JPH08176083A - テトラアザエイコサン化合物 - Google Patents
テトラアザエイコサン化合物Info
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- JPH08176083A JPH08176083A JP6324447A JP32444794A JPH08176083A JP H08176083 A JPH08176083 A JP H08176083A JP 6324447 A JP6324447 A JP 6324447A JP 32444794 A JP32444794 A JP 32444794A JP H08176083 A JPH08176083 A JP H08176083A
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- JP
- Japan
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- compound
- formula
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式（Ｉ）で示されるテトラアザエイ
コサン化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2は同一又は異なって水素原子又は下記
化２で示される基を表し、Ｘ-は陰イオンを表す。） 【化２】 【効果】 Ｎ型カルシウムイオンチャンネルに対して強
い親和性を有する。したがって、脳機能障害（記憶喪失
などの痴呆症）の治療に有用であると期待される。
コサン化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2は同一又は異なって水素原子又は下記
化２で示される基を表し、Ｘ-は陰イオンを表す。） 【化２】 【効果】 Ｎ型カルシウムイオンチャンネルに対して強
い親和性を有する。したがって、脳機能障害（記憶喪失
などの痴呆症）の治療に有用であると期待される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、海綿からの抽出成分で
あり、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルと親和性を有す
る新規テトラアザエイコサン化合物に関する。
あり、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルと親和性を有す
る新規テトラアザエイコサン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】海綿類からは、これまで幾つかの生理活
性物質が単離されている。例えば、伊豆半島田牛近海で
採取されたディスコデルミア カリックス（Discodermi
a calyx）からは抗腫瘍活性を有するカリクリンＡ（特
開昭６２−１７８５９５号公報）が、また、ディスコデ
ルミア キイイエンシス（Discodermia kiiensis）から
は抗菌作用を有するテトラデカペプチドであるディスコ
デルミン類（特開昭６１−１００５９７号公報）が単離
されている。また、テオネラ エスピー（Theonella s
p.）からは、強力なトロンビン阻害活性を有する新規環
状ペプチド化合物（特開平２−２８９５９８号公報）が
単離・精製されている。
性物質が単離されている。例えば、伊豆半島田牛近海で
採取されたディスコデルミア カリックス（Discodermi
a calyx）からは抗腫瘍活性を有するカリクリンＡ（特
開昭６２−１７８５９５号公報）が、また、ディスコデ
ルミア キイイエンシス（Discodermia kiiensis）から
は抗菌作用を有するテトラデカペプチドであるディスコ
デルミン類（特開昭６１−１００５９７号公報）が単離
されている。また、テオネラ エスピー（Theonella s
p.）からは、強力なトロンビン阻害活性を有する新規環
状ペプチド化合物（特開平２−２８９５９８号公報）が
単離・精製されている。
【０００３】更に、海綿抽出化合物として、鎖状のピリ
ジン誘導体であるセオネラジン（theonelladin）が、筋
小胞体Ｃａ遊離促進作用を有することが知られている
（第３２回天然有機化合物討論会講演要旨集 p.136）。
また、環状デヒドロジピペラジン誘導体であるハリクラ
ミン類（haliclamines）が、細胞障害作用を示すことが
知られている（Tetrahedron Letters Vol.30,No.49, 68
91 (1989)）。
ジン誘導体であるセオネラジン（theonelladin）が、筋
小胞体Ｃａ遊離促進作用を有することが知られている
（第３２回天然有機化合物討論会講演要旨集 p.136）。
また、環状デヒドロジピペラジン誘導体であるハリクラ
