ITRM940797A1 - Soluzioni viscosizzate con ialuronato di sodio per l'uso come fluido maschera nella fotocheratectomia terapeutica mediante laser a accimeri - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto per invenzione avente per titolo: "Soluzioni viscosizzate con ialuronato di sodio per l'uso come fluido maschera nella fotocheratectomia terapeutica mediante laser a eccimeri"
La presente invenzione concerne soluzioni viscosizzate con ialuronato di sodio per l'uso come fluido maschera nella fotocheratectomia terapeutica mediante laser a eccimeri. Più specificamente, l'invenzione riguarda l'uso di soluzioni contenenti sodio ialuronato di peso molecolare e concentrazione definiti con lo scopo di bagnare e proteggere la cornea durante gli interventi con laser ad eccimeri per l'eliminazione di irregolarità o opacità corneali, ottenendosi così un effetto di livellamento nella fotoablazione.
Come è noto, da poco più di un decennio la chirurgia oculistica si è arricchita di una nuova serie di tecniche basate sull'uso del laser a eccimeri, mediante il quale si ottiene l'ablazione di strati superficiali del tessuto corneale esposto alla radiazione. A tale scopo si utilizza normalmente un tipo di laser all'argon-fluoro ad emissione nel campo del lontano ultravioletto, a 193 nm di lunghezza d'onda, che è risultato in grado di effettuare operazioni della massima precisione, con un ottimo controllo sulla profondità di penetrazione e un minimo effetto di danneggiamento sui tessuti adiacenti a quelli esposti.
A differenza di altri tipi di laser usati in ambito clinico, il laser a eccimeri non emette energia concentrata in un punto di fuoco, ma ha un raggio di ampia sezione trasversale, che attraversando opportune aperture viene indirizzato a colpire, in una serie di impulsi di durata, frequenza e fluenza predeterminate, ampie zone superficiali della cornea, con un accurato controllo della forma e delle dimensioni delle zone esposte. L'energia emessa viene assorbita quasi completamente in uno strato superficiale di pochi micron e determina l’ablazione, per evaporazione, di spessori di cornea di dimensioni poco più che molecolari ad ogni impulso.
Il laser ad eccimeri è ampiamente utilizzato per il rimodellamento corneale a scopo refrattivo, in una tecnica nota come fotocheratectomia refrattiva (PRK), per la correzione di diverse ametropie tra cui, in particolare, la miopia. Come è noto, quest'ultima è un difetto visivo largamente diffuso, causato da una curvatura della cornea maggiore di quanto richieda la lunghezza del bulbo oculare, ciò che fa sì che i raggi luminosi provenienti dall'esterno vengano rifratti in modo tale da convergere in un punto di fuoco prima di arrivare a colpire la retina. L'uso del laser ad eccimeri consente in questo caso l'ablazione di strati superficiali di tessuto corneale di spessori via via crescenti verso il centro, con conseguente effetto di riduzione della curvatura della cornea stessa.
Più recentemente l'uso del laser ad eccimeri è stato proposto per la rimozione a scopo terapeutico di tessuto corneale superficiale, per il trattamento di irregolarità od opacità corneali di varia natura: distrofìca, degenerativa, cicatriziale oppure infettiva. Tale tipo di intervento, denominato fotocheratectomia terapeutica o PTK, è stato attuato, ad esempio, per il trattamento di erosioni corneali ricorrenti, di cheratiti postoperatorie, di distrofie corneali come quella di Reis-Buckler, di opacizzazioni o cicatrici corneali dovute a Herpes simplex, di irregolarità superficiali indotte chirurgicamente, ad esempio in esito ad interventi di cheratoplastica o di chirurgia corneale refrattiva.
Diversamente dal caso della fotocheratectomia refrattiva, la PTK si propone di eliminare irregolarità dalla superficie corneale così da livellarne il profilo, e pertanto implica l'ablazione di spessori di tessuto diversi nei vari punti della superficie corneale trattata. Per evitare che l'esposizione dell'area interessata all'azione del laser, causando la rimozione di uno strato uniforme di tessuto ad ogni impulso, dia come unico risultato finale la riproduzione delle stesse irregolarità superficiali ad una profondità maggiore, è quindi necessario utilizzare in questo tipo di intervento un adatto fluido che, distribuendosi uniformemente sulla superficie corneale, favorisca una rimozione omogenea di tessuto.
