JPH08239326A - メタロチオネイン合成誘導剤 - Google Patents
メタロチオネイン合成誘導剤Info
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- JPH08239326A JPH08239326A JP7044535A JP4453595A JPH08239326A JP H08239326 A JPH08239326 A JP H08239326A JP 7044535 A JP7044535 A JP 7044535A JP 4453595 A JP4453595 A JP 4453595A JP H08239326 A JPH08239326 A JP H08239326A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 その毒性が低く、また二次的な生体内反応を
解さずに直接細胞に作用してメタロチオネインを誘導す
るメタロチオネインの合成誘導剤の提供。メタロチオネ
インは、生体内において活性酸素を効率よく除去する。 【構成】 下記の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、メタ
ロチオネイン合成誘導剤。 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２はアルキル基またはベンジル基
を表し、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を表し、そし
てｎは１または２を表す。）
解さずに直接細胞に作用してメタロチオネインを誘導す
るメタロチオネインの合成誘導剤の提供。メタロチオネ
インは、生体内において活性酸素を効率よく除去する。 【構成】 下記の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、メタ
ロチオネイン合成誘導剤。 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２はアルキル基またはベンジル基
を表し、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を表し、そし
てｎは１または２を表す。）
Description
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏにお
いてメタロチオネインの合成を誘導する組成物に関す
る。
いてメタロチオネインの合成を誘導する組成物に関す
る。
【０００２】背景技術 メタロチオネインは分子量約６０００の蛋白質であり、
体内で産生される活性酸素を効率良く除去する活性を有
する。従って、この蛋白質の生体内での合成を誘導（促
進）することができれば、生体内過酸化を促進する薬物
や放射線および紫外線などが人体に及ぼす影響を軽減す
ることが可能であると考えられる。また、メタロチオネ
インの合成誘導が発癌の抑制や制がん剤の副作用軽減に
有効なことも動物実験で証明されている。例えば、Canc
er Research 誌79巻46頁（1988年）には、動物実験にお
いてメチロチオネインの合成誘導がシスプラチンの毒性
を低下させることが示されている。また、Jpn.J.Cancer
Research 誌79巻 406頁（1988年）には、アドリアマイ
シンの毒性軽減にメタロチオネインが有効であることが
示されている。更にCancer Research 誌53巻4767頁（19
93年）には、シスプラチンもしくはメルファランの長期
投与における二次的な発ガン抑制に、メタロチオネイン
の合成誘導が効果を示すことが示されている。
体内で産生される活性酸素を効率良く除去する活性を有
する。従って、この蛋白質の生体内での合成を誘導（促
進）することができれば、生体内過酸化を促進する薬物
や放射線および紫外線などが人体に及ぼす影響を軽減す
ることが可能であると考えられる。また、メタロチオネ
インの合成誘導が発癌の抑制や制がん剤の副作用軽減に
有効なことも動物実験で証明されている。例えば、Canc
er Research 誌79巻46頁（1988年）には、動物実験にお
いてメチロチオネインの合成誘導がシスプラチンの毒性
を低下させることが示されている。また、Jpn.J.Cancer
Research 誌79巻 406頁（1988年）には、アドリアマイ
シンの毒性軽減にメタロチオネインが有効であることが
示されている。更にCancer Research 誌53巻4767頁（19
93年）には、シスプラチンもしくはメルファランの長期
投与における二次的な発ガン抑制に、メタロチオネイン
