JPH08193025A - アミリン凝集阻害剤 - Google Patents
アミリン凝集阻害剤Info
- Publication number
- JPH08193025A JPH08193025A JP260095A JP260095A JPH08193025A JP H08193025 A JPH08193025 A JP H08193025A JP 260095 A JP260095 A JP 260095A JP 260095 A JP260095 A JP 260095A JP H08193025 A JPH08193025 A JP H08193025A
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- JP
- Japan
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- amylin
- diabetes
- hydroquinone
- coagulation
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- Pending
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なアミリン凝集阻害剤を提供する。
【構成】 下記式［Ｉ］、［II］または［III ］
で表わされるハイドロキノン類またはキノン類を有効成
分として含有するアミリン凝集阻害剤。
分として含有するアミリン凝集阻害剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アミリン凝集阻害剤に
関する。さらに詳しくは、ハイドロキノン類またはキノ
ン類を活性成分として含有するアミリン凝集に起因する
細胞毒性に基づく疾患の治療剤または予防剤に関する。
関する。さらに詳しくは、ハイドロキノン類またはキノ
ン類を活性成分として含有するアミリン凝集に起因する
細胞毒性に基づく疾患の治療剤または予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アミリンはII型糖尿病患者の膵臓ランゲ
ルハンス島に蓄積するアミロイド蛋白の主要構成成分と
して同定された３７アミノ酸からなるペプチドである
（例えば、P. Westermark ら、Proc. Natl. Acad. Sci.
USA、第８４巻：３８８１〜３８８５頁（１９８７
年）、G. J. S. Cooper ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA、第８４巻：８６２８〜８６３２頁（１９８７年）、
G. J. S. Cooper ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第
８５巻：７７６３〜７７６６頁（１９８８年）など参
照）。アミリンと糖尿病発症との関係はこれまで必ずし
も明確ではなかったが、つい最近、アミリンが凝集し線
維体を形成することにより膵臓β細胞に対して細胞毒性
を発揮するようになることが明らかとなった。（例え
ば、A. Lorenzoら、Nature、第３６８巻、７５６〜７６
０頁（１９９４年）など参照）。従って、アミリンの凝
集を阻害する薬剤は、アミリンの凝集・沈着によって生
ずる膵臓ランゲルハンス氏島のアミロイド蛋白の蓄積を
阻害し、ひいてはアミリン凝集体によって惹起される膵
臓β細胞の障害を阻害し得ることが期待され、糖尿病治
療薬及び／または予防薬として有用であることが期待さ
れる。しかし、かかる阻害活性を有する低分子化合物の
報告はない。
ルハンス島に蓄積するアミロイド蛋白の主要構成成分と
して同定された３７アミノ酸からなるペプチドである
（例えば、P. Westermark ら、Proc. Natl. Acad. Sci.
USA、第８４巻：３８８１〜３８８５頁（１９８７
年）、G. J. S. Cooper ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA、第８４巻：８６２８〜８６３２頁（１９８７年）、
G. J. S. Cooper ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第
８５巻：７７６３〜７７６６頁（１９８８年）など参
照）。アミリンと糖尿病発症との関係はこれまで必ずし
も明確ではなかったが、つい最近、アミリンが凝集し線
維体を形成することにより膵臓β細胞に対して細胞毒性
を発揮するようになることが明らかとなった。（例え
ば、A. Lorenzoら、Nature、第３６８巻、７５６〜７６
０頁（１９９４年）など参照）。従って、アミリンの凝
集を阻害する薬剤は、アミリンの凝集・沈着によって生
ずる膵臓ランゲルハンス氏島のアミロイド蛋白の蓄積を
阻害し、ひいてはアミリン凝集体によって惹起される膵
臓β細胞の障害を阻害し得ることが期待され、糖尿病治
