JP4097720B2 - エキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミにおいてマスキング流体として用いられるヒアルロン酸ナトリウム粘性溶液 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミ（光角膜切除術、photokeratectomy）においてマスキング流体として使用するヒアルロン酸ナトリウム粘性溶液に関する。特に、本発明は、光切除において平滑化効果を得るために角膜むらまたは角膜斑を除去するエキシマレーザ手術の際に角膜を湿潤にしかつ保護するための所定の分子量と濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含有する溶液の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
知られているように、最近１０年で、眼科手術は、エキシマレーザの使用により新たな一連の技術を開発し、放射線に暴露された角膜組織の表面層の切除を可能にしている。そのために、１９３ｎｍの波長の遠紫外線照射領域において発光を行なう一種のアルゴン−フッ素レーザが通常使用され、これにより最大の精確さと、侵入深度に対する優れた制御の下で、かつ、暴露された組織に隣接する組織に対する損傷を最少にしながら、手術を行なうことができるようになっている。
エキシマレーザは、臨床領域において使用する他の種類のレーザとは異なり、焦点位置において集束されるエネルギを発するのではなく、暴露される領域の形状および寸法の精確な制御の下で、大きな表面角膜領域に、所定の持続時間、周波数および振幅を有する一連のインパルスとして、射突するように適当な開口を介して導かれる直径の大きな光線である。放出されるエネルギは、数ミクロンの表面層でほぼ全てが吸収され、各インパルスで角膜の分子層よりもわずかに厚い切除を蒸発により行なう。
【０００３】
エキシマレーザは、特に、近視をはじめとする種々の異常屈折の矯正のために屈折矯正フォトケラテクトミ（ＰＲＫ）として知られている技術において、屈折矯正のために角膜をリモデリングするのに主として使用される。知られているように、近視は、眼球が必要とするよりも大きい角膜曲率による広範な光学欠陥であり、従って、外部から入る光線が網膜に当たる前に焦点位置において収斂するように屈折することになる。この場合に、エキシマレーザを使用すると、中心へ向けて厚さが大きくなる角膜組織の表面層を切除して、角膜曲率を小さくすることができる。
もっと最近になって、別の種類の、即ち、異栄養性、変性、瘢痕性または感染性の角膜のむらまたは斑の処置のために、治療において表面角膜組織の除去にエキシマレーザを使用することが提案されている。治療的フォトケラテクトミ即ちＰＴＫと呼ばれるかかる種類の技術は、例えば、角膜移植または屈折矯正角膜手術の後に、例えば、再発性角膜びらん、術後角膜炎、ライス−ブエクラ（Reis-Buecker）の角膜栄養失調症のような角膜栄養失調症、単純ヘルペスによる斑または角膜疾患、手術誘起の表面むらの治療において使用されていた。
【０００４】
屈折矯正フォトケラテクトミの場合とは異なり、ＰＴＫは、角膜表面むらをなくしてプロファイルを円滑にするために提案されおり、従って、処置される角膜表面の異なる領域の種々の厚さの異なる組織の切除を伴う。これを避けるために、問題の領域をレーザ作用に曝すことが行なわれているが、これは各インパルスごとに組織の均一層を除去するため、同じ表面むらが一層大きい深さに亘って再形成され、従って、この種の手術においては、角膜表面に均一に拡がりかつ組織を均質に除去する適当な流体を使用することが必要となる。
文献においては、かかる流体は異なった名称で示されているが、いずれも、マスキング流体、モジュレータ、ブロック剤のような、この流体が呈する機能を示している。いずれの場合にも、かかる目的に有用であるためには、処置される角膜表面に迅速かつ均一に拡がるように粘度、弾性、表面張力および生体付着性について適当な特性を有するものでなければならず、しかも１９３ｎｍの紫外線を吸収するとともにレーザの作用に対する角膜組織の挙動をシミュレートするように、角膜にできるだけ近い切除速度を発揮しなければならない。レーザは、各インパルスごとに、全ての暴露領域から組織を均一な厚さで除去するものであるから、くぼみを有するむらのある表面は、角膜と同様に光切除に反応する流体により満たされ、処置の最後には均質に滑らかにされた表面を提供することができる。かかる基準は、例えば、Br. J. Ophthalmol.、第７５巻、第２５８−２６９行、１９９１年に掲載のガートリー・ディー等の「角膜表面疾患のエキシマレーザ処置：実験および臨床研究」と題する論文に開示されている。
【０００５】
ＰＴＫにおいてマスキング流体として使用される幾つかの生成物が研究され、試験されたそのほとんどは、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）粘性溶液であった。例えば、上記したガートリー等の論文では、マスキング流体として、１重量％のＨＰＭＣ溶液を使用することが提案され、これを２％のＨＰＭＣ溶液およびポリビニルアルコールと比較しており、一方、Suppl. a Refracr. Corneal Surg. 、第９号、第Ｓ８１−Ｓ８５行、１９９３年に掲載のブイ・トンプソン等の「エキシマレーザ光治療ケラテクトミの原理と技術」と題する論文によれば、一層適した流体は、ほとんどの場合は、１重量％のメチルセルロース溶液であり、ある特定の場合には２％の濃度を示している。
種々の特徴を有するマスキング流体の性能に関する実験的な研究が、Arch. Ophthalmol、第１０９巻、第８６０−８６３頁、１９９１年６月に掲載のイー・ダブリュ・コメール等の「エキシマレーザ光治療ケラテクトミのマスキング流体の比較研究」と題する論文に開示されている。この著者は、高い粘度を有する３つの異なる溶液、即ち、０．９％生理的溶液と、０．３％ＨＰＭＣおよびデキストランの０．１％水溶液と、１％ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液とを比較し、その結果、中程度の粘度の溶液が一層滑らかでかつ規則的な角膜表面を提供することを見出している。
【０００６】
ＰＴＫに関する幾つかの刊行物（Suppl. to Refract. Corneal Surg.、第９巻、第Ｓ７６−Ｓ８１頁、１９９３年に掲載のファガーホルム・ピー等の論文およびActa Ophthalmologica、第６９巻、第６４１−６４４頁、１９９１年に掲載のフィッツシモン・ティー・ディおよびファガーホルム・ピーの論文）には、モジュレータ流体として、水溶液において流動学的な非ニュートンの態様で挙動する、人および動物の双方の数多くの組織および流体中に自然に存在するポリサッカライドのヒアルロン酸ナトリウムを使用することが報告されている。かかる特性により、これは、人工涙の配合において使用するある濃度と分子量の範囲において特に適したものとなり、一方、より高い濃度と分子量では、例えば、眼の前方区域（白内障、角膜移植、線維柱帯切除など）および後方区域（網膜剥離、網膜症）の眼科微小粘性手術における共補助薬として、眼科手術の粘弾性溶液において広く使用されている。かかる用途においては、ヒアルロン酸ナトリウムは、（通常は１重量％よりも低くない）比較的高い濃度で使用され、かつ、（通常は４百万ダルトンの）比較的高い分子量を有し、得られる生成物に粘弾性を与えることにより、手術中は眼解剖空間（例えば、前方室）を保持して、構造の圧潰もしくは分離または眼科手術（例えば、強膜結膜）を避けるようにしている。従って、エキシマレーザによる手術においてマスキング流体として使用するために従来技術において試験された溶液は、高分子量のヒアルロン酸ナトリウム１％を含む、例えば、カビ・ファーマシア（Kabi Pharmacia）により商標Healon（登録商標）を付して商業化された製品のような、眼科手術用の粘弾性溶液である。