の合成誘導が効果を示すことが示されている。
【０００３】メタロチオネインの体内合成を効率良く促
進させる物質として現在までに知られているのは亜鉛や
カドミウムなどの重金属化合物であり、上記の動物実験
にもこれらの重金属化合物がメタロチオネイン合成誘導
剤として用いられている。しかしながら、これら重金属
化合物は毒性も高いため医薬品として用いることは困難
である。
進させる物質として現在までに知られているのは亜鉛や
カドミウムなどの重金属化合物であり、上記の動物実験
にもこれらの重金属化合物がメタロチオネイン合成誘導
剤として用いられている。しかしながら、これら重金属
化合物は毒性も高いため医薬品として用いることは困難
である。
【０００４】これまで、メタロチオネイン合成を誘導す
ることが動物実験で明らかにされた有機化合物はいくつ
か存在するが、これらの多くは生体内での二次的な機構
（例えば、炎症の誘起など）によってメタロチオネイン
合成を誘導している可能性が高く、培養細胞においては
メタロチオネイン合成を誘導しない。
ることが動物実験で明らかにされた有機化合物はいくつ
か存在するが、これらの多くは生体内での二次的な機構
（例えば、炎症の誘起など）によってメタロチオネイン
合成を誘導している可能性が高く、培養細胞においては
メタロチオネイン合成を誘導しない。
【０００５】
【発明の概要】本発明者らは、今般、ある種の環状ペプ
タイドが生体内においてメタロチオネインの合成を誘導
するとの知見を得た。本発明はこの知見に基づくもので
ある。従って、本発明は生体内においてメタロチオネイ
ンの合成を誘導するメタロチオネイン合成誘導剤の提供
をその目的としている。
タイドが生体内においてメタロチオネインの合成を誘導
するとの知見を得た。本発明はこの知見に基づくもので
ある。従って、本発明は生体内においてメタロチオネイ
ンの合成を誘導するメタロチオネイン合成誘導剤の提供
をその目的としている。
【０００６】本発明によるメタロチオネイン合成誘導剤
は、下記の式（Ｉ）で表される化合物を含んでなるも
の、である。
は、下記の式（Ｉ）で表される化合物を含んでなるも
の、である。
【化２】 （式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキル基または置換されてい
てもよいフェニルＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ２はＣ
１〜６アルキル基またはフェニルＣ１〜４アルキル基を
表し、Ｒ３は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
し、そしてｎは１または２を表す）
てもよいフェニルＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ２はＣ
１〜６アルキル基またはフェニルＣ１〜４アルキル基を
表し、Ｒ３は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
し、そしてｎは１または２を表す）
【０００７】式（Ｉ）の化合物は、その毒性が低く、ま
た二次的な生体内反応を解さずに直接細胞に作用してメ
タロチオネインを誘導するものと考えられる。従って、
本発明による合成誘導剤は従来知られたメタロチオネイ
ンの合成誘導剤に比較して、安全にまた効率よく作用す
るものである点で有利であると考えられる。
た二次的な生体内反応を解さずに直接細胞に作用してメ
タロチオネインを誘導するものと考えられる。従って、
本発明による合成誘導剤は従来知られたメタロチオネイ
ンの合成誘導剤に比較して、安全にまた効率よく作用す
るものである点で有利であると考えられる。
【０００８】
【発明の具体的説明】式（Ｉ）においてＲ１〜Ｒ３が表
すアルキル基とは、直鎖または分枝鎖のいずれであって
もよい。
すアルキル基とは、直鎖または分枝鎖のいずれであって
もよい。
【０００９】Ｒ１が表すＣ１〜４アルキル基は好ましく
はメチル基である。
はメチル基である。
【００１０】また、Ｒ１が表すフェニルＣ１〜４アルキ
ル基は好ましくはベンジル基を表す。このフェニルＣ
１〜４アルキル基のフェニル基上の一以上の水素原子は
置換されていてもよく、その置換基の好ましい例として
は、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基（好ましくはＣ
１〜４アルコキシ基）、カルボキシル基、Ｃ１〜６アル
コキシカルボニル基（好ましくはＣ１〜４アルコキシカ
ルボニル基）などが挙げられる。
ル基は好ましくはベンジル基を表す。このフェニルＣ
１〜４アルキル基のフェニル基上の一以上の水素原子は