ミン類（haliclamines）が、細胞障害作用を示すことが
知られている（Tetrahedron Letters Vol.30,No.49, 68
91 (1989)）。
【０００４】しかしながら、テトラメチルアンモニオテ
トラアザエイコサンジメチルジアミン化合物が海綿より
抽出されたとの報告はなく、また、合成化学的にも本発
明化合物又は類似物の合成例は報告されていない。更
に、上記化合物がＮ型カルシウムイオンチャンネルと親
和性を有することは、本発明により初めて明らかになっ
たことである。
トラアザエイコサンジメチルジアミン化合物が海綿より
抽出されたとの報告はなく、また、合成化学的にも本発
明化合物又は類似物の合成例は報告されていない。更
に、上記化合物がＮ型カルシウムイオンチャンネルと親
和性を有することは、本発明により初めて明らかになっ
たことである。
【０００５】カルシウムイオンチャンネルは、現在、Ｌ
型、Ｎ型、Ｔ型などに分けて考えられている。Ｌ型カル
シウムイオンチャンネル阻害剤は、ニフェジピン、ニカ
ルジピン等のジヒドロピリジン類が多く、心臓・血管系
に作用し、狭心症治療薬、高血圧治療薬等として市販さ
れ、有用な治療薬と位置付けられている。一方、Ｎ型カ
ルシウムイオンチャンネルは、Ｌ型が心臓・血管系であ
るのに対し、中枢神経系に多く存在する。Ｎ型カルシウ
ムイオンチャンネル阻害剤は、イモ貝の毒から単離され
たω−コノトキシンという化合物が知られているだけ
で、有用な薬剤はない。
型、Ｎ型、Ｔ型などに分けて考えられている。Ｌ型カル
シウムイオンチャンネル阻害剤は、ニフェジピン、ニカ
ルジピン等のジヒドロピリジン類が多く、心臓・血管系
に作用し、狭心症治療薬、高血圧治療薬等として市販さ
れ、有用な治療薬と位置付けられている。一方、Ｎ型カ
ルシウムイオンチャンネルは、Ｌ型が心臓・血管系であ
るのに対し、中枢神経系に多く存在する。Ｎ型カルシウ
ムイオンチャンネル阻害剤は、イモ貝の毒から単離され
たω−コノトキシンという化合物が知られているだけ
で、有用な薬剤はない。
【０００６】Ｎ型カルシウムイオンチャンネルの活性化
は、神経壊死につながると考えられており、ひいては神
経脱落になり、脳機能障害（記憶喪失などの痴呆症な
ど）を引き起こすものと考えられている。したがって、
Ｎ型カルシウムイオンチャンネル阻害剤は、神経壊死を
抑制することにより、脳機能障害を改善する作用がある
と考えられる。
は、神経壊死につながると考えられており、ひいては神
経脱落になり、脳機能障害（記憶喪失などの痴呆症な
ど）を引き起こすものと考えられている。したがって、
Ｎ型カルシウムイオンチャンネル阻害剤は、神経壊死を
抑制することにより、脳機能障害を改善する作用がある
と考えられる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、我国産
の海綿類から生理活性物質の探索を鋭意行った結果、上
記Ｎ型カルシウムイオンチャンネルとの親和性を有する
新規テトラアザエイコサン化合物を見い出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明の課題は、海綿か
ら、全く新しい構造であり、かつＮ型カルシウムイオン
チャンネルに対し親和性を有する生理活性テトラアザエ
イコサン化合物を提供することにある。
の海綿類から生理活性物質の探索を鋭意行った結果、上
記Ｎ型カルシウムイオンチャンネルとの親和性を有する
新規テトラアザエイコサン化合物を見い出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明の課題は、海綿か
ら、全く新しい構造であり、かつＮ型カルシウムイオン
チャンネルに対し親和性を有する生理活性テトラアザエ
イコサン化合物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（Ｉ）で示されるテトラアザエイコサン化合物が提
供される。
般式（Ｉ）で示されるテトラアザエイコサン化合物が提
供される。
【化３】 （式中、Ｒ1，Ｒ2は同一又は異なって水素原子又は下記
化４で示される基を表し、Ｘ-は陰イオンを表す。）
化４で示される基を表し、Ｘ-は陰イオンを表す。）
【化４】
【０００９】なお、式中の陰イオンＸ-としては、フッ
素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等の
ハロゲン陰イオン、水酸イオン、硝酸イオン、炭酸イオ
ン、硫酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メチルスル
フォネート陰イオン、アリールスルフォネート陰イオ
ン、その他の薬学的に許容される陰イオンが挙げられ
る。
素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等の
ハロゲン陰イオン、水酸イオン、硝酸イオン、炭酸イオ
