキノリン−４
−カルボニルグアニジン １５５．２−フェニル−５−ｎ−ブチルキノリン−４−
カルボニルグアニジン １５６．２−フェニル−６−ｔ−ブチルキノリン−４−
カルボニルグアニジン １５７．２−フェニル−７−（２−メチルプロピル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １５８．２−フェニル−８−（１−メチルプロピル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １５９．２−フェニル−５−シクロブチルキノリン−４
−カルボニルグアニジン １６０．２−フェニル−６−ｎ−ペンチルキノリン−４
−カルボニルグアニジン

【００５４】１６１．２−フェニル−７−（２−メチル
ブチル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １６２．２−フェニル−８−（１−メチルブチル）キノ
リン−４−カルボニルグアニジン １６３．２−フェニル−５−（１，２−ジメチルプロピ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １６４．２−フェニル−６−（１，１−ジメチルプロピ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １６５．２−フェニル−７−（２，２−ジメチルプロピ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １６６．２−フェニル−７−シクロペンチルキノリン−
４−カルボニルグアニジン １６７．２−フェニル−８−ｎ−ヘキシルキノリン−４
−カルボニルグアニジン １６８．２−フェニル−５−（４−メチルペンチル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １６９．２−フェニル−６−（３−メチルペンチル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １７０．２−フェニル−７−（２−メチルペンチル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン

【００５５】１７１．２−フェニル−８−（１−メチル
ペンチル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １７２．２−フェニル−５−（１，２，２−トリメチル
プロピル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １７３．２−フェニル−６−（１，１−ジメチルブチ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １７４．２−フェニル−７−（１，１，２−トリメチル
プロピル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １７５．２−フェニル−８−（２，２−ジメチルブチ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １７６．２−フェニル−５−（１，３−ジメチルブチ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １７７．２−フェニル−６−（２，３−ジメチルブチ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン １７８．２−フェニル−７−シクロヘキシルキノリン−
４−カルボニルグアニジン １７９．２−フェニル−５−フルオロキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン １８０．２−フェニル−５−クロロキノリン−４−カル
ボニルグアニジン

【００５６】１８１．２−（２′−メチルフェニル）−
５−フルオロキノリン−４−カルボニルグアニジン １８２．２−（２′−メチルフェニル）−５−クロロキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １８３．２−（２′−メチルフェニル）−５−ブロモキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １８４．２−（２′−メチルフェニル）−５−ヨードキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン １８５．２−フェニル−６−フルオロキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン １８６．２−フェニル−６−クロロキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １８７．２−フェニル−６−ヨードキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １８８．２−フェニル−７−ブロモキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １８９．２−フェニル−７−クロロキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １９０．２−フェニル−８−クロロキノリン−４−カル
ボニルグアニジン

【００５７】１９１．２−フェニル−８−ヨードキノリ
ン−４−カルボニルグアニジン １９２．２−フェニル−５−ニトロキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １９３．２−フェニル−６−ニトロキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １９４．２−フェニル−７−ニトロキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １９５．２−フェニル−８−ニトロキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １９６．２−フェニル−５−アミノキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １９７．２−フェニル−６−アミノキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １９８．２−フェニル−７−アミノキノリン−４−カル
ボニルグアニジン １９９．２−フェニル−８−アミノキノリン−４−カル
ボニルグアニジン ２００．２−フェニル−５−ヒドロキシキノリン−４−
カルボニルグアニジン

【００５８】２０１．２−フェニル−６−ヒドロキシキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ２０２．２−フェニル−７−ヒドロキシキノリン−４−
カルボニルグアニジン ２０３．２−フェニル−８−ヒドロキシキノリン−４−
カルボニルグアニジン ２０４．２−（２′−メチルフェニル）−５−ヒドロキ
シキノリン−４−カルボニルグアニジン ２０５．２−（２′−メチルフェニル）−６−ヒドロキ
シキノリン−４−カルボニルグアニジン ２０６．２−（２′−メチルフェニル）−７−ヒドロキ
シキノリン−４−カルボニルグアニジン ２０７．２−（２′−メチルフェニル）−８−ヒドロキ
シキノリン−４−カルボニルグアニジン ２０８．２−（２′−メチルフェニル）−５，６−ジヒ
ドロキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２０９．２−（２′−メチルフェニル）−５，７−ジヒ
ドロキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２１０．２−（２′−メチルフェニル）−５，８−ジヒ
ドロキシキノリン−４−カルボニルグアニジン

【００５９】２１１．２−（２′−メチルフェニル）−
６，７−ジヒドロキシキノリン−４−カルボニルグアニ
ジン ２１２．２−（２′−メチルフェニル）−６，８−ジヒ
ドロキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２１３．２−（２′−メチルフェニル）−７，８−ジヒ
ドロキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２１４．２−フェニル−５−メトキシキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２１５．２−フェニル−６−メトキシキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２１６．２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２１７．２−フェニル−８−メトキシキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２１８．２−フェニル−５，６−ジメトキシキノリン−
４−カルボニルグアニジン ２１９．２−フェニル−５，７−ジメトキシキノリン−
４−カルボニルグアニジン ２２０．２−フェニル−５，８−ジメトキシキノリン−
４−カルボニルグアニジン

【００６０】２２１．２−フェニル−６，７−ジメトキ
シキノリン−４−カルボニルグアニジン ２２２．２−フェニル−６，８−ジメトキシキノリン−
４−カルボニルグアニジン ２２３．２−フェニル−７，８−ジメトキシキノリン−
４−カルボニルグアニジン ２２４．２−フェニル−５，６，７−トリメトキシキノ
リン−４−カルボニルグアニジン ２２５．２−フェニル−５，６，８−トリメトキシキノ
リン−４−カルボニルグアニジン ２２６．２−フェニル−５，７，８−トリメトキシキノ
リン−４−カルボニルグアニジン ２２７．２−フェニル−６，７，８−トリメトキシキノ
リン−４−カルボニルグアニジン ２２８．２−フェニル−５，６，７，８−テトラメトキ
シキノリン−４−カルボニルグアニジン ２２９．２−（２′−メチルフェニル）−５−メトキシ
キノリン−４−カルボニルグアニジン ２３０．２−（２′−メチルフェニル）−６−メトキシ
キノリン−４−カルボニルグアニジン

【００６１】２３１．２−（２′−メチルフェニル）−
７−メトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２３２．２−（２′−メチルフェニル）−８−メトキシ
キノリン−４−カルボニルグアニジン ２３３．２−（２′−メチルフェニル）−５，６−ジメ
トキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２３４．２−（２′−メチルフェニル）−５，７−ジメ
トキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２３５．２−（２′−メチルフェニル）−５，８−ジメ
トキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２３６．２−（２′−メチルフェニル）−６，７−ジメ
トキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２３７．２−（２′−メチルフェニル）−６，８−ジメ
トキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２３８．２−（２′−メチルフェニル）−７，８−ジメ
トキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２３９．２−（２′−メチルフェニル）−５，６，７−
トリメトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２４０．２−（２′−メチルフェニル）−５，６，８−
トリメトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン

【００６２】２４１．２−（２′−メチルフェニル）−
５，７，８−トリメトキシキノリン−４−カルボニルグ
アニジン ２４２．２−（２′−メチルフェニル）−６，７，８−
トリメトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２４３．２−（２′−メチルフェニル）−５，６，７，
８−テトラメトキシキノリン−４−カルボニルグアニジ
ン ２４４．２−フェニル−５−エトキシキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２４５．２−フェニル−６−エトキシキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２４６．２−フェニル−７−エトキシキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２４７．２−フェニル−８−エトキシキノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２４８．２−（２′−メチルフェニル）−５−エトキシ
キノリン−４−カルボニルグアニジン ２４９．２−（２′−メチルフェニル）−６−エトキシ
キノリン−４−カルボニルグアニジン ２５０．２−（２′−メチルフェニル）−７−エトキシ
キノリン−４−カルボニルグアニジン

【００６３】２５１．２−（２′−メチルフェニル）−
８−エトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２５２．２−（２′−メチルフェニル）−５−ｎ−プロ
ピルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２５３．２−（２′−メチルフェニル）−６−イソプロ
ピルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２５４．２−（２′−メチルフェニル）−７−シクロプ
ロピルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２５５．２−（２′−メチルフェニル）−８−ｎ−ブチ
ルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２５６．２−（２′−メチルフェニル）−５−ｔ−ブチ
ルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２５７．２−（２′−メチルフェニル）−６−シクロブ
チルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２５８．２−（２′−メチルフェニル）−７−（２−メ
チルプロピルオキシ）キノリン−４−カルボニルグアニ
ジン ２５９．２−（２′−メチルフェニル）−８−（１−メ
チルプロピルオキシ）キノリン−４−カルボニルグアニ
ジン ２６０．２−（２′−メチルフェニル）−５−ｎ−ペン
チルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン

【００６４】２６１．２−（２′−メチルフェニル）−
６−シクロペンチルオキシキノリン−４−カルボニルグ
アニジン ２６２．２−（２′−メチルフェニル）−７−（２−メ
チルブチルオキシ）キノリン−４−カルボニルグアニジ
ン ２６３．２−（２′−メチルフェニル）−８−（１−メ
チルブチルオキシ）キノリン−４−カルボニルグアニジ
ン ２６４．２−（２′−メチルフェニル）−５−（１，２
−ジメチルプロピルオキシ）キノリン−４−カルボニル
グアニジン ２６５．２−（２′−メチルフェニル）−６−（１，１
−ジメチルプロピルオキシ）キノリン−４−カルボニル
グアニジン ２６６．２−（２′−メチルフェニル）−７−（２，２
−ジメチルプロピルオキシ）キノリン−４−カルボニル
グアニジン ２６７．２−（２′−メチルフェニル）−８−ｎ−ペン
チルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２６８．２−（２′−メチルフェニル）−５−シクロペ
ンチルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２６９．２−（２′−メチルフェニル）−６−（４−メ
チルペンチルオキシ）キノリン−４−カルボニルグアニ
ジン ２７０．２−（２′−メチルフェニル）−７−（３−メ
チルペンチルオキシ）キノリン−４−カルボニルグアニ
ジン