ゲオルク・アイスナーは、Ophthalmic Practice 、第１０巻、第５号、１９９２年において、Healon（登録商標）溶液の特性、即ち、４，０００，０００ダルトンの分子量と約２００ｃｓｔの粘度を開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記したマスキング流体の一方または他方が使用されている、今日までに報告されている治療的フォトケラテクトミの幾つかの臨床試験を検討すると、結果は完全には満足することができるものではなく、しかも各研究の最後には、検討を更に徹底的に行なうことが提案されている。特に、今までに使用されている流体はいずれも、上記した全ての特性を同時に発揮しておらず、例えば、流体の幾つかは生体接着性が低く、従って、角膜表面での分配が均一ではなく（メチルセルロースの場合）、他のものは粘度が高過ぎ、従って、迅速に拡がって均一な層を形成することができず（高濃度のヒアルロン酸塩の場合）、かくして、いずれも、角膜組織とは著しく異なる光切除速度を有するものとなっている。
更に、公知のマスキング流体は満足することができる性能を有していないので、ＰＴＫの結果は、例えば、上記した４つの引例のうちの３つおよびOphthalmol、第９９巻、第８０５−８１２頁、１９９２年に掲載のスターク・ダブリュ・ジェイ等の「１９３−ｎｍのＡｒＦエキシマレーザフォトケラテクトミの臨床追及」と題する論文に報告されているように、処置後の乱視または遠視の発生により、しばしば制限されあるいは有効ではないものとなっている。
【０００８】
更に、治療的フォトケラテクトミのこれらの望ましくない作用は、処置の際に光切除の効果を正しく評価しかつ所望の表面の一様性が得られたときに直ちにこれを停止するように、手術の際に角膜の局所の制御を行なうことができる場合に、治療的フォトケラテクトミのこれらの望ましくない作用を避けることができることは顕著なことである。しかしながら、従来技術のマスキング流体は実施不可能であり、かつ、処置を停止させる適当な時間は表面の一様性を確認することなく主観的な判断に従って決められので、術中の角膜のトポグラフィ制御は、今日まで実現されていない。
知られているように、角膜トポグラフィは、角膜表面に一連の同心円を投影するケラトスコープ（角膜鏡）として広く知られている装置を用いて検出される。角膜からの反射像の同心照準の形状を評価することにより、角膜の構造を示すことができる。かかる検出はまた、写真装置またはビデオカメラに連係させることができ、得られた像はコンピュータにより解析することができる。ＰＴＫに関して使用されるマスキング流体のいずれも、処置の際に流体が滴下される角膜表面に迅速かつ均一に分配して、処置に先立って除去された角膜上皮の代わりとなる、ケラトスコープにより検出されるべき膜を形成することができないので、術中のトポグラフィ制御は実際には不可能であり、実現することができない。
【０００９】
あるいは、上記したような流体の形態をなすモジュレータ剤について、角膜に接着性のある均一なコーティングを形成することができるように、角膜に適用した後にその場でゲルに変換されるコラーゲンベースの幾つかの製品も提案されている（ＰＣＴ出願第９４／０５２１６号）。ゲルのかかるモジュレータは、角膜組織と同じ挙動を示すとともに、同じ光切除速度を有するべきであるが、調整および適用が複雑であり、ある場合には、この製品を均一に分配するのにコンタクトレンズを使用することが必要となり、しかも、処置後に残遺物を除去することも必要となる。
特許出願ＷＯ−Ａ−９２１８５４３号、ＥＰ−Ａ−０２２８６９８号およびＥＰ−Ａ−０３４６４６７号には、例えば、術後処置において潤滑剤として、未確認炎症剤の移動のためにおよび水の保持とバクテリアの侵入の阻止のために眼科学において一般に使用されるHealon（登録商標）よりも低い分子量を有するヒアルロン酸の溶液が開示されている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、驚くべきことに、粘度、弾性、表面張力および生体付着性について最適の特性を発揮することにより、処置される角膜表面に迅速かつ均一に拡がるとともに、レーザの作用の際に前記表面に保持し、かつ、手術条件下で角膜組織とできるだけ近似した光切除（photoablation ）の速度を発揮することを特徴とするＰＴＫ処置用のマスキング流体を見出した。
そして、ヒアルロン酸ナトリウム粘性水溶液は、ヒアルロン酸塩の分子量と濃度の範囲を適宜選択することにより、上記した最適特性を呈することができ、かかる範囲は、治療的フォトケラテクトミの実験段階においてこれまで提案されているヒアルロン酸ナトリウムに基づく眼科手術による粘弾性溶液の範囲と比べて著しく異なるものである。
【００１１】
従って、本発明の基本的な特徴は、エキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミのためのマスキング流体の製造において、分子量が１，２００，０００〜２，２００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを０．１０〜０．４０重量％の濃度で、好ましくは、分子量が１，３００，０００〜２，０００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを０．１５〜０．２１重量％の濃度で含む水溶液を使用することにある。かかる溶液は、ヒアルロン酸塩が非ニュートン特性を有するので、加えられる剪断応力の速度が高い値にあるときには比較的低い粘度を呈するとともに、かかる速度の低い値ではわずかに高い粘度を呈するが、全体では、粘度はHealon（登録商標）のような粘弾性溶液、更には１％ＨＰＭＣ溶液と比べて著しく低く、１０秒-1において３０〜４３ｍＰａ秒である。
ここに提案されている生成物の他の有利な特性として、セルロースベースのマスキング流体の溶液よりもこの生成物を好ましいものにする生体付着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｉｔｙ）と、入射するレーザインパルスに関連する量のモーメントの分散を可能にする粘度の特性に連係する弾性と、特に、Healon（登録商標）または１％ＨＰＭＣの光切除速度よりも角膜組織の光切除速度にはるかに近似する光切除速度とがある。
【００１２】
本発明の更に別の利点は、手術の際に角膜トポグラフィを制御することができることにあり、これは、処置の際の光切除の効果を正しく評価しかつ所望の表面の一様性が得られたときに直ちに切除を停止させるとともに、不正確な主観的な評価（図１１、１２および１３参照）による損傷および欠陥を避けるために、特に重要である。これまで使用されたマスキング剤はいずれも、術中のトポグラフィ制御を行なうことができない。
本発明の更に別の特徴は、分子量が１，２００，０００〜２，２００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを０．１０〜０．４０重量％の濃度で、１つ以上のカチオン種および１つ以上のアニオン種と組み合わせて、特に、クエン酸塩０．７〜１．６ｍｍｏｌ／ｌ（図１４）と組み合わせて含む水溶液にある。
【００１３】
【発明の実施の形態】
下記の表１は、本発明に係るマスキング流体の配合物の特性と上記の従来技術の２つの製造物の特性との比較を示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】
表１によれば、本発明の溶液は、Healon（登録商標）よりも低い粘度と、角膜組織の値に一層近い光切除速度とを有している。
本発明の好ましい態様によれば、前記ヒアルロン酸ナトリウムは、１，３００，０００〜２，０００，０００ダルトンの分子量と、０．１５〜０．２１重量％の濃度を有している。
【００１６】
提案されている溶液に角膜組織の栄養成分を富化して、かかる溶液の上記した有利な特性を変えることなく耐性を改良するとともに、生理的涙流体を用いて等張性を保持し易くするように、本発明に係る配合物はまた、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムイオンからなる群から選ばれる１つ以上のカチオン種と、塩化物、燐酸塩およびクエン酸塩からなる群から選ばれる１つ以上のアニオン種とを含むことができ、更に、グルコースを含むと有利である。最低濃度は、ナトリウムイオンが９０ｍｍｏｌ／ｌ、カリウムイオンが１５ｍｍｏｌ／ｌ、カルシウムイオンが０．４ｍｍｏｌ／ｌ、マグネシウムイオンが０．３ｍｍｏｌ／ｌ、塩化物イオンが１００ｍｍｏｌ／ｌ、燐酸イオンが６ｍｍｏｌ／ｌ、クエン酸が０．７ｍｍｏｌ／ｌおよびグルコースが３ｍｍｏｌ／ｌであることが示される。
特に、本発明に係るマスキング流体の配合物は、所定の分子量を有する上記した値のヒアルロン酸ナトリウムのほかに、下記の数値の追加成分を含むことができる。