Nella letteratura del settore tale fluido è stato indicato con varie denominazioni, tutte indicative delle funzioni a cui esso dovrebbe assolvere, come ad esempio fluido maschera, modulatore, agente bloccante. In ogni caso, è riconosciuto che per servire allo scopo tale fluido deve presentare adatte caratteristiche di viscosità, elasticità, tensione superficiale e bioadesività per potersi distribuire velocemente e uniformemente sulla superficie corneale trattata, e deve inoltre assorbire le radiazioni ultraviolette a 193 nm e presentare un tasso di ablazione il più vicino possibile a quello della cornea, per simulare il comportamento del tessuto corneale nei confronti delazione del laser. Dato che quest'ultimo asporta ad ogni impulso uno spessore uniforme di tessuto da tutta l'area esposta, una superficie inregolare i cui avvallamenti siano colmati da un fluido che si comporti alla fotoablazione in maniera del tutto simile alla cornea può dar luogo, alla fine del trattamento, ad una superficie omogeneamente livellata. Tali criteri sono esposti, ad esempio, in Gartry D. et al., Excimer laser treatment of cornea! surface pathology: laboratory and clinical study, Br. J. Ophthalmol. 75, 258-269, 1991.
Numerosi prodotti sono stati studiati per l'uso come fluido maschera nella PTK, i più sperimentati essendo le soluzioni acquose viscosizzate con metilcellulosa o idrossipropilmetilcellulosa (HPMC). Ad esempio, l'articolo sopra citato propone l'uso come fluido maschera di una soluzione di HPMC all'1% in peso, avendola confrontata con soluzioni al 2% di HPMC e con soluzioni di alcool polivinilico, mentre secondo V. Thompson e coll. (Philosophy and Technique for Excimer Laser Phototherapeutic Keratectomy, Suppl. a Refract. Comeal Surg., 9, S81-S85, 1993) il fluido più adatto è nella maggior parte dei casi una soluzione di metilcellulosa all'1% in peso, essendo in qualche particolare situazione indicata, invece, una concentrazione del 2%.
Uno studio sperimentale sulle prestazioni di fluidi maschera con caratteristiche diverse è stato pubblicato da E. W. Kommehl et al. nel 1991 (A Comparative Study of Masking Fluids for Excimer Laser Phototherapeutic Keratectomy, Arch. Ophthalmol. 109, 860-863, giugno 1991). Gli autori hanno confrontato tre diverse soluzioni di viscosità crescente: una soluzione fisiologica allo 0,9%, una soluzione acquosa di HPMC allo 0,3% e destrano allo 0,1% e una soluzione di carbossimetilcellulosa di sodio aH'1%, ed hanno rilevato che quella di viscosità intermedia dava orìgine alle superfici corneali più levigate e regolari.
Alcune pubblicazioni sulla PTK (Fagerholm P. et ai., Phototherapeutic Keratectomy: Long Term Results in 166 Eyes, Suppl. a Refract. Comeal Surg., 9, S76-S81 , 1993) riportano anche l'uso come fluidi modulatori di soluzioni viscosizzate con ialuronato di sodio, un polisaccaride presente in natura in molti tessuti e fluidi sia umani che animali, che assume in soluzione acquosa un comportamento reologico non newtoniano. Tale caratteristica lo rende particolarmente adatto, in certi campi di concentrazioni e pesi molecolari, all'uso in formulazioni per lacrime artificiali, mentre per concentrazioni e pesi molecolari superiori esso è ampiamente usato in soluzioni viscoeiastiche per la chirurgia oculare, ad esempio come coadiuvante negli interventi di microviscochirurgia oculare a carico del segmento anteriore (cataratta, cheratoplastica, trabeculectomia, ecc.) e posteriore (distacco di retina, retinopatia) dell'occhio. Per queste applicazioni il sodio ialuronato è impiegato in concentrazione relativamente elevata (tipicamente non inferiore all'1% in peso) ed ha peso molecolare relativamente alto (tipicamente, 4 milioni di dalton), per impartire ai prodotti risultanti proprietà viscoeiastiche tali da garantire, nel corso degli interventi chirurgici, il mantenimento degli spazi anatomici oculari (ad esempio camera anteriore) evitandone il collasso, o la separazione di strutture o lembi oculari (ad esempio, sclera da congiuntiva). Le soluzioni sperimentate nella tecnica anteriore per l'utilizzazione come fluido maschera in interventi con laser ad eccimeri sono appunto soluzioni viscoelastiche per chirurgia oculare, come ad esempio il prodotto commerciale Healon®, della Kabi Pharmacia, contenente l'1% di ialuronato di sodio ad alto peso molecolare.