【００６５】２７１．２−（２′−メチルフェニル）−
８−（２−メチルペンチルオキシ）キノリン−４−カル
ボニルグアニジン ２７２．２−（２′−メチルフェニル）−５−（１−メ
チルペンチルオキシ）キノリン−４−カルボニルグアニ
ジン ２７３．２−（２′−メチルフェニル）−６−（１，
２，２−トリメチルプロピルオキシ）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２７４．２−（２′−メチルフェニル）−７−（１，１
−ジメチルブチルオキシ）キノリン−４−カルボニルグ
アニジン ２７５．２−（２′−メチルフェニル）−８−（１，
１，２−トリメチルプロピルオキシ）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン ２７６．２−（２′−メチルフェニル）−５−（２，２
−ジメチルブチルオキシ）キノリン−４−カルボニルグ
アニジン ２７７．２−（２′−メチルフェニル）−６−（２，３
−ジメチルブチルオキシ）キノリン−４−カルボニルグ
アニジン ２７８．２−（２′−メチルフェニル）−５−メトキシ
メチルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ２７９．２−フェニル−８−メトキシエチルオキシキノ
リン−４−カルボニルグアニジン ２８０．２−（２′−メチルフェニル）−６−エトキシ
メチルオキシキノリン−４−カルボニルグアニジン

【００６６】２８１．２−（２′−メチルフェニル）−
７−メトキシメチルオキシキノリン−４−カルボニルグ
アニジン ２８２．２−（２′−メチルフェニル）−７−ｎ−プロ
ピルオキシエチルオキシキノリン−４−カルボニルグア
ニジン ２８３．２−（２′−メチルフェニル）−８−イソプロ
ピルオキシプロピルオキシキノリン−４−カルボニルグ
アニジン ２８４．２−（２′−メチルフェニル）−５−シクロプ
ロピルオキシブチルオキシキノリン−４−カルボニルグ
アニジン ２８５．２−（２′−メチルフェニル）−６−ｎ−ブチ
ルオキシペンチルオキシキノリン−４−カルボニルグア
ニジン ２８６．２−（２′−メチルフェニル）−７−ｔ−ブチ
ルオキシヘキシルオキシキノリン−４−カルボニルグア
ニジン ２８７．２−（２′−メチルフェニル）−８−（２−メ
チルプロピルオキシメチルオキシ）キノリン−４−カル
ボニルグアニジン ２８８．２−（２′−メチルフェニル）−５−（１−メ
チルプロピルオキシエチルオキシ）キノリン−４−カル
ボニルグアニジン ２８９．２−（２′−メチルフェニル）−６−ｎ−ペン
チルオキシプロピルオキシキノリン−４−カルボニルグ
アニジン ２９０．２−（２′−メチルフェニル）−７−シクロペ
ンチルオキシメチルオキシキノリン−４−カルボニルグ
アニジン

【００６７】２９１．２−（２′−メチルフェニル）−
８−ｎ−ヘキシルオキシペンチルオキシキノリン−４−
カルボニルグアニジン ２９２．２−フェニル−５−メタンスルホニルアミノキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ２９３．２−フェニル−６−メタンスルホニルアミノキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ２９４．２−フェニル−７−メタンスルホニルアミノキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ２９５．２−フェニル−８−メタンスルホニルアミノキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン ２９６．２−（２′−メチルフェニル）−５−メタンス
ルホニルアミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ２９７．２−（２′−メチルフェニル）−６−メタンス
ルホニルアミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ２９８．２−（２′−メチルフェニル）−７−メタンス
ルホニルアミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ２９９．２−（２′−メチルフェニル）−８−メタンス
ルホニルアミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３００．２−フェニル−５−エタンスルホニルアミノキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン

【００６８】３０１．２−フェニル−６−エタンスルホ
ニルアミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３０２．２−フェニル−７−ｎ−プロパンスルホニルア
ミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３０３．２−フェニル−８−イソプロパンスルホニルア
ミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３０４．２−フェニル−５−ｎ−ブタンスルホニルアミ
ノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３０５．２−フェニル−６−ｔ−ブタンスルホニルアミ
ノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３０６．２−フェニル−７−（２−メチルプロパンスル
ホニルアミノ）キノリン−４−カルボニルグアニジン ３０７．２−フェニル−８−（１−メチルプロパンスル
ホニルアミノ）キノリン−４−カルボニルグアニジン ３０８．２−フェニル−５−シクロブタンスルホニルア
ミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３０９．２−フェニル−６−ｎ−ペンタンスルホニルア
ミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３１０．２−フェニル−７−シクロペンタンスルホニル
アミノキノリン−４−カルボニルグアニジン

【００６９】３１１．２−フェニル−８−ｎ−ヘキサン
スルホニルアミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３１２．２−フェニル−５−シクロヘキサンスルホニル
アミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３１３．２−フェニル−５−アセチルアミノキノリン−
４−カルボニルグアニジン ３１４．２−フェニル−６−アセチルアミノキノリン−
４−カルボニルグアニジン ３１５．２−フェニル−７−アセチルアミノキノリン−
４−カルボニルグアニジン ３１６．２−フェニル−８−アセチルアミノキノリン−
４−カルボニルグアニジン ３１７．２−（２′−メチルフェニル）−５−アセチル
アミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３１８．２−（２′−メチルフェニル）−６−アセチル
アミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３１９．２−（２′−メチルフェニル）−７−アセチル
アミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３２０．２−（２′−メチルフェニル）−８−アセチル
アミノキノリン−４−カルボニルグアニジン

【００７０】３２１．２−フェニル−５−プロピオニル
アミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３２２．２−フェニル−６−ブチリルアミノキノリン−
４−カルボニルグアニジン ３２３．２−フェニル−７−バレリルアミノキノリン−
４−カルボニルグアニジン ３２４．２−フェニル−８−ヘキサノイルアミノキノリ
ン−４−カルボニルグアニジン ３２５．２−フェニル−５−イソブチリルアミノキノリ
ン−４−カルボニルグアニジン ３２６．２−フェニル−６−イソバレリルアミノキノリ
ン−４−カルボニルグアニジン ３２７．２−フェニル−７−ピバロイルアミノキノリン
−４−カルボニルグアニジン ３２８．２−フェニル−８−シクロペンチルカルボニル
アミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３２９．２−（２′−メチルフェニル）−５−メトキシ
−６−メチルキノリン−４−カルボニルグアニジン ３３０．２−（２′−メチルフェニル）−５−メトキシ
−７−メチルキノリン−４−カルボニルグアニジン

【００７１】３３１．２−（２′−メチルフェニル）−
５−メトキシ−８−メチルキノリン−４−カルボニルグ
アニジン ３３２．２−（２′−メチルフェニル）−５−メチル−
８−メトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ３３３．２−（２′−メチルフェニル）−６−メチル−
８−メトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ３３４．２−（２′−メチルフェニル）−７−メチル−
８−メトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ３３５．２−（２′−メチルフェニル）−５−メトキシ
−６−フルオロキノリン−４−カルボニルグアニジン ３３６．２−（２′−メチルフェニル）−５−メトキシ
−７−クロロキノリン−４−カルボニルグアニジン ３３７．２−（２′−メチルフェニル）−５−メトキシ
−８−ブロモキノリン−４−カルボニルグアニジン ３３８．２−（２′−メチルフェニル）−５−メトキシ
−８−ヨードキノリン−４−カルボニルグアニジン ３３９．２−（２′−メチルフェニル）−５−フルオロ
−８−メトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ３４０．２−（２′−メチルフェニル）−５−クロロ−
８−メトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン

【００７２】３４１．２−（２′−メチルフェニル）−
５−ヨード−８−メトキシキノリン−４−カルボニルグ
アニジン ３４２．２−（２′−メチルフェニル）−５−ブロモ−
８−メトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ３４３．２−フェニル−６−クロロ−８−メチルキノリ
ン−４−カルボニルグアニジン ３４４．２−フェニル−５−メトキシ−８−メタンスル
ホニルアミノキノリン−４−カルボニルグアニジン ３４５．２−フェニル−５−メタンスルホニルアミノ−
８−メトキシキノリン−４−カルボニルグアニジン ３４６．２−（２´−メチルフェニル）−５−メトキシ
−８−メタンスルホニルアミノキノリン−４−カルボニ
ルグアニジン ３４７．２−（２´−メチルフェニル）−５−メタンス
ルホニルアミノ−８−メトキシキノリン−４−カルボニ
ルグアニジン ３４８．２−フェニル−３−メチル−５，７−ジメトキ
シキノリン−４−カルボニルグアニジン ３４９．２−フェニル−３−メチル−５，８−ジメトキ
シキノリン−４−カルボニルグアニジン ３５０．２−（２´−メチルフェニル）−３−メチル−
５，７−ジメトキシキノリン−４−カルボニルグアニジ
ン ３５１．２−（２´−メチルフェニル）−３−メチル−
５，８−ジメトキシキノリン−４−カルボニルグアニジ
ン