Ｎａ+ 90〜180 mmol/l Ｃｌ- 100〜190 mmol/l
Ｋ+ 15〜30 mmol/l ＨＰＯ4 = 6〜12 mmol/l
Ｃａ++ 0.4〜0.8 mmol/l クエン酸 0.7〜1.6 mmol/l
Ｍｇ++ 0.3〜0.6 mmol/l グルコース 3〜7 mmol/l
【００１７】
本発明の別の態様によれば、本発明の溶液は、クエン酸塩を０．７〜２．５ｍｍｏｌ／ｌの量含む。図１４は、本発明の溶液は、クエン酸塩が存在すると、剪断率に対して一層良好な非ニュートン特性を呈することを示している。
提案されているマスキング流体は、上記した最適特性を有するので、角膜トポグラフィの術中検出が可能となるから、手術の際に得られる角膜表面の一様性を客観的に評価することができる。実際に、本発明に係る配合物は、公知のマスキング流体とは異なり、角膜表面のくぼみ領域を満たすように迅速に分配されるだけでなく、問題の領域全体に、処置前に除去された上皮の代わりをなす膜を形成することができ、トポグラフィ検査に対して機能を的確に発揮することができる。
【００１８】
角膜の一様性を術中に制御することができれば、治療的フォトケラテクトミ（ＰＴＫ）の技術を標準化することができるとともに、結果を一層精確なものとすることができ、しかも誘起される遠視および乱視のような負の結果の招来を低減することができるのは明らかである。
図１２および１３は、本発明に係る溶液を使用すると、ＰＴＫの際に明瞭なトポグラフィを行なうことができるとともに、角膜の術中制御を一層良好に行なうことができ、しかも処置を停止するかどうかを決定することができることを示している。
本発明に係るマスキング流体を適用するように特に設定された方法は、以下の工程を介して展開する。
【００１９】
術前試験
患者に、コンピュータ化されたビデオケラトグラフィ（テキサス州、ヒューストンのアイシス（EyeSys）・コーニアル・アナリシス・システム）を用いて完全な眼科試験と角膜トポグラフィ試験を行なった。更に、角膜パキメトリア（pachymetria ）（即ち、角膜の厚さ）の検出を、光学的方法（スイス国、ベルンのハーグ・ストライト）と超音波検出器（カリフォルニア州、セントルイスのテクナー・オフタソニック）の双方を使用して行なうとともに、可能な場合には、内皮試験（日本国のキーラー・コナン・スペキュラー）を行なった。
【００２０】
外科手術
周波数２０Ｈｚ、フルーエンシィ（fruency ）２５０ｍＪ／ｃｍ2 、スロット操作１０ｘ２ｍｍ、走査振幅１０ｍｍ、走査速度５．３ｍｍ／秒のパラメータを有する１９３ｎｍのエスクラップ・メディテック・メル６０のエキシマレーザを使用した。
使用されたレーザスロットの走査は、角膜の厚さを全体に亘って一様に小さくする態様で、角膜のほぼ全体をカバーする。
各処置の前に、切除の速度とレーザビームの均質性を、写真印画紙Ａｇｆａ／Ｌ７５０ＲＣでチェックする。レーザビームの均質性が欠如している場合には、ガスを新しくし、あるいは技術的な欠点を除去して、かかる均質性を定めることが必要である。フルーエンシィについては、レーザアームに配置された２つの指示インジケータを用い、処置全体を通じてオペレータによりチェックすることができ、可能であれば、術中に変更することができる。
【００２１】
各患者に、０．４％のオキシブプロケインを滴下して局所麻酔を施し、次いで、開瞼器を適用した後に、角膜上皮を、改良されたデスマレス（Desmarres ）パドルを用いて機械的に除去する。次に、本発明に係るマスキング流体を角膜に施用し、照射を開始することができる。
処置の際には、マスク流体のローリングの周波数のチェックは、流体のない乾燥領域を視認することができるフルオレセインにより行なわれるとともに、レーザビームが角膜組織に直接射突したときに行なう色−音変化およびマスキング流体の欠乏をチェックすることにより行なわれる。処置の際に使用されるマスキング流体の特性を利用して、トポグラフィおよび超音波パキメトリー制御を行なって、処置を受けた表面の実際の滑らかさおよび一様性と、残りの角膜の厚さの評価をそれぞれ行なう。
【００２２】
術後処置
術後の薬物処理は、調節麻酔剤およびコリリウム抗生物質の投与と、ジクロフェナックに基づきコリリウムで水和するコラーゲンシールドの適用とが必要となる。高鎮痛特性を有するＮＳＡＩＤ（モルホリン１２ｍｇ ｉ．ｍ．と同等のケトロラックトロメタミン）を最初の２４時間において６時間ごとに経口投与する。
再上皮形成処理の終了後に、治療的効果を有するコンタクトレンズ（アキュビュー、ジョンソン・アンド・ジョンション）を最初の２か月間施用する。
コルチコステロイドは投与しなかった。
【００２３】
術後調節
毎日の術後調節を、再上皮形成処理まで行ない、１、２、３、６および１２カ月続けた。
最初の月から開始し、各対照ごとに、角膜トポグラフィおよび内皮検査を含む眼科試験を行なう。
本発明の別の利点と特徴は、特定の態様および図面により一層的確に理解されるものである。
【００２４】
【実施例】
本発明に係るマスキング流体を用いた臨床試験および２％ＨＰＭＣ溶液との比較
以下の実験を、ＦＶＡ １１６と称する、以下のように配合された本発明に係る製剤に対して行なった。
ｇ／１００ｍｌ ｍｍｏｌ／ｌ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１７５
ＮａＣｌ ０．６８４ １１６
ＫＣｌ ０．１９４２ ２６
Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ０．３２２１ ９
Ｎａ3クエン酸塩 ０．０３０８ １．２
ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．００９１ ０．４５
ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０．００８７ ０．６
グルコース ０．０９００ ５
前記ヒアルロン酸ナトリウムは１，３００，０００〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００２５】
エキシマレーザによりＰＴＫにおいて既に広く実験されているマスキング流体の配合に対する本発明の溶液の性能を評価するため、２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースで粘性が付与され、以下においてＦＶＣ ００１で示される現存の市販されている溶液を使用した。
臨床試験を治療的フォトケラテクトミで処置することができる角膜病に罹っている患者３１人、即ち、ライス−ブエクラーの異栄養質（８人）、グレーノーのパリンドローム（２人）、ザルツマンの退化（１人）、白斑（６人）、治療後の角膜炎（２人）、翼状片（３人）、角膜異物（１人）、数種の角膜病（３人）、角膜形成後の小結節（１人）、角膜びらん（１人）、アルカリやけど（２人）、照射後の角膜異色およびＰＲＫ（１人）に対して行なった。
患者を２つのグループに分け、一方のグループは、ＦＶＡ １１６で処置した２１人であり、他方のグループはＦＶＣ ００１で処置した１０人であった。２つのグループに適用したエキシマレーザフォトケラテクトミの方法は、上記したものであり、使用の際の唯一の可変因子は２つのマスキング流体（ＦＶＡ １１６およびＦＶＣ ００１）の一方または他方である。違いはかかる１点だけであるので、メチルセルロースをベースとするマスキング剤で処理した患者のグループに対して術中のトポグラフィ制御を行なうことは不可能であり、角膜トポグラフィは手術後の、再上皮形成処理の終了時に検出された。
【００２６】
ＰＴＫ処置の結果を、上記した方法に従って処置の前後に制御を行なうことにより確認した。即ち、以下においてより詳細に説明するように、全ての患者に対して、
レーザ処置前および１２カ月まで毎月、自然のおよび矯正された視力、
レーザ処置の前後および１２カ月まで毎月、等球（equal-sphere）、球および円筒、
レーザ治療前および１２カ月まで毎月、かすみ
についての評価を行なった。
【００２７】
知られているように、視力は、空間的な細部を理解しかつ区別する能力であり、より小さな網膜像の測度を与え、像の形態が認識される。視神経構成の疾患のあるなしに拘らず、視力は屈折エラーの存在により左右され、従って、これを測定するためには、他覚的方法（検影法、眼検査など）による屈折試験および自覚的方法（ドンダーズ法）を先行しなければならない。かかる試験の後に、臨床的な観点から一層重要な自然または非強制視力および矯正視力を、従来の方法を用いて検出することができる。