療薬及び／または予防薬として有用であることが期待さ
れる。しかし、かかる阻害活性を有する低分子化合物の
報告はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明はアミリンの凝
集を阻害する薬剤を提供することを目的としている。さ
らに本発明は、アミリンの凝集阻害作用を介する、アミ
リン凝集に起因する細胞毒性に基づく疾患の治療剤また
は予防剤を提供することを目的としている。
集を阻害する薬剤を提供することを目的としている。さ
らに本発明は、アミリンの凝集阻害作用を介する、アミ
リン凝集に起因する細胞毒性に基づく疾患の治療剤また
は予防剤を提供することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アミリン
凝集を阻害する薬剤の可能性を鋭意検討した結果、本発
明におけるハイドロキノン類またはキノン類がアミリン
凝集を阻害する活性を有し、さらにはアミリンによる細
胞毒性を抑制する作用を有することを見出し、本発明に
到達した。
凝集を阻害する薬剤の可能性を鋭意検討した結果、本発
明におけるハイドロキノン類またはキノン類がアミリン
凝集を阻害する活性を有し、さらにはアミリンによる細
胞毒性を抑制する作用を有することを見出し、本発明に
到達した。
【０００５】
【発明の構成及び作用効果】すなわち本発明は、下記式
［Ｉ］、［II］または［III ］
［Ｉ］、［II］または［III ］
【０００６】
【化２】
【０００７】で表わされるハイドロキノン類またはキノ
ン類を活性成分として含有するアミリン凝集阻害剤、及
び有効成分として、上記式［Ｉ］、［II］または［III
］で表わされるハイドロキノン類またはキノン類を含
有する、アミリン凝集阻害作用を介する、アミリン凝集
に起因する細胞毒性に基づく疾患の治療剤または予防剤
である。
ン類を活性成分として含有するアミリン凝集阻害剤、及
び有効成分として、上記式［Ｉ］、［II］または［III
］で表わされるハイドロキノン類またはキノン類を含
有する、アミリン凝集阻害作用を介する、アミリン凝集
に起因する細胞毒性に基づく疾患の治療剤または予防剤
である。
【０００８】本発明に関わるハイドロキノン類あるいは
キノン類は、いずれも公知の化合物であり、ハイドロキ
ノン、Ｐ―ベンゾキノン、１，４―ジヒドロキシナフタ
レンなどは試薬としても入手可能である。
キノン類は、いずれも公知の化合物であり、ハイドロキ
ノン、Ｐ―ベンゾキノン、１，４―ジヒドロキシナフタ
レンなどは試薬としても入手可能である。
【０００９】本発明のアミリンの凝集阻害剤は、好まし
くは製薬学的に許容される担体を配合することによっ
て、本発明のアミリンの凝集阻害剤として用いることが
できる。この場合の製薬学的に許容される担体として
は、後記賦形剤と同様のものを挙げることができる。こ
の場合の本発明の化合物と担体との配合量については、
後記のような活性成分の投与量に従うが、特に限定され
ず広範囲に選択され、通常本発明のハイドロキノン類ま
たはキノン類は全組成物中１〜７０重量％、好ましくは
５〜５０重量％である。得られた組成物は、さらに公知
の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤等の経口剤、注射剤、坐剤または外用剤として提供さ
れる。かかる賦形剤としては植物油（例えばトウモロコ
シ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生
油、オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油
状エステル、鉱物油、トリカプリリン、トリアセチン等
のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール
類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体
（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げられる。
くは製薬学的に許容される担体を配合することによっ
て、本発明のアミリンの凝集阻害剤として用いることが
できる。この場合の製薬学的に許容される担体として
は、後記賦形剤と同様のものを挙げることができる。こ
の場合の本発明の化合物と担体との配合量については、
後記のような活性成分の投与量に従うが、特に限定され
ず広範囲に選択され、通常本発明のハイドロキノン類ま
たはキノン類は全組成物中１〜７０重量％、好ましくは
５〜５０重量％である。得られた組成物は、さらに公知
の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤等の経口剤、注射剤、坐剤または外用剤として提供さ
れる。かかる賦形剤としては植物油（例えばトウモロコ
シ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生