【００７３】本発明の前記一般式（１）の化合物および
その薬理的に許容される塩をＮＨＥの活性化によりおこ
る高血圧、不整脈、虚血が一次もしくは二次的な原因と
なる疾患、細胞増殖、器官過形成、肥大が原因をなす疾
患の治療および／または予防剤として用いる場合、経口
的または非経口的に投与することができる。投与にあた
っては、これらの化合物を１種または２種以上混合して
もよい。その剤形は、有効成分として用いる本発明の化
合物の物性により異なる。製剤化は公知の方法によって
可能である。剤形としては、各種の形態が治療目的に応
じて選択でき、その代表的なものとして固形製剤、液
剤、その他坐剤等が挙げられる。より詳しくは、次のよ
うな各種製剤である。すなわち、固形製剤としては、錠
剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等、液剤として
は、溶液としての注射剤の他、懸濁剤、シロップ剤、乳
剤等、その他の製剤としては、坐剤等である。

【００７４】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、セラック溶液、
メチルセルロース溶液、ヒドロキシプロピルセルロース
溶液、ポリビニルピロリドン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース溶液等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、
カカオ脂、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ
リセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオ
リン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、結晶性セルロ
ース、軽質無水ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
である。さらに錠剤の場合、必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とする
ことができる。

【００７５】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等を挙げること
ができる。

【００７６】カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化
合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【００７７】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において汎用されているもの、例えば水、エタ
ノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ
油、オリーブ油等が使用できる。さらに本発明の化合物
に水を加え、適切な界面活性剤の存在下に懸濁性水溶
液、さらにはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO-6
0）、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール等の
界面活性剤を用いた乳濁液として調製することができ
る。なお、食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製
剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【００７８】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライド等を挙げることができる。

【００７９】さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
させることもできる。本発明のこれら医薬製剤の投与方
法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。
例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、顆粒
剤、シロップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミ
ノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに
必要に応じて筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。
坐剤の場合は直腸内投与される。

【００８０】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により
適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が１日当た
り成人１日当たり、0.001〜1,000mg程度とするのがよ
い。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約
0.001〜1,000mgの範囲で含有されることが望ましい。以
下に、本発明の製造参考例、実施例、製剤例および試験
例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

【００８１】

【実施例】

［参考例１］２−（４´−メチルフェニル）キノリン−４−カルボン
酸の合成 イサチン（1.47g）および４−メチルアセトフェノン
（2.67ml）のエタノール（20ml）懸濁液に室温で水酸化
ナトリウム水溶液（2.2N，10ml）を滴下後、反応混合物
を5.5時間加熱還流した。放冷後、硫酸（2N）で酸性に
するとオレンジ色の沈殿が生じた。この沈殿物をろ取
し、乾燥することにより標題化合物2.34gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆),δ：2.55(s,3H),7.32-7.40(m,3H),7.6
6-7.71(m,1H),7.86(d,1H),8.15(d,1H),8.21(d,1H),8.43
(s,1H),8.64(d,2H)

【００８２】［参考例２］２−（３´−メチルフェニル）キノリン−４−カルボン
酸の合成 イサチン（1.47g）および３−メチルアセトフェノン
（2.68g）から参考例１と同様の方法により、標題化合
物0.62gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.46(s,3H),7.34(d,1H),7.47(t,
1H),7.70(t,1H),7.86(t,1H),8.13(m,3H),8.46(s,1H),8.
66(d,1H)

【００８３】［参考例３］２−（２´−メチルフェニル）キノリン−４−カルボン
酸の合成 イサチン（1.47g）および２−メチルアセトフェノン
（2.68g）から参考例１と同様の方法により、標題化合
物0.89gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.42(s,3H),7.39(m,3H),7.55(m,
1H),7.74(t,1H),7.87(t,1H),8.05(s,1H),8.14(d,1H),8.
74(d,1H)

【００８４】［参考例４］２−（２´，４´−ジメチルフェニル）キノリン−４−
カルボン酸の合成 イサチン（1.47g）および２，４−ジメチルアセトフェ
ノン（2.96g）から参考例１と同様の方法により、標題
化合物1.00gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.37(s,3H),2.40(s,3H),7.17(d,
2H),7.46(d,1H),7.72(t,1H),7.85(t,1H),8.02(s,1H),8.
12(d,1H),8.72(d,1H)

【００８５】［参考例５］２−（３´，４´−ジメチルフェニル）キノリン−４−
カルボン酸の合成 イサチン（2.00g）および３，４−ジメチルアセトフェ
ノン（4.00g）から参考例１と同様の方法により、標題
化合物4.35gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.32(s,3H),2.37(s,3H),7.33(d,
1H),7.64-7.68(m,1H),7.70-7.86(m,1H),8.00-8.17(m,3
H),8.43(s,1H),8.65(d,1H)

【００８６】［参考例６］２−（２´，４´，６´−トリメチルフェニル）キノリ
ン−４−カルボン酸の合成 イサチン（2.21g）および２，４，６−トリメチルアセ
トフェノン（4.87g）から参考例１と同様の方法によ
り、標題化合物0.16gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：1.98(s,6H),2.32(s,3H),6.99(s,
2H),7.75(t,1H),7.78(s,1H),7.86(t,1H),8.11(d,1H),8.
75(d,1H) 融点：240℃（分解）

【００８７】［参考例７］２−（４´−ｔ−ブチルフェニル）キノリン−４−カル
ボン酸の合成 イサチン（1.47g）および４−ｔ−ブチルアセトフェノ
ン（3.60g）から参考例１と同様の方法により、標題化
合物0.70gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：1.37(s,9H),7.55(m,3H),7.76(t,
1H),8.12(d,2H),8.27(d,1H),8.46(s,1H),8.82(d,1H)

【００８８】［参考例８］２−（３´−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−
４−カルボン酸の合成 イサチン（1.47g）および３−トリフルオロメチルアセ
トフェノン（3.76g）から参考例１と同様の方法によ
り、標題化合物1.89gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.75-7.92(m,4H),8.24(d,1H),8.
60(s,1H),8.65(m,3H)

【００８９】［参考例９］２−（２´−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−
４−カルボン酸の合成 イサチン（1.90g）および２−トリフルオロメチルアセ
トフェノン（5.00g）から参考例１と同様の方法によ
り、標題化合物2.85gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.76(m,2H),7.78(s,1H),7.79(s,
1H),7.90(m,2H),8.03(s,1H),8.14(d,1H),8.78(d,1H)

【００９０】［参考例１０］２−（４´−ブロモフェニル）キノリン−４−カルボン
酸の合成 イサチン（1.47g）および４−ブロモアセトフェノン
（3.98g）から参考例１と同様の方法により、標題化合
物3.00gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.73-7.84(m,4H),8.17(d,1H),8.
28(d,2H),8.47(s,1H),8.65(d,1H)

【００９１】［参考例１１］２−（４´−フルオロフェニル）キノリン−４−カルボ
ン酸の合成 イサチン（1.47gg）および４−フルオロアセトフェノン
（2.76g）から参考例１と同様の方法により、標題化合
物2.21gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.31-7.44(m,2H),7.68-7.74(m,1
H),7.83-7.93(m,1H),8.16(d,1H),8.35-8.40(m,2H),8.47
(s,1H),8.64(d,1H)

【００９２】［参考例１２］２−（２´−クロロフェニル）キノリン−４−カルボン
酸の合成 イサチン（1.47g）および２−クロロアセトフェノン
（3.10g）から参考例１と同様の方法により、標題化合
物0.90gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.12(t,1H),7.21(d,1H),7.48(t,
1H),7.61(t,1H),7.78(m,2H),7.99(d,1H),8.08(s,1H),8.
74(d,1H)

【００９３】［参考例１３］２−（４´−メトキシフェニル）キノリン−４−カルボ
ン酸の合成 イサチン（1.47g）および４−メトキシアセトフェノン
（3.00g）から参考例１と同様の方法により、標題化合
物1.54gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.86(s,3H),7.13(d,2H),7.62-7.
68(m,1H),7.79-7.85(m,1H),7.94(d,1H),8.27(d,2H),8.3
9(s,1H),8.61(d,1H)

【００９４】［参考例１４］２−（２´−メトキシフェニル）キノリン−４−カルボ
ン酸の合成 イサチン（1.47g）および２−メトキシアセトフェノン
（3.00g）から参考例１と同様の方法により、標題化合
物0.91gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.89(s,3H),7.14(t,1H),7.22(d,
1H),7.50(t,1H),7.72(t,1H),7.85(m,2H),8.13(d,1H),8.
33(s,1H),8.92(d,1H)

【００９５】［参考例１５］２−（２´，６´−ジメトキシフェニル）キノリン−４
−カルボン酸の合成 イサチン（1.50g）および２，６−ジメトキシアセトフ
ェノン（3.68g）から参考例１と同様の方法により、標
題化合物0.59gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.64(s,6H),6.76(s,1H),6.80(s,
1H),7.40(t,1H),7.46(s,1H),7.55(t,1H),7.69(t,1H),7.
95(d,1H),8.75(d,1H)

【００９６】［参考例１６］２−（４´−トリフルオロメトキシフェニル）キノリン
−４−カルボン酸の合成 イサチン（1.47g）および４−トリフルオロメトキシア
セトフェノン（4.08g）から参考例１と同様の方法によ
り、標題化合物2.27gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.55(d,2H),7.72(t,1H),7.87(t,
1H),8.19(d,1H),8.41(d,2H),8.49(s,1H),8.68(d,1H)

【００９７】［参考例１７］２−フェニル−３−メチルキノリン−４−カルボン酸の
合成 イサチン（1.47g）およびプロピオフェノン（2.68g）の
エタノール（20ml）懸濁液に室温で水酸化ナトリウム水
溶液（2N，10ml）を滴下後、反応混合物を26時間加熱還
流した。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に氷水
を加え、エチルエーテルで抽出した。水層を希塩酸で酸
性にし、析出物をろ取、乾燥することにより標題化合物
1.47gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.39(s,3H),7.53-7.70(m,6H),7.
71-7.83(m,2H),8.05(d,1H)