本発明のマスキング流体を使用して手術を行なった患者のグループと、ＨＰＭＣ溶液を使用して手術を行なったグループの双方についての、手術前（時間０）並びに１、２、３、６および１２か月目の自然および矯正視力検査の結果を、下記の表２並びに図１および２のヒストグラムに示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
上記のデータから、本発明に係るヒアルロン酸ナトリウムをベースとるすマスキング流体で処置した患者の自然および矯正の双方の視力は、基準値と比較した場合に、全ての時間において統計的に有意に（スチューデントのｔ−試験）改善されていることがわかる。これに対して、マスキング剤としてＦＶＣ ００１で処置した患者については、最初の改善後の自然視力は、手術後３か月以内に基準値に戻り、一方、矯正された視力は処置の最初の２か月でわずかに改善し、次いで、基準値に戻り、処置後１年で多少改善している。
治療的フォトケラテクトミの結果の適正な検討のための別の基準データは、単純な乱視屈折または不規則屈折を測定する多くの臨床において重要な角膜曲率の評価に関する。既に示したように、ＰＴＫの重要な観点の１つとして、不均質な光切除の結果として乱視および遠視を引き起こすことが挙げられる。
従って、処置を受けた全ての患者について、等球、球および円筒の値を検出した。本発明に係るマスキング剤で処理した患者のグループと、従来技術の流体で処理した対照グループの双方に関するかかる値を、下記の表３に示すとともに、図３〜８に示す。
【００３０】
【表３】
【００３１】
上記した等球、球および円筒の値から、マスキング流体ＦＶＡ １１６を使用すると、ＨＰＭＣと比較して球および円筒に対する負の効果を著しく低減することができ、更に、かかる効果を完全になくすことができることがわかる。従って、不均質な切除により増大する遠視の影響を少なくするために適当なマスキング流体を使用し、かつ、術中のトポグラフィック検査を行なうことが有利であることは明らかである。
ＰＴＫの使用による結果の確認の基本は、かすみの確認にあり、これは実際には、治療的フォトケラテクトミを受けた患者に通常存在する角膜上皮または基質を混濁させるものである。
本発明においては、角膜の混濁の程度の定量は、下記のスケールに従って行なった。
Ｈ＝０ 完全に透明な角膜
Ｈ＝０．５ 接線方向の間接的な照明でのみ視認することができるわずかな混濁
Ｈ＝１ 異なる角度のスロットで覆う極小の視認可能な混濁
Ｈ＝２ 上皮と同等の厚みを有し、スロットによる直接照明で容易に視認することができる混濁
Ｈ＝３ 中程度の密度と、直接光で良好な視認性を有し、虹彩の細部をわずかに少なくする混濁
Ｈ＝４ 強い密度を有し、室内光で視認することができ、虹彩の細部を暗くする混濁
Ｈ＝６ カメラの全眼試験を阻止する混濁
下記の表４および５並びに対応する図９および１０は、前記スケールに従って測定した、処置の前後の２つのグループの患者において検出されたかすみに関する値を示す。
【００３２】
【表４】
【００３３】
【表５】
【００３４】
上記したデータから、基準値に対する角膜の混濁の減少は、ＨＰＭＣで処置される患者と比べて本発明のマスキング流体で処置した患者に、より関係しかつ迅速に現われていることがわかる。
特に、マスキング剤としてＦＶＡ １１６で処置した場合には、０から１の混濁度（完全な透明からわずかな混濁）が患者の７２％に１２か月で検出され、１．５から２（わずかな混濁から上皮と同等の厚みの混濁）が患者の２８％に検出されており、一方、マスキング剤としてＦＶＣ ００１で処置した場合には、１２か月で０〜１の混濁度が５５％の患者で検出され、１．５〜２が４５％の患者で検出され、混濁の減少は本発明のマスキング剤で処置した患者において一層迅速となっている。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、マスキング剤として本発明に係る生成物で処置したグループの患者に対するＰＴＫ処置の前後における自然の視力と強制視力の検出値を示すグラフである。
【図２】図２は、マスキング剤として従来技術の生成物で処置したグループの患者に対するＰＴＫ処置の前後における自然の視力と強制視力の検出値を示すグラフである。
【図３】図３は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における等球の検出値を示すグラフである。
【図４】図４は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における等球の検出値を示すグラフである。
【図５】図５は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における球の検出値を示すグラフである。
【図６】図６は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における球の検出値を示すグラフである。
【図７】図７は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における円筒の検出値を示すグラフである。
【図８】図８は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における円筒の検出値を示すグラフである。
【図９】図９は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後におけるかすみの検出値を示すグラフである。
【図１０】図１０は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後におけるかすみの検出値を示すグラフである。
【図１１】図１１は、トポグラフィに関するもので、本発明の溶液を用いたレーザ処置の前の角膜表面を示す写真である。
【図１２】図１２は、トポグラフィに関するもので、本発明の溶液を用いたレーザ処置の際の角膜表面を示す写真である。
【図１３】図１３は、トポグラフィに関するもので、本発明の溶液を用いたレーザ処置の際の角膜表面を示す写真である。
【図１４】図１４は、クエン酸塩を含む場合（−□−）と含まない場合（−○−）の本発明の粘度の挙動を示す流動曲線（粘度／剪断速度）である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、エキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミ（光角膜切除術、photokeratectomy）においてマスキング流体として使用するヒアルロン酸ナトリウム粘性溶液に関する。特に、本発明は、光切除において平滑化効果を得るために角膜むらまたは角膜斑を除去するエキシマレーザ手術の際に角膜を湿潤にしかつ保護するための所定の分子量と濃度のヒアルロン酸ナトリウムを含有する溶液の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
知られているように、最近１０年で、眼科手術は、エキシマレーザの使用により新たな一連の技術を開発し、放射線に暴露された角膜組織の表面層の切除を可能にしている。そのために、１９３ｎｍの波長の遠紫外線照射領域において発光を行なう一種のアルゴン−フッ素レーザが通常使用され、これにより最大の精確さと、侵入深度に対する優れた制御の下で、かつ、暴露された組織に隣接する組織に対する損傷を最少にしながら、手術を行なうことができるようになっている。
エキシマレーザは、臨床領域において使用する他の種類のレーザとは異なり、焦点位置において集束されるエネルギを発するのではなく、暴露される領域の形状および寸法の精確な制御の下で、大きな表面角膜領域に、所定の持続時間、周波数および振幅を有する一連のインパルスとして、射突するように適当な開口を介して導かれる直径の大きな光線である。放出されるエネルギは、数ミクロンの表面層でほぼ全てが吸収され、各インパルスで角膜の分子層よりもわずかに厚い切除を蒸発により行なう。
【０００３】
エキシマレーザは、特に、近視をはじめとする種々の異常屈折の矯正のために屈折矯正フォトケラテクトミ（ＰＲＫ）として知られている技術において、屈折矯正のために角膜をリモデリングするのに主として使用される。知られているように、近視は、眼球が必要とするよりも大きい角膜曲率による広範な光学欠陥であり、従って、外部から入る光線が網膜に当たる前に焦点位置において収斂するように屈折することになる。この場合に、エキシマレーザを使用すると、中心へ向けて厚さが大きくなる角膜組織の表面層を切除して、角膜曲率を小さくすることができる。