Considerando le varie prove cliniche di fotocheratectomia terapeutica finora riportate, in cui ci si è avvalsi di uno o dell'altro dei fluidi maschera sopra descritti, non si può non rilevare come i risultati non siano considerati del tutto soddisfacenti, e come in conclusione a ciascun lavoro si suggerisca un ulteriore approfondimento di questo particolare aspetto della tecnica studiata. In modo specifico, nessuno dei fluidi finora utilizzati presenta ad un tempo tutte le caratteristiche sopra enunciate, alcuni essendo, ad esempio, scarsamente bioadesivi e quindi non uniformemente distribuibili sulla superficie corneale (come la metilcellulosa), altri essendo troppo viscosi e quindi non velocemente spandibili in uno strato uniforme (come lo ialuronato ad alta concentrazione) e praticamente tutti avendo velocità di fotoablazione sensibilmente diversa da quella del tessuto corneale.
Anche per effetto delle insoddisfacenti prestazioni dei fluidi maschera noti, i risultati della PTK sono spesso vanificati o limitati dalla induzione di ipermetropia e astigmatismo irregolare post-trattamento, come è riportato, ad esempio, in tre dei quattro lavori sopra citati, e in Stark W. J. et al., Clinical Follow-up of 193-nm ArF Excimer Laser Photokeratectomy., Ophthalmol., 99, 805-812, 1992.
Inoltre, è da notare che questi effetti indesiderati della fotocheratectomia terapeutica sarebbero evitabili se fosse possibile eseguire controlli della topografia corneale nel corso dell'intervento, in modo da poter valutare esattamente l'effetto di fotoablazione durante il trattamento stesso e poterlo interrompere non appena la desiderata regolarità superficiale è stata ottenuta. Tuttavia, un controllo topografico intraoperatorio della cornea non è stato finora mai effettuato, perché i fluidi maschera delia tecnica anteriore non ne consentivano l'esecuzione, e il momento più opportuno per interrompere il trattamento veniva determinato in modo soggettivo, valutando visivamente la trasparenza della cornea ma senza poterne accertare la regolarità superficiale.
Come è noto, la topografia corneale viene rilevata con strumenti genericamente noti come cheratoscopi, che proiettano una serie di cerchi concentrici sulla superficie corneale. La valutazione della forma delle mire concentriche dell'immagine riflessa dalla cornea fornisce un’indicazione sulla conformazione di quest'ultima. Tale rilevamento può anche essere associato a strumenti fotografici o videocamere, e l'immagine ricavata può essere analizzata per mezzo di computer. Dal momento che nessuno dei fluidi maschera utilizzati finora per la PTK si distribuisce rapidamente e omogeneamente sulla superficie corneale su cui viene fatto gocciolare durante il trattamento, formando rapidamente un velo che possa sostituire, ai fini del rilevamento mediante cheratoscopio, l’epitelio corneale che è stato rimosso a monte del trattamento, un controllo topografico intraoperatorìo è attualmente impossibile e non viene effettuato.
In alternativa agii agenti modulatori in forma fluida come quelli finora descritti, sono stati anche proposti (domanda di brevetto PCT No. 94/05216) prodotti a base di collagene che vengono convertiti in gel in situ, dopo l'applicazione sulla cornea, così da formare su di essa un rivestimento aderente e uniforme. Tali modulatori in gel dovrebbero avere un comportamento molto simile a quello del tessuto corneale, e la stessa velocità di fotoablazione, ma sono di complessa preparazione e applicazione (che comporta in alcuni casi l'uso di una lente a contatto per distribuire uniformemente il prodotto), e richiedono anche la rimozione dei residui dopo il trattamento.
Scopo della presente invenzione è pertanto quello di fornire un fluido maschera per i trattamenti di PTK che presenti caratteristiche ottimali di viscosità, elasticità, tensione superficiale e bioadesività per potersi spandere rapidamente e omogeneamente sulla superficie corneale trattata, permanendo su detta superficie durante l'azione del laser, e che, inoltre, sia caratterizzato da una velocità di fotoablazione, nelle condizioni operative adottate, il più possibile vicina a quella del tessuto corneale.