【００９８】［参考例１８］２−フェニル−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸
の合成 ５−フルオロイサチン（1.65g）およびアセトフェノン
（2.40g）から参考例１と同様の方法により、標題化合
物1.58gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.55(m,3H),7.80(m,1H),8.26(m,
1H),8.48(m,1H),8.50(m,1H),8.56(s,1H)

【００９９】［参考例１９］２−フェニル−６−ヨードキノリン−４−カルボン酸の
合成 ５−ヨードイサチン（2.73g）およびアセトフェノン
（2.40g）から参考例１と同様の方法により、標題化合
物2.01gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.57(m,3H),7.92(d,1H),8.12(m,
1H),8.28(m,2H),8.51(s,1H),9.15(s,1H)

【０１００】［参考例２０］２−フェニル−５−クロロキノリン−４−カルボン酸の
合成 公知の方法（A.E.Senear:J.Am.Chem.Soc.,68,2695-2697
(1946)）に従い合成した４−クロロイサチン（0.70g）
およびアセトフェノン（0.82ml）から参考例１と同様の
方法により、標題化合物0.42gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.52-7.62(m,3H),7.81-7.86(m,2
H),8.16(dd,1H),8.26(s,1H),8.33-8.37(m,2H)

【０１０１】［参考例２１］２−フェニル−６−クロロキノリン−４−カルボン酸の
合成 ５−クロロイサチン（1.47g）およびアセトフェノン
（3.10g）から参考例１と同様の方法により、標題化合
物1.72gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.61(s,1H),7.64(s,1H),7.71(t,
1H),7.86(t,1H),8.16(t,1H),8.35(s,1H),8.36(s,1H),8.
47(s,1H),8.67(d,1H)

【０１０２】［参考例２２］２−フェニル−７−クロロキノリン−４−カルボン酸の
合成 公知の方法（A.E.Senear:J.Am.Chem.Soc.,68,2695-2697
(1946)）に従い合成した６−クロロイサチン（1.00g）
およびアセトフェノン（1.30ml）から参考例１と同様の
方法により、標題化合物1.26gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.53-7.64(m,3H),7.74(dd,1H),
8.21-8.30(m,3H),8.49(s,1H),8.73(d,1H)

【０１０３】［参考例２３］２−フェニル−６−クロロ−８−メチルキノリン−４−
カルボン酸の合成 ５−クロロ−７−メチルイサチン（1.95g）およびアセ
トフェノン（2.40g）から参考例１と同様の方法によ
り、標題化合物1.03gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.53(s,3H),7.55(m,3H),7.65(d,
1H),8.03(d,1H),8.25(d,2H),8.35(s,1H),8.46(s,1H)

【０１０４】［参考例２４］２−フェニル−６−メチルキノリン−４−カルボン酸の
合成 ベンズアルデヒド（2.12g）およびｐ−トルイジン（2.1
4g）をエタノール（50ml）に溶解し、ピルビン酸（1.76
g）を滴下後、反応混合物を6時間加熱還流した。室温に
冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1N水酸化
ナトリウム水溶液に溶解した。この水溶液をエチルエー
テルで抽出後、水層を希塩酸で酸性とし、析出物をろ
取、乾燥することにより、標題化合物0.51gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.54(s,3H),7.54(m,3H),7.69(d,
1H),8.05(d,1H),8.26(d,2H),8.37(s,1H),8.44(s,1H)

【０１０５】［参考例２５］２−（３´−ニトロフェニル）キノリン−４−カルボン
酸の合成 ３−ニトロベンズアルデヒド（6.86g）、アニリン（4.9
0g）およびピルビン酸（2.00g）から参考例２４と同様
の方法で標題化合物0.75gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.25-7.36(m,1H),7.85-7.91(m,2
H),8.20-8.31(m,1H),8.37-8.40(m,1H),8.60(s,1H),8.69
(d,1H),8.76(d,1H),9.10-9.12(m,1H)

【０１０６】［参考例２６］２−（２´−イソプロピルフェニル）キノリン−４−カ
ルボン酸の合成 公知の方法（Chem.Pharm.Bull.,35,1953-1968(1987)）
に従い合成した２−イソプロピルベンズアルデヒド（1.
40g）、アニリン（0.88g）およびピルビン酸（0.83g）
から参考例２４と同様の方法で標題化合物1.48gを得
た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：1.18(d,6H),3.16-3.21(m,1H),7.
32-7.53(m,4H),7.71(t,1H),7.84(t,1H),7.92(s,1H),8.1
0(d,1H),8.73(d,1H)

【０１０７】［参考例２７］２−フェニル−７−メチルキノリン−４−カルボン酸の
合成 ベンズアルデヒド（4.00g）、ｍ−トルイジン（4.00g）
およびピルビン酸（3.28g）から参考例２４と同様の方
法で標題化合物1.30gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.56(s,3H),7.52-7.61(m,4H),7.
97(s,1H),8.25(d,1H),8.36(s,1H),8.56(d,1H) 融点：2
33-237℃

【０１０８】［参考例２８］２−フェニル−８−メチルキノリン−４−カルボン酸の
合成 ベンズアルデヒド（3.96g）、ｏ−トルイジン（4.00g）
およびピルビン酸（3.28g）から参考例２４と同様の方
法で標題化合物1.74gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.85(s,3H),7.50-7.62(m,4H),7.
71(d,1H),8.33-8.36(m,2H),8.47(d,2H)

【０１０９】［参考例２９］２−フェニル−６−イソプロピルキノリン−４−カルボ
ン酸の合成 ベンズアルデヒド（1.59g）、４−イソプロピルアニリ
ン（1.35g）およびピルビン酸（1.32g）から参考例２４
と同様の方法で標題化合物1.23gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：1.26(d,6H),2.96-3.03(m,1H),7.
36-7.65(m,4H),8.10-8.18(m,3H),8.44(s,1H),8.64(s,1
H)

【０１１０】［参考例３０］２−フェニル−８−クロロキノリン−４−カルボン酸の
合成 ベンズアルデヒド（2.12g）、２−クロロアニリン（2.6
0g）およびピルビン酸（1.80g）から参考例２４と同様
の方法で標題化合物0.48gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.47-7.78(m,4H),8.06(d,1H),8.
32(d,2H),8.57(s,1H),8.64(d,1H)

【０１１１】［参考例３１］２−フェニル−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸
の合成 ベンズアルデヒド（3.3g）、ｐ−アニシジン（3.83g）
およびピルビン酸（2.37g）から参考例２４と同様の方
法で標題化合物0.63gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.93(s,3H),7.50-7.60(m,4H),8.
08-8.15(m,2H),8.24(d,2H),8.46(s,1H)

【０１１２】［参考例３２］２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−カルボン酸
の合成 ベンズアルデヒド（5.31g）、ｍ−アニシジン（6.16g）
およびピルビン酸（4.40g）から参考例２４と同様の方
法で標題化合物2.82gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.98(s,3H),7.37(d,1H),7.58(m,
4H),8.27(m,3H),8.57(d,1H)

【０１１３】［参考例３３］２−フェニル−８−メトキシキノリン−４−カルボン酸
の合成 ベンズアルデヒド（3.47g）、ｏ−アニシジン（4.03g）
およびピルビン酸（2.90g）から参考例２４と同様の方
法で標題化合物2.45gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：4.04(s,3H),7.30(d,1H),7.53-7.
66(m,4H),8.14(d,1H),8.28(d,2H),8.44(s,1H)

【０１１４】［参考例３４］２−フェニル−５，７−ジメトキシキノリン−４−カル
ボン酸の合成 ベンズアルデヒド（1.06g）、３，５−ジメトキシアニ
リン（1.68g）およびピルビン酸（0.90g）から参考例２
４と同様の方法で標題化合物0.93gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.91(s,3H),3.95(s,3H),6.73(s,
1H),7.12(s,1H),7.54(m,3H),7.83(s,1H),8.29(m,2H)
融点：240-240.5℃（分解）

【０１１５】［参考例３５］２−（２´−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボン酸の合成 ｏ−トルアルデヒド（3.60g）、３，５−ジメトキシア
ニリン（4.60g）およびピルビン酸（2.64g）から参考例
２４と同様の方法で標題化合物0.86gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.35(s,3H),3.83(s,3H),3.89(s,
3H),6.58(s,1H),6.95(s,1H),7.01(s,1H),7.30(m,3H),7.
40(d,1H)

【０１１６】［参考例３６］２−フェニル−６，７−ジメトキシキノリン−４−カル
ボン酸の合成 ベンズアルデヒド（3.18g）、３，４−ジメトキシアニ
リン（4.60g）およびピルビン酸（2.64g）から参考例２
４と同様の方法で標題化合物1.58gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.96(s,3H),4.01(s,3H),7.53(m,
4H),8.15(s,1H),8.20(s,1H),8.25(s,1H),8.33(s,1H)

【０１１７】［参考例３７］２−（２´−メチルフェニル）−６，７−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボン酸の合成 ｏ−トルアルデヒド（2.40g）、３，４−ジメトキシア
ニリン（3.00g）およびピルビン酸（1.70g）から参考例
２４と同様の方法で標題化合物3.15gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.39(s,3H),3.95(s,3H),3.97(s,
3H),7.17-7.20(m,1H),7.33-7.38(m,2H),7.48-7.51(m,2
H),7.88(s,1H),8.20(s,1H)

【０１１８】［参考例３８］２−フェニル−６，８−ジメトキシキノリン−４−カル
ボン酸の合成 ベンズアルデヒド（2.12g）、２，４−ジメトキシアニ
リン（3.06g）およびピルビン酸（1.76g）から参考例２
４と同様の方法で標題化合物0.89gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.85(s,3H),3.98(s,3H),6.82(s,
1H),7.48(m,3H),7.83(s,1H),8.19(d,2H),8.30(s,1H)

