JPH08253505A - エキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミにおいてマスキング流体として用いられるヒアルロン酸ナトリウム粘性溶液 - Google Patents
エキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミにおいてマスキング流体として用いられるヒアルロン酸ナトリウム粘性溶液Info
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- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/16—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of eye parts, e.g. intraocular lens, cornea
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 光切除において平滑化効果を得るために角膜
むらまたは角膜斑を除去するエキシマレーザ手術の際に
角膜を湿潤にしかつ保護するための溶液を提供する。 【解決手段】 ０．１０〜０．４０重量％の濃度および
１０秒-1で３０〜４３ｍＰａ秒の粘度で１，２００，０
００〜２，２００，０００ダルトンの分子量を有するヒ
アルロン酸ナトリウムを含む水溶液の、エキシマレーザ
による治療的フォトケラテクトミのためのマスキング流
体の製造への使用。
むらまたは角膜斑を除去するエキシマレーザ手術の際に
角膜を湿潤にしかつ保護するための溶液を提供する。 【解決手段】 ０．１０〜０．４０重量％の濃度および
１０秒-1で３０〜４３ｍＰａ秒の粘度で１，２００，０
００〜２，２００，０００ダルトンの分子量を有するヒ
アルロン酸ナトリウムを含む水溶液の、エキシマレーザ
による治療的フォトケラテクトミのためのマスキング流
体の製造への使用。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エキシマレーザに
よる治療的フォトケラテクトミ（光角膜切除術、photok
eratectomy）においてマスキング流体として使用するヒ
アルロン酸ナトリウム粘性溶液に関する。特に、本発明
は、光切除において平滑化効果を得るために角膜むらま
たは角膜斑を除去するエキシマレーザ手術の際に角膜を
湿潤にしかつ保護するための所定の分子量と濃度のヒア
ルロン酸ナトリウムを含有する溶液の使用に関する。
よる治療的フォトケラテクトミ（光角膜切除術、photok
eratectomy）においてマスキング流体として使用するヒ
アルロン酸ナトリウム粘性溶液に関する。特に、本発明
は、光切除において平滑化効果を得るために角膜むらま
たは角膜斑を除去するエキシマレーザ手術の際に角膜を
湿潤にしかつ保護するための所定の分子量と濃度のヒア
ルロン酸ナトリウムを含有する溶液の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】知られているように、最近１０年で、眼
科手術は、エキシマレーザの使用により新たな一連の技
術を開発し、放射線に暴露された角膜組織の表面層の切
除を可能にしている。そのために、１９３ｎｍの波長の
遠紫外線照射領域において発光を行なう一種のアルゴン
−フッ素レーザが通常使用され、これにより最大の精確
さと、侵入深度に対する優れた制御の下で、かつ、暴露
された組織に隣接する組織に対する損傷を最少にしなが
ら、手術を行なうことができるようになっている。エキ
シマレーザは、臨床領域において使用する他の種類のレ
ーザとは異なり、焦点位置において集束されるエネルギ
を発するのではなく、暴露される領域の形状および寸法
の精確な制御の下で、大きな表面角膜領域に、所定の持
続時間、周波数および振幅を有する一連のインパルスと
して、射突するように適当な開口を介して導かれる直径
の大きな光線である。放出されるエネルギは、数ミクロ
ンの表面層でほぼ全てが吸収され、各インパルスで角膜
の分子層よりもわずかに厚い切除を蒸発により行なう。
科手術は、エキシマレーザの使用により新たな一連の技
術を開発し、放射線に暴露された角膜組織の表面層の切
除を可能にしている。そのために、１９３ｎｍの波長の
遠紫外線照射領域において発光を行なう一種のアルゴン
−フッ素レーザが通常使用され、これにより最大の精確
さと、侵入深度に対する優れた制御の下で、かつ、暴露
された組織に隣接する組織に対する損傷を最少にしなが
ら、手術を行なうことができるようになっている。エキ
シマレーザは、臨床領域において使用する他の種類のレ
ーザとは異なり、焦点位置において集束されるエネルギ
を発するのではなく、暴露される領域の形状および寸法
の精確な制御の下で、大きな表面角膜領域に、所定の持
続時間、周波数および振幅を有する一連のインパルスと
して、射突するように適当な開口を介して導かれる直径
の大きな光線である。放出されるエネルギは、数ミクロ
ンの表面層でほぼ全てが吸収され、各インパルスで角膜
の分子層よりもわずかに厚い切除を蒸発により行なう。
【０００３】エキシマレーザは、特に、近視をはじめと
する種々の異常屈折の矯正のために屈折矯正フォトケラ
テクトミ（ＰＲＫ）として知られている技術において、
屈折矯正のために角膜をリモデリングするのに主として
使用される。知られているように、近視は、眼球が必要
とするよりも大きい角膜曲率による広範な光学欠陥であ
り、従って、外部から入る光線が網膜に当たる前に焦点
位置において収斂するように屈折することになる。この
場合に、エキシマレーザを使用すると、中心へ向けて厚
さが大きくなる角膜組織の表面層を切除して、角膜曲率
を小さくすることができる。もっと最近になって、別の
種類の、即ち、異栄養性、変性、瘢痕性または感染性の
角膜のむらまたは斑の処置のために、治療において表面
角膜組織の除去にエキシマレーザを使用することが提案
されている。治療的フォトケラテクトミ即ちＰＴＫと呼
ばれるかかる種類の技術は、例えば、角膜移植または屈
折矯正角膜手術の後に、例えば、再発性角膜びらん、術
後角膜炎、ライス−ブエクラ（Reis-Buecker）の角膜栄
養失調症のような角膜栄養失調症、単純ヘルペスによる
斑または角膜疾患、手術誘起の表面むらの治療において
使用されていた。
する種々の異常屈折の矯正のために屈折矯正フォトケラ
テクトミ（ＰＲＫ）として知られている技術において、
屈折矯正のために角膜をリモデリングするのに主として
使用される。知られているように、近視は、眼球が必要
とするよりも大きい角膜曲率による広範な光学欠陥であ
り、従って、外部から入る光線が網膜に当たる前に焦点
位置において収斂するように屈折することになる。この
場合に、エキシマレーザを使用すると、中心へ向けて厚
さが大きくなる角膜組織の表面層を切除して、角膜曲率
を小さくすることができる。もっと最近になって、別の
種類の、即ち、異栄養性、変性、瘢痕性または感染性の
角膜のむらまたは斑の処置のために、治療において表面
角膜組織の除去にエキシマレーザを使用することが提案
されている。治療的フォトケラテクトミ即ちＰＴＫと呼
ばれるかかる種類の技術は、例えば、角膜移植または屈
折矯正角膜手術の後に、例えば、再発性角膜びらん、術
後角膜炎、ライス−ブエクラ（Reis-Buecker）の角膜栄
養失調症のような角膜栄養失調症、単純ヘルペスによる
斑または角膜疾患、手術誘起の表面むらの治療において
使用されていた。
【０００４】屈折矯正フォトケラテクトミの場合とは異
なり、ＰＴＫは、角膜表面むらをなくしてプロファイル
を円滑にするために提案されおり、従って、処置される
角膜表面の異なる領域の種々の厚さの異なる組織の切除
を伴う。これを避けるために、問題の領域をレーザ作用
に曝すことが行なわれているが、これは各インパルスご
とに組織の均一層を除去するため、同じ表面むらが一層
大きい深さに亘って再形成され、従って、この種の手術
においては、角膜表面に均一に拡がりかつ組織を均質に
除去する適当な流体を使用することが必要となる。文献
においては、かかる流体は異なった名称で示されている
が、いずれも、マスキング流体、モジュレータ、ブロッ
ク剤のような、この流体が呈する機能を示している。い
ずれの場合にも、かかる目的に有用であるためには、処
置される角膜表面に迅速かつ均一に拡がるように粘度、
弾性、表面張力および生体付着性について適当な特性を
有するものでなければならず、しかも１９３ｎｍの紫外
線を吸収するとともにレーザの作用に対する角膜組織の
挙動をシミュレートするように、角膜にできるだけ近い
切除速度を発揮しなければならない。レーザは、各イン
パルスごとに、全ての暴露領域から組織を均一な厚さで
除去するものであるから、くぼみを有するむらのある表
面は、角膜と同様に光切除に反応する流体により満たさ
れ、処置の最後には均質に滑らかにされた表面を提供す
ることができる。かかる基準は、例えば、Br. J. Ophth
almol.、第７５巻、第２５８−２６９行、１９９１年に
掲載のガートリー・ディー等の「角膜表面疾患のエキシ