置換されていてもよく、その置換基の好ましい例として
は、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基（好ましくはＣ
１〜４アルコキシ基）、カルボキシル基、Ｃ１〜６アル
コキシカルボニル基（好ましくはＣ１〜４アルコキシカ
ルボニル基）などが挙げられる。
【００１１】また、Ｒ２が表すＣ１〜６アルキル基の好
ましい例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ルなどが挙げられる。
ましい例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ルなどが挙げられる。
【００１２】また、Ｒ２が表すフェニルＣ１〜４アルキ
ル基は好ましくはベンジル基を表す。このフェニルＣ
１〜４アルキル基のフェニル基上の一以上の水素原子は
置換されていてもよく、その置換基の好まし例として
は、上記Ｒ１について記載したものと同様のものが挙げ
られる。
ル基は好ましくはベンジル基を表す。このフェニルＣ
１〜４アルキル基のフェニル基上の一以上の水素原子は
置換されていてもよく、その置換基の好まし例として
は、上記Ｒ１について記載したものと同様のものが挙げ
られる。
【００１３】Ｒ３は、好ましくは水素原子を表す。
【００１４】本発明に使用される式（Ｉ）の化合物の好
ましい群としては、例えばＲ１がメチルまたは置換され
ていてもよいベンジル基を表し、Ｒ２がＣ１〜６アルキ
ル基または置換されていてもよいベンジル基を表し、Ｒ
３が水素原子を表す化合物群が挙げられる。
ましい群としては、例えばＲ１がメチルまたは置換され
ていてもよいベンジル基を表し、Ｒ２がＣ１〜６アルキ
ル基または置換されていてもよいベンジル基を表し、Ｒ
３が水素原子を表す化合物群が挙げられる。
【００１５】さらに好ましい式（Ｉ）の化合物の具体例
としては、次のような化合物群が挙げられる。
としては、次のような化合物群が挙げられる。
【００１６】
【化３】
【００１７】上記のＰＦ１０７０ＡおよびＢ物質は、特
開平４−２８８０７８号公報に制ガン活性を有する化合
物として開示されている。更に、Trapoxin AおよびTrap
oxinB(RF-1023A および B) は Agri. Biol. Chem.37巻
643, 955 および1185頁 (1973年) に植物の成長調節活
性を有する化合物として、Cyl-1 および Cyl-2はAgri.
Biol. Chem. 37巻 643および 955頁 (1973年) に植物の
成長調節活性を有する化合物として、WF-3161 はJ.of A
ntibiotics36巻 478頁 (1983年) に抗カビおよび制ガン
活性を有する化合物として、更にはHC-toxinはTetrahed
ron Letter38巻45頁（1982年）およびHeterocycl24巻34
23頁（1986年）に植物に寄生するカビの毒成分として記
載されている。これらはいずれも微生物培養液中から単
離され、四種のα−アミノ酸から構成される環状ペプタ
イド構造およびエポキシケトンを含む脂肪族側鎖を有す
る点などで極めて類似している。
開平４−２８８０７８号公報に制ガン活性を有する化合
物として開示されている。更に、Trapoxin AおよびTrap
oxinB(RF-1023A および B) は Agri. Biol. Chem.37巻
643, 955 および1185頁 (1973年) に植物の成長調節活
性を有する化合物として、Cyl-1 および Cyl-2はAgri.
Biol. Chem. 37巻 643および 955頁 (1973年) に植物の
成長調節活性を有する化合物として、WF-3161 はJ.of A
ntibiotics36巻 478頁 (1983年) に抗カビおよび制ガン
活性を有する化合物として、更にはHC-toxinはTetrahed
ron Letter38巻45頁（1982年）およびHeterocycl24巻34
23頁（1986年）に植物に寄生するカビの毒成分として記
載されている。これらはいずれも微生物培養液中から単
離され、四種のα−アミノ酸から構成される環状ペプタ
イド構造およびエポキシケトンを含む脂肪族側鎖を有す
る点などで極めて類似している。
【００１８】式（Ｉ）で表される化合物は、ｉｎ ｖｉ
ｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてメタロチオネイン
合成誘導活性を有する。メタロチオネインは活性酸素を
除去する活性を有する。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて分化