【０１１９】［参考例３９］２−（２´−メチルフェニル）−６，８−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボン酸の合成 ｏ−トルアルデヒド（2.40g）、２，４−ジメトキシア
ニリン（3.06g）およびピルビン酸（1.76g）から参考例
２４と同様の方法で標題化合物1.69gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.39(s,3H),3.92(s,3H),3.97(s,
3H),6.93(d,1H),7.36(m,3H),7.49(m,1H),7.73(d,1H),8.
03(s,1H)

【０１２０】［参考例４０］２−（２´−メチルフェニル）−５，８−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボン酸の合成 ｏ−トルアルデヒド（3.60g）、２，５−ジメトキシア
ニリン（4.60g）およびピルビン酸（2.64g）から参考例
２４と同様の方法で標題化合物3.44gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.34(s,3H),3.79(s,3H),3.89(s,
3H),6.86(d,1H),7.06(d,1H),7.25(s,1H),7.31(m,4H)
融点：234-235℃（分解）

【０１２１】［参考例４１］２−（２´−メチルフェニル）−７，８−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボン酸の合成 ｏ−トルアルデヒド（2.30g）、２，３−ジメトキシア
ニリン（2.90g）およびピルビン酸（1.66g）から参考例
２４と同様の方法で標題化合物2.25gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.44(s,3H),3.95(s,3H),4.00(s,
3H),7.13-7.16(m,1H),7.33-7.45(m,2H),7.54-7.57(m,1
H),7.66(d,1H),7.88(s,1H),8.46(d,1H)

【０１２２】［参考例４２］２−フェニル−８−メトキシエチルオキシキノリン−４
−カルボン酸の合成 ベンズアルデヒド（1.14g）、２−メトキエチルオキシ
アニリン（1.80g）およびピルビン酸（0.95g）から参考
例２４と同様の方法で標題化合物1.40gを得た。 ¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.52(s,3H),3.87(t,2H),4.38(t,
2H),7.30(d,1H),7.49-7.60(m,4H),8.17(d,1H),8.29(d,2
H),8.42(s,1H) 融点：128-133℃

【０１２３】［参考例４３］２−（２´−メチルフェニル）−７−メトキシメチルオ
キシキノリン−４−カルボン酸の合成 ｏ−トルアルデヒド（2.74g）、３−メトキメチルオキ
シアニリン（3.50g）およびピルビン酸（2.00g）から参
考例２４と同様の方法で標題化合物1.26gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.40(s,3H),3.41(s,3H),5.41(s,
2H),7.34-7.63(m,6H),7.88(s,1H),8.68(d,1H)

【０１２４】［参考例４４］２−フェニル−８−ニトロキノリン−４−カルボン酸エ
チルエステルの合成 ベンズアルデヒド（19.5g）、２−ニトロアニリン（25.
6g）およびピルビン酸（16.2g）を混合し、室温で濃硫
酸（10.4ml）を滴下した。30分間攪拌後、反応混合物に
クロロホルム、水、アンモニア水を加え、水層を抽出し
た。水層を濃塩酸で酸性にすることにより、暗赤色の半
固体として粗精製の２−フェニル−８−ニトロキノリン
−４−カルボン酸25.0gを得た。この半固体をエタノー
ル（300ml）に溶解し、濃硫酸（37ml）を加え6時間加熱
還流した。室温に冷却後、生じた沈殿をろ取し、メチル
エチルケトンから再結晶することにより、標題化合物2.
50gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：1.46(t,3H),4.51(q,2H),7.56-7.
65(m,3H),7.83-7.89(t,1H),8.23-8.28(m,2H),8.35(d,1
H),8.64(s,1H),8.81(d,1H) 融点：138-140℃

【０１２５】［参考例４５］２−フェニル−８−ニトロキノリン−４−カルボン酸の
合成 参考例４４で合成した２−フェニル−８−ニトロキノリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル（1.09g）をエタノ
ール（8ml）に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液（1.2M,
6ml）を室温で加えた後、約40℃で2時間攪拌した。反応
混合物を氷冷し、希塩酸で中和後、析出した結晶をろ取
し、水洗、乾燥することにより、標題化合物0.97gを得
た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：7.60(m,3H),7.86(t,1H),8.28(m,
2H),8.38(d,1H),8.66(s,1H),8.91(d,1H)

【０１２６】［参考例４６］２−フェニル−８−アミノキノリン−４−カルボン酸エ
チルエステルの合成 参考例４４で合成した２−フェニル−８−ニトロキノリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル（2.00g）を常法に
よりＤＭＦ中、Ｐｄ／Ｃ存在下で水素添加することによ
り、標題化合物1.70gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆），δ：1.43(t,3H),4.50(q,2H),6.96
(d,1H),7.36(t,1H),7.51-7.62(m,4H),8.27-8.37(m,3H)
融点：66-69℃

【０１２７】［参考例４７］２−フェニル−８−アセチルアミノキノリン−４−カル
ボン酸エチルエステルの合成 参考例４６で合成した２−フェニル−８−アミノキノリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル（0.82g）を常法に
よりアセチル化することにより、標題化合物0.75gを得
た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：1.44(t,3H),2.35(s,3H),4.50(q,
2H),7.63(m,4H),8.12(d,1H),8.44(m,2H),8.52(s,1H),8.
66(d,1H),10.12(s,1H) 融点：141.5-142℃

【０１２８】［参考例４８］２−フェニル−８−アセチルアミノキノリン−４−カル
ボン酸の合成 参考例４７で合成した２−フェニル−８−アセチルアミ
ノキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（0.67g）
をメタノール（6ml）に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶
液（1.1M, 4ml）を室温で加えた後、約40℃で1時間攪拌
した。反応混合物を氷冷し、希塩酸で中和し、析出物を
ろ取、乾燥することにより、標題化合物0.46gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：2.35(s,3H),7.54-7.68(m,4H),8.
27(d,1H),8.39(dd,2H),8.52(s,1H),8.65(d,1H),10.13
(s,1H) 融点：254-255℃（分解）

【０１２９】［参考例４９］２−フェニル−８−メタンスルホニルアミノキノリン−
４−カルボン酸エチルエステルの合成 参考例４６で合成した２−フェニル−８−アミノキノリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル（1.02g）を常法に
よりメタンスルホニル化することにより、標題化合物1.
16gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：1.44(t,3H),3.17(s,3H),4.51(q,
2H),7.63(m,4H),7.72(t,1H),7.83(d,1H),8.44(s,1H),8.
46(s,1H),8.54(s,1H),9.63(s,1H)融点：145.5-146.2℃

【０１３０】［参考例５０］２−フェニル−８−メタンスルホニルアミノキノリン−
４−カルボン酸の合成 参考例４９で合成した２−フェニル−８−メタンスルホ
ニルアミノキノリン−４−カルボン酸エチルエステル
（0.99g）を参考例４８と同様に加水分解することによ
り、標題化合物0.38gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.17(s,3H),7.53-7.72(m,4H),7.
82(d,1H),8.37(d,1H),8.45(d,2H),8.53(s,1H),9.61(s,1
H) 融点：263-264℃（分解）

【０１３１】［参考例５１］２−（２´−メトキシメチルオキシフェニル）キノリン
−４−カルボン酸の合成 イサチン（1.47g）、２−メトキシメチルオキシアセト
フェノン（3.64g）から参考例１と同様の方法で標題化
合物1.53gを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)，δ：3.58(s,3H),5.64(s,2H),7.05(m,
2H),7.51(d,1H),7.60(t,1H),7.79(t,1H),7.91(m,1H),8.
20(d,2H),8.70(s,1H)

【０１３２】［実施例１］２−フェニルキノリン−４−カルボニルグアニジンの合
成 〔Ａ〕２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（1.99
g）と１，１´−カルボニルジイミダゾール（1.43g）を
無水ＤＭＦ（20ml）中に加え、窒素雰囲気下室温で2時
間攪拌した。 〔Ｂ〕無水メタノール（30ml）中、塩酸グアニジン（4.
60g）とナトリウムメトキシド（2.90g）の混合物を室温
で1時間攪拌した。その後、窒素気流下で反応混合物を
ろ過し、メタノールで結晶を洗浄した。ろ液を減圧下で
濃縮乾固し、濃縮残渣に無水ベンゼンを加え再び濃縮し
た後、減圧下で乾燥した。 〔Ｃ〕Ｂで得た乾燥グアニジン中へ、窒素雰囲気下Ａの
溶液を氷冷下で加え、室温で12時間攪拌した。次に反応
液を減圧下で濃縮し、濃縮残渣に氷水を加えさらに30分
間攪拌した。析出物をろ取し、結晶を水洗した後、少量
のエチルエーテルで洗浄した。さらに結晶をエタノール
（10ml）で洗浄、乾燥することにより、標題化合物1.85
gを得た。 融点：268℃（分解）

【０１３３】［実施例２］２−（４´−メチルフェニル）キノリン−４−カルボニ
ルグアニジンの合成 参考例１で合成した２−（４´−メチルフェニル）キノ
リン−４−カルボン酸（2.00g）を出発原料とし、実施
例１と同様に操作することにより、標題化合物1.35gを
白色結晶として得た。 融点：244.3-244.5℃

【０１３４】［実施例３］２−（３´−メチルフェニル）キノリン−４−カルボニ
ルグアニジンの合成 参考例２で合成した２−（３´−メチルフェニル）キノ
リン−４−カルボン酸（0.53g）を出発原料とし、実施
例１と同様に操作することにより、標題化合物0.60gを
得た。 融点：248 ℃（分解）

【０１３５】［実施例４］２−（２´−メチルフェニル）キノリン−４−カルボニ
ルグアニジンの合成 参考例３で合成した２−（２´−メチルフェニル）キノ
リン−４−カルボン酸（0.79g）を出発原料とし、実施
例１と同様に操作することにより、標題化合物0.75gを
得た。 融点：257.5-258.5℃（分解）