マレーザ処置：実験および臨床研究」と題する論文に開
示されている。
なり、ＰＴＫは、角膜表面むらをなくしてプロファイル
を円滑にするために提案されおり、従って、処置される
角膜表面の異なる領域の種々の厚さの異なる組織の切除
を伴う。これを避けるために、問題の領域をレーザ作用
に曝すことが行なわれているが、これは各インパルスご
とに組織の均一層を除去するため、同じ表面むらが一層
大きい深さに亘って再形成され、従って、この種の手術
においては、角膜表面に均一に拡がりかつ組織を均質に
除去する適当な流体を使用することが必要となる。文献
においては、かかる流体は異なった名称で示されている
が、いずれも、マスキング流体、モジュレータ、ブロッ
ク剤のような、この流体が呈する機能を示している。い
ずれの場合にも、かかる目的に有用であるためには、処
置される角膜表面に迅速かつ均一に拡がるように粘度、
弾性、表面張力および生体付着性について適当な特性を
有するものでなければならず、しかも１９３ｎｍの紫外
線を吸収するとともにレーザの作用に対する角膜組織の
挙動をシミュレートするように、角膜にできるだけ近い
切除速度を発揮しなければならない。レーザは、各イン
パルスごとに、全ての暴露領域から組織を均一な厚さで
除去するものであるから、くぼみを有するむらのある表
面は、角膜と同様に光切除に反応する流体により満たさ
れ、処置の最後には均質に滑らかにされた表面を提供す
ることができる。かかる基準は、例えば、Br. J. Ophth
almol.、第７５巻、第２５８−２６９行、１９９１年に
掲載のガートリー・ディー等の「角膜表面疾患のエキシ
マレーザ処置：実験および臨床研究」と題する論文に開
示されている。
【０００５】ＰＴＫにおいてマスキング流体として使用
される幾つかの生成物が研究され、試験されたそのほと
んどは、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（ＨＰＭＣ）粘性溶液であった。例え
ば、上記したガートリー等の論文では、マスキング流体
として、１重量％のＨＰＭＣ溶液を使用することが提案
され、これを２％のＨＰＭＣ溶液およびポリビニルアル
コールと比較しており、一方、Suppl. a Refracr. Corn
eal Surg. 、第９号、第Ｓ８１−Ｓ８５行、１９９３年
に掲載のブイ・トンプソン等の「エキシマレーザ光治療
ケラテクトミの原理と技術」と題する論文によれば、一
層適した流体は、ほとんどの場合は、１重量％のメチル
セルロース溶液であり、ある特定の場合には２％の濃度
を示している。種々の特徴を有するマスキング流体の性
能に関する実験的な研究が、Arch. Ophthalmol、第１０
９巻、第８６０−８６３頁、１９９１年６月に掲載のイ
ー・ダブリュ・コメール等の「エキシマレーザ光治療ケ
ラテクトミのマスキング流体の比較研究」と題する論文
に開示されている。この著者は、高い粘度を有する３つ
の異なる溶液、即ち、０．９％生理的溶液と、０．３％
ＨＰＭＣおよびデキストランの０．１％水溶液と、１％
ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液とを比較
し、その結果、中程度の粘度の溶液が一層滑らかでかつ
規則的な角膜表面を提供することを見出している。
される幾つかの生成物が研究され、試験されたそのほと
んどは、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（ＨＰＭＣ）粘性溶液であった。例え
ば、上記したガートリー等の論文では、マスキング流体
として、１重量％のＨＰＭＣ溶液を使用することが提案
され、これを２％のＨＰＭＣ溶液およびポリビニルアル
コールと比較しており、一方、Suppl. a Refracr. Corn
eal Surg. 、第９号、第Ｓ８１−Ｓ８５行、１９９３年
に掲載のブイ・トンプソン等の「エキシマレーザ光治療
ケラテクトミの原理と技術」と題する論文によれば、一
層適した流体は、ほとんどの場合は、１重量％のメチル
セルロース溶液であり、ある特定の場合には２％の濃度
を示している。種々の特徴を有するマスキング流体の性
能に関する実験的な研究が、Arch. Ophthalmol、第１０
９巻、第８６０−８６３頁、１９９１年６月に掲載のイ
ー・ダブリュ・コメール等の「エキシマレーザ光治療ケ
ラテクトミのマスキング流体の比較研究」と題する論文
に開示されている。この著者は、高い粘度を有する３つ
の異なる溶液、即ち、０．９％生理的溶液と、０．３％
ＨＰＭＣおよびデキストランの０．１％水溶液と、１％
ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液とを比較
し、その結果、中程度の粘度の溶液が一層滑らかでかつ
規則的な角膜表面を提供することを見出している。
【０００６】ＰＴＫに関する幾つかの刊行物（Suppl. t
o Refract. Corneal Surg.、第９巻、第Ｓ７６−Ｓ８１
頁、１９９３年に掲載のファガーホルム・ピー等の論文
およびActa Ophthalmologica、第６９巻、第６４１−６
４４頁、１９９１年に掲載のフィッツシモン・ティー・
ディおよびファガーホルム・ピーの論文）には、モジュ
レータ流体として、水溶液において流動学的な非ニュー
トンの態様で挙動する、人および動物の双方の数多くの
組織および流体中に自然に存在するポリサッカライドの
ヒアルロン酸ナトリウムを使用することが報告されてい
る。かかる特性により、これは、人工涙の配合において
使用するある濃度と分子量の範囲において特に適したも
のとなり、一方、より高い濃度と分子量では、例えば、
眼の前方区域（白内障、角膜移植、線維柱帯切除など）
および後方区域（網膜剥離、網膜症）の眼科微小粘性手
術における共補助薬として、眼科手術の粘弾性溶液にお
いて広く使用されている。かかる用途においては、ヒア
ルロン酸ナトリウムは、（通常は１重量％よりも低くな
い）比較的高い濃度で使用され、かつ、（通常は４百万
ダルトンの）比較的高い分子量を有し、得られる生成物
に粘弾性を与えることにより、手術中は眼解剖空間（例
えば、前方室）を保持して、構造の圧潰もしくは分離ま
たは眼科手術（例えば、強膜結膜）を避けるようにして
いる。従って、エキシマレーザによる手術においてマス
キング流体として使用するために従来技術において試験
された溶液は、高分子量のヒアルロン酸ナトリウム１％
を含む、例えば、カビ・ファーマシア（Kabi Pharmaci
a）により商標Healon（登録商標）を付して商業化され
た製品のような、眼科手術用の粘弾性溶液である。ゲオ
ルク・アイスナーは、Ophthalmic Practice 、第１０
巻、第５号、１９９２年において、Healon（登録商標）
溶液の特性、即ち、４，０００，０００ダルトンの分子
量と約２００ｃｓｔの粘度を開示している。
o Refract. Corneal Surg.、第９巻、第Ｓ７６−Ｓ８１
頁、１９９３年に掲載のファガーホルム・ピー等の論文
およびActa Ophthalmologica、第６９巻、第６４１−６
４４頁、１９９１年に掲載のフィッツシモン・ティー・
ディおよびファガーホルム・ピーの論文）には、モジュ
レータ流体として、水溶液において流動学的な非ニュー
トンの態様で挙動する、人および動物の双方の数多くの
組織および流体中に自然に存在するポリサッカライドの
ヒアルロン酸ナトリウムを使用することが報告されてい
る。かかる特性により、これは、人工涙の配合において
使用するある濃度と分子量の範囲において特に適したも
のとなり、一方、より高い濃度と分子量では、例えば、
眼の前方区域（白内障、角膜移植、線維柱帯切除など）
および後方区域（網膜剥離、網膜症）の眼科微小粘性手
術における共補助薬として、眼科手術の粘弾性溶液にお
いて広く使用されている。かかる用途においては、ヒア
ルロン酸ナトリウムは、（通常は１重量％よりも低くな
い）比較的高い濃度で使用され、かつ、（通常は４百万
ダルトンの）比較的高い分子量を有し、得られる生成物
に粘弾性を与えることにより、手術中は眼解剖空間（例
えば、前方室）を保持して、構造の圧潰もしくは分離ま
たは眼科手術（例えば、強膜結膜）を避けるようにして
いる。従って、エキシマレーザによる手術においてマス
キング流体として使用するために従来技術において試験
された溶液は、高分子量のヒアルロン酸ナトリウム１％
を含む、例えば、カビ・ファーマシア（Kabi Pharmaci
a）により商標Healon（登録商標）を付して商業化され
た製品のような、眼科手術用の粘弾性溶液である。ゲオ
ルク・アイスナーは、Ophthalmic Practice 、第１０
巻、第５号、１９９２年において、Healon（登録商標）
溶液の特性、即ち、４，０００，０００ダルトンの分子
量と約２００ｃｓｔの粘度を開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記したマスキング流
体の一方または他方が使用されている、今日までに報告
されている治療的フォトケラテクトミの幾つかの臨床試
験を検討すると、結果は完全には満足することができる