もっと最近になって、別の種類の、即ち、異栄養性、変性、瘢痕性または感染性の角膜のむらまたは斑の処置のために、治療において表面角膜組織の除去にエキシマレーザを使用することが提案されている。治療的フォトケラテクトミ即ちＰＴＫと呼ばれるかかる種類の技術は、例えば、角膜移植または屈折矯正角膜手術の後に、例えば、再発性角膜びらん、術後角膜炎、ライス−ブエクラ（Reis-Buecker）の角膜栄養失調症のような角膜栄養失調症、単純ヘルペスによる斑または角膜疾患、手術誘起の表面むらの治療において使用されていた。
【０００４】
屈折矯正フォトケラテクトミの場合とは異なり、ＰＴＫは、角膜表面むらをなくしてプロファイルを円滑にするために提案されおり、従って、処置される角膜表面の異なる領域の種々の厚さの異なる組織の切除を伴う。これを避けるために、問題の領域をレーザ作用に曝すことが行なわれているが、これは各インパルスごとに組織の均一層を除去するため、同じ表面むらが一層大きい深さに亘って再形成され、従って、この種の手術においては、角膜表面に均一に拡がりかつ組織を均質に除去する適当な流体を使用することが必要となる。
文献においては、かかる流体は異なった名称で示されているが、いずれも、マスキング流体、モジュレータ、ブロック剤のような、この流体が呈する機能を示している。いずれの場合にも、かかる目的に有用であるためには、処置される角膜表面に迅速かつ均一に拡がるように粘度、弾性、表面張力および生体付着性について適当な特性を有するものでなければならず、しかも１９３ｎｍの紫外線を吸収するとともにレーザの作用に対する角膜組織の挙動をシミュレートするように、角膜にできるだけ近い切除速度を発揮しなければならない。レーザは、各インパルスごとに、全ての暴露領域から組織を均一な厚さで除去するものであるから、くぼみを有するむらのある表面は、角膜と同様に光切除に反応する流体により満たされ、処置の最後には均質に滑らかにされた表面を提供することができる。かかる基準は、例えば、Br. J. Ophthalmol.、第７５巻、第２５８−２６９行、１９９１年に掲載のガートリー・ディー等の「角膜表面疾患のエキシマレーザ処置：実験および臨床研究」と題する論文に開示されている。
【０００５】
ＰＴＫにおいてマスキング流体として使用される幾つかの生成物が研究され、試験されたそのほとんどは、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）粘性溶液であった。例えば、上記したガートリー等の論文では、マスキング流体として、１重量％のＨＰＭＣ溶液を使用することが提案され、これを２％のＨＰＭＣ溶液およびポリビニルアルコールと比較しており、一方、Suppl. a Refracr. Corneal Surg. 、第９号、第Ｓ８１−Ｓ８５行、１９９３年に掲載のブイ・トンプソン等の「エキシマレーザ光治療ケラテクトミの原理と技術」と題する論文によれば、一層適した流体は、ほとんどの場合は、１重量％のメチルセルロース溶液であり、ある特定の場合には２％の濃度を示している。
種々の特徴を有するマスキング流体の性能に関する実験的な研究が、Arch. Ophthalmol、第１０９巻、第８６０−８６３頁、１９９１年６月に掲載のイー・ダブリュ・コメール等の「エキシマレーザ光治療ケラテクトミのマスキング流体の比較研究」と題する論文に開示されている。この著者は、高い粘度を有する３つの異なる溶液、即ち、０．９％生理的溶液と、０．３％ＨＰＭＣおよびデキストランの０．１％水溶液と、１％ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液とを比較し、その結果、中程度の粘度の溶液が一層滑らかでかつ規則的な角膜表面を提供することを見出している。
【０００６】
ＰＴＫに関する幾つかの刊行物（Suppl. to Refract. Corneal Surg.、第９巻、第Ｓ７６−Ｓ８１頁、１９９３年に掲載のファガーホルム・ピー等の論文およびActa Ophthalmologica、第６９巻、第６４１−６４４頁、１９９１年に掲載のフィッツシモン・ティー・ディおよびファガーホルム・ピーの論文）には、モジュレータ流体として、水溶液において流動学的な非ニュートンの態様で挙動する、人および動物の双方の数多くの組織および流体中に自然に存在するポリサッカライドのヒアルロン酸ナトリウムを使用することが報告されている。かかる特性により、これは、人工涙の配合において使用するある濃度と分子量の範囲において特に適したものとなり、一方、より高い濃度と分子量では、例えば、眼の前方区域（白内障、角膜移植、線維柱帯切除など）および後方区域（網膜剥離、網膜症）の眼科微小粘性手術における共補助薬として、眼科手術の粘弾性溶液において広く使用されている。かかる用途においては、ヒアルロン酸ナトリウムは、（通常は１重量％よりも低くない）比較的高い濃度で使用され、かつ、（通常は４百万ダルトンの）比較的高い分子量を有し、得られる生成物に粘弾性を与えることにより、手術中は眼解剖空間（例えば、前方室）を保持して、構造の圧潰もしくは分離または眼科手術（例えば、強膜結膜）を避けるようにしている。従って、エキシマレーザによる手術においてマスキング流体として使用するために従来技術において試験された溶液は、高分子量のヒアルロン酸ナトリウム１％を含む、例えば、カビ・ファーマシア（Kabi Pharmacia）により商標Healon（登録商標）を付して商業化された製品のような、眼科手術用の粘弾性溶液である。
ゲオルク・アイスナーは、Ophthalmic Practice 、第１０巻、第５号、１９９２年において、Healon（登録商標）溶液の特性、即ち、４，０００，０００ダルトンの分子量と約２００ｃｓｔの粘度を開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記したマスキング流体の一方または他方が使用されている、今日までに報告されている治療的フォトケラテクトミの幾つかの臨床試験を検討すると、結果は完全には満足することができるものではなく、しかも各研究の最後には、検討を更に徹底的に行なうことが提案されている。特に、今までに使用されている流体はいずれも、上記した全ての特性を同時に発揮しておらず、例えば、流体の幾つかは生体接着性が低く、従って、角膜表面での分配が均一ではなく（メチルセルロースの場合）、他のものは粘度が高過ぎ、従って、迅速に拡がって均一な層を形成することができず（高濃度のヒアルロン酸塩の場合）、かくして、いずれも、角膜組織とは著しく異なる光切除速度を有するものとなっている。
更に、公知のマスキング流体は満足することができる性能を有していないので、ＰＴＫの結果は、例えば、上記した４つの引例のうちの３つおよびOphthalmol、第９９巻、第８０５−８１２頁、１９９２年に掲載のスターク・ダブリュ・ジェイ等の「１９３−ｎｍのＡｒＦエキシマレーザフォトケラテクトミの臨床追及」と題する論文に報告されているように、処置後の乱視または遠視の発生により、しばしば制限されあるいは有効ではないものとなっている。
【０００８】
更に、治療的フォトケラテクトミのこれらの望ましくない作用は、処置の際に光切除の効果を正しく評価しかつ所望の表面の一様性が得られたときに直ちにこれを停止するように、手術の際に角膜の局所の制御を行なうことができる場合に、治療的フォトケラテクトミのこれらの望ましくない作用を避けることができることは顕著なことである。しかしながら、従来技術のマスキング流体は実施不可能であり、かつ、処置を停止させる適当な時間は表面の一様性を確認することなく主観的な判断に従って決められので、術中の角膜のトポグラフィ制御は、今日まで実現されていない。
知られているように、角膜トポグラフィは、角膜表面に一連の同心円を投影するケラトスコープ（角膜鏡）として広く知られている装置を用いて検出される。角膜からの反射像の同心照準の形状を評価することにより、角膜の構造を示すことができる。かかる検出はまた、写真装置またはビデオカメラに連係させることができ、得られた像はコンピュータにより解析することができる。ＰＴＫに関して使用されるマスキング流体のいずれも、処置の際に流体が滴下される角膜表面に迅速かつ均一に分配して、処置に先立って除去された角膜上皮の代わりとなる、ケラトスコープにより検出されるべき膜を形成することができないので、術中のトポグラフィ制御は実際には不可能であり、実現することができない。