油、オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油
状エステル、鉱物油、トリカプリリン、トリアセチン等
のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール
類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体
（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げられる。
【００１０】本発明のヒドロキノン類またはキノン類
は、アミリンの凝集を阻害する活性を有し、そのため、
アミリン凝集に起因する細胞毒性を抑制し、ひいてはこ
の細胞毒性に基づく疾患、例えば糖尿病なかでもII型糖
尿病、耐グルコース能低下糖尿病、肥満症、およびイン
シュリン抵抗性糖尿病等の治療剤または予防剤として有
用である。これらの疾患の中でも、糖尿病の治療剤また
は予防剤を、なかでもII型糖尿病の治療剤または予防剤
を好ましいものとして挙げることができる。これらの治
療剤または予防剤の有効成分としては、本発明のハイド
ロキノン類またはキノン類のうち、ハイドロキノン又は
Ｐ―ベンゾキノンを好ましいものとしてあげることがで
きる。
は、アミリンの凝集を阻害する活性を有し、そのため、
アミリン凝集に起因する細胞毒性を抑制し、ひいてはこ
の細胞毒性に基づく疾患、例えば糖尿病なかでもII型糖
尿病、耐グルコース能低下糖尿病、肥満症、およびイン
シュリン抵抗性糖尿病等の治療剤または予防剤として有
用である。これらの疾患の中でも、糖尿病の治療剤また
は予防剤を、なかでもII型糖尿病の治療剤または予防剤
を好ましいものとして挙げることができる。これらの治
療剤または予防剤の有効成分としては、本発明のハイド
ロキノン類またはキノン類のうち、ハイドロキノン又は
Ｐ―ベンゾキノンを好ましいものとしてあげることがで
きる。
【００１１】本発明において、アミリン凝集阻害活性
は、以下に述べるチオフラビンＴを用いる方法により実
施した。
は、以下に述べるチオフラビンＴを用いる方法により実
施した。
【００１２】チオフラビンＴ（ＴｈＴ）は、アミリンと
同じくアミロイド蛋白に属するアミロイドβ蛋白などの
凝集した蛋白のβシート構造に結合して、遊離の状態で
は示さなかった新たな蛍光（４８２ｎｍ）を発する色素
であり、その蛍光の強さは結合する蛋白の凝集の程度に
比例することが報告されている（Harry LeVine III.１
９９３、Protein Science ２，４０４〜４１０）。従っ
て、薬剤を含むアミリンの凝集の程度をそれに結合する
ＴｈＴの蛍光の強さで測定することにより、薬剤のアミ
リン凝集阻害活性を調べることができる。
同じくアミロイド蛋白に属するアミロイドβ蛋白などの
凝集した蛋白のβシート構造に結合して、遊離の状態で
は示さなかった新たな蛍光（４８２ｎｍ）を発する色素
であり、その蛍光の強さは結合する蛋白の凝集の程度に
比例することが報告されている（Harry LeVine III.１
９９３、Protein Science ２，４０４〜４１０）。従っ
て、薬剤を含むアミリンの凝集の程度をそれに結合する
ＴｈＴの蛍光の強さで測定することにより、薬剤のアミ
リン凝集阻害活性を調べることができる。
【００１３】具体的には、ある薬剤を含むアミリンの試
料溶液から１０μｌを取り、これを５０ｍＭリン酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ６．０）に３μＭの濃度で溶かされ
たＴｈＴの溶液１ｍｌに加え、攪拌する。攪拌後、すみ
やかに、スペクトロフルオロメーター（ＪＡＳＣＯ製）
を用いて、励起波長４５０ｎｍ、蛍光波長４８２ｎｍで
溶液の蛍光を測定する。経時的に測定を行ない、薬剤を
含まないアミリンのみの溶液と比較して、一定期間蛍光
の上昇が抑えられれば、その薬剤はアミリン凝集阻害活
性を持つと判定される。
料溶液から１０μｌを取り、これを５０ｍＭリン酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ６．０）に３μＭの濃度で溶かされ
たＴｈＴの溶液１ｍｌに加え、攪拌する。攪拌後、すみ
やかに、スペクトロフルオロメーター（ＪＡＳＣＯ製）
を用いて、励起波長４５０ｎｍ、蛍光波長４８２ｎｍで
溶液の蛍光を測定する。経時的に測定を行ない、薬剤を
含まないアミリンのみの溶液と比較して、一定期間蛍光
の上昇が抑えられれば、その薬剤はアミリン凝集阻害活
性を持つと判定される。
【００１４】以下、実施例によって本発明を詳細に説明
する。なお、実施例における％表示は、特に断りがない
限り重量／体積％を示す。
する。なお、実施例における％表示は、特に断りがない
限り重量／体積％を示す。
【００１５】
【実施例】ヒト・アミリン（ペプチド研より購入）を２
００μＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した後、さらに２回脱