ものではなく、しかも各研究の最後には、検討を更に徹
底的に行なうことが提案されている。特に、今までに使
用されている流体はいずれも、上記した全ての特性を同
時に発揮しておらず、例えば、流体の幾つかは生体接着
性が低く、従って、角膜表面での分配が均一ではなく
（メチルセルロースの場合）、他のものは粘度が高過
ぎ、従って、迅速に拡がって均一な層を形成することが
できず（高濃度のヒアルロン酸塩の場合）、かくして、
いずれも、角膜組織とは著しく異なる光切除速度を有す
るものとなっている。更に、公知のマスキング流体は満
足することができる性能を有していないので、ＰＴＫの
結果は、例えば、上記した４つの引例のうちの３つおよ
びOphthalmol、第９９巻、第８０５−８１２頁、１９９
２年に掲載のスターク・ダブリュ・ジェイ等の「１９３
−ｎｍのＡｒＦエキシマレーザフォトケラテクトミの臨
床追及」と題する論文に報告されているように、処置後
の乱視または遠視の発生により、しばしば制限されある
いは有効ではないものとなっている。
体の一方または他方が使用されている、今日までに報告
されている治療的フォトケラテクトミの幾つかの臨床試
験を検討すると、結果は完全には満足することができる
ものではなく、しかも各研究の最後には、検討を更に徹
底的に行なうことが提案されている。特に、今までに使
用されている流体はいずれも、上記した全ての特性を同
時に発揮しておらず、例えば、流体の幾つかは生体接着
性が低く、従って、角膜表面での分配が均一ではなく
（メチルセルロースの場合）、他のものは粘度が高過
ぎ、従って、迅速に拡がって均一な層を形成することが
できず（高濃度のヒアルロン酸塩の場合）、かくして、
いずれも、角膜組織とは著しく異なる光切除速度を有す
るものとなっている。更に、公知のマスキング流体は満
足することができる性能を有していないので、ＰＴＫの
結果は、例えば、上記した４つの引例のうちの３つおよ
びOphthalmol、第９９巻、第８０５−８１２頁、１９９
２年に掲載のスターク・ダブリュ・ジェイ等の「１９３
−ｎｍのＡｒＦエキシマレーザフォトケラテクトミの臨
床追及」と題する論文に報告されているように、処置後
の乱視または遠視の発生により、しばしば制限されある
いは有効ではないものとなっている。
【０００８】更に、治療的フォトケラテクトミのこれら
の望ましくない作用は、処置の際に光切除の効果を正し
く評価しかつ所望の表面の一様性が得られたときに直ち
にこれを停止するように、手術の際に角膜の局所の制御
を行なうことができる場合に、治療的フォトケラテクト
ミのこれらの望ましくない作用を避けることができるこ
とは顕著なことである。しかしながら、従来技術のマス
キング流体は実施不可能であり、かつ、処置を停止させ
る適当な時間は表面の一様性を確認することなく主観的
な判断に従って決められので、術中の角膜のトポグラフ
ィ制御は、今日まで実現されていない。知られているよ
うに、角膜トポグラフィは、角膜表面に一連の同心円を
投影するケラトスコープ（角膜鏡）として広く知られて
いる装置を用いて検出される。角膜からの反射像の同心
照準の形状を評価することにより、角膜の構造を示すこ
とができる。かかる検出はまた、写真装置またはビデオ
カメラに連係させることができ、得られた像はコンピュ
ータにより解析することができる。ＰＴＫに関して使用
されるマスキング流体のいずれも、処置の際に流体が滴
下される角膜表面に迅速かつ均一に分配して、処置に先
立って除去された角膜上皮の代わりとなる、ケラトスコ
ープにより検出されるべき膜を形成することができない
ので、術中のトポグラフィ制御は実際には不可能であ
り、実現することができない。
の望ましくない作用は、処置の際に光切除の効果を正し
く評価しかつ所望の表面の一様性が得られたときに直ち
にこれを停止するように、手術の際に角膜の局所の制御
を行なうことができる場合に、治療的フォトケラテクト
ミのこれらの望ましくない作用を避けることができるこ
とは顕著なことである。しかしながら、従来技術のマス
キング流体は実施不可能であり、かつ、処置を停止させ
る適当な時間は表面の一様性を確認することなく主観的
な判断に従って決められので、術中の角膜のトポグラフ
ィ制御は、今日まで実現されていない。知られているよ
うに、角膜トポグラフィは、角膜表面に一連の同心円を
投影するケラトスコープ（角膜鏡）として広く知られて
いる装置を用いて検出される。角膜からの反射像の同心
照準の形状を評価することにより、角膜の構造を示すこ
とができる。かかる検出はまた、写真装置またはビデオ
カメラに連係させることができ、得られた像はコンピュ
ータにより解析することができる。ＰＴＫに関して使用
されるマスキング流体のいずれも、処置の際に流体が滴
下される角膜表面に迅速かつ均一に分配して、処置に先
立って除去された角膜上皮の代わりとなる、ケラトスコ
ープにより検出されるべき膜を形成することができない
ので、術中のトポグラフィ制御は実際には不可能であ
り、実現することができない。
【０００９】あるいは、上記したような流体の形態をな
すモジュレータ剤について、角膜に接着性のある均一な
コーティングを形成することができるように、角膜に適
用した後にその場でゲルに変換されるコラーゲンベース
の幾つかの製品も提案されている（ＰＣＴ出願第９４／
０５２１６号）。ゲルのかかるモジュレータは、角膜組
織と同じ挙動を示すとともに、同じ光切除速度を有する
べきであるが、調整および適用が複雑であり、ある場合
には、この製品を均一に分配するのにコンタクトレンズ
を使用することが必要となり、しかも、処置後に残遺物
を除去することも必要となる。特許出願ＷＯ−Ａ−９２
１８５４３号、ＥＰ−Ａ−０２２８６９８号およびＥＰ
−Ａ−０３４６４６７号には、例えば、術後処置におい
て潤滑剤として、未確認炎症剤の移動のためにおよび水
の保持とバクテリアの侵入の阻止のために眼科学におい
て一般に使用されるHealon（登録商標）よりも低い分子
量を有するヒアルロン酸の溶液が開示されている。
すモジュレータ剤について、角膜に接着性のある均一な
コーティングを形成することができるように、角膜に適
用した後にその場でゲルに変換されるコラーゲンベース
の幾つかの製品も提案されている（ＰＣＴ出願第９４／
０５２１６号）。ゲルのかかるモジュレータは、角膜組
織と同じ挙動を示すとともに、同じ光切除速度を有する
べきであるが、調整および適用が複雑であり、ある場合
には、この製品を均一に分配するのにコンタクトレンズ
を使用することが必要となり、しかも、処置後に残遺物
を除去することも必要となる。特許出願ＷＯ−Ａ−９２
１８５４３号、ＥＰ−Ａ−０２２８６９８号およびＥＰ
−Ａ−０３４６４６７号には、例えば、術後処置におい
て潤滑剤として、未確認炎症剤の移動のためにおよび水
の保持とバクテリアの侵入の阻止のために眼科学におい
て一般に使用されるHealon（登録商標）よりも低い分子
量を有するヒアルロン酸の溶液が開示されている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者は、驚くべきこ
とに、粘度、弾性、表面張力および生体付着性について
最適の特性を発揮することにより、処置される角膜表面
に迅速かつ均一に拡がるとともに、レーザの作用の際に
前記表面に保持し、かつ、手術条件下で角膜組織とでき
るだけ近似した光切除（photoablation ）の速度を発揮
することを特徴とするＰＴＫ処置用のマスキング流体を
見出した。そして、ヒアルロン酸ナトリウム粘性水溶液
は、ヒアルロン酸塩の分子量と濃度の範囲を適宜選択す
ることにより、上記した最適特性を呈することができ、
かかる範囲は、治療的フォトケラテクトミの実験段階に
おいてこれまで提案されているヒアルロン酸ナトリウム
に基づく眼科手術による粘弾性溶液の範囲と比べて著し
く異なるものである。
とに、粘度、弾性、表面張力および生体付着性について
最適の特性を発揮することにより、処置される角膜表面
に迅速かつ均一に拡がるとともに、レーザの作用の際に
前記表面に保持し、かつ、手術条件下で角膜組織とでき
るだけ近似した光切除（photoablation ）の速度を発揮
することを特徴とするＰＴＫ処置用のマスキング流体を
見出した。そして、ヒアルロン酸ナトリウム粘性水溶液
は、ヒアルロン酸塩の分子量と濃度の範囲を適宜選択す
ることにより、上記した最適特性を呈することができ、
かかる範囲は、治療的フォトケラテクトミの実験段階に
おいてこれまで提案されているヒアルロン酸ナトリウム
に基づく眼科手術による粘弾性溶液の範囲と比べて著し
く異なるものである。
【００１１】従って、本発明の基本的な特徴は、エキシ
マレーザによる治療的フォトケラテクトミのためのマス
キング流体の製造において、分子量が１，２００，００
０〜２，２００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリ
ウムを０．１０〜０．４０重量％の濃度で、好ましく
は、分子量が１，３００，０００〜２，０００，０００
ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを０．１５〜０．２