していない細胞に作用させることで、細胞のメタロチオ
ネイン合成を誘導することができる。また、生体内過酸
化を促進する薬物や、放射線および紫外線などが人体に
及ぼす影響を軽減することが可能である。さらに、白血
病、その他の造血器ガンおよび肺ガン、胃ガン、肝臓ガ
ン、その他の臓器ガンの治療にも利用出来る。
ｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてメタロチオネイン
合成誘導活性を有する。メタロチオネインは活性酸素を
除去する活性を有する。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて分化
していない細胞に作用させることで、細胞のメタロチオ
ネイン合成を誘導することができる。また、生体内過酸
化を促進する薬物や、放射線および紫外線などが人体に
及ぼす影響を軽減することが可能である。さらに、白血
病、その他の造血器ガンおよび肺ガン、胃ガン、肝臓ガ
ン、その他の臓器ガンの治療にも利用出来る。
【００１９】ヒトを含む動物に対してメタロチオネイン
合成誘導剤として用いられる場合、式（Ｉ）の化合物を
そのまま投与してもよいが、医薬組成物として提供され
投与されるのが好ましい。
合成誘導剤として用いられる場合、式（Ｉ）の化合物を
そのまま投与してもよいが、医薬組成物として提供され
投与されるのが好ましい。
【００２０】本発明によるメタロチオネイン合成誘導剤
は、経口および非経口（例えは、静注、筋注、皮下投
与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒ
トおよびヒト以外の動物に投与することができる。
は、経口および非経口（例えは、静注、筋注、皮下投
与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒ
トおよびヒト以外の動物に投与することができる。
【００２１】従って、本発明によるメタロチオネイン合
成誘導剤は、投与経路に応じた適当な剤形とされ、具体
的には主として静注、筋注などの注射剤、カプセル剤、
錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠などの
経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤などの種々
に調製することができる。これらの各種製剤は通常用い
られている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶
解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤な
どを用いて常法により製造することができる。使用可能
な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブ
ドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケ
イ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピ
レングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソ
ーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
成誘導剤は、投与経路に応じた適当な剤形とされ、具体
的には主として静注、筋注などの注射剤、カプセル剤、
錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠などの
経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤などの種々
に調製することができる。これらの各種製剤は通常用い
られている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶
解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤な
どを用いて常法により製造することができる。使用可能
な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブ
ドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケ
イ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピ
レングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソ
ーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２２】式（Ｉ）の化合物の投与量は症状や年齢、
性別などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定され
るが、通常成人１日当たり約０．１〜１００ｍｇ、好ま
しくは１〜２０ｍｇ、であり、これを一日１回または数
回に別けて投与する。
性別などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定され
るが、通常成人１日当たり約０．１〜１００ｍｇ、好ま
しくは１〜２０ｍｇ、であり、これを一日１回または数
回に別けて投与する。
【００２３】
【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、これらは単
なる例示であり、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。
なる例示であり、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。
【００２４】実施例１：ＰＦ１０７０Ａ物質の培養細胞
中のメタロチオネインｍＲＮＡレベルに対する効果 Ｈｅｌａｓ３細胞を６cmシャーレに２×１０５個づつ播
き、培地として１０％牛胎仔血清を含むDulbeco's modi
fied Eagle's medium （Ｄ．ＭＥＭ）を加え、２４時
間、３７℃で培養した。その後、ＰＦ１０７０Ａ物質を
０、７５、および１５０μＭの濃度になるように添加し
てさらに２４時間培養した。培養後、細胞内のメタロチ
オネインｍＲＮＡレベルをヒトメタロチオネイン−ＩＩ
のｃＤＮＡ断片を用いたノーザンブロット法で測定し
た。その結果は、図１に示される通りであった。すなわ
ち、メタロチオネインｍＲＮＡレベルはＰＦ１０７０Ａ
物質の添加濃度に依存して増加し、その程度はこれまで
知られている最も強力なメタロチオネイン合成誘導剤で
ある亜鉛と比較しても遜色がなかった。これにより、Ｐ
Ｆ１０７０Ａ物質は細胞に直接作用してメタロチオネイ
ンｍＲＮＡレベルを増加させる優れたメタロチオネイン
合成誘導剤であることが示された。
中のメタロチオネインｍＲＮＡレベルに対する効果 Ｈｅｌａｓ３細胞を６cmシャーレに２×１０５個づつ播
き、培地として１０％牛胎仔血清を含むDulbeco's modi
fied Eagle's medium （Ｄ．ＭＥＭ）を加え、２４時
間、３７℃で培養した。その後、ＰＦ１０７０Ａ物質を
０、７５、および１５０μＭの濃度になるように添加し
てさらに２４時間培養した。培養後、細胞内のメタロチ
オネインｍＲＮＡレベルをヒトメタロチオネイン−ＩＩ
のｃＤＮＡ断片を用いたノーザンブロット法で測定し
た。その結果は、図１に示される通りであった。すなわ
ち、メタロチオネインｍＲＮＡレベルはＰＦ１０７０Ａ
物質の添加濃度に依存して増加し、その程度はこれまで
知られている最も強力なメタロチオネイン合成誘導剤で
ある亜鉛と比較しても遜色がなかった。これにより、Ｐ
Ｆ１０７０Ａ物質は細胞に直接作用してメタロチオネイ
ンｍＲＮＡレベルを増加させる優れたメタロチオネイン
合成誘導剤であることが示された。
【００２５】実施例２：ＰＦ１０７０Ａ物質のメタロチ
オネイン遺伝子プロモーターに及ぼす影響 Ｌ／ＭＰＺ細胞を用いて、メタロチオネイン遺伝子プロ
モーターに及ぼすＰＦ−１０７０Ａ物質の影響を検討し
た。このＬ／ＭＰＺ細胞はマウスメタロチオネイン−Ｉ
遺伝子プロモーターの下流にβ−ガラクトシダーゼの遺
伝子であるＬａｃｚを連結したプラスミドをマウスＬ細
胞に導入して作成したものである。この、Ｌ／ＭＰＺ細
胞を９６穴マイクロプレートに１穴あたり１×１０４個
づつ播き、培地として１０％牛胎仔血清を含むDulbeco'
s modified Eagle's medium （Ｄ．ＭＥＭ）を加えて２
４時間３７℃で培養した。その後、ＰＦ１０７０Ａ物質
を添加し、さらに２４時間培養した。培養後、メタロチ
オネイン遺伝子プロモーターの活性化の程度をβ−ガラ
クトシダーゼ活性で測定した。その結果は、図２に示さ
れる通りであった。すなわち、ＰＦ１０７０Ａ物質の添
加濃度に依存してＬ／ＭＰＺ細胞のβ−ガラクトシダー
ゼ活性を上昇させた。これにより、ＰＦ１０７０物質は
メタロチオネイン遺伝子のプロモーターを活性化させて
転写を促進することによってメタロチオネインｍＲＮＡ
濃度を増加させることが示された。
オネイン遺伝子プロモーターに及ぼす影響 Ｌ／ＭＰＺ細胞を用いて、メタロチオネイン遺伝子プロ
モーターに及ぼすＰＦ−１０７０Ａ物質の影響を検討し