イオン水にて５倍希釈して４０μＭのペプチド溶液を得
た。この溶液をエッペンドルフチューブに５０μｌずつ
分注した。次に、ハイドロキノン、Ｐ―ベンゾキノンお
よび１，４―ジヒドロキシナフタレンを１０ｍＭ、１ｍ
Ｍまたは０．１ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解した。
これらの化合物溶液を１μｌずつ上記チューブに加え
（３本／群）撹拌した。コントロールにはＤＭＳＯのみ
を１μｌずつ加えた。続いて、５０μｌの２×ＰＢＳ溶
液をこれらのチューブに加え撹拌し、最終的に２０μＭ
のペプチド溶液を得た（化合物の最終濃度は１００μ
Ｍ、１０μＭまたは１μＭとなる）。この溶液を３７℃
でインキュベートし、上記の方法に従って一週間後にア
ミリンの凝集を測定した。
００μＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した後、さらに２回脱
イオン水にて５倍希釈して４０μＭのペプチド溶液を得
た。この溶液をエッペンドルフチューブに５０μｌずつ
分注した。次に、ハイドロキノン、Ｐ―ベンゾキノンお
よび１，４―ジヒドロキシナフタレンを１０ｍＭ、１ｍ
Ｍまたは０．１ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解した。
これらの化合物溶液を１μｌずつ上記チューブに加え
（３本／群）撹拌した。コントロールにはＤＭＳＯのみ
を１μｌずつ加えた。続いて、５０μｌの２×ＰＢＳ溶
液をこれらのチューブに加え撹拌し、最終的に２０μＭ
のペプチド溶液を得た（化合物の最終濃度は１００μ
Ｍ、１０μＭまたは１μＭとなる）。この溶液を３７℃
でインキュベートし、上記の方法に従って一週間後にア
ミリンの凝集を測定した。
【００１６】その結果、図１に示すように、ハイドロキ
ノン、Ｐ―ベンゾキノンおよび１，４―ジヒドロキナフ
タレンは、濃度依存的にアミリンの凝集を抑制した。
ノン、Ｐ―ベンゾキノンおよび１，４―ジヒドロキナフ
タレンは、濃度依存的にアミリンの凝集を抑制した。
【図１】図１は、実施例における、本発明のアミリン凝
集阻害剤によるアミリンの凝集阻害効果を示す。図中の
棒グラフは、コントロールは本発明化合物（−）、ハイ
ドロキノン、Ｐ―ベンゾキノン、１，４―ジヒドロキシ
ナフタレンについては各々、１００μＭ（黒棒グラ
フ）、１０μＭ（白棒グラフ）、１μＭ（点棒グラフ）
を示している。
集阻害剤によるアミリンの凝集阻害効果を示す。図中の
棒グラフは、コントロールは本発明化合物（−）、ハイ
ドロキノン、Ｐ―ベンゾキノン、１，４―ジヒドロキシ
ナフタレンについては各々、１００μＭ（黒棒グラ
フ）、１０μＭ（白棒グラフ）、１μＭ（点棒グラフ）
を示している。
Claims (3)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］、［II］または［III ］ 【化１】 で表わされるハイドロキノン類またはキノン類を有効成
分として含有するアミリン凝集阻害剤。 - 【請求項２】 有効成分として、上記式［Ｉ］、［II］
または［III ］で表されるハイドロキノン類またはキノ
ン類を含有する、アミリン凝集阻害作用を介する、アミ
リン凝集に起因する細胞毒性に基づく疾患の治療剤また
は予防剤。 - 【請求項３】 該疾患が糖尿病である請求項２に記載の
治療剤または予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP260095A JPH08193025A (ja) | 1995-01-11 | 1995-01-11 | アミリン凝集阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP260095A JPH08193025A (ja) | 1995-01-11 | 1995-01-11 | アミリン凝集阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08193025A true JPH08193025A (ja) | 1996-07-30 |
Family
ID=11533889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP260095A Pending JPH08193025A (ja) | 1995-01-11 | 1995-01-11 | アミリン凝集阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08193025A (ja) |
-
1995
- 1995-01-11 JP JP260095A patent/JPH08193025A/ja active Pending
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