１重量％の濃度で含む水溶液を使用することにある。か
かる溶液は、ヒアルロン酸塩が非ニュートン特性を有す
るので、加えられる剪断応力の速度が高い値にあるとき
には比較的低い粘度を呈するとともに、かかる速度の低
い値ではわずかに高い粘度を呈するが、全体では、粘度
はHealon（登録商標）のような粘弾性溶液、更には１％
ＨＰＭＣ溶液と比べて著しく低く、１０秒-1において３
０〜４３ｍＰａ秒である。ここに提案されている生成物
の他の有利な特性として、セルロースベースのマスキン
グ流体の溶液よりもこの生成物を好ましいものにする生
体付着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｉｔｙ）と、入射する
レーザインパルスに関連する量のモーメントの分散を可
能にする粘度の特性に連係する弾性と、特に、Healon
（登録商標）または１％ＨＰＭＣの光切除速度よりも角
膜組織の光切除速度にはるかに近似する光切除速度とが
ある。
マレーザによる治療的フォトケラテクトミのためのマス
キング流体の製造において、分子量が１，２００，００
０〜２，２００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリ
ウムを０．１０〜０．４０重量％の濃度で、好ましく
は、分子量が１，３００，０００〜２，０００，０００
ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを０．１５〜０．２
１重量％の濃度で含む水溶液を使用することにある。か
かる溶液は、ヒアルロン酸塩が非ニュートン特性を有す
るので、加えられる剪断応力の速度が高い値にあるとき
には比較的低い粘度を呈するとともに、かかる速度の低
い値ではわずかに高い粘度を呈するが、全体では、粘度
はHealon（登録商標）のような粘弾性溶液、更には１％
ＨＰＭＣ溶液と比べて著しく低く、１０秒-1において３
０〜４３ｍＰａ秒である。ここに提案されている生成物
の他の有利な特性として、セルロースベースのマスキン
グ流体の溶液よりもこの生成物を好ましいものにする生
体付着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｉｔｙ）と、入射する
レーザインパルスに関連する量のモーメントの分散を可
能にする粘度の特性に連係する弾性と、特に、Healon
（登録商標）または１％ＨＰＭＣの光切除速度よりも角
膜組織の光切除速度にはるかに近似する光切除速度とが
ある。
【００１２】本発明の更に別の利点は、手術の際に角膜
トポグラフィを制御することができることにあり、これ
は、処置の際の光切除の効果を正しく評価しかつ所望の
表面の一様性が得られたときに直ちに切除を停止させる
とともに、不正確な主観的な評価（図１１、１２および
１３参照）による損傷および欠陥を避けるために、特に
重要である。これまで使用されたマスキング剤はいずれ
も、術中のトポグラフィ制御を行なうことができない。
本発明の更に別の特徴は、分子量が１，２００，０００
〜２，２００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリウ
ムを０．１０〜０．４０重量％の濃度で、１つ以上のカ
チオン種および１つ以上のアニオン種と組み合わせて、
特に、クエン酸塩０．７〜１．６ｍｍｏｌ／ｌ（図１
４）と組み合わせて含む水溶液にある。
トポグラフィを制御することができることにあり、これ
は、処置の際の光切除の効果を正しく評価しかつ所望の
表面の一様性が得られたときに直ちに切除を停止させる
とともに、不正確な主観的な評価（図１１、１２および
１３参照）による損傷および欠陥を避けるために、特に
重要である。これまで使用されたマスキング剤はいずれ
も、術中のトポグラフィ制御を行なうことができない。
本発明の更に別の特徴は、分子量が１，２００，０００
〜２，２００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリウ
ムを０．１０〜０．４０重量％の濃度で、１つ以上のカ
チオン種および１つ以上のアニオン種と組み合わせて、
特に、クエン酸塩０．７〜１．６ｍｍｏｌ／ｌ（図１
４）と組み合わせて含む水溶液にある。
【００１３】
【発明の実施の形態】下記の表１は、本発明に係るマス
キング流体の配合物の特性と上記の従来技術の２つの製
造物の特性との比較を示す。
キング流体の配合物の特性と上記の従来技術の２つの製
造物の特性との比較を示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】表１によれば、本発明の溶液は、Healon
（登録商標）よりも低い粘度と、角膜組織の値に一層近
い光切除速度とを有している。本発明の好ましい態様に
よれば、前記ヒアルロン酸ナトリウムは、１，３００，
０００〜２，０００，０００ダルトンの分子量と、０．
１５〜０．２１重量％の濃度を有している。
（登録商標）よりも低い粘度と、角膜組織の値に一層近
い光切除速度とを有している。本発明の好ましい態様に
よれば、前記ヒアルロン酸ナトリウムは、１，３００，
０００〜２，０００，０００ダルトンの分子量と、０．
１５〜０．２１重量％の濃度を有している。
【００１６】提案されている溶液に角膜組織の栄養成分
を富化して、かかる溶液の上記した有利な特性を変える
ことなく耐性を改良するとともに、生理的涙流体を用い
て等張性を保持し易くするように、本発明に係る配合物
はまた、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムイ
オンからなる群から選ばれる１つ以上のカチオン種と、
塩化物、燐酸塩およびクエン酸塩からなる群から選ばれ
る１つ以上のアニオン種とを含むことができ、更に、グ
ルコースを含むと有利である。最低濃度は、ナトリウム
イオンが９０ｍｍｏｌ／ｌ、カリウムイオンが１５ｍｍ
ｏｌ／ｌ、カルシウムイオンが０．４ｍｍｏｌ／ｌ、マ
グネシウムイオンが０．３ｍｍｏｌ／ｌ、塩化物イオン
が１００ｍｍｏｌ／ｌ、燐酸イオンが６ｍｍｏｌ／ｌ、
クエン酸が０．７ｍｍｏｌ／ｌおよびグルコースが３ｍ
ｍｏｌ／ｌであることが示される。特に、本発明に係る
マスキング流体の配合物は、所定の分子量を有する上記
した値のヒアルロン酸ナトリウムのほかに、下記の数値
の追加成分を含むことができる。 Ｎａ+ 90〜180 mmol/l Ｃｌ- 100〜190 mmol/l Ｋ+ 15〜30 mmol/l ＨＰＯ4 = 6〜12 mmol/l Ｃａ++ 0.4〜0.8 mmol/l クエン酸 0.7〜1.6 mmol/l Ｍｇ++ 0.3〜0.6 mmol/l グルコース 3〜7 mmol/l
を富化して、かかる溶液の上記した有利な特性を変える
ことなく耐性を改良するとともに、生理的涙流体を用い
て等張性を保持し易くするように、本発明に係る配合物
はまた、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムイ
オンからなる群から選ばれる１つ以上のカチオン種と、
塩化物、燐酸塩およびクエン酸塩からなる群から選ばれ
る１つ以上のアニオン種とを含むことができ、更に、グ
ルコースを含むと有利である。最低濃度は、ナトリウム
イオンが９０ｍｍｏｌ／ｌ、カリウムイオンが１５ｍｍ
ｏｌ／ｌ、カルシウムイオンが０．４ｍｍｏｌ／ｌ、マ
グネシウムイオンが０．３ｍｍｏｌ／ｌ、塩化物イオン
が１００ｍｍｏｌ／ｌ、燐酸イオンが６ｍｍｏｌ／ｌ、
クエン酸が０．７ｍｍｏｌ／ｌおよびグルコースが３ｍ
ｍｏｌ／ｌであることが示される。特に、本発明に係る
マスキング流体の配合物は、所定の分子量を有する上記
した値のヒアルロン酸ナトリウムのほかに、下記の数値
の追加成分を含むことができる。 Ｎａ+ 90〜180 mmol/l Ｃｌ- 100〜190 mmol/l Ｋ+ 15〜30 mmol/l ＨＰＯ4 = 6〜12 mmol/l Ｃａ++ 0.4〜0.8 mmol/l クエン酸 0.7〜1.6 mmol/l Ｍｇ++ 0.3〜0.6 mmol/l グルコース 3〜7 mmol/l
【００１７】本発明の別の態様によれば、本発明の溶液
は、クエン酸塩を０．７〜２．５ｍｍｏｌ／ｌの量含
む。図１４は、本発明の溶液は、クエン酸塩が存在する
と、剪断率に対して一層良好な非ニュートン特性を呈す
ることを示している。提案されているマスキング流体
は、上記した最適特性を有するので、角膜トポグラフィ
の術中検出が可能となるから、手術の際に得られる角膜
表面の一様性を客観的に評価することができる。実際
に、本発明に係る配合物は、公知のマスキング流体とは
異なり、角膜表面のくぼみ領域を満たすように迅速に分
配されるだけでなく、問題の領域全体に、処置前に除去
された上皮の代わりをなす膜を形成することができ、ト
ポグラフィ検査に対して機能を的確に発揮することがで
きる。
は、クエン酸塩を０．７〜２．５ｍｍｏｌ／ｌの量含
む。図１４は、本発明の溶液は、クエン酸塩が存在する
と、剪断率に対して一層良好な非ニュートン特性を呈す
ることを示している。提案されているマスキング流体
は、上記した最適特性を有するので、角膜トポグラフィ
の術中検出が可能となるから、手術の際に得られる角膜