ン、硫酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メチルスル
フォネート陰イオン、アリールスルフォネート陰イオ
ン、その他の薬学的に許容される陰イオンが挙げられ
る。
【００１０】上記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物
は、そのまま若しくは自体公知の薬学的に許容され得る
担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として使用され
る。投与は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤等の
経口投与、注射剤、シロップ剤、軟膏剤、坐剤等の非経
口投与のいずれであってもよい。投与量は投与対象、投
与ルート、症状によって異なるが、経口で通常成人１日
当り１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇこ
れを１日２〜４回に分けて投与する。
は、そのまま若しくは自体公知の薬学的に許容され得る
担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として使用され
る。投与は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤等の
経口投与、注射剤、シロップ剤、軟膏剤、坐剤等の非経
口投与のいずれであってもよい。投与量は投与対象、投
与ルート、症状によって異なるが、経口で通常成人１日
当り１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇこ
れを１日２〜４回に分けて投与する。
【００１１】
【実施例】次に、本発明化合物の製造法を実施例を挙げ
て説明する。 〔実施例〕原料として用いた海綿は、東京都八丈島神湊
にて採集したエリルス エスピー．（Erylus sp.）又は
これに類似した海綿である。この海綿は、表面が黒褐
色、内部が白色で、岩に平偏に付着生息している。八丈
島の水深５〜２０ｍの海域で採集される。この海綿の凍
結乾燥試料１ｋｇをエタノール３Ｌで３回抽出し、減圧
濃縮後、水とジエチルエーテルで２層分配を行った。得
られた水層をｎ−ブタノールで抽出し、減圧濃縮後、メ
タノール可溶画分を、メタノールを用いてセファデック
スＬＨ−２０によるゲル濾過を行った。活性の認められ
た画分を合一し、ＯＤＳフラッシュクロマトグラフィー
を行い、２０〜６０％メタノールで溶出する画分を合一
し、粗活性画分５．６ｇを得た。この粗活性画分を、酢
酸エチル：ｎ−ブタノール：２５％酢酸／４：１：４の
下層を移動層とする遠心分配クロマトグラフィーを行い
活性画分３７２ｍｇを得た。
て説明する。 〔実施例〕原料として用いた海綿は、東京都八丈島神湊
にて採集したエリルス エスピー．（Erylus sp.）又は
これに類似した海綿である。この海綿は、表面が黒褐
色、内部が白色で、岩に平偏に付着生息している。八丈
島の水深５〜２０ｍの海域で採集される。この海綿の凍
結乾燥試料１ｋｇをエタノール３Ｌで３回抽出し、減圧
濃縮後、水とジエチルエーテルで２層分配を行った。得
られた水層をｎ−ブタノールで抽出し、減圧濃縮後、メ
タノール可溶画分を、メタノールを用いてセファデック
スＬＨ−２０によるゲル濾過を行った。活性の認められ
た画分を合一し、ＯＤＳフラッシュクロマトグラフィー
を行い、２０〜６０％メタノールで溶出する画分を合一
し、粗活性画分５．６ｇを得た。この粗活性画分を、酢
酸エチル：ｎ−ブタノール：２５％酢酸／４：１：４の
下層を移動層とする遠心分配クロマトグラフィーを行い
活性画分３７２ｍｇを得た。
【００１２】この活性画分を、Ａｓａｈｉｐａｋ ＧＳ
−３２０Ｐを用いて２０％アセトニトリル−０．０５％
トリフルオロ酢酸による分取ＨＰＬＣを行い、ＹＭ−４
９６３５を含む画分を８８ｍｇ得た。これをさらにＣｏ
ｓｍｏｓｉｌ ＯＤＳを用いて７８％メタノール−０．
１％トリフルオロ酢酸による分取ＨＰＬＣを行い、ＹＭ
−４９６３５を２０ｍｇ得た。ＹＭ−４９６３５ ２．
９ｍｇを２Ｎ塩酸中、１１０℃で１５時間加水分解した
のち、ジエチルエーテルで脱脂後、ｎ−ブタノール：酢
酸：水／４：１：２を用いてセルロースゲルにより精製
を行い、ＹＭ−４９６３６を１ｍｇ得た。ＹＭ−４９６
３５の構造を下記化５に、またＹＭ−４９６３６の構造
を下記化６に示す。
−３２０Ｐを用いて２０％アセトニトリル−０．０５％
トリフルオロ酢酸による分取ＨＰＬＣを行い、ＹＭ−４
９６３５を含む画分を８８ｍｇ得た。これをさらにＣｏ
ｓｍｏｓｉｌ ＯＤＳを用いて７８％メタノール−０．
１％トリフルオロ酢酸による分取ＨＰＬＣを行い、ＹＭ
−４９６３５を２０ｍｇ得た。ＹＭ−４９６３５ ２．
９ｍｇを２Ｎ塩酸中、１１０℃で１５時間加水分解した