【０００９】
あるいは、上記したような流体の形態をなすモジュレータ剤について、角膜に接着性のある均一なコーティングを形成することができるように、角膜に適用した後にその場でゲルに変換されるコラーゲンベースの幾つかの製品も提案されている（ＰＣＴ出願第９４／０５２１６号）。ゲルのかかるモジュレータは、角膜組織と同じ挙動を示すとともに、同じ光切除速度を有するべきであるが、調整および適用が複雑であり、ある場合には、この製品を均一に分配するのにコンタクトレンズを使用することが必要となり、しかも、処置後に残遺物を除去することも必要となる。
特許出願ＷＯ−Ａ−９２１８５４３号、ＥＰ−Ａ−０２２８６９８号およびＥＰ−Ａ−０３４６４６７号には、例えば、術後処置において潤滑剤として、未確認炎症剤の移動のためにおよび水の保持とバクテリアの侵入の阻止のために眼科学において一般に使用されるHealon（登録商標）よりも低い分子量を有するヒアルロン酸の溶液が開示されている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、驚くべきことに、粘度、弾性、表面張力および生体付着性について最適の特性を発揮することにより、処置される角膜表面に迅速かつ均一に拡がるとともに、レーザの作用の際に前記表面に保持し、かつ、手術条件下で角膜組織とできるだけ近似した光切除（photoablation ）の速度を発揮することを特徴とするＰＴＫ処置用のマスキング流体を見出した。
そして、ヒアルロン酸ナトリウム粘性水溶液は、ヒアルロン酸塩の分子量と濃度の範囲を適宜選択することにより、上記した最適特性を呈することができ、かかる範囲は、治療的フォトケラテクトミの実験段階においてこれまで提案されているヒアルロン酸ナトリウムに基づく眼科手術による粘弾性溶液の範囲と比べて著しく異なるものである。
【００１１】
従って、本発明の基本的な特徴は、エキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミのためのマスキング流体の製造において、分子量が１，２００，０００〜２，２００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを０．１０〜０．４０重量％の濃度で、好ましくは、分子量が１，３００，０００〜２，０００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを０．１５〜０．２１重量％の濃度で含む水溶液を使用することにある。かかる溶液は、ヒアルロン酸塩が非ニュートン特性を有するので、加えられる剪断応力の速度が高い値にあるときには比較的低い粘度を呈するとともに、かかる速度の低い値ではわずかに高い粘度を呈するが、全体では、粘度はHealon（登録商標）のような粘弾性溶液、更には１％ＨＰＭＣ溶液と比べて著しく低く、１０秒-1において３０〜４３ｍＰａ秒である。
ここに提案されている生成物の他の有利な特性として、セルロースベースのマスキング流体の溶液よりもこの生成物を好ましいものにする生体付着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｉｔｙ）と、入射するレーザインパルスに関連する量のモーメントの分散を可能にする粘度の特性に連係する弾性と、特に、Healon（登録商標）または１％ＨＰＭＣの光切除速度よりも角膜組織の光切除速度にはるかに近似する光切除速度とがある。
【００１２】
本発明の更に別の利点は、手術の際に角膜トポグラフィを制御することができることにあり、これは、処置の際の光切除の効果を正しく評価しかつ所望の表面の一様性が得られたときに直ちに切除を停止させるとともに、不正確な主観的な評価（図１１、１２および１３参照）による損傷および欠陥を避けるために、特に重要である。これまで使用されたマスキング剤はいずれも、術中のトポグラフィ制御を行なうことができない。
本発明の更に別の特徴は、分子量が１，２００，０００〜２，２００，０００ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを０．１０〜０．４０重量％の濃度で、１つ以上のカチオン種および１つ以上のアニオン種と組み合わせて、特に、クエン酸塩０．７〜１．６ｍｍｏｌ／ｌ（図１４）と組み合わせて含む水溶液にある。
【００１３】
【発明の実施の形態】
下記の表１は、本発明に係るマスキング流体の配合物の特性と上記の従来技術の２つの製造物の特性との比較を示す。
【００１４】
【表１】
表１によれば、本発明の溶液は、Healon（登録商標）よりも低い粘度と、角膜組織の値に一層近い光切除速度とを有している。
本発明の好ましい態様によれば、前記ヒアルロン酸ナトリウムは、１，３００，０００〜２，０００，０００ダルトンの分子量と、０．１５〜０．２１重量％の濃度を有している。
【００１６】
提案されている溶液に角膜組織の栄養成分を富化して、かかる溶液の上記した有利な特性を変えることなく耐性を改良するとともに、生理的涙流体を用いて等張性を保持し易くするように、本発明に係る配合物はまた、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムイオンからなる群から選ばれる１つ以上のカチオン種と、塩化物、燐酸塩およびクエン酸塩からなる群から選ばれる１つ以上のアニオン種とを含むことができ、更に、グルコースを含むと有利である。最低濃度は、ナトリウムイオンが９０ｍｍｏｌ／ｌ、カリウムイオンが１５ｍｍｏｌ／ｌ、カルシウムイオンが０．４ｍｍｏｌ／ｌ、マグネシウムイオンが０．３ｍｍｏｌ／ｌ、塩化物イオンが１００ｍｍｏｌ／ｌ、燐酸イオンが６ｍｍｏｌ／ｌ、クエン酸が０．７ｍｍｏｌ／ｌおよびグルコースが３ｍｍｏｌ／ｌであることが示される。
特に、本発明に係るマスキング流体の配合物は、所定の分子量を有する上記した値のヒアルロン酸ナトリウムのほかに、下記の数値の追加成分を含むことができる。
Ｎａ+ 90〜180 mmol/l Ｃｌ- 100〜190 mmol/l
Ｋ+ 15〜30 mmol/l ＨＰＯ4 = 6〜12 mmol/l
Ｃａ++ 0.4〜0.8 mmol/l クエン酸 0.7〜1.6 mmol/l
Ｍｇ++ 0.3〜0.6 mmol/l グルコース 3〜7 mmol/l
【００１７】
本発明の別の態様によれば、本発明の溶液は、クエン酸塩を０．７〜２．５ｍｍｏｌ／ｌの量含む。図１４は、本発明の溶液は、クエン酸塩が存在すると、剪断率に対して一層良好な非ニュートン特性を呈することを示している。
提案されているマスキング流体は、上記した最適特性を有するので、角膜トポグラフィの術中検出が可能となるから、手術の際に得られる角膜表面の一様性を客観的に評価することができる。実際に、本発明に係る配合物は、公知のマスキング流体とは異なり、角膜表面のくぼみ領域を満たすように迅速に分配されるだけでなく、問題の領域全体に、処置前に除去された上皮の代わりをなす膜を形成することができ、トポグラフィ検査に対して機能を的確に発揮することができる。
【００１８】
角膜の一様性を術中に制御することができれば、治療的フォトケラテクトミ（ＰＴＫ）の技術を標準化することができるとともに、結果を一層精確なものとすることができ、しかも誘起される遠視および乱視のような負の結果の招来を低減することができるのは明らかである。
図１２および１３は、本発明に係る溶液を使用すると、ＰＴＫの際に明瞭なトポグラフィを行なうことができるとともに、角膜の術中制御を一層良好に行なうことができ、しかも処置を停止するかどうかを決定することができることを示している。
本発明に係るマスキング流体を適用するように特に設定された方法は、以下の工程を介して展開する。
【００１９】
術前試験
患者に、コンピュータ化されたビデオケラトグラフィ（テキサス州、ヒューストンのアイシス（EyeSys）・コーニアル・アナリシス・システム）を用いて完全な眼科試験と角膜トポグラフィ試験を行なった。更に、角膜パキメトリア（pachymetria ）（即ち、角膜の厚さ）の検出を、光学的方法（スイス国、ベルンのハーグ・ストライト）と超音波検出器（カリフォルニア州、セントルイスのテクナー・オフタソニック）の双方を使用して行なうとともに、可能な場合には、内皮試験（日本国のキーラー・コナン・スペキュラー）を行なった。
【００２０】
外科手術