【０１３６】［実施例５］２−（２´−イソプロピルフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジンの合成 参考例２６で合成した２−（２´−イソプロピルフェニ
ル）キノリン−４−カルボン酸（1.46g）を出発原料と
し、実施例１と同様に操作することにより、標題化合物
1.17gを褐色結晶として得た。 融点：224-230℃

【０１３７】［実施例６］２−（２´，４´−ジメチルフェニル）キノリン−４−
カルボニルグアニジンの合成 参考例４で合成した２−（２´，４´−ジメチルフェニ
ル）キノリン−４−カルボン酸（0.96g）を出発原料と
し、実施例１と同様に操作することにより、標題化合物
1.06gを褐色結晶として得た。 融点：226-233℃（分
解）

【０１３８】［実施例７］２−（３´，４´−ジメチルフェニル）キノリン−４−
カルボニルグアニジンの合成 参考例５で合成した２−（３´，４´−ジメチルフェニ
ル）キノリン−４−カルボン酸（3.30g）を出発原料と
し、実施例１と同様に操作することにより、標題化合物
2.82gを白色結晶として得た。 融点：240-243℃（分
解）

【０１３９】［実施例８］２−（２´，４´，６´−トリメチルフェニル）キノリ
ン−４−カルボニルグアニジンの合成 参考例６で合成した２−（２´，４´，６´−トリメチ
ルフェニル）キノリン−４−カルボン酸（0.14g）を出
発原料とし、実施例１と同様に操作することにより、標
題化合物0.15gを得た。 融点：247-250℃（分解）

【０１４０】［実施例９］２−（４´−ｔ−ブチルフェニル）キノリン−４−カル
ボニルグアニジンの合成 参考例７で合成した２−（４´−ｔ−ブチルフェニル）
キノリン−４−カルボン酸（0.61g）を出発原料とし、
実施例１と同様に操作することにより、標題化合物0.69
gを得た。 融点：272℃（分解）

【０１４１】［実施例１０］２−（３´−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−
４−カルボニルグアニジンの合成 参考例８で合成した２−（３´−トリフルオロメチルフ
ェニル）キノリン−４−カルボン酸（1.59g）を出発原
料とし、実施例１と同様に操作することにより、標題化
合物1.30gを得た。 融点：263℃（分解）

【０１４２】［実施例１１］２−（２´−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−
４−カルボニルグアニジンの合成 参考例９で合成した２−（２´−トリフルオロメチルフ
ェニル）キノリン−４−カルボン酸（1.59g）を出発原
料とし、実施例１と同様に操作することにより、標題化
合物1.23gを得た。 融点：251-252℃（分解）

【０１４３】［実施例１２］２−（４´−ブロモフェニル）キノリン−４−カルボニ
ルグアニジンの合成 参考例１０で合成した２−（４´−ブロモフェニル）キ
ノリン−４−カルボン酸（2.70g）を出発原料とし、実
施例１と同様に操作することにより、標題化合物1.40g
を褐色結晶として得た。 融点：243-244℃（分解）

【０１４４】［実施例１３］２−（４´−フルオロフェニル）キノリン−４−カルボ
ニルグアニジンの合成 参考例１１で合成した２−（４´−フルオロフェニル）
キノリン−４−カルボン酸（1.70g）を出発原料とし、
実施例１と同様に操作することにより、標題化合物1.28
gを白色結晶として得た。 融点：238-241℃（分解）

【０１４５】［実施例１４］２−（２´−クロロフェニル）キノリン−４−カルボニ
ルグアニジンの合成 参考例１２で合成した２−（２´−クロロフェニル）キ
ノリン−４−カルボン酸（0.83g）を出発原料とし、実
施例１と同様に操作することにより、標題化合物0.25g
を得た。 融点：250-250.5℃（分解）

【０１４６】［実施例１５］２−（４´−メトキシフェニル）キノリン−４−カルボ
ニルグアニジンの合成 参考例１３で合成した２−（４´−メトキシフェニル）
キノリン−４−カルボン酸（1.54g）を出発原料とし、
実施例１と同様に操作することにより、標題化合物1.20
gを白色結晶として得た。 融点：244.3-244.7℃（分
解）

【０１４７】［実施例１６］２−（２´−メトキシフェニル）キノリン−４−カルボ
ニルグアニジンの合成 参考例１４で合成した２−（２´−メトキシフェニル）
キノリン−４−カルボン酸（0.87g）を出発原料とし、
実施例１と同様に操作することにより、標題化合物0.41
gを得た。 融点：254-256.5℃（分解）

【０１４８】［実施例１７］２−（２´，６´−ジメトキシフェニル）キノリン−４
−カルボニルグアニジンの合成 参考例１５で合成した２−（２´，６´−ジメトキシフ
ェニル）キノリン−４−カルボン酸（0.52g）を出発原
料とし、実施例１と同様に操作することにより、標題化
合物20mgを得た。 融点：258℃（分解）

【０１４９】［実施例１８］２−（４´−トリフルオロメトキシフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジンの合成 参考例１６で合成した２−（４´−トリフルオロメトキ
シフェニル）キノリン−４−カルボン酸（1.67g）を出
発原料とし、実施例１と同様に操作することにより、標
題化合物1.88gを得た。 融点：243℃（分解）

【０１５０】［実施例１９］２−（３´−ニトロフェニル）キノリン−４−カルボニ
ルグアニジンの合成 参考例２５で合成した２−（３´−ニトロフェニル）キ
ノリン−４−カルボン酸（0.75g）を出発原料とし、実
施例１と同様に操作することにより、標題化合物0.76g
を褐色結晶として得た。 融点：184-190℃

【０１５１】［実施例２０］２−（３´−アミノフェニル）キノリン−４−カルボニ
ルグアニジンの合成 実施例１９で合成した２−（３´−ニトロフェニル）キ
ノリン−４−カルボニルグアニジン（0.40g）をメタノ
ール（40ml）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（純度10%，0.30g）の
存在下で5.5時間常圧水素添加を行った。反応液から触
媒をろ去し、ろ液を濃縮することにより、標題化合物0.
45gを褐色結晶として得た。 融点：209-210℃

【０１５２】［実施例２１］２−フェニル−３−メチルキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 参考例１７で合成した２−フェニル−３−メチルキノリ
ン−４−カルボン酸（1.05g）を出発原料とし、実施例
１と同様に操作することにより、標題化合物1.06gを得
た。 融点：270℃以上

【０１５３】［実施例２２］２−フェニル−６−メチルキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 参考例２４で合成した２−フェニル−６−メチルキノリ
ン−４−カルボン酸（0.50g）を出発原料とし、実施例
１と同様に操作することにより、標題化合物0.52gを得
た。 融点：276.5℃

【０１５４】［実施例２３］２−フェニル−７−メチルキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 参考例２７で合成した２−フェニル−７−メチルキノリ
ン−４−カルボン酸（0.92g）を出発原料とし、実施例
１と同様に操作することにより、標題化合物0.86gを淡
赤色結晶として得た。 融点：250℃以上

【０１５５】［実施例２４］２−フェニル−８−メチルキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 参考例２８で合成した２−フェニル−８−メチルキノリ
ン−４−カルボン酸（1.32g）を出発原料とし、実施例
１と同様に操作することにより、標題化合物1.50gを得
た。 融点：221℃（分解）

【０１５６】［実施例２５］２−フェニル−６−イソプロピルキノリン−４−カルボ
ニルグアニジンの合成 参考例２９で合成した２−フェニル−６−イソプロピル
キノリン−４−カルボン酸（0.98g）を出発原料とし、
実施例１と同様に操作することにより、標題化合物0.33
gを得た。 融点：254.5-255℃（分解）

【０１５７】［実施例２６］２−フェニル−６−フルオロキノリン−４−カルボニル
グアニジンの合成 参考例１８で合成した２−フェニル−６−フルオロキノ
リン−４−カルボン酸（1.07g）を出発原料とし、実施
例１と同様に操作することにより、標題化合物0.54gを
得た。 融点：258℃（分解）

【０１５８】［実施例２７］２−フェニル−６−ヨードキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 参考例１９で合成した２−フェニル−６−ヨードキノリ
ン−４−カルボン酸（1.13g）を出発原料とし、実施例
１と同様に操作することにより、標題化合物1.20gを得
た。 融点：270℃以上

【０１５９】［実施例２８］２−フェニル−５−クロロキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 参考例２０で合成した２−フェニル−５−クロロキノリ
ン−４−カルボン酸（0.42g）を出発原料とし、実施例
１と同様に操作することにより、標題化合物0.41gを褐
色結晶として得た。 融点：229-234℃

【０１６０】［実施例２９］２−フェニル−６−クロロキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 参考例２１で合成した２−フェニル−６−クロロキノリ
ン−４−カルボン酸（1.00g）を出発原料とし、実施例
１と同様に操作することにより、標題化合物1.07gを褐
色結晶として得た。 融点：250℃以上

【０１６１】［実施例３０］２−フェニル−７−クロロキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 参考例２２で合成した２−フェニル−７−クロロキノリ
ン−４−カルボン酸（1.0g）を出発原料とし、実施例１
と同様に操作することにより、標題化合物1.12gを褐色
結晶として得た。 融点：229-231℃

【０１６２】［実施例３１］２−フェニル−８−クロロキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 参考例３０で合成した２−フェニル−８−クロロキノリ
ン−４−カルボン酸（0.40g）を出発原料とし、実施例
１と同様に操作することにより、標題化合物0.11gを得
た。 融点：220℃（分解）

【０１６３】［実施例３２］２−フェニル−６−クロロ−８−メチルキノリン−４−
カルボニルグアニジンの合成 参考例２３で合成した２−フェニル−６−クロロ−８−
メチルキノリン−４−カルボン酸（0.89g）を出発原料
とし、実施例１と同様に操作することにより、標題化合
物1.00gを得た。 融点：159-160℃（分解）