È stato ora trovato che soluzioni acquose viscosizzate con ialuronato di sodio possono presentare le caratteristiche ottimali sopra elencate per un'opportuna scelta dei campi di peso molecolare e di concentrazione dello ialuronato, tali campi essendo notevolmente diversi da quelli propri delle soluzioni viscoelastiche per chirurgia oculare a base di sodio iafuronato finora proposte in via sperimentale per la fotocheratectomia terapeutica.
Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione l'uso di una soluzione acquosa contenente ialuronato di sodio di peso molecolare compreso tra 1.200.000 e 2.200.000 dalton in concentrazione compresa tra lo 0,10% e lo 0,40% in peso per la produzione di un fluido maschera per la fotocheratectomia terapeutica mediante laser a eccimeri. Per effetto delle caratteristiche non newtoniane dello ialuronato, tale soluzione ha una viscosità relativamente bassa per alti valori della velocità dello sforzo di taglio applicato e sensibilmente maggiore per bassi valori di tale velocità, ma nel complesso la viscosità è notevolmente inferiore a quella delle soluzioni viscoelastiche del tipo dell'Healon®, e anche a quella di soluzioni di HPMC all'1%, essendo compresa tra 30 e 43 mPa sec a 10 sec <-1>.
Altre proprietà vantaggiose del prodotto proposto sono la sua bioadesività, che lo rende preferibile alle soluzioni per fluido maschera a base di cellulosa, l'elasticità, che associata alle caratteristiche di viscosità permette di dissipare la quantità di moto associata agli impulsi laser incidenti e, soprattutto, il tasso di fotoablazione, che è molto più simile a quello del tessuto corneale di quanto non lo sia il tasso di fotoablazione dell'Healon® o dell'HPMC all'1%. La tabella che segue mostra appunto un confronto tra le caratteristiche di una formulazione preferita di fluido maschera secondo l'invenzione e quelle dei due prodotti della tecnica anteriore sopra citati.
TABELLA 1
Confronto con i fluidi maschera della tecnica anteriore
*: valore rilevato per il tessuto corneale: 0,24-0,25 μm /impulso Secondo una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, detto ialuronato di sodio ha peso molecolare compreso tra 1.800.000 e 2.200.000 dalton e una concentrazione compresa tra 0,15% e 0,21% in peso.
Allo scopo di arricchire la soluzione proposta con elementi nutritivi per il tessuto corneale, che ne migliorino la tollerabilità senza però alterarne le caratteristiche vantaggiose sopra menzionate, e contribuiscano a mantenere l'isotonia con il fluido lacrimale fisiologico, una formulazione secondo l'invenzione può comprendere anche una o più specie cationiche scelta tra ioni sodio, potassio, calcio e magnesio e una o più specie anioniche scelta tra ioni cloruro, fosfato e citrato nonché, vantaggiosamente, glucosio. Le seguenti concentrazioni minime sono indicate: 90 mmoli/l di ione sodio, 15 mmoli/l di ione potassio, 0,4 mmoli/l di ione calcio, 0,3 mmoli/l di ione magnesio, 100 mmoli/l di ione cloruro, 6 mmoli/l di ione fosfato 0,7 mmoli/l di ione citrato e 3 mmoli/l di glucosio.
In particolare, la formulazione di fluido maschera secondo l'invenzione può contenere, oltre ai tenori sopra indicati di sodio ialuronato di peso molecolare definito, anche i seguenti tenori di
Per effetto delle proprietà ottimali sopra evidenziate, i fluidi maschera proposti offrono l'ulteriore vantaggio di permettere una valutazione obiettiva della regolarità della superficie corneale ottenuta nel corso dell'intervento, poiché rendono possibile il rilevamento intraoperatorio della topografia corneale. Infatti, diversamente dai fluidi maschera noti, le formulazioni secondo l'invenzione riescono non solo a distribuirsi rapidamente in modo da colmare le aree depresse della superficie corneale, ma riescono anche a formare su tutta la zona interessata un velo che va a sostituirsi all'epitelio che e stato rimosso prima del trattamento, mimandone perfettamente le funzioni ai fini del rilevamento topografico.