のち、ジエチルエーテルで脱脂後、ｎ−ブタノール：酢
酸：水／４：１：２を用いてセルロースゲルにより精製
を行い、ＹＭ−４９６３６を１ｍｇ得た。ＹＭ−４９６
３５の構造を下記化５に、またＹＭ−４９６３６の構造
を下記化６に示す。
【００１３】
【化５】
【００１４】上記化合物ＹＭ−４９６３５（４,４,１
７,１７-テトラメチルアンモニオ-４,８,１３,１７-テ
トラアザエイコサン-Ｎ,Ｎ'-ジメチル-ジウンデカノイ
ル-１,２０-ジアミン,ジクロライド）の理化学的性状は
以下の通りである。
７,１７-テトラメチルアンモニオ-４,８,１３,１７-テ
トラアザエイコサン-Ｎ,Ｎ'-ジメチル-ジウンデカノイ
ル-１,２０-ジアミン,ジクロライド）の理化学的性状は
以下の通りである。
【００１５】薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ＝
０．４７（セルロースゲル薄層を使用，展開溶媒；ｎ−
ブタノール：酢酸：水＝４：１：２，ドラーゲンドルフ
で検出）
０．４７（セルロースゲル薄層を使用，展開溶媒；ｎ−
ブタノール：酢酸：水＝４：１：２，ドラーゲンドルフ
で検出）
【００１６】赤外線吸収スペクトル（フィルム法）：ν
max ３４００（ｂｒ），２９２０，２８５０，１６９
０，１６３０，１４８０，１４６５，１４２０，１２０
０，１１７０，１１３０，７５５ｃｍ-1
max ３４００（ｂｒ），２９２０，２８５０，１６９
０，１６３０，１４８０，１４６５，１４２０，１２０
０，１１７０，１１３０，７５５ｃｍ-1
【００１７】核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ-ＮＭＲ，13Ｃ-ＮＭＲ） ： ・1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6-ＣＤＣｌ3（２：１）
中，測定温度３０３Ｋ，５００ＭＨｚ）；δ ９．５７
（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．３３
（６Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．０６（１２
Ｈ，ｓ），２．９８（６Ｈ，ｓ），２．９５（８Ｈ，
ｍ），２．２５（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．０，６．９
５），２．１９（４Ｈ，ｍ），１．９３（４Ｈ，ｍ），
１．８３（４Ｈ，ｍ），１．４８（４Ｈ，ｍ），１．２
２−１．２４（２８Ｈ，ｍ），０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６） ・13Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6-ＣＤＣｌ3（２：１）
中，測定温度３０３Ｋ，１２５ＭＨｚ）；δ １７２．
２ｓ（２Ｃ），６１．７ｔ（２Ｃ），６０．２ｔ（２
Ｃ），４９．９ｑ（４Ｃ），４５．９ｔ（２Ｃ），４
３．７ｔ（２Ｃ），３４．８ｑ（２Ｃ），３２．６ｔ
（２Ｃ），３１．１ｔ（２Ｃ），２８．９ｔ（１０
Ｃ），２８．６ｔ（２Ｃ），２４．４ｔ（２Ｃ），２
２．３ｔ（２Ｃ），２１．９ｔ（２Ｃ），２０．３ｔ
（２Ｃ），１８．９ｔ（２Ｃ），１３．７ｑ（２Ｃ）
中，測定温度３０３Ｋ，５００ＭＨｚ）；δ ９．５７
（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．３３
（６Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．０６（１２
Ｈ，ｓ），２．９８（６Ｈ，ｓ），２．９５（８Ｈ，
ｍ），２．２５（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．０，６．９
５），２．１９（４Ｈ，ｍ），１．９３（４Ｈ，ｍ），
１．８３（４Ｈ，ｍ），１．４８（４Ｈ，ｍ），１．２
２−１．２４（２８Ｈ，ｍ），０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６） ・13Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6-ＣＤＣｌ3（２：１）
中，測定温度３０３Ｋ，１２５ＭＨｚ）；δ １７２．
２ｓ（２Ｃ），６１．７ｔ（２Ｃ），６０．２ｔ（２
Ｃ），４９．９ｑ（４Ｃ），４５．９ｔ（２Ｃ），４
３．７ｔ（２Ｃ），３４．８ｑ（２Ｃ），３２．６ｔ
（２Ｃ），３１．１ｔ（２Ｃ），２８．９ｔ（１０
Ｃ），２８．６ｔ（２Ｃ），２４．４ｔ（２Ｃ），２
２．３ｔ（２Ｃ），２１．９ｔ（２Ｃ），２０．３ｔ
（２Ｃ），１８．９ｔ（２Ｃ），１３．７ｑ（２Ｃ）
【００１８】質量分析値（ＦＡＢＭＳ，ＨＲＦＡＢＭＳ） ： ・ＦＡＢＭＳ（マトリックス チオグリセロール）；ｍ