表面の一様性を客観的に評価することができる。実際
に、本発明に係る配合物は、公知のマスキング流体とは
異なり、角膜表面のくぼみ領域を満たすように迅速に分
配されるだけでなく、問題の領域全体に、処置前に除去
された上皮の代わりをなす膜を形成することができ、ト
ポグラフィ検査に対して機能を的確に発揮することがで
きる。
【００１８】角膜の一様性を術中に制御することができ
れば、治療的フォトケラテクトミ（ＰＴＫ）の技術を標
準化することができるとともに、結果を一層精確なもの
とすることができ、しかも誘起される遠視および乱視の
ような負の結果の招来を低減することができるのは明ら
かである。図１２および１３は、本発明に係る溶液を使
用すると、ＰＴＫの際に明瞭なトポグラフィを行なうこ
とができるとともに、角膜の術中制御を一層良好に行な
うことができ、しかも処置を停止するかどうかを決定す
ることができることを示している。本発明に係るマスキ
ング流体を適用するように特に設定された方法は、以下
の工程を介して展開する。
れば、治療的フォトケラテクトミ（ＰＴＫ）の技術を標
準化することができるとともに、結果を一層精確なもの
とすることができ、しかも誘起される遠視および乱視の
ような負の結果の招来を低減することができるのは明ら
かである。図１２および１３は、本発明に係る溶液を使
用すると、ＰＴＫの際に明瞭なトポグラフィを行なうこ
とができるとともに、角膜の術中制御を一層良好に行な
うことができ、しかも処置を停止するかどうかを決定す
ることができることを示している。本発明に係るマスキ
ング流体を適用するように特に設定された方法は、以下
の工程を介して展開する。
【００１９】術前試験 患者に、コンピュータ化されたビデオケラトグラフィ
（テキサス州、ヒューストンのアイシス（EyeSys）・コ
ーニアル・アナリシス・システム）を用いて完全な眼科
試験と角膜トポグラフィ試験を行なった。更に、角膜パ
キメトリア（pachymetria ）（即ち、角膜の厚さ）の検
出を、光学的方法（スイス国、ベルンのハーグ・ストラ
イト）と超音波検出器（カリフォルニア州、セントルイ
スのテクナー・オフタソニック）の双方を使用して行な
うとともに、可能な場合には、内皮試験（日本国のキー
ラー・コナン・スペキュラー）を行なった。
（テキサス州、ヒューストンのアイシス（EyeSys）・コ
ーニアル・アナリシス・システム）を用いて完全な眼科
試験と角膜トポグラフィ試験を行なった。更に、角膜パ
キメトリア（pachymetria ）（即ち、角膜の厚さ）の検
出を、光学的方法（スイス国、ベルンのハーグ・ストラ
イト）と超音波検出器（カリフォルニア州、セントルイ
スのテクナー・オフタソニック）の双方を使用して行な
うとともに、可能な場合には、内皮試験（日本国のキー
ラー・コナン・スペキュラー）を行なった。
【００２０】外科手術 周波数２０Ｈｚ、フルーエンシィ（fruency ）２５０ｍ
Ｊ／ｃｍ2 、スロット操作１０ｘ２ｍｍ、走査振幅１０
ｍｍ、走査速度５．３ｍｍ／秒のパラメータを有する１
９３ｎｍのエスクラップ・メディテック・メル６０のエ
キシマレーザを使用した。使用されたレーザスロットの
走査は、角膜の厚さを全体に亘って一様に小さくする態
様で、角膜のほぼ全体をカバーする。各処置の前に、切
除の速度とレーザビームの均質性を、写真印画紙Ａｇｆ
ａ／Ｌ７５０ＲＣでチェックする。レーザビームの均質
性が欠如している場合には、ガスを新しくし、あるいは
技術的な欠点を除去して、かかる均質性を定めることが
必要である。フルーエンシィについては、レーザアーム
に配置された２つの指示インジケータを用い、処置全体
を通じてオペレータによりチェックすることができ、可
能であれば、術中に変更することができる。
Ｊ／ｃｍ2 、スロット操作１０ｘ２ｍｍ、走査振幅１０
ｍｍ、走査速度５．３ｍｍ／秒のパラメータを有する１
９３ｎｍのエスクラップ・メディテック・メル６０のエ
キシマレーザを使用した。使用されたレーザスロットの
走査は、角膜の厚さを全体に亘って一様に小さくする態
様で、角膜のほぼ全体をカバーする。各処置の前に、切
除の速度とレーザビームの均質性を、写真印画紙Ａｇｆ
ａ／Ｌ７５０ＲＣでチェックする。レーザビームの均質
性が欠如している場合には、ガスを新しくし、あるいは
技術的な欠点を除去して、かかる均質性を定めることが
必要である。フルーエンシィについては、レーザアーム
に配置された２つの指示インジケータを用い、処置全体
を通じてオペレータによりチェックすることができ、可
能であれば、術中に変更することができる。
【００２１】各患者に、０．４％のオキシブプロケイン
を滴下して局所麻酔を施し、次いで、開瞼器を適用した
後に、角膜上皮を、改良されたデスマレス（Desmarres
）パドルを用いて機械的に除去する。次に、本発明に
係るマスキング流体を角膜に施用し、照射を開始するこ
とができる。処置の際には、マスク流体のローリングの
周波数のチェックは、流体のない乾燥領域を視認するこ
とができるフルオレセインにより行なわれるとともに、
レーザビームが角膜組織に直接射突したときに行なう色
−音変化およびマスキング流体の欠乏をチェックするこ
とにより行なわれる。処置の際に使用されるマスキング
流体の特性を利用して、トポグラフィおよび超音波パキ
メトリー制御を行なって、処置を受けた表面の実際の滑
らかさおよび一様性と、残りの角膜の厚さの評価をそれ
ぞれ行なう。
を滴下して局所麻酔を施し、次いで、開瞼器を適用した
後に、角膜上皮を、改良されたデスマレス（Desmarres
）パドルを用いて機械的に除去する。次に、本発明に
係るマスキング流体を角膜に施用し、照射を開始するこ
とができる。処置の際には、マスク流体のローリングの
周波数のチェックは、流体のない乾燥領域を視認するこ
とができるフルオレセインにより行なわれるとともに、
レーザビームが角膜組織に直接射突したときに行なう色
−音変化およびマスキング流体の欠乏をチェックするこ
とにより行なわれる。処置の際に使用されるマスキング
流体の特性を利用して、トポグラフィおよび超音波パキ
メトリー制御を行なって、処置を受けた表面の実際の滑
らかさおよび一様性と、残りの角膜の厚さの評価をそれ
ぞれ行なう。
【００２２】術後処置 術後の薬物処理は、調節麻酔剤およびコリリウム抗生物
質の投与と、ジクロフェナックに基づきコリリウムで水
和するコラーゲンシールドの適用とが必要となる。高鎮
痛特性を有するＮＳＡＩＤ（モルホリン１２ｍｇ ｉ．
ｍ．と同等のケトロラックトロメタミン）を最初の２４
時間において６時間ごとに経口投与する。再上皮形成処
理の終了後に、治療的効果を有するコンタクトレンズ
（アキュビュー、ジョンソン・アンド・ジョンション）
を最初の２か月間施用する。コルチコステロイドは投与
しなかった。
質の投与と、ジクロフェナックに基づきコリリウムで水
和するコラーゲンシールドの適用とが必要となる。高鎮
痛特性を有するＮＳＡＩＤ（モルホリン１２ｍｇ ｉ．
ｍ．と同等のケトロラックトロメタミン）を最初の２４
時間において６時間ごとに経口投与する。再上皮形成処
理の終了後に、治療的効果を有するコンタクトレンズ
（アキュビュー、ジョンソン・アンド・ジョンション）
を最初の２か月間施用する。コルチコステロイドは投与
しなかった。
【００２３】術後調節 毎日の術後調節を、再上皮形成処理まで行ない、１、
２、３、６および１２カ月続けた。最初の月から開始
し、各対照ごとに、角膜トポグラフィおよび内皮検査を
含む眼科試験を行なう。本発明の別の利点と特徴は、特
定の態様および図面により一層的確に理解されるもので
ある。
２、３、６および１２カ月続けた。最初の月から開始
し、各対照ごとに、角膜トポグラフィおよび内皮検査を
含む眼科試験を行なう。本発明の別の利点と特徴は、特
定の態様および図面により一層的確に理解されるもので
ある。
【００２４】
【実施例】本発明に係るマスキング流体を用いた臨床試
験および２％ＨＰＭＣ溶液との比較 以下の実験を、ＦＶＡ １１６と称する、以下のように
配合された本発明に係る製剤に対して行なった。 ｇ／１００ｍｌ ｍｍｏｌ／ｌ ヒアルロン酸ナトリウム ０．１７５ １０ ＮａＣｌ ０．６８４ １１６ ＫＣｌ ０．１９４２ ２６ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ ０．３２２１ ９ Ｎａ3 クエン酸塩 ０．０３０８ １．２ ＭｇＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ ０．００９１ ０．４５ ＣａＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ ０．００８７ ０．６ グルコース ０．０９００ ５ 前記ヒアルロン酸ナトリウムは１，３００，０００〜
２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
験および２％ＨＰＭＣ溶液との比較 以下の実験を、ＦＶＡ １１６と称する、以下のように