【０１６４】［実施例３３］２−フェニル−６−メトキシキノリン−４−カルボニル
グアニジンの合成 参考例３１で合成した２−フェニル−６−メトキシキノ
リン−４−カルボン酸（0.63g）を出発原料とし、実施
例１と同様に操作することにより、標題化合物0.68gを
白色結晶として得た。 融点：250-251℃

【０１６５】［実施例３４］２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−カルボニル
グアニジンの合成 参考例３２で合成した２−フェニル−７−メトキシキノ
リン−４−カルボン酸（1.40g）を出発原料とし、実施
例１と同様に操作することにより、標題化合物1.60gを
得た。 融点：263.5-264℃

【０１６６】［実施例３５］２−フェニル−８−メトキシキノリン−４−カルボニル
グアニジンの合成 （合成法１）参考例３３で合成した２−フェニル−８−
メトキシキノリン−４−カルボン酸（2.17g）を出発原
料とし、実施例１と同様に操作することにより、標題化
合物2.40gを白色結晶として得た。 （合成法２）実施例１のＣと同様の操作でグアニジン塩
酸塩（6.50g）から調製したグアニジンに、２−フェニ
ル−８−メトキシキノリン−４−カルボン酸から常法に
より合成した２−フェニル−８−メトキシキノリン−４
−カルボン酸メチルエステル（4.00g）の無水ＴＨＦ（5
0ml）溶液を室温で加えた。その後3時間加熱還流し、室
温に冷却後反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に氷水を加
えた。生じた沈殿物をろ取し、エチルエーテルで洗浄、
乾燥することにより、標題化合物3.59gを白色結晶とし
て得た。 融点：232-235℃（分解）

【０１６７】［実施例３６］２−フェニル−５，７−ジメトキシキノリン−４−カル
ボニルグアニジンの合成 参考例３４で合成した２−フェニル−５，７−ジメトキ
シキノリン−４−カルボン酸（0.77g）を出発原料と
し、実施例１と同様に操作することにより、標題化合物
0.16gを得た。 融点：273.5℃（分解）

【０１６８】［実施例３７］２−（２´−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボニルグアニジンの合成 参考例３５で合成した２−（２´−メチルフェニル）−
５，７−ジメトキシキノリン−４−カルボン酸（0.80
g）をベンゼン(20ml)に懸濁し、塩化チオニル(1.76g)を
加え、3時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物
を減圧下で濃縮し、残渣にベンゼンを加え、さらに濃縮
後ＤＭＦ(5ml)に溶解した。実施例１のＣと同様の操作
でグアニジン塩酸塩（0.71g）から調製したグアニジン
をＤＭＦ(10ml)に懸濁し、室温で前記ＤＭＦ溶液を滴下
した。室温で1時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣
に氷水を加え析出物をろ取し、結晶を得た。この結晶を
さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル：クロロホルム=1/10）で精製することにより、標題
化合物0.29gを得た。 融点：262-262.5℃（分解）

【０１６９】［実施例３８］２−フェニル−６，７−ジメトキシキノリン−４−カル
ボニルグアニジンの合成 参考例３６で合成した２−フェニル−６，７−ジメトキ
シキノリン−４−カルボン酸（1.60g）を出発原料と
し、実施例１と同様に操作することにより、標題化合物
1.70gを得た。 融点：245℃（分解）

【０１７０】［実施例３９］２−（２´−メチルフェニル）−６，７−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボニルグアニジンの合成 参考例３７で合成した２−（２´−メチルフェニル）−
６，７−ジメトキシキノリン−４−カルボン酸（2.57
g）を出発原料とし、実施例１と同様に操作することに
より、標題化合物1.08gを白色結晶として得た。 融
点：234-235℃

【０１７１】［実施例４０］２−フェニル−６，８−ジメトキシキノリン−４−カル
ボニルグアニジンの合成 参考例３８で合成した２−フェニル−６，８−ジメトキ
シキノリン−４−カルボン酸（0.80g）を出発原料と
し、実施例１と同様に操作することにより、標題化合物
0.21gを得た。 融点：256℃（分解）

【０１７２】［実施例４１］２−（２´−メチルフェニル）−６，８−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボニルグアニジンの合成 参考例３９で合成した２−（２´−メチルフェニル）−
６，８−ジメトキシキノリン−４−カルボン酸（1.29
g）を出発原料とし、実施例１と同様に操作することに
より、標題化合物1.11gを得た。 融点：227-229℃（分
解）

【０１７３】［実施例４２］２−（２´−メチルフェニル）−５，８−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボニルグアニジンの合成 参考例４０で合成した２−（２´−メチルフェニル）−
５，８−ジメトキシキノリン−４−カルボン酸（0.49
g）を出発原料とし、実施例１と同様に操作することに
より、標題化合物0.44gを得た。 融点：241℃

【０１７４】［実施例４３］２−（２´−メチルフェニル）−７，８−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボニルグアニジンの合成 参考例４１で合成した２−（２´−メチルフェニル）−
７，８−ジメトキシキノリン−４−カルボン酸（2.20
g）を出発原料とし、実施例１と同様に操作することに
より、標題化合物1.56gを黄色結晶として得た。 融
点：238-239℃

【０１７５】［実施例４４］２−フェニル−８−メトキシエチルオキシキノリン−４
−カルボニルグアニジンの合成 参考例４２で合成した２−フェニル−８−メトキシエチ
ルオキシキノリン−４−カルボン酸（1.30g）を出発原
料とし、実施例１と同様に操作することにより、標題化
合物1.00gを褐色結晶として得た。 融点：218-220℃

【０１７６】［実施例４５］２−（２´−メチルフェニル）−７−メトキシメチルオ
キシキノリン−４−カルボニルグアニジンの合成 参考例４３で合成した２−（２´−メチルフェニル）−
７−メトキシメチルオキシキノリン−４−カルボン酸
（1.20g）を出発原料とし、実施例１と同様に操作する
ことにより、標題化合物1.30gを褐色結晶として得た。
融点：186-190℃

【０１７７】［実施例４６］２−（２´−メチルフェニル）−７−ヒドロキシキノリ
ン−４−カルボニルグアニジンの合成 実施例４５で合成した２−（２´−メチルフェニル）−
７−メトキシメチルオキシキノリン−４−カルボニルグ
アニジン（0.90g）を、塩酸のイソプロピルアルコール
溶液（0.5M,20ml）中約60℃で3.5時間加熱攪拌した。放
冷後、反応混合物を5%水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、濃縮した。残渣をろ過し、得られた結晶を水で洗浄
後乾燥することにより、標題化合物0.40gを褐色結晶と
して得た。融点：202-208℃

【０１７８】［実施例４７］２−フェニル−８−ニトロキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 参考例４５で合成した２−フェニル−８−ニトロキノリ
ン−４−カルボン酸（0.88g）を出発原料とし、実施例
１と同様に操作することにより、標題化合物1.07gを得
た。 融点：236-236.5（分解）℃

【０１７９】［実施例４８］２−フェニル−８−アミノキノリン−４−カルボニルグ
アニジンの合成 実施例４７で合成した２−フェニル−８−ニトロキノリ
ン−４−カルボニルグアニジン（0.8g）を、実施例２０
と同様な方法で常圧水素添加することにより、標題化合
物0.23gを得た。 融点：199-200.5℃（分解）

【０１８０】［実施例４９］２−フェニル−８−アセチルアミノキノリン−４−カル
ボニルグアニジンの合成 参考例４８で合成した２−フェニル−８−アセチルアミ
ノキノリン−４−カルボン酸（0.31g）を出発原料と
し、実施例１と同様に操作することにより、標題化合物
0.26gを得た。 融点：246-246.5℃（分解）

【０１８１】［実施例５０］２−フェニル−８−メタンスルホニルアミノキノリン−
４−カルボニルグアニジンの合成 参考例５０で合成した２−フェニル−８−メタンスルホ
ニルアミノキノリン−４−カルボン酸（0.31g）を出発
原料とし、実施例１と同様に操作することにより、標題
化合物0.33gを得た。 融点：255.5-256.0℃（分解）

【０１８２】［実施例５１］２−（２´−メトキシメチルオキシフェニル）キノリン
−４−カルボニルグアニジンの合成 参考例５１で合成した２−（２´−メトキシメチルオキ
シフェニル）キノリン−４−カルボン酸（1.43g）を出
発原料とし、実施例１と同様に操作することにより、標
題化合物0.93gを得た。 融点：219-220℃（分解）

【０１８３】［実施例５２］２−（２´−ヒドロキシフェニル）キノリン−４−カル
ボニルグアニジン・塩酸塩の合成 実施例５１で合成した２−（２´−メトキシメチルオキ
シフェニル）キノリン−４−カルボニルグアニジン（0.
51g）を塩酸のイソプロピルアルコール溶液（0.5M, 24m
l）中、70℃で3時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、析
出物をろ取、乾燥することにより、標題化合物0.50gを
得た。 融点：270℃以上

【０１８４】［実施例５３］２−フェニルキノリン−４−カルボニルグアニジン・塩
酸塩の合成 実施例１で合成した２−フェニルキノリン−４−カルボ
ニルグアニジン（1.08g）をエタノール（10ml）に懸濁
し、室温で塩酸のエタノール溶液（1N,6ml）を滴下し
た。30分後に反応液にエチルエーテルを加え、結晶をろ
取し、乾燥することにより、標題化合物1.12gを得た。
融点：278-279℃（分解）

【０１８５】［実施例５４］２−（２´−イソプロピルフェニル）キノリン−４−カ
ルボニルグアニジン・メタンスルホン酸塩の合成 実施例５で合成した２−（２´−イソプロピルフェニ
ル）キノリン−４−カルボニルグアニジン（1.1g）をエ
タノール（25ml）に懸濁し、氷冷下メタンスルホン酸の
エタノール溶液（1M,7.5ml）を滴下した。１０分後エチ
ルエーテルを加え、析出した結晶をろ取、乾燥すること
により、標題化合物1.10gを白色結晶として得た。 融
点：146-154℃