／ｚ（相対強度） ７７３（１５），７２３（３），４
９８（５），４５３（６），２８５（７），２４０（１
００），１１２（１０），８４（２４），５８（３
３），４４（１８） ・ＨＲＦＡＢＭＳ；ｍ／ｚ ７７３．７１３４（Ｃ44Ｈ
94 35ＣｌＮ6Ｏ2(Ｍ＋Ｃｌ)+として）、７７３．７１０
３（実験値）
／ｚ（相対強度） ７７３（１５），７２３（３），４
９８（５），４５３（６），２８５（７），２４０（１
００），１１２（１０），８４（２４），５８（３
３），４４（１８） ・ＨＲＦＡＢＭＳ；ｍ／ｚ ７７３．７１３４（Ｃ44Ｈ
94 35ＣｌＮ6Ｏ2(Ｍ＋Ｃｌ)+として）、７７３．７１０
３（実験値）
【００１９】
【化６】
【００２０】上記化合物ＹＭ−４９６３６（４,４,１
７,１７-テトラメチルアンモニオ-４,８,１３,１７-テ
トラアザエイコサン-Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２０-ジアミ
ン,ジクロライド）の理化学的性状は以下の通りであ
る。
７,１７-テトラメチルアンモニオ-４,８,１３,１７-テ
トラアザエイコサン-Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２０-ジアミ
ン,ジクロライド）の理化学的性状は以下の通りであ
る。
【００２１】薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ＝
０．２８（セルロースゲル薄層を使用，展開溶媒；ｎ−
ブタノール：酢酸：水＝４：１：２，ニンヒドリンで検
出）
０．２８（セルロースゲル薄層を使用，展開溶媒；ｎ−
ブタノール：酢酸：水＝４：１：２，ニンヒドリンで検
出）
【００２２】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ板）：ν
max ３４５０（ｂｒ），２９００，２８００，１６３
０，１４６０，１１００ｃｍ-1
max ３４５０（ｂｒ），２９００，２８００，１６３
０，１４６０，１１００ｃｍ-1
【００２３】核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ-ＮＭＲ，13Ｃ-ＮＭＲ） ： ・1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中，ジオキサン内部基準，５００
ＭＨｚ）；δ ３．２５（８Ｈ，ｍ），２．９５（１２
Ｈ，ｓ），２．９４（１２Ｈ，ｍ），２．５２（６Ｈ，
ｓ），２．０１（８Ｈ，ｍ），１．５９（４Ｈ，ｍ） ・13Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中，ジオキサン内部基準，５００
ＭＨｚ）；δ ６１．２ｔ（４Ｃ），５０．５ｑ（４
Ｃ），４７．１ｔ（２Ｃ），４５．１ｔ（２Ｃ），４
４．０ｔ（２Ｃ），３２．８ｑ（２Ｃ），２２．６ｔ
（２Ｃ），１９．８ｔ（２Ｃ），１９．６ｔ（２Ｃ）
ＭＨｚ）；δ ３．２５（８Ｈ，ｍ），２．９５（１２
Ｈ，ｓ），２．９４（１２Ｈ，ｍ），２．５２（６Ｈ，
ｓ），２．０１（８Ｈ，ｍ），１．５９（４Ｈ，ｍ） ・13Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中，ジオキサン内部基準，５００
ＭＨｚ）；δ ６１．２ｔ（４Ｃ），５０．５ｑ（４
Ｃ），４７．１ｔ（２Ｃ），４５．１ｔ（２Ｃ），４
４．０ｔ（２Ｃ），３２．８ｑ（２Ｃ），２２．６ｔ
（２Ｃ），１９．８ｔ（２Ｃ），１９．６ｔ（２Ｃ）
【００２４】質量分析値（ＦＡＢＭＳ，ＨＲＦＡＢＭＳ） ： ・ＦＡＢＭＳ（マトリックス チオグリセロール）；ｍ
／ｚ（相対強度） ４３７（１３），３８７（２），３
３０（５），３２１（３），２８５（５），１８６（２
５），１１２（５），８４（１３），７２（２６），５
８（８４） ・ＨＲＦＡＢＭＳ；ｍ／ｚ ４３７．４０６６（Ｃ22Ｈ
54 35ＣｌＮ6(Ｍ＋Ｃｌ)+として）、４３７．４１２３
（実験値）
／ｚ（相対強度） ４３７（１３），３８７（２），３
３０（５），３２１（３），２８５（５），１８６（２
５），１１２（５），８４（１３），７２（２６），５
８（８４） ・ＨＲＦＡＢＭＳ；ｍ／ｚ ４３７．４０６６（Ｃ22Ｈ
54 35ＣｌＮ6(Ｍ＋Ｃｌ)+として）、４３７．４１２３
（実験値）
【００２５】次いで、本発明化合物の効果を証するた
め、以下の実験を行った。 〔ω−コノトキシン結合実験〕ω−コノトキシン（Ｎ型
カルシウムイオンチャンネルに特異的なペプチド化合
物）を放射性標識した化合物と、ラット脳から調製した
Ｎ型カルシウムイオンチャンネルを含む細胞膜画分との
結合を指標とした実験を行った（Biochem. Biophys. Re
s. Commun. Vol.154, 298 (1988)）。
め、以下の実験を行った。 〔ω−コノトキシン結合実験〕ω−コノトキシン（Ｎ型