配合された本発明に係る製剤に対して行なった。 ｇ／１００ｍｌ ｍｍｏｌ／ｌ ヒアルロン酸ナトリウム ０．１７５ １０ ＮａＣｌ ０．６８４ １１６ ＫＣｌ ０．１９４２ ２６ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ ０．３２２１ ９ Ｎａ3 クエン酸塩 ０．０３０８ １．２ ＭｇＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ ０．００９１ ０．４５ ＣａＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ ０．００８７ ０．６ グルコース ０．０９００ ５ 前記ヒアルロン酸ナトリウムは１，３００，０００〜
２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００２５】エキシマレーザによりＰＴＫにおいて既に
広く実験されているマスキング流体の配合に対する本発
明の溶液の性能を評価するため、２重量％のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースで粘性が付与され、以下にお
いてＦＶＣ １００で示される現存の市販されている溶
液を使用した。臨床試験を治療的フォトケラテクトミで
処置することができる角膜病に罹っている患者３１人、
即ち、ライス−ブエクラーの異栄養質（８人）、グレー
ノーのパリンドローム（２人）、ザルツマンの退化（１
人）、白斑（６人）、治療後の角膜炎（２人）、翼状片
（３人）、角膜異物（１人）、数種の角膜病（３人）、
角膜形成後の小結節（１人）、角膜びらん（１人）、ア
ルカリやけど（２人）、照射後の角膜異色およびＰＲＫ
（１人）に対して行なった。患者を２つのグループに分
け、一方のグループは、ＦＶＡ １１６で処置した２１
人であり、他方のグループはＦＶＣ ００１で処置した
１０人であった。２つのグループに適用したエキシマレ
ーザフォトケラテクトミの方法は、上記したものであ
り、使用の際の唯一の可変因子は２つのマスキング流体
（ＦＶＡ １１６およびＦＶＣ ００１）の一方または
他方である。違いはかかる１点だけであるので、メチル
セルロースをベースとするマスキング剤で処理した患者
のグループに対して術中のトポグラフィ制御を行なうこ
とは不可能であり、角膜トポグラフィは手術後の、再上
皮形成処理の終了時に検出された。
広く実験されているマスキング流体の配合に対する本発
明の溶液の性能を評価するため、２重量％のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースで粘性が付与され、以下にお
いてＦＶＣ １００で示される現存の市販されている溶
液を使用した。臨床試験を治療的フォトケラテクトミで
処置することができる角膜病に罹っている患者３１人、
即ち、ライス−ブエクラーの異栄養質（８人）、グレー
ノーのパリンドローム（２人）、ザルツマンの退化（１
人）、白斑（６人）、治療後の角膜炎（２人）、翼状片
（３人）、角膜異物（１人）、数種の角膜病（３人）、
角膜形成後の小結節（１人）、角膜びらん（１人）、ア
ルカリやけど（２人）、照射後の角膜異色およびＰＲＫ
（１人）に対して行なった。患者を２つのグループに分
け、一方のグループは、ＦＶＡ １１６で処置した２１
人であり、他方のグループはＦＶＣ ００１で処置した
１０人であった。２つのグループに適用したエキシマレ
ーザフォトケラテクトミの方法は、上記したものであ
り、使用の際の唯一の可変因子は２つのマスキング流体
（ＦＶＡ １１６およびＦＶＣ ００１）の一方または
他方である。違いはかかる１点だけであるので、メチル
セルロースをベースとするマスキング剤で処理した患者
のグループに対して術中のトポグラフィ制御を行なうこ
とは不可能であり、角膜トポグラフィは手術後の、再上
皮形成処理の終了時に検出された。
【００２６】ＰＴＫ処置の結果を、上記した方法に従っ
て処置の前後に制御を行なうことにより確認した。即
ち、以下においてより詳細に説明するように、全ての患
者に対して、レーザ処置前および１２カ月まで毎月、自
然のおよび矯正された視力、レーザ処置の前後および１
２カ月まで毎月、等球（equal-sphere）、球および円
筒、レーザ治療前および１２カ月まで毎月、かすみにつ
いての評価を行なった。
て処置の前後に制御を行なうことにより確認した。即
ち、以下においてより詳細に説明するように、全ての患
者に対して、レーザ処置前および１２カ月まで毎月、自
然のおよび矯正された視力、レーザ処置の前後および１
２カ月まで毎月、等球（equal-sphere）、球および円
筒、レーザ治療前および１２カ月まで毎月、かすみにつ
いての評価を行なった。
【００２７】知られているように、視力は、空間的な細
部を理解しかつ区別する能力であり、より小さな網膜像
の測度を与え、像の形態が認識される。視神経構成の疾
患のあるなしに拘らず、視力は屈折エラーの存在により
左右され、従って、これを測定するためには、他覚的方
法（検影法、眼検査など）による屈折試験および自覚的
方法（ドンダーズ法）を先行しなければならない。かか
る試験の後に、臨床的な観点から一層重要な自然または
非強制視力および矯正視力を、従来の方法を用いて検出
することができる。本発明のマスキング流体を使用して
手術を行なった患者のグループと、ＨＰＭＣ溶液を使用
して手術を行なったグループの双方についての、手術前
（時間０）並びに１、２、３、６および１２か月目の自
然および矯正視力検査の結果を、下記の表２並びに図１
および２のヒストグラムに示す。
部を理解しかつ区別する能力であり、より小さな網膜像
の測度を与え、像の形態が認識される。視神経構成の疾
患のあるなしに拘らず、視力は屈折エラーの存在により
左右され、従って、これを測定するためには、他覚的方
法（検影法、眼検査など）による屈折試験および自覚的
方法（ドンダーズ法）を先行しなければならない。かか
る試験の後に、臨床的な観点から一層重要な自然または
非強制視力および矯正視力を、従来の方法を用いて検出
することができる。本発明のマスキング流体を使用して
手術を行なった患者のグループと、ＨＰＭＣ溶液を使用
して手術を行なったグループの双方についての、手術前
（時間０）並びに１、２、３、６および１２か月目の自
然および矯正視力検査の結果を、下記の表２並びに図１
および２のヒストグラムに示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】上記のデータから、本発明に係るヒアルロ
ン酸ナトリウムをベースとるすマスキング流体で処置し
た患者の自然および矯正の双方の視力は、基準値と比較
した場合に、全ての時間において統計的に有意に（スチ
ューデントのｔ−試験）改善されていることがわかる。
これに対して、マスキング剤としてＦＶＣ ００１で処
置した患者については、最初の改善後の自然視力は、手
術後３か月以内に基準値に戻り、一方、矯正された視力
は処置の最初の２か月でわずかに改善し、次いで、基準
値に戻り、処置後１年で多少改善している。治療的フォ
トケラテクトミの結果の適正な検討のための別の基準デ
ータは、単純な乱視屈折または不規則屈折を測定する多
くの臨床において重要な角膜曲率の評価に関する。既に
示したように、ＰＴＫの重要な観点の１つとして、不均
質な光切除の結果として乱視および遠視を引き起こすこ
とが挙げられる。従って、処置を受けた全ての患者につ
いて、等球、球および円筒の値を検出した。本発明に係
るマスキング剤で処理した患者のグループと、従来技術
の流体で処理した対照グループの双方に関するかかる値
を、下記の表３に示すとともに、図３〜８に示す。
ン酸ナトリウムをベースとるすマスキング流体で処置し
た患者の自然および矯正の双方の視力は、基準値と比較
した場合に、全ての時間において統計的に有意に（スチ
ューデントのｔ−試験）改善されていることがわかる。
これに対して、マスキング剤としてＦＶＣ ００１で処
置した患者については、最初の改善後の自然視力は、手
術後３か月以内に基準値に戻り、一方、矯正された視力
は処置の最初の２か月でわずかに改善し、次いで、基準
値に戻り、処置後１年で多少改善している。治療的フォ
トケラテクトミの結果の適正な検討のための別の基準デ
ータは、単純な乱視屈折または不規則屈折を測定する多
くの臨床において重要な角膜曲率の評価に関する。既に
示したように、ＰＴＫの重要な観点の１つとして、不均
質な光切除の結果として乱視および遠視を引き起こすこ
とが挙げられる。従って、処置を受けた全ての患者につ
いて、等球、球および円筒の値を検出した。本発明に係
るマスキング剤で処理した患者のグループと、従来技術
の流体で処理した対照グループの双方に関するかかる値
を、下記の表３に示すとともに、図３〜８に示す。
【００３０】
【表３】
【００３１】上記した等球、球および円筒の値から、マ
スキング流体ＦＶＡ １１６を使用すると、ＨＰＭＣと
比較して球および円筒に対する負の効果を著しく低減す
ることができ、更に、かかる効果を完全になくすことが
できることがわかる。従って、不均質な切除により増大
する遠視の影響を少なくするために適当なマスキング流
体を使用し、かつ、術中のトポグラフィック検査を行な
うことが有利であることは明らかである。ＰＴＫの使用