È evidente che la possibilità di eseguire controlli intraoperatori della regolarità corneale consente una standardizzazione della tecnica di fotocheratectomia terapeutica e una maggiore accuratezza dei risultati, con una riduzione dell'incidenza di conseguenze negative come l'ipermetropia indotta e l'astigmatismo irregolare.
La metodica specificamente messa a punto per l'applicazione de! fluido maschera secondo l'invenzione si svolge attraverso le fasi di seguito indicate.
Esame pre-operatorio
I pazienti vengono sottoposti ad esame oftalmologico completo e ad esame della topografia corneale con videocheratografia computerizzata (EyeSys Comeal Analysis System, Houston, Texas). Vengono inoltre effettuate misure di pachimetria corneale (cioè dello spessore corneale), sia con metodi ottici (Haag-Streit, Berna, Svizzera) che con ultrasuoni (Teknar Ophthasonic, St. Louis, California) e, ove possibile, un esame endoteliale (Keeler Konan Specular, Giappone). Tecnica chirurgica
Viene utilizzato un laser ad eccimeri a 193 nm Aesculap Meditec Mei 60 con i seguenti parametri: frequenza 20 Hz, fluenza 250 mJ/cm<2>, scansione a fessura di 10x2 mm, ampiezza della scansione 10 mm, velocità di scansione 5,3 mm/sec.
La scansione della fessura laser utilizzata copre la quasi totalità della superficie corneale, in modo da ottenere ovunque una riduzione uniforme dello spessore corneale.
Prima di ogni trattamento vengono collaudati il tasso di ablazione e l'omogeneità del fascio laser su carta fotografica Agfa L750RC. In caso di disomogeneità del fascio laser si provvede ad un rinnovo del gas od alla rimozione dell'inconveniente tecnico che la determina. Per quanto riguarda la fluenza, essa può essere controllata dall'operatore durante tutto il trattamento grazie a due led indicatori posti sul braccio del laser, e può essere eventualmente modificata intraoperatoriamente.
Ogni paziente viene sottoposto ad anestesia topica con una goccia di ossibuprocaina 0,4% e, dopo applicazione di blefarostato, l'epitelio corneale viene rimosso meccanicamente, con una spatola di Desmarres modificata. Viene quindi applicato sulla cornea il fluido maschera secondo l'invenzione ed ha inizio l'irraggiamento.
Durante il trattamento, il controllo della frequenza della laminazione del fluido maschera viene effettuato per mezzo di fluoresceina, che permette di visualizzare le aree secche, prive di fluido, e anche controllando le variazioni cromatico-soniche che il fascio laser assume quando impatta direttamente il tessuto corneale e non più il fluido maschera.
Sfruttando le peculiari proprietà del fluido maschera utilizzato, durante il trattamento si operano controlli topografìe! e pachimetrici ultrasonici, per valutare rispettivamente la reale levigatezza e regolarità della superficie trattata e lo spessore corneale residuo.
Trattamento postoperatorio
La medicazione postoperatoria prevede la somministrazione di un cicloplegico, di un collirio antibiotico e l'applicazione di uno scudo di collagene idratato con collirio a base di diclofenac. Un FANS con elevate proprietà analgesiche (ketorolac trometamina, pari a 12 mg i.m. di morfina) viene somministrato per os ogni 6 ore per le prime 24 ore.
Completata la riepitelizzazione, viene applicata una lente a contatto con funzione terapeutica (Acuvue, Johnson & Johnson) per i primi due mesi.
In nessun caso si somministrano corticosteroidi.
Controlli postoperatori:
I controlli postoperatori vengono eseguiti giornalmente fino a riepitelizzazione avvenuta e successivamente dopo 1 , 2, 3, 6 e 12 mesi.
A partire dal primo mese si esegue ad ogni controllo un esame oftalmologico, comprendente una topografia corneale ed una endotelioscopia.