周波数２０Ｈｚ、フルーエンシィ（fruency ）２５０ｍＪ／ｃｍ2 、スロット操作１０ｘ２ｍｍ、走査振幅１０ｍｍ、走査速度５．３ｍｍ／秒のパラメータを有する１９３ｎｍのエスクラップ・メディテック・メル６０のエキシマレーザを使用した。
使用されたレーザスロットの走査は、角膜の厚さを全体に亘って一様に小さくする態様で、角膜のほぼ全体をカバーする。
各処置の前に、切除の速度とレーザビームの均質性を、写真印画紙Ａｇｆａ／Ｌ７５０ＲＣでチェックする。レーザビームの均質性が欠如している場合には、ガスを新しくし、あるいは技術的な欠点を除去して、かかる均質性を定めることが必要である。フルーエンシィについては、レーザアームに配置された２つの指示インジケータを用い、処置全体を通じてオペレータによりチェックすることができ、可能であれば、術中に変更することができる。
【００２１】
各患者に、０．４％のオキシブプロケインを滴下して局所麻酔を施し、次いで、開瞼器を適用した後に、角膜上皮を、改良されたデスマレス（Desmarres ）パドルを用いて機械的に除去する。次に、本発明に係るマスキング流体を角膜に施用し、照射を開始することができる。
処置の際には、マスク流体のローリングの周波数のチェックは、流体のない乾燥領域を視認することができるフルオレセインにより行なわれるとともに、レーザビームが角膜組織に直接射突したときに行なう色−音変化およびマスキング流体の欠乏をチェックすることにより行なわれる。処置の際に使用されるマスキング流体の特性を利用して、トポグラフィおよび超音波パキメトリー制御を行なって、処置を受けた表面の実際の滑らかさおよび一様性と、残りの角膜の厚さの評価をそれぞれ行なう。
【００２２】
術後処置
術後の薬物処理は、調節麻酔剤およびコリリウム抗生物質の投与と、ジクロフェナックに基づきコリリウムで水和するコラーゲンシールドの適用とが必要となる。高鎮痛特性を有するＮＳＡＩＤ（モルホリン１２ｍｇ ｉ．ｍ．と同等のケトロラックトロメタミン）を最初の２４時間において６時間ごとに経口投与する。
再上皮形成処理の終了後に、治療的効果を有するコンタクトレンズ（アキュビュー、ジョンソン・アンド・ジョンション）を最初の２か月間施用する。
コルチコステロイドは投与しなかった。
【００２３】
術後調節
毎日の術後調節を、再上皮形成処理まで行ない、１、２、３、６および１２カ月続けた。
最初の月から開始し、各対照ごとに、角膜トポグラフィおよび内皮検査を含む眼科試験を行なう。
本発明の別の利点と特徴は、特定の態様および図面により一層的確に理解されるものである。
【００２４】
【実施例】
本発明に係るマスキング流体を用いた臨床試験および２％ＨＰＭＣ溶液との比較
以下の実験を、ＦＶＡ １１６と称する、以下のように配合された本発明に係る製剤に対して行なった。
ｇ／１００ｍｌ ｍｍｏｌ／ｌ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１７５
ＮａＣｌ ０．６８４ １１６
ＫＣｌ ０．１９４２ ２６
Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ０．３２２１ ９
Ｎａ3クエン酸塩 ０．０３０８ １．２
ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．００９１ ０．４５
ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０．００８７ ０．６
グルコース ０．０９００ ５
前記ヒアルロン酸ナトリウムは１，３００，０００〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００２５】
エキシマレーザによりＰＴＫにおいて既に広く実験されているマスキング流体の配合に対する本発明の溶液の性能を評価するため、２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースで粘性が付与され、以下においてＦＶＣ ００１で示される現存の市販されている溶液を使用した。
臨床試験を治療的フォトケラテクトミで処置することができる角膜病に罹っている患者３１人、即ち、ライス−ブエクラーの異栄養質（８人）、グレーノーのパリンドローム（２人）、ザルツマンの退化（１人）、白斑（６人）、治療後の角膜炎（２人）、翼状片（３人）、角膜異物（１人）、数種の角膜病（３人）、角膜形成後の小結節（１人）、角膜びらん（１人）、アルカリやけど（２人）、照射後の角膜異色およびＰＲＫ（１人）に対して行なった。
患者を２つのグループに分け、一方のグループは、ＦＶＡ １１６で処置した２１人であり、他方のグループはＦＶＣ ００１で処置した１０人であった。２つのグループに適用したエキシマレーザフォトケラテクトミの方法は、上記したものであり、使用の際の唯一の可変因子は２つのマスキング流体（ＦＶＡ １１６およびＦＶＣ ００１）の一方または他方である。違いはかかる１点だけであるので、メチルセルロースをベースとするマスキング剤で処理した患者のグループに対して術中のトポグラフィ制御を行なうことは不可能であり、角膜トポグラフィは手術後の、再上皮形成処理の終了時に検出された。
【００２６】
ＰＴＫ処置の結果を、上記した方法に従って処置の前後に制御を行なうことにより確認した。即ち、以下においてより詳細に説明するように、全ての患者に対して、
レーザ処置前および１２カ月まで毎月、自然のおよび矯正された視力、
レーザ処置の前後および１２カ月まで毎月、等球（equal-sphere）、球および円筒、
レーザ治療前および１２カ月まで毎月、かすみ
についての評価を行なった。
【００２７】
知られているように、視力は、空間的な細部を理解しかつ区別する能力であり、より小さな網膜像の測度を与え、像の形態が認識される。視神経構成の疾患のあるなしに拘らず、視力は屈折エラーの存在により左右され、従って、これを測定するためには、他覚的方法（検影法、眼検査など）による屈折試験および自覚的方法（ドンダーズ法）を先行しなければならない。かかる試験の後に、臨床的な観点から一層重要な自然または非強制視力および矯正視力を、従来の方法を用いて検出することができる。
本発明のマスキング流体を使用して手術を行なった患者のグループと、ＨＰＭＣ溶液を使用して手術を行なったグループの双方についての、手術前（時間０）並びに１、２、３、６および１２か月目の自然および矯正視力検査の結果を、下記の表２並びに図１および２のヒストグラムに示す。
【００２８】
【表２】
上記のデータから、本発明に係るヒアルロン酸ナトリウムをベースとるすマスキング流体で処置した患者の自然および矯正の双方の視力は、基準値と比較した場合に、全ての時間において統計的に有意に（スチューデントのｔ−試験）改善されていることがわかる。これに対して、マスキング剤としてＦＶＣ ００１で処置した患者については、最初の改善後の自然視力は、手術後３か月以内に基準値に戻り、一方、矯正された視力は処置の最初の２か月でわずかに改善し、次いで、基準値に戻り、処置後１年で多少改善している。
治療的フォトケラテクトミの結果の適正な検討のための別の基準データは、単純な乱視屈折または不規則屈折を測定する多くの臨床において重要な角膜曲率の評価に関する。既に示したように、ＰＴＫの重要な観点の１つとして、不均質な光切除の結果として乱視および遠視を引き起こすことが挙げられる。
従って、処置を受けた全ての患者について、等球、球および円筒の値を検出した。本発明に係るマスキング剤で処理した患者のグループと、従来技術の流体で処理した対照グループの双方に関するかかる値を、下記の表３に示すとともに、図３〜８に示す。
【００３０】
【表３】
上記した等球、球および円筒の値から、マスキング流体ＦＶＡ １１６を使用すると、ＨＰＭＣと比較して球および円筒に対する負の効果を著しく低減することができ、更に、かかる効果を完全になくすことができることがわかる。従って、不均質な切除により増大する遠視の影響を少なくするために適当なマスキング流体を使用し、かつ、術中のトポグラフィック検査を行なうことが有利であることは明らかである。
ＰＴＫの使用による結果の確認の基本は、かすみの確認にあり、これは実際には、治療的フォトケラテクトミを受けた患者に通常存在する角膜上皮または基質を混濁させるものである。
本発明においては、角膜の混濁の程度の定量は、下記のスケールに従って行なった。
Ｈ＝０ 完全に透明な角膜
Ｈ＝０．５ 接線方向の間接的な照明でのみ視認することができるわずかな混濁
Ｈ＝１ 異なる角度のスロットで覆う極小の視認可能な混濁