カルシウムイオンチャンネルに特異的なペプチド化合
物）を放射性標識した化合物と、ラット脳から調製した
Ｎ型カルシウムイオンチャンネルを含む細胞膜画分との
結合を指標とした実験を行った（Biochem. Biophys. Re
s. Commun. Vol.154, 298 (1988)）。
【００２６】すなわち、ＳＤ系雄性ラットより摘出した
大脳を氷冷０．３２Ｍショ糖中でホモジナイズし、この
ホモジネートから、１３００×ｇ、１０分間（４℃）の
遠心により上清を得た。この上清をさらに１１５００×
ｇ、１５分間（４℃）の遠心を行い沈澱を回収し、これ
を、氷冷下、０．０８％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を
含んだ５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で
ホモジナイズした。このホモジネートから、１１５００
×ｇ、１５分間（４℃）の遠心により、沈澱を回収し、
５ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で２回洗浄し
た後に５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液で２回洗浄した後、
懸濁し、分注後−８０℃で保存し、細胞膜画分とした。
大脳を氷冷０．３２Ｍショ糖中でホモジナイズし、この
ホモジネートから、１３００×ｇ、１０分間（４℃）の
遠心により上清を得た。この上清をさらに１１５００×
ｇ、１５分間（４℃）の遠心を行い沈澱を回収し、これ
を、氷冷下、０．０８％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を
含んだ５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で
ホモジナイズした。このホモジネートから、１１５００
×ｇ、１５分間（４℃）の遠心により、沈澱を回収し、
５ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で２回洗浄し
た後に５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液で２回洗浄した後、
懸濁し、分注後−８０℃で保存し、細胞膜画分とした。
【００２７】上記に示す方法で調製した細胞膜画分（１
μｇ蛋白）と試験化合物とＮＥＮ社製［125Ｉ］−ω−
コノトキシン（１ｐＭ）を、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝
液（ｐＨ７．４）、０．１％牛血清アルブミン中（最終
液量０．５ｍｌ）で２５℃、２時間反応させた。氷冷
下、上記反応液をワットマンＧＦ／Ｃフィルターにより
フィルトレーションした。フィルターを５０ｍＭトリス
−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０１％牛血清アルブ
ミンで５回洗浄し、フィルター上に吸着している放射活
性をγ−カウンターで測定した。
μｇ蛋白）と試験化合物とＮＥＮ社製［125Ｉ］−ω−
コノトキシン（１ｐＭ）を、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝
液（ｐＨ７．４）、０．１％牛血清アルブミン中（最終
液量０．５ｍｌ）で２５℃、２時間反応させた。氷冷
下、上記反応液をワットマンＧＦ／Ｃフィルターにより
フィルトレーションした。フィルターを５０ｍＭトリス
−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０１％牛血清アルブ
ミンで５回洗浄し、フィルター上に吸着している放射活
性をγ−カウンターで測定した。
【００２８】また、反応系に０．１ｍＭのω−コノトキ
シンを添加したときの結合を非特異的結合とし、全放射
活性から非特異的結合を差し引いて特異的結合を算出し
た。１ｐＭの125Ｉ−ω−コノトキシンの結合を５０％
抑制する試験化合物の濃度（ＩＣ50値）は、ＹＭ−４９
６３５で５．８×１０-6Ｍであり、ＹＭ−４９６３６で
５．１×１０-6Ｍであった。この実験結果より、本発明
化合物は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルに強い親和
性を有することがわかる。
シンを添加したときの結合を非特異的結合とし、全放射
活性から非特異的結合を差し引いて特異的結合を算出し
た。１ｐＭの125Ｉ−ω−コノトキシンの結合を５０％
抑制する試験化合物の濃度（ＩＣ50値）は、ＹＭ−４９
６３５で５．８×１０-6Ｍであり、ＹＭ−４９６３６で
５．１×１０-6Ｍであった。この実験結果より、本発明
化合物は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルに強い親和