【０１８６】実施例１〜５１で合成した化合物を、実施
例５３と同様の方法で塩酸塩、または実施例５４と同様
の方法でメタンスルホン酸塩に変換した。上記実施例１
〜５２の化合物の分析データを表１［表１］に示す。

【０１８７】

【表１】

【０１８８】

【０１８９】

【０１９０】

【０１９１】

【０１９２】

【０１９３】

【０１９４】

【０１９５】

【０１９６】

【０１９７】

【０１９８】［製剤例１］２−フェニル−８−メトキシキノリン−４−カルボニル
グアニジン（実施例３５）・メタンスルホン酸塩を有効
成分とする経口剤 本発明化合物90g、乳糖40gを混合し、これをNo.60スク
リーンでふるい、ポリビニルピロリドン15gを含むアル
コール性溶液で湿式粒状化した。次にトウモロコシデン
プン30gを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を
続け、混合物をNo.10スクリーンを通過させ、トレイに
入れ60℃のオーブンで12時間乾燥した。乾燥粒子をNo.1
6スクリーンでふるい、ステアリン酸マグネシウム3gを
加えて混合し、打錠機で直径7mmの錠剤に圧縮製錠し
た。これをワニスで処理し、タルクを散布後、湿気の吸
収を防止しながらこの芯部の周囲に下塗り層を被覆し
た。内服用のためワニス被覆を行い、錠剤を完全に平滑
にするためにさらに下塗り層および平滑被覆を行い、乾
燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にした。

【０１９９】［製剤例２］２−（２´−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン（実施例３７）・メ
タンスルホン酸塩を有効成分とする経口剤 本発明化合物80g、乳糖40g、ポリビニルピロリドン13
g、トウモロコシデンプン30gおよびステアリン酸マグネ
シウム3gから製剤例１と同様の方法で錠剤を製造した。

【０２００】［製剤例３］２−（２´−メチルフェニル）−５，８−ジメトキシキ
ノリン−４−カルボニルグアニジン（実施例４２）・メ
タンスルホン酸塩を有効成分とする注射剤 本発明化合物0.5gを取り、0.9%生理食塩水10mlに溶か
し、ろ過除菌し、10mlアンプルに封入して注射剤とし
た。

【０２０１】［製剤例４］２−フェニル−５，７−ジメトキシキノリン−４−カル
ボニルグアニジン（実施例３６）・塩酸塩を有効成分と
する注射剤 本発明化合物0.3g、0.9%生理食塩水10mlから製剤例３と
同様にして注射剤を調製した。

【０２０２】［試験例１］ ＮＨＥ阻害作用 ＮＨＥ阻害作用は、細胞内ｐＨを指標に、下記の方法で
測定した。 〔細胞内ｐＨの測定法〕ラット腸管膜動脈を摘出し、ｐ
Ｈ感受性蛍光色素（BCECF）を細胞内に取り込ませた。
その後、細胞内イオン濃度測定装置（CAF-110，日本分
光社）の組織測定用バスに血管条片を装着し、細胞内ｐ
Ｈを495nm（ｐＨ感受性波長）／450nm（ｐＨ非感受性波
長）の２波長励起による蛍光強度の比として測定した。

【０２０３】〔ＮＨＥ活性の測定〕20mM塩化アンモニウ
ムの前処置法により細胞内を酸性化し、ＮＨＥを活性化
させた。この際、外液にＮａ⁺イオンが存在しないと細
胞内は酸性状態を維持し、外液にＮａ⁺イオンが存在す
ると細胞内ｐＨはコントロール値に回復する挙動を示し
た。この細胞内ｐＨの回復がＮＨＥの活性化によるもの
で、この回復を抑制するか否かで薬物のＮＨＥ阻害活性
を検討した。ＮＨＥ阻害率は、上記の方法で測定された
ｐＨの変化（ΔｐＨ）から次式［式１］で算出される。

【０２０４】

【式１】 本試験は、C.D.Fosterらの方法（Am.J.Physiol.,262,3
1,H1651-H1656(1992)）に準じて行った。また比較のた
め、特開平6-211799号公報[EP590455]記載のグアニジノ
カルボニルイソキノリン誘導体についても測定を行っ
た。測定結果を表２［表２］に示す。

【０２０５】

【表２】

【０２０６】

【０２０７】

【０２０８】

【０２０９】

【０２１０】

【０２１１】［試験例２］ラット虚血中の不整脈に対す
る作用 ラットをペントバルビタールにて麻酔し、人工呼吸下に
左開胸を施した。その後左冠動脈を結紮し、結紮後30分
間に生じた不整脈に対する試験化合物の作用を検討し
た。試験薬は結紮5分前に静脈内（i.v.）投与した。な
お、不整脈はThe guideline of the Lambeth conventio
ns：Cardiovasc.Res.,22,447-455(1988)に従い分類し、
試験化合物、例数、各々の不整脈が発生した個体数を表
３［表３］に示す。

【０２１２】

【表３】 ＶＴ：心室頻拍，ＶＦ：心室細動

【０２１３】［試験例３］毒性試験 試験化合物をマウス（ddy系、雄）に投与し、毒性を検
討した。試験化合物につき100mg/kgを静脈内投与（i.
v.）し、投与24時間後におけるマウスの死亡率（検体
数：１群３匹）から毒性を評価した。その結果を表４
［表４］に示す。

【０２１４】

【表４】

【０２１５】

【発明の効果】以上のように本発明の化合物は、高いＮ
ａ⁺／Ｈ⁺交換担体（ＮＨＥ）阻害活性を有し、ＮＨＥの
機能亢進に起因する高血圧、不整脈、梗塞症、狭心症、
動脈硬化症、糖尿病合併症、癌、線維症および肥大など
の種々の疾病の治療および／または予防剤として極めて
有効である。さらには移植臓器の保護液やＮＨＥの亢進
による疾患の診断薬としても有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 北森 隆士 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 細谷 純子 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 坂野 仁 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一または異なって水素
   原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニト
   ロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキ
   ルオキシ基、末端に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を
   有する炭素数１〜６のアルキルオキシ基、炭素数１〜６
   のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数２〜６のアルカ
   ノイルアミノ基を表す。Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵は同
   一または異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル
   基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ
   基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキルオ
   キシ基、末端に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を有す
   る炭素数１〜６のアルキルオキシ基、トリフルオロメト
   キシ基を表す。Ｙは水素原子または炭素数１〜６のアル
   キル基を表す。）で表されるキノリン−４−カルボニル
   グアニジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の１つまたは２つが炭
   素数１〜６のアルキルオキシ基を表す請求項１記載のキ
   ノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬
   理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】Ｘ¹がメチル基を表す請求項１記載のキノ
   リン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理
   学的に許容される塩。
4. 【請求項４】Ｘ¹がメチル基を表す請求項２記載のキノ
   リン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理
   学的に許容される塩。
5. 【請求項５】一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中、Ｌは水酸基または求核性試薬により容易に置換
   できる脱離基を表し、Ｒ ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²、
   Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｙは一般式（１）の場合と同義）で表
   されるキノリン−４−カルボン酸誘導体とグアニジンを
   反応させることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに
   記載のキノリン−４−カルボニルグアニジン誘導体の製
   造方法。
6. 【請求項６】請求項１〜４のいずれかに記載のキノリン
   −４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学的
   に許容される塩を有効成分とする医薬用組成物。
7. 【請求項７】請求項１〜４のいずれかに記載のキノリン
   −４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学的
   に許容される塩を有効成分とするＮａ⁺／Ｈ⁺交換担体阻
   害剤。
8. 【請求項８】請求項１〜４のいずれかに記載のキノリン
   −４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学的
   に許容される塩を有効成分とする、高血圧の治療および
   ／または予防剤。
9. 【請求項９】請求項１〜４のいずれかに記載のキノリン
   −４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学的
   に許容される塩を有効成分とする、不整脈の治療および
   ／または予防剤。
10. 【請求項１０】請求項１〜４のいずれかに記載のキノリ
    ン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学
    的に許容される塩を有効成分とする虚血が原因をなす狭
    心症、心筋梗塞、虚血性不整脈、再灌流性不整脈、虚血
    再灌流による臓器障害、脳虚血障害、脳卒中、四肢、末
    梢臓器の虚血症状を対象とする、治療および／または予
    防剤。
11. 【請求項１１】請求項１〜４のいずれかに記載のキノリ
    ン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学
    的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖、または肥
    大が原因をなす動脈硬化症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴ
    ＣＡ）後の血冠再狭窄、関節リュウマチ、糖尿病の合併
    症、腎糸球体硬化症、肺、肝、腎などの線維症、心肥
    大、前立腺肥大、癌の治療および／または予防剤。
12. 【請求項１２】請求項１〜４のいずれかに記載のキノリ
    ン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学
    的に許容される塩を有効成分とする、外科手術または臓
    器移植時の虚血に伴う臓器障害の治療および／または予
    防剤。
13. 【請求項１３】請求項１〜４のいずれかに記載のキノリ
    ン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学
    的に許容される塩を有効成分とする、白血球の浸潤が原
    因となる疾患の治療および／または予防剤。
14. 【請求項１４】請求項１〜４のいずれかに記載のキノリ
    ン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学
    的に許容される塩を有効成分とする移植臓器の保護液。
15. 【請求項１５】請求項１〜４のいずれかに記載のキノリ
    ン−４−カルボニルグアニジン誘導体またはその薬理学
    的に許容される塩を有効成分とする、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換担
    体の阻害による高血圧、細胞増殖性疾患、糖尿病の診断
    薬。