による結果の確認の基本は、かすみの確認にあり、これ
は実際には、治療的フォトケラテクトミを受けた患者に
通常存在する角膜上皮または基質を混濁させるものであ
る。本発明においては、角膜の混濁の程度の定量は、下
記のスケールに従って行なった。 Ｈ＝０ 完全に透明な角膜 Ｈ＝０．５ 接線方向の間接的な照明でのみ視認するこ
とができるわずかな混濁 Ｈ＝１ 異なる角度のスロットで覆う極小の視認可能な
混濁 Ｈ＝２ 上皮と同等の厚みを有し、スロットによる直接
照明で容易に視認することができる混濁 Ｈ＝３ 中程度の密度と、直接光で良好な視認性を有
し、虹彩の細部をわずかに少なくする混濁 Ｈ＝４ 強い密度を有し、室内光で視認することがで
き、虹彩の細部を暗くする混濁 Ｈ＝６ カメラの全眼試験を阻止する混濁 下記の表４および５並びに対応する図９および１０は、
前記スケールに従って測定した、処置の前後の２つのグ
ループの患者において検出されたかすみに関する値を示
す。
スキング流体ＦＶＡ １１６を使用すると、ＨＰＭＣと
比較して球および円筒に対する負の効果を著しく低減す
ることができ、更に、かかる効果を完全になくすことが
できることがわかる。従って、不均質な切除により増大
する遠視の影響を少なくするために適当なマスキング流
体を使用し、かつ、術中のトポグラフィック検査を行な
うことが有利であることは明らかである。ＰＴＫの使用
による結果の確認の基本は、かすみの確認にあり、これ
は実際には、治療的フォトケラテクトミを受けた患者に
通常存在する角膜上皮または基質を混濁させるものであ
る。本発明においては、角膜の混濁の程度の定量は、下
記のスケールに従って行なった。 Ｈ＝０ 完全に透明な角膜 Ｈ＝０．５ 接線方向の間接的な照明でのみ視認するこ
とができるわずかな混濁 Ｈ＝１ 異なる角度のスロットで覆う極小の視認可能な
混濁 Ｈ＝２ 上皮と同等の厚みを有し、スロットによる直接
照明で容易に視認することができる混濁 Ｈ＝３ 中程度の密度と、直接光で良好な視認性を有
し、虹彩の細部をわずかに少なくする混濁 Ｈ＝４ 強い密度を有し、室内光で視認することがで
き、虹彩の細部を暗くする混濁 Ｈ＝６ カメラの全眼試験を阻止する混濁 下記の表４および５並びに対応する図９および１０は、
前記スケールに従って測定した、処置の前後の２つのグ
ループの患者において検出されたかすみに関する値を示
す。
【００３２】
【表４】
【００３３】
【表５】
【００３４】上記したデータから、基準値に対する角膜
の混濁の減少は、ＨＰＭＣで処置される患者と比べて本
発明のマスキング流体で処置した患者に、より関係しか
つ迅速に現われていることがわかる。特に、マスキング
剤としてＦＶＡ １１６で処置した場合には、０から１
の混濁度（完全な透明からわずかな混濁）が患者の７２
％に１２か月で検出され、１．５から２（わずかな混濁
から上皮と同等の厚みの混濁）が患者の２８％に検出さ
れており、一方、マスキング剤としてＦＶＣ ００１で
処置した場合には、１２か月で０〜１の混濁度が５５％
の患者で検出され、１．５〜２が４５％の患者で検出さ
れ、混濁の減少は本発明のマスキング剤で処置した患者
において一層迅速となっている。
の混濁の減少は、ＨＰＭＣで処置される患者と比べて本
発明のマスキング流体で処置した患者に、より関係しか
つ迅速に現われていることがわかる。特に、マスキング
剤としてＦＶＡ １１６で処置した場合には、０から１
の混濁度（完全な透明からわずかな混濁）が患者の７２
％に１２か月で検出され、１．５から２（わずかな混濁
から上皮と同等の厚みの混濁）が患者の２８％に検出さ
れており、一方、マスキング剤としてＦＶＣ ００１で
処置した場合には、１２か月で０〜１の混濁度が５５％
の患者で検出され、１．５〜２が４５％の患者で検出さ
れ、混濁の減少は本発明のマスキング剤で処置した患者
において一層迅速となっている。
【図１】図１は、マスキング剤として本発明に係る生成
物で処置したグループの患者に対するＰＴＫ処置の前後
における自然の視力と強制視力の検出値を示すグラフで
ある。
物で処置したグループの患者に対するＰＴＫ処置の前後
における自然の視力と強制視力の検出値を示すグラフで
ある。
【図２】図２は、マスキング剤として従来技術の生成物
で処置したグループの患者に対するＰＴＫ処置の前後に
おける自然の視力と強制視力の検出値を示すグラフであ
る。
で処置したグループの患者に対するＰＴＫ処置の前後に
おける自然の視力と強制視力の検出値を示すグラフであ
る。
【図３】図３は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処
置の前後における等球の検出値を示すグラフである。
置の前後における等球の検出値を示すグラフである。
【図４】図４は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処
置の前後における等球の検出値を示すグラフである。
置の前後における等球の検出値を示すグラフである。
【図５】図５は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処
置の前後における球の検出値を示すグラフである。
置の前後における球の検出値を示すグラフである。
【図６】図６は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処
置の前後における球の検出値を示すグラフである。
置の前後における球の検出値を示すグラフである。
【図７】図７は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処
置の前後における円筒の検出値を示すグラフである。
置の前後における円筒の検出値を示すグラフである。
【図８】図８は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処
置の前後における円筒の検出値を示すグラフである。
置の前後における円筒の検出値を示すグラフである。
【図９】図９は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処
置の前後におけるかすみの検出値を示すグラフである。
置の前後におけるかすみの検出値を示すグラフである。
【図１０】図１０は、図２の患者グループに対するＰＴ
Ｋ処置の前後におけるかすみの検出値を示すグラフであ
る。
Ｋ処置の前後におけるかすみの検出値を示すグラフであ
る。
【図１１】図１１は、トポグラフィに関するもので、本
発明の溶液を用いたレーザ処置の前の角膜表面を示す写
真である。
発明の溶液を用いたレーザ処置の前の角膜表面を示す写
真である。
【図１２】図１２は、トポグラフィに関するもので、本
発明の溶液を用いたレーザ処置の際の角膜表面を示す写
真である。
発明の溶液を用いたレーザ処置の際の角膜表面を示す写
真である。
【図１３】図１３は、トポグラフィに関するもので、本
発明の溶液を用いたレーザ処置の際の角膜表面を示す写
真である。
発明の溶液を用いたレーザ処置の際の角膜表面を示す写
真である。
【図１４】図１４は、クエン酸塩を含む場合（−□−）
と含まない場合（−○−）の本発明の粘度の挙動を示す
流動曲線（粘度／剪断速度）である。
と含まない場合（−○−）の本発明の粘度の挙動を示す
流動曲線（粘度／剪断速度）である。
Claims (13)
- 【請求項１】 ０．１０〜０．４０重量％の濃度および
１０秒-1で３０〜４３ｍＰａ秒の粘度で１，２００，０
００〜２，２００，０００ダルトンの分子量を有するヒ
アルロン酸ナトリウムを含む水溶液の、エキシマレーザ
による治療的フォトケラテクトミのためのマスキング流
体の製造への使用。 - 【請求項２】 前記ヒアルロン酸ナトリウムが、０．１
５〜２１重量％の濃度および１０秒-1で３７ｍＰａ秒の
粘度で１，３００，０００〜２，０００，０００ダルト
ンの分子量を有する請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 前記水溶液が、ナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウムイオンからなる群から選
ばれる１つ以上のカチオン種、並びに／または塩化物、
燐酸塩及びクエン酸イオンからなる群から選ばれる１つ
以上のアニオン種を更に含む請求項１記載の使用。 - 【請求項４】 前記溶液が、０．７〜１．６ｍｍｏｌ／
ｌの濃度のクエン酸塩を含む請求項３記載の使用。 - 【請求項５】 前記水溶液が更にグルコースを含む請求
項３記載の使用。 - 【請求項６】 前記溶液が以下の最少量のイオン種：９
０ｍｍｏｌ／ｌのナトリウムイオン、１５ｍｍｏｌ／ｌ
のカリウムイオン、０．４ｍｍｏｌ／ｌのカルシウムイ
オン、０．３ｍｍｏｌ／ｌのマグネシウムイオン、１０
０ｍｍｏｌ／ｌの塩化物イオン、６ｍｍｏｌ／ｌの燐酸
イオン、０．７ｍｍｏｌ／ｌのクエン酸イオン及び少な
くとも３ｍｍｏｌ／ｌのグルコースを含む請求項５記載