た。このＬ／ＭＰＺ細胞はマウスメタロチオネイン−Ｉ
遺伝子プロモーターの下流にβ−ガラクトシダーゼの遺
伝子であるＬａｃｚを連結したプラスミドをマウスＬ細
胞に導入して作成したものである。この、Ｌ／ＭＰＺ細
胞を９６穴マイクロプレートに１穴あたり１×１０４個
づつ播き、培地として１０％牛胎仔血清を含むDulbeco'
s modified Eagle's medium （Ｄ．ＭＥＭ）を加えて２
４時間３７℃で培養した。その後、ＰＦ１０７０Ａ物質
を添加し、さらに２４時間培養した。培養後、メタロチ
オネイン遺伝子プロモーターの活性化の程度をβ−ガラ
クトシダーゼ活性で測定した。その結果は、図２に示さ
れる通りであった。すなわち、ＰＦ１０７０Ａ物質の添
加濃度に依存してＬ／ＭＰＺ細胞のβ−ガラクトシダー
ゼ活性を上昇させた。これにより、ＰＦ１０７０物質は
メタロチオネイン遺伝子のプロモーターを活性化させて
転写を促進することによってメタロチオネインｍＲＮＡ
濃度を増加させることが示された。
【００２６】実施例３：ＰＦ１０７０Ａ物質の細胞毒性
とメタロチオネイン合成誘導活性 ＰＦ１０７０Ａ物質の細胞毒性とメタロチオネイン合成
誘導活性との関係を、Ｌ／ＭＰＺ細胞を用いて、実施例
２と同様の方法で検討した。なお、細胞毒性はＭＴＴ法
によって細胞の増殖率を測定することにより測定した。
その結果は図３に示される通りであった。すなわち、Ｐ
Ｆ１０７０物質は細胞毒性を示さない濃度でメタロチオ
ネイン合成誘導活性（β−ガラクトシダーゼ活性の上
昇）を示した。一方、塩化亜鉛は細胞毒性とメタロチオ
ネイン合成誘導活性を示す最低濃度がほぼ同程度であっ
た。したがってＰＦ１０７０Ａ物質は亜鉛よりも細胞毒
性の低いメタロチオネイン合成誘導剤と考えられる。
とメタロチオネイン合成誘導活性 ＰＦ１０７０Ａ物質の細胞毒性とメタロチオネイン合成
誘導活性との関係を、Ｌ／ＭＰＺ細胞を用いて、実施例
２と同様の方法で検討した。なお、細胞毒性はＭＴＴ法
によって細胞の増殖率を測定することにより測定した。
その結果は図３に示される通りであった。すなわち、Ｐ
Ｆ１０７０物質は細胞毒性を示さない濃度でメタロチオ
ネイン合成誘導活性（β−ガラクトシダーゼ活性の上
昇）を示した。一方、塩化亜鉛は細胞毒性とメタロチオ
ネイン合成誘導活性を示す最低濃度がほぼ同程度であっ
た。したがってＰＦ１０７０Ａ物質は亜鉛よりも細胞毒
性の低いメタロチオネイン合成誘導剤と考えられる。
【００２７】実施例４：ＰＦ１０７０Ａ物質のメタロチ
オネイン合成誘導機構 ＰＦ１０７０Ａ物質のメタロチオネイン合成誘導機構
を、既知のメタロチオネイン合成誘導剤との比較により
推察した。実施例２と同様の操作によりＬ／ＭＰＺ細胞
にＰＦ１０７０Ａ物質を塩化亜鉛またはデキサメタゾン
と同時にを添加し、２４時間培養した後、β−ガラクト
シダーゼ活性を測定した。その結果は図４に示される通
りであった。ＰＦ１０７０Ａ物質はこれら亜鉛またはデ
キサメタゾンと相乗的にメタロチオネインプロモーター
を活性化したこと。従来から、亜鉛とデキサメタゾンと
ではメタロチオネイン合成の誘導機構が異なり、亜鉛は
メタロチオネインプロモーター上の重金属感応部位に、
またデキサメタゾンはグルココルチコイド感応部位にそ
れぞれ作用してメタロチオネイン合成を誘導することが
知られている。従って、ＰＦ１０７０Ａ物質は亜鉛およ
びデキサメタゾンとは異なる機構でメタロチオネインプ
ロモーターを活性化する新しいタイプのメタロチオネイ
ン合成誘導剤と考えられる。
オネイン合成誘導機構 ＰＦ１０７０Ａ物質のメタロチオネイン合成誘導機構
を、既知のメタロチオネイン合成誘導剤との比較により
推察した。実施例２と同様の操作によりＬ／ＭＰＺ細胞
にＰＦ１０７０Ａ物質を塩化亜鉛またはデキサメタゾン
と同時にを添加し、２４時間培養した後、β−ガラクト
シダーゼ活性を測定した。その結果は図４に示される通
りであった。ＰＦ１０７０Ａ物質はこれら亜鉛またはデ
キサメタゾンと相乗的にメタロチオネインプロモーター
を活性化したこと。従来から、亜鉛とデキサメタゾンと
ではメタロチオネイン合成の誘導機構が異なり、亜鉛は
メタロチオネインプロモーター上の重金属感応部位に、
またデキサメタゾンはグルココルチコイド感応部位にそ
れぞれ作用してメタロチオネイン合成を誘導することが
知られている。従って、ＰＦ１０７０Ａ物質は亜鉛およ
びデキサメタゾンとは異なる機構でメタロチオネインプ
ロモーターを活性化する新しいタイプのメタロチオネイ
ン合成誘導剤と考えられる。
【図１】ＰＦ１０７０Ａ物質がＨｅｌａｓ３細胞のメタ
ロチオネインｍＲＮＡレベルに与える影響を示す図であ
る。すなわち、メタロチオネインｍＲＮＡレベルをヒト