性を有することがわかる。
【００２９】
【発明の効果】以上説明したように、上記一般式（Ｉ）
で示される本発明のテトラアザエイコサン化合物は、Ｎ
型カルシウムイオンチャンネルに対して強い親和性を有
する。したがって、本発明化合物は、脳機能障害（記憶
喪失などの痴呆症など）の治療に有用であると期待され
る。また、本発明化合物を用いて、Ｎ型カルシウムイオ
ンチャンネルの薬理作用を明らかにすることができる。
更に、本発明化合物を用い、Ｎ型カルシウムイオンチャ
ンネルと親和性を有する化合物（アンタゴニスト及び／
又はアゴニスト）のスクリーニング方法を確立し、該Ｎ
型カルシウムイオンチャンネルの関与する疾患に対する
治療薬を提供することができる。
で示される本発明のテトラアザエイコサン化合物は、Ｎ
型カルシウムイオンチャンネルに対して強い親和性を有
する。したがって、本発明化合物は、脳機能障害（記憶
喪失などの痴呆症など）の治療に有用であると期待され
る。また、本発明化合物を用いて、Ｎ型カルシウムイオ
ンチャンネルの薬理作用を明らかにすることができる。
更に、本発明化合物を用い、Ｎ型カルシウムイオンチャ
ンネルと親和性を有する化合物（アンタゴニスト及び／
又はアゴニスト）のスクリーニング方法を確立し、該Ｎ
型カルシウムイオンチャンネルの関与する疾患に対する
治療薬を提供することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるテトラアザ
エイコサン化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2は同一又は異なって水素原子又は下記
化２で示される基を表し、Ｘ-は陰イオンを表す。） 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6324447A JPH08176083A (ja) | 1994-12-27 | 1994-12-27 | テトラアザエイコサン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6324447A JPH08176083A (ja) | 1994-12-27 | 1994-12-27 | テトラアザエイコサン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08176083A true JPH08176083A (ja) | 1996-07-09 |
Family
ID=18165918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6324447A Withdrawn JPH08176083A (ja) | 1994-12-27 | 1994-12-27 | テトラアザエイコサン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08176083A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000037059A3 (en) * | 1998-12-18 | 2000-11-16 | Neuromed Tech Inc | Compositions and methods to inactivate n-type calcium channels |
| JP2010180155A (ja) * | 2009-02-05 | 2010-08-19 | Nagoya Univ | 新規アセチレンアルコール誘導体、ｎｇｆ関連活性物質及びその製造方法 |
-
1994
- 1994-12-27 JP JP6324447A patent/JPH08176083A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000037059A3 (en) * | 1998-12-18 | 2000-11-16 | Neuromed Tech Inc | Compositions and methods to inactivate n-type calcium channels |
| US6267945B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-07-31 | Neuromed Technologies, Inc. | Farnesol-related calcium channel blockers |
| JP2010180155A (ja) * | 2009-02-05 | 2010-08-19 | Nagoya Univ | 新規アセチレンアルコール誘導体、ｎｇｆ関連活性物質及びその製造方法 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020305 |