の使用。 - 【請求項７】 前記水溶液が以下の濃度の以下の種： Ｎａ+ 90〜180 mmol/l Ｃｌ- 100〜190 mmol/l Ｋ+ 15〜30 mmol/l ＨＰＯ4 = 6〜12 mmol/l Ｃａ++ 0.4〜0.8 mmol/l クエン酸 0.7〜1.6 mmol/l Ｍｇ++ 0.3〜0.6 mmol/l グルコース 3〜7 mmol/l を含む請求項６記載の使用。
- 【請求項８】 エキシマレーザによる治療的フォトケラ
テクトミのためのマスキング流体として使用するヒアル
ロン酸ナトリウム粘性水溶液の配合物であって、前記ヒ
アルロン酸ナトリウムが１，２００，０００〜２，２０
０，０００ダルトンの分子量を有するとともに０．１０
〜０．４０重量％の濃度および１０秒-1で３０〜４３ｍ
Ｐａ秒の粘度を有し、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム及びマグネシウムイオンからなる群から選ばれる１つ
以上のカチオン種並びに／または塩化物、燐酸塩および
クエン酸イオンからなる群から選ばれる１つ以上のアニ
オン種を含む配合物。 - 【請求項９】 ０．７〜１．６ｍｍｏｌ／ｌの濃度のク
エン酸塩を含む請求項８記載の配合物。 - 【請求項１０】 グルコースを更に含む請求項８記載の
配合物。 - 【請求項１１】 以下の最少量のイオン種：９０ｍｍｏ
ｌ／ｌのナトリウムイオン、１５ｍｍｏｌ／ｌのカリウ
ムイオン、０．４ｍｍｏｌ／ｌのカルシウムイオン、
０．３ｍｍｏｌ／ｌのマグネシウムイオン、１００ｍｍ
ｏｌ／ｌの塩化物イオン、６ｍｍｏｌ／ｌの燐酸イオ
ン、０．７ｍｍｏｌ／ｌのクエン酸イオン及び少なくと
も３ｍｍｏｌ／ｌのグルコースを含む請求項９記載の配
合物。 - 【請求項１２】 以下の濃度の以下の種： Ｎａ+ 90〜180 mmol/l Ｃｌ- 100〜190 mmol/l Ｋ+ 15〜30 mmol/l ＨＰＯ4 = 6〜12 mmol/l Ｃａ++ 0.4〜0.8 mmol/l クエン酸 0.7〜1.6 mmol/l Ｍｇ++ 0.3〜0.6 mmol/l グルコース 3〜7 mmol/l を含む請求項１１記載の配合物。
- 【請求項１３】 ｇ／１００ｍｌ ｍｍｏｌ／ｌ ヒアルロン酸ナトリウム ０．１７５ １０ ＮａＣｌ ０．６８４ １１６ ＫＣｌ ０．１９４２ ２６ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ ０．３２２１ ９ Ｎａ3 クエン酸塩 ０．０３０８ １．２ ＭｇＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ ０．００９１ ０．４５ ＣａＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ ０．００８７ ０．６ グルコース ０．０９００ ５ を含んでなり、前記ヒアルロン酸ナトリウムが１，３０
０，０００〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有
する請求項１２記載の配合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT94A000797 | 1994-10-07 | ||
| ITRM940797A IT1274984B (it) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | Soluzioni viscosizzate con ialuronato di sodio per l'uso come fluido maschera nella fotocheratectomia terapeutica mediante laser a accimeri |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253505A true JPH08253505A (ja) | 1996-10-01 |
| JP4097720B2 JP4097720B2 (ja) | 2008-06-11 |
Family
ID=11402853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34590395A Expired - Fee Related JP4097720B2 (ja) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | エキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミにおいてマスキング流体として用いられるヒアルロン酸ナトリウム粘性溶液 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0719559B1 (ja) |
| JP (1) | JP4097720B2 (ja) |
| AT (1) | ATE171623T1 (ja) |
| CA (1) | CA2164770C (ja) |
| DE (1) | DE69505095T2 (ja) |
| DK (1) | DK0719559T3 (ja) |
| ES (1) | ES2124486T3 (ja) |
| IT (1) | IT1274984B (ja) |
| ZA (1) | ZA9510441B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6919321B2 (en) * | 2000-12-20 | 2005-07-19 | Alcon, Inc. | Ophthalmic lubricating solution adapted for use in lasik surgery |
| AU2002230504A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-07-01 | Alcon Universal Ltd. | Ophthalmic irrigating solution adapted for use in lasik surgery |
| EP1256360A1 (fr) * | 2001-05-10 | 2002-11-13 | Université de Liège | Composition médicamenteuse hypertonique et en particulier utilisation dans la fluidothérapie |
| NZ537735A (en) * | 2002-07-03 | 2006-08-31 | Pericor Science Inc | Compositions of hyaluronic acid and methods of use |
| JP4954076B2 (ja) * | 2004-10-01 | 2012-06-13 | メニコン シンガポール ピーティーイー． リミテッド | コンタクトレンズ包装容器溶液 |
| WO2009036098A2 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Lensx Lasers, Inc. | Apparatus, systems and techniques for interfacing with an eye in laser surgery |
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| US9089401B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-07-28 | Alcon Lensx, Inc. | Adjusting ophthalmic docking system |
| US8939967B2 (en) | 2011-08-03 | 2015-01-27 | Alcon Lensx, Inc. | Patient interface defogger |
| US9044304B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-06-02 | Alcon Lensx, Inc. | Patient interface with variable applanation |
| US10335315B2 (en) | 2013-02-01 | 2019-07-02 | Alcon Lensx, Inc. | Bi-radial patient interface |
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|---|---|---|---|---|
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| US5093487A (en) * | 1986-01-06 | 1992-03-03 | Mobay Corporation | Low viscosity high molecular weight filter sterilizable hyaluronic acid |
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