メタロチオネインＩＩのｃＤＮＡ断片を用いたノーザン
プロットで調べた結果である。
ロチオネインｍＲＮＡレベルに与える影響を示す図であ
る。すなわち、メタロチオネインｍＲＮＡレベルをヒト
メタロチオネインＩＩのｃＤＮＡ断片を用いたノーザン
プロットで調べた結果である。
【図２】ＰＦ１０７０Ａ物質のメタロチオネイン遺伝子
プロモーターに及ぼす影響を示す図である。メタロチオ
ネイン遺伝子プロモーターの下流にβ−ガラクトシダー
ゼ遺伝子を導入したプラスミドで形質転換したマウス細
胞を用い、β−ガラクトシダーゼ活性の上昇に置き換え
て、その影響を調べた。
プロモーターに及ぼす影響を示す図である。メタロチオ
ネイン遺伝子プロモーターの下流にβ−ガラクトシダー
ゼ遺伝子を導入したプラスミドで形質転換したマウス細
胞を用い、β−ガラクトシダーゼ活性の上昇に置き換え
て、その影響を調べた。
【図３】ＰＦ１０７０Ａ物質および亜鉛の細胞毒性とメ
タロチオネイン合成誘導活性との関係を示す図である。
タロチオネイン合成誘導活性との関係を示す図である。
【図４】ＰＦ１０７０Ａ物質の亜鉛、およびデキサメタ
ゾロンを単独または同時に作用させたときのメタロチオ
ネイン合成誘導活性（β−ガラクトシダーゼ活性の上
昇）を示す図である。
ゾロンを単独または同時に作用させたときのメタロチオ
ネイン合成誘導活性（β−ガラクトシダーゼ活性の上
昇）を示す図である。
Claims (3)
- 【請求項１】下記の式（Ｉ）で表わされる化合物を含ん
でなる、メタロチオネイン合成誘導剤。 【化１】 （式中、 Ｒ１はＣ１〜４アルキル基または置換されていてもよい
フェニルＣ１〜４アルキル基を表し、 Ｒ２はＣ１〜６アルキル基またはフェニルＣ１〜４アル
キル基を表し、 Ｒ３は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、そし
てｎは１または２を表す） - 【請求項２】Ｒ１がメチル基または置換されていてもよ
いベンジル基を表し、Ｒ２がＣ１〜 ６アルキル基または
置換されていてもよいベンジル基を表し、そしてＲ３が
水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物を含んでなる、請求
項１記載のメタロチオネイン合成誘導剤。 - 【請求項３】式（Ｉ）の化合物がＰＦ１０７０Ａ、ＰＦ
１０７０Ｂ、ＴｒａｐｏｘｉｎＡ、Ｔｒａｐｏｘｉｎ
Ｂ、Ｃｙｌ−１、Ｃｙｌ−２、ＨＣ−Ｔｏｘｉｎおよび
ＷＦ−３１６１から選択されるものである、請求項１記
載のメタロチオネイン合成誘導剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7044535A JPH08239326A (ja) | 1995-03-03 | 1995-03-03 | メタロチオネイン合成誘導剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7044535A JPH08239326A (ja) | 1995-03-03 | 1995-03-03 | メタロチオネイン合成誘導剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08239326A true JPH08239326A (ja) | 1996-09-17 |
Family
ID=12694209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7044535A Pending JPH08239326A (ja) | 1995-03-03 | 1995-03-03 | メタロチオネイン合成誘導剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08239326A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014074016A (ja) * | 2012-09-13 | 2014-04-24 | Mikimoto Pharmaceut Co Ltd | メタロチオネイン産生促進剤 |
-
1995
- 1995-03-03 JP JP7044535A patent/JPH08239326A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014074016A (ja) * | 2012-09-13 | 2014-04-24 | Mikimoto Pharmaceut Co Ltd | メタロチオネイン産生促進剤 |
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