La presente invenzione viene descritta nel seguito, a titolo esemplificativo e non limitativo, con riferimento ad una sua forma di realizzazione specifica e alle figure dei disegni allegati, in cui:
le figure 1 e 2 mostrano i valori rilevati dell'acuità visiva naturale e corretta prima e dopo l'intervento di PTK per due diversi gruppi di pazienti su cui è stato usato come fluido maschera, rispettivamente, il prodotto secondo l'invenzione e un prodotto della tecnica anteriore;
le figure 3 e 4 mostrano i valori rilevati della sfera equivalente prima e dopo l'intervento di PTK per gli stessi due gruppi di pazienti di cui, rispettivamente, alle figure 1 e 2;
le figure 5 e 6 mostrano i valori rilevati della sfera prima e dopo l'intervento di PTK per gli stessi due gruppi di pazienti;
le figure 7 e 8 mostrano i valori rilevati del cilindro prima e dopo l'intervento di PTK per gli stessi due gruppi di pazienti; e
le figure 9 e 10 mostrano i valori rilevati dell'haze prima e dopo l'intervento di PTK per gli stessi due gruppi di pazienti.
ESEMPIO
Sperimentazione clinica dei fluidi maschera secondo l'invenzione e confronto con soluzioni di HPMC al 2% Il preparato secondo l'invenzione su cui sono state effettuate le sperimentazioni riportate nel seguito, denominato FVA 116, è formulato come segue:
Il sodio ialuronato ha un peso molecolare di 1.8000.000-2.200.000 dalton.
Allo scopo di valutare le prestazioni di tale fluido in confronto con una formulazione di fluido maschera già ampiamente sperimentata nella PTK mediante laser ad eccimeri, è stata utilizzata una soluzione commerciale viscosizzata con idrossipropilmetilcellulosa al 2% in peso, che è indicata nel seguito come FVC 001.
La sperimentazione clinica è stata condotta su 31 pazienti affetti da patologie corneali trattabili con la fotocheratectomia terapeutica, specificamente: distrofia di Reis-Buckler (8), recidiva Groenouw (2), degenerazione di Saizmann (1), leucoma (6), cheratite posterpetica (2), pterigio (3), corpo estraneo corneale (1), cheratopatie varie (3), noduli post-cheratoplastica (1), erosione corneale (1 ), bruciature da alcali (2), cheratoplastica post-radiale e PRK (1 ).
I pazienti sono stati divisi in due gruppi: un gruppo di 21, nei quali veniva impiegato FVA 116 ed un gruppo di 10 nei quali veniva usato FVC 001 . La metodica di fotocheratectomia da laser ad eccimeri applicata ai due gruppi è quella precedentemente descritta, con l'unico elemento variabile consistente nell'impiego di uno o dell'altro dei due fluidi maschera (FVA 116 ed FVC 001 ). Evidentemente in conseguenza di tale unica differenza, nel gruppo di pazienti su cui si è usato il fluido maschera a base di metilcellulosa non è stato possibile effettuare i controlli topografici intraoperatori, e la topografia corneale è stata rilevata solo dopo l'intervento, a riepitelizzazione avvenuta.
I risultati dell'intervento di PTK sono stati verificati per mezzo di controlli prima e dopo il trattamento, secondo la metodica già descritta. In particolare, come sarà dettagliatamente esposto nel seguito, in tutti i pazienti sono stati valutati:
• acuità visiva naturale e corretta prima del trattamento laser ed ogni mese fino a 12 mesi;
• sfera equivalente, sfera e cilindro prima del trattamento laser ed ogni mese fino a 12 mesi;
• haze prima del trattamento laser ed ogni mese fino a dodici mesi.
Come è noto, l'acuità visiva è la capacità di cogliere e distinguere i dettagli spaziali, e dà una misura della più piccola immagine retinica la cui forma può venire riconosciuta. Sia in presenza che in assenza di patologie dell'apparato visivo l'acuità visiva è condizionata dall'esistenza di errori rifrattivi, perciò la sua misurazione deve necessariamente essere preceduta dall'esame della rifrazione con metodi obiettivi (schiascopia, oftalmometria, ecc.) e con metodi soggettivi (metodo Donders). Eseguito tale controllo si può quindi rilevare, con i metodi convenzionali, il visus naturale o non corretto e il visus con correzione, di più vasto interesse clinico.
I risultati degli esami di acuità visiva naturale e corretta prima dell'intervento (tempo 0) e a 1, 2, 3, 6 e 12 mesi da esso, sia per il gruppo di pazienti che è stato operato impiegando il fluido maschera dell'invenzione sia per quelli su cui è stata usata la soluzione di HPMC, sono riportati nella seguente tabella 2, e, rispettivamente, negli istogrammi delle figure 1 e 2.