Ｈ＝２ 上皮と同等の厚みを有し、スロットによる直接照明で容易に視認することができる混濁
Ｈ＝３ 中程度の密度と、直接光で良好な視認性を有し、虹彩の細部をわずかに少なくする混濁
Ｈ＝４ 強い密度を有し、室内光で視認することができ、虹彩の細部を暗くする混濁
Ｈ＝６ カメラの全眼試験を阻止する混濁
下記の表４および５並びに対応する図９および１０は、前記スケールに従って測定した、処置の前後の２つのグループの患者において検出されたかすみに関する値を示す。
【００３２】
【表４】
【表５】
上記したデータから、基準値に対する角膜の混濁の減少は、ＨＰＭＣで処置される患者と比べて本発明のマスキング流体で処置した患者に、より関係しかつ迅速に現われていることがわかる。
特に、マスキング剤としてＦＶＡ １１６で処置した場合には、０から１の混濁度（完全な透明からわずかな混濁）が患者の７２％に１２か月で検出され、１．５から２（わずかな混濁から上皮と同等の厚みの混濁）が患者の２８％に検出されており、一方、マスキング剤としてＦＶＣ ００１で処置した場合には、１２か月で０〜１の混濁度が５５％の患者で検出され、１．５〜２が４５％の患者で検出され、混濁の減少は本発明のマスキング剤で処置した患者において一層迅速となっている。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、マスキング剤として本発明に係る生成物で処置したグループの患者に対するＰＴＫ処置の前後における自然の視力と強制視力の検出値を示すグラフである。
【図２】図２は、マスキング剤として従来技術の生成物で処置したグループの患者に対するＰＴＫ処置の前後における自然の視力と強制視力の検出値を示すグラフである。
【図３】図３は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における等球の検出値を示すグラフである。
【図４】図４は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における等球の検出値を示すグラフである。
【図５】図５は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における球の検出値を示すグラフである。
【図６】図６は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における球の検出値を示すグラフである。
【図７】図７は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における円筒の検出値を示すグラフである。
【図８】図８は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後における円筒の検出値を示すグラフである。
【図９】図９は、図１の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後におけるかすみの検出値を示すグラフである。
【図１０】図１０は、図２の患者グループに対するＰＴＫ処置の前後におけるかすみの検出値を示すグラフである。
【図１１】図１１は、トポグラフィに関するもので、本発明の溶液を用いたレーザ処置の前の角膜表面を示す写真である。
【図１２】図１２は、トポグラフィに関するもので、本発明の溶液を用いたレーザ処置の際の角膜表面を示す写真である。
【図１３】図１３は、トポグラフィに関するもので、本発明の溶液を用いたレーザ処置の際の角膜表面を示す写真である。
【図１４】図１４は、クエン酸塩を含む場合（−□−）と含まない場合（−○−）の本発明の粘度の挙動を示す流動曲線（粘度／剪断速度）である。
Claims (13)
- ０．１０〜０．４０重量％の濃度および１０秒-1で３０〜４３ｍＰａ秒の粘度で１，２００，０００〜２，２００，０００ダルトンの分子量を有するヒアルロン酸ナトリウムを含む水溶液の、エキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミのためのマスキング流体の製造への使用。
- 前記ヒアルロン酸ナトリウムが、０．１５〜０．２１重量％の濃度および１０秒-1で３７ｍＰａ秒の粘度で１，３００，０００〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する請求項１記載の使用。
- 前記水溶液が、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムイオンからなる群から選ばれる１つ以上のカチオン種、並びに／または塩化物、燐酸塩及びクエン酸イオンからなる群から選ばれる１つ以上のアニオン種を更に含む請求項１記載の使用。
- 前記溶液が、０．７〜１．６ｍｍｏｌ／ｌの濃度のクエン酸塩を含む請求項３記載の使用。
- 前記水溶液が更にグルコースを含む請求項３記載の使用。
- 前記溶液が以下の最少量のイオン種：９０ｍｍｏｌ／ｌのナトリウムイオン、１５ｍｍｏｌ／ｌのカリウムイオン、０．４ｍｍｏｌ／ｌのカルシウムイオン、０．３ｍｍｏｌ／ｌのマグネシウムイオン、１００ｍｍｏｌ／ｌの塩化物イオン、６ｍｍｏｌ／ｌの燐酸イオン、０．７ｍｍｏｌ／ｌのクエン酸イオン及び少なくとも３ｍｍｏｌ／ｌのグルコースを含む請求項５記載の使用。
- 前記水溶液が以下の濃度の以下の種：
Ｎａ+ 90〜180mmol/l Ｃｌ- 100〜190mmol/l
Ｋ+ 15〜30mmol/l ＨＰＯ4 = 6〜12mmol/l
Ｃａ++ 0.4〜0.8mmol/l クエン酸 0.7〜1.6mmol/l
Ｍｇ++ 0.3〜0.6mmol/l グルコース 3〜7mmol/l
を含む請求項６記載の使用。 - ヒアルロン酸ナトリウム粘性水溶液の配合物からなるエキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミのためのマスキング流体であって、前記ヒアルロン酸ナトリウムが１，２００，０００〜２，２００，０００ダルトンの分子量を有するとともに０．１０〜０．４０重量％の濃度および１０秒-1で３０〜４３ｍＰａ秒の粘度を有し、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムイオンからなる群から選ばれる１つ以上のカチオン種並びに／または塩化物、燐酸塩およびクエン酸イオンからなる群から選ばれる１つ以上のアニオン種を含む、エキシマレーザによる治療的フォトケラテクトミのためのマスキング流体。
- ０．７〜１．６ｍｍｏｌ／ｌの濃度のクエン酸塩を含む請求項８記載のマスキング流体。
- グルコースを更に含む請求項８記載のマスキング流体。
- 以下の最少量のイオン種：９０ｍｍｏｌ／ｌのナトリウムイオン、１５ｍｍｏｌ／ｌのカリウムイオン、０．４ｍｍｏｌ／ｌのカルシウムイオン、０．３ｍｍｏｌ／ｌのマグネシウムイオン、１００ｍｍｏｌ／ｌの塩化物イオン、６ｍｍｏｌ／ｌの燐酸イオン、０．７ｍｍｏｌ／ｌのクエン酸イオン及び少なくとも３ｍｍｏｌ／ｌのグルコースを含む請求項９記載のマスキング流体。
- 以下の濃度の以下の種：
Ｎａ+ 90〜180mmol/l Ｃｌ- 100〜190mmol/l
Ｋ+ 15〜30mmol/l ＨＰＯ4 = 6〜12mmol/l
Ｃａ++ 0.4〜0.8mmol/l クエン酸 0.7〜1.6mmol/l
Ｍｇ++ 0.3〜0.6mmol/l グルコース 3〜7mmol/l
を含む請求項１１記載のマスキング流体。 - ｇ／１００ｍｌ ｍｍｏｌ／ｌ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１７５
ＮａＣｌ ０．６８４ １１６
ＫＣｌ ０．１９４２ ２６
Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ０．３２２１ ９
Ｎａ3クエン酸塩 ０．０３０８ １．２
ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．００９１ ０．４５
ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０．００８７ ０．６
グルコース ０．０９００ ５
を含んでなり、前記ヒアルロン酸ナトリウムが１，３００，０００〜２，０００，０００ダルトンの分子量を有する請求項１２記載のマスキング流体。
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