TABELLA 2
ESAME DELL’ACUITÀ VISIVA
Come si può rilevare dai dati che precedono, sia l'acuità visiva naturale che quella corretta nei pazienti nei quali è stato impiegato il fluido maschera a base di ialuronato sodico secondo l'invenzione è migliorata rispetto al valore basale in modo statisticamente significativo (t-test di Student) a tutti i tempi considerati. A! contrario, nei pazienti nei quali è stato adoperato FVC 001 come fluido maschera l'acuità visiva naturale, dopo un iniziale miglioramento, è tornata al valore basale a 3 mesi dall'intervento, mentre quella corretta è migliorata lievemente nei primi due mesi dai trattamento per poi ritornare sul valore basale e di nuovo leggermente migliorare ad un anno dal trattamento.
Altri dati essenziali per un corretto studio degli esiti delia fotocheratectomia terapeutica riguardano la valutazione della curvatura corneale, che è essenziale in molte situazioni cliniche per determinare la semplice refrazione astigmatica o astigmatismo irregolare. Come già evidenziato, uno degli aspetti critici della PTK è l'induzione di astigmatismo e di ipermetropia in conseguenza di una fotoablazione non omogenea.
Pertanto, in tutti i pazienti trattati sono stati rilevati i valori della sfera equivalente, della sfera e del cilindro. Tali valori, sia per il gruppo di pazienti su cui è stato usato il fluido maschera secondo l'invenzione che per il gruppo di confronto con il fluido della tecnica anteriore, sono riportati nella seguente tabella 3, ed espressi graficamente nelle figure da 3 a 8.
TABELLA 3
VALUTAZIONE D ELLA CURVATURA CORNEALE
Dai valori di sfera equivalente, sfera e cilindro sopra riportati risulta che l'impiego del fluido maschera FVA 116 comporta una notevole riduzione degli effetti negativi sulla sfera e sul cilindro rispetto all'HPMC, anche se non li elimina del tutto. È pertanto evidente il vantaggio dell'impiego di un fluido maschera idoneo e dell'esecuzione di un controllo topografico intra-trattamento al fine di ridurre l'effetto di ipenmetropizzazione, che risulta accentuato da una ablazione disomogenea.
Altro rilevamento di fondamentale importanza per l'accertamento degli esiti dell'intervento di PTK è la verifica dell'haze, consistente in pratica nell'opacamento epiteliale o stronfiale della cornea che è normalmente presente nei pazienti che vengono sottoposti a fotocheratectomia terapeutica.
Nello studio che qui si riporta, la quantificazione dei grado di opacità corneale è stata effettuata assegnando punteggi secondo la seguente scala:
H = 0 cornea totalmente trasparente;
H = 0,5 lievissime opacità visibili solo ad illuminazione indiretta tangenziale;
H = 1 velatura minima visibile in fessura alle varie angolazioni;
H = 1,5 lieve opacità con effetti sulla refrazione, visibile in fessura a tutte le angolazioni;
H = 2 opacizzazione di spessore comparabile all'epitelio, visibile agevolmente ad illuminazione diretta con fessura;
H = 3 opacità di densità moderata ben visibile in luce diretta, che riduce lievemente i dettagli dell'iride;
H = 4 opacità di densità accentuata, visibile in luce ambiente, che oscura i dettagli dell'iride;
H = 5 opacità che impedisce l’esame della camera anteriore.
Le seguenti tabelle 4 e 5 e le corrispondenti figure 9 e 10 riportano i valori dell'haze rilevato nei due gruppi di pazienti prima e dopo il trattamento, misurati secondo la precedente scala.
TABELLA 4
ESAME DELLOPACAMENTO CORNEALE (HAZE)
Pazienti su cui si è usato FVA 116
TABELLA 5
ESAME DELLOPACAMENTO CORNEALE (HAZE)
Pazienti su cui si è usato FVC 001
Dai risultati sopra riportati è evidente che il decremento
dell'opacità corneale rispetto al valore basale risulta rilevante e più
rapido nei pazienti in cui è stato impiegato il fluido maschera
dell'invenzione rispetto a quelli in cui è stata impiegata l'HPMC.
In particolare, nei casi trattati con FVA 116 come fluido maschera si è avuto a 12 mesi un grado di opacità da 0 a 1 (da trasparenza totale a velata opacità) nel 72% dei pazienti e da 1,5 a 2 (da lieve opacità a opacità di spessore comparabile al'epitelio) nel 28% dei pazienti, mentre nei casi trattati con FVC 001 come fluido maschera si è avuto un grado di opacità a 12 mesi da 0 a 1 nel 55% dei pazienti e da 1,5 a 2 nel 45% dei casi. La riduzione dell'opacità è stata, inoltre, più veloce nei pazienti per i quali è stato impiegato il fluido maschera dell'invenzione.
La presente invenzione è stata descritta con riferimento particolare ad alcune sue forme di realizzazione specifiche, ma è da intendersi che variazioni e modifiche potranno essere ad essa apportate dagli esperti nel ramo senza per questo uscire dal relativo ambito di protezione.
Claims (15)
- RIVENDICAZI0N1 1 . Uso di una soluzione acquosa contenente ialuronato di sodio di peso molecolare compreso tra 1.200.000 e 2.200.000 dalton in concentrazione compresa tra lo 0,10% e lo 0,40% in peso per la produzione di un fluido maschera per la fotocheratectomia terapeutica mediante laser a eccimeri.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detta soluzione acquosa ha una viscosità compresa tra 30 e 43 mPa sec a 10 sec <-1>.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui detto ialuronato di sodio ha peso molecolare compreso tra 1.800.000 e 2.200.000 dalton e una concentrazione compresa tra 0,15% e 0,21% in peso.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 3 in cui detta soluzione acquosa ha una viscosità di 37 mPa-sec a 10 sec Ί .
- 5. Uso secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti, in cui detta soluzione acquosa comprende anche una o più specie cationiche scelta tra ioni sodio, potassio, calcio e magnesio e una o più specie anioniche scelta tra ioni cloruro, fosfato e citrato.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 5 in cui detta soluzione acquosa comprende anche glucosio.
- 7. Uso secondo la rivendicazione 6 in cui detta soluzione contiene le seguenti quantità minime di specie ioniche: 90 mmoli/l di ione sodio, 15 mmoli/l di ione potassio, 0,4 mmoli/l di ione calcio, 0,3 mmoli/l di ione magnesio, 100 mmoli/l di ione cloruro, 6 mmoli/l di ione fosfato 0,7 mmoli/l di ione citrato, nonché almeno 3 mmoli/l di glucosio.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 7 in cui detta soluzione contiene le seguenti specie alle seguenti concentrazioni:
- 9. Formulazione in soluzione acquosa viscosizzata con ialuronato di sodio, da utilizzare come fluido maschera per la fotocheratectomia terapeutica mediante laser a eccimeri, caratterizzata dal fatto che detto ialuronato di sodio ha peso molecolare compreso tra 1.200.000 e 2.200.000 dalton ed è in concentrazione compresa tra lo 0,10% e lo 0,40% in peso, e dal fatto di comprendere, inoltre, una o più specie cationiche scelta tra ioni sodio, potassio, calcio e magnesio e una o più specie anioniche scelta tra ioni cloruro, fosfato e citrato.
- 10. Formulazione secondo la rivendicazione 9, avente una viscosità compresa tra 30 e 43 mPa sec a 10 sec <-1>.
- 11. Formulazione secondo le rivendicazioni 9 o 10, comprendente, inoltre, glucosio.
- 12. Formulazione secondo la rivendicazione 11 contenente le seguenti quantità minime di specie ioniche: 90 mmoli/l di ione sodio, 15 mmoli/l di ione potassio, 0,4 mmoli/l di ione calcio, 0,3 mmoli/l di ione magnesio, 100 mmoli/l di ione cloruro, 6 mmoli/l di ione fosfato 0,7 mmoli/l di ione citrato e almeno 3 mmoli/l di glucosio.
- 13. Formulazione secondo la rivendicazione 12 contenente le seguenti specie alle seguenti concentrazioni:
- 14. Formulazione secondo la rivendicazione 13 contenente: e in cui il sodio ialuronato ha un peso molecolare di 1.800.000-2.200.000 dalton.
- 15. Uso secondo le rivendicazioni 1 -8 e formulazioni secondo le rivendicazioni 9-14, sostanzialmente come in precedenza illustrati e descritti.
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