JPH0812589A - 移植免疫抑制剤 - Google Patents
移植免疫抑制剤Info
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Abstract
効成分として含有することを特徴とする移植免疫抑制
剤。また、同種異系移植におけるグラフト(移植片)に
対するレシピエント(宿主)の移植免疫反応の抑制に有
効な上記移植免疫抑制剤。更に、単球・マクロファ−ジ
コロニー刺激因子が、ヒト尿、単球・マクロファ−ジコ
ロニー刺激因子産生細胞の培養液、又は単球・マクロフ
ァ−ジコロニー刺激因子遺伝子組換え細胞の培養液から
得られるものである上記移植免疫抑制剤。 【効果】 グラフト(移植片)に対するレシピエント
(宿主)の移植免疫反応の抑制に有効であり、細胞、組
織、臓器等の同種異系移植における移植免疫反応を抑制
し、グラフト生着、生存率の向上に有効であり、かつ従
来の免疫抑制剤と比較して、副作用が少ない。
Description
問題となるグラフト(移植片)に対する生体の拒絶反応
を抑制する移植免疫抑制剤に関する。更に詳しくは、本
発明は、単球・マクロファ−ジコロニー刺激因子を有効
成分として含有することを特徴とする細胞、組織、臓器
等の移植におけるグラフト(移植片)に対するレシピエ
ント(宿主)の移植免疫反応の抑制に有効な新規な移植
免疫抑制剤に関する。
胞に作用して顆粒球及びマクロファージへの分化・増殖
を促進する因子であり、顆粒球の増殖を促進する顆粒球
コロニー刺激因子(G−CSF)、単球・マクロファー
ジの増殖を促進する単球・マクロファージコロニー刺激
因子(M−CSF)、顆粒球及び単球・マクロファージ
の双方の増殖を促進する顆粒球・マクロファージコロニ
ー刺激因子(GM−CSF)等に分類されている。
発明者及び共同研究者等により、癌免疫補助剤(特開平
1−193227号公報)、血小板減少症治療剤(特開
平1−207244号公報)、造血器疾患治療剤(特開
平1−2213224号公報)、抗悪性腫瘍剤(特開平
2−225418号公報)、悪性腫瘍治療補助剤(特開
平2−264729号公報)、高脂血症治療剤(特開平
2−264728号公報)、骨髄異形成症候群治療剤
(特開平3−17021号公報)、大理石骨病治療剤
(特開平4−178334号公報)等の用途が、これま
で開発されている。
医学上重要な手技である。移植においては、一般に、移
し植えられる細胞、組織、臓器等をグラフト(移植
片)、グラフトを提供する者をドナー、グラフトを移植
される者をレシピエント(宿主)と呼んでいる。
ら、 一つの個体の一部の組織を、同じ個体の他の部分に移
植する自家移植、 一つの純系動物群の中でも雌雄も同じ2個体間、即
ち、遺伝因子が全く同一と考えられる2個体間の移植で
ある同系移植、 純系以外の同じ種属中の2個体間での移植である同種
異系移植、 種属の異なる2個体間の移植である異種移植、 の4種類に分類される。
とレシピエントの遺伝因子が全く同一であり、いわゆる
組織適合性抗原が完全に一致しているので、レシピエン
トはグラフトを異質物とは認めず、自己のものと認知す
る。従って、異質物の侵入によって生じる抗原抗体反応
(即ち、移植免疫反応)は全く惹起せず、移植手技さえ
万全であれば、グラフトはレシピエントに永久生着す
る。
兄弟間であっても、レシピエントはグラフトを抗原とし
て認識し、抗体を産生するので、移植免疫反応に基づく
拒絶反応により、グラフトは数日後に壞死する。異種移
植の場合は、レシピエントに対するグラフトの異質性は
一般に強烈であり、移植後数時間以内にグラフトが壞死
することも稀ではない。
る場合は、同種異系移植である。同種異系移植では可能
な限り組織適合性のよいグラフトを選択することによ
り、生着率を向上させることができるが、組織適合性の
みで拒絶反応を完全に防止するのは不可能であり、移植
の際には細胞性免疫の抑制を主眼として免疫抑制剤が用
いられる。
化学的免疫抑制剤及び副腎皮質ステロイド剤がある。前
者は、更に、アルキル化剤、プリン同族体、葉酸代謝拮
抗剤等に分類される。アルキル化剤は、放射線様物質と
もいわれるように、X線照射に類似した細胞障害作用を
有し、核酸をアルキル化してその転写及び複製の過程で
誤反応を惹起する。プリン同族体は、核酸合成の過程
で、リボ核酸の生合成を阻害することにより細胞毒性効
果を発揮する。葉酸代謝拮抗剤は、ジヒドロ葉酸レダク
ターゼを阻害し、テトラヒドロ葉酸の合成を阻害するこ
とにより、DNA合成を抑制する。このように、化学的
免疫抑制剤は、主として免疫反応において重要な役割を
演じるリンパ球の増殖過程を抑制するものである。一
方、副腎皮質ステロイドは、リンパ球の増殖過程のみな
らず、Bリンパ球の形質細胞化、抗体産生過程等の免疫
応答のあらゆる過程に作用するといわれている。
剤は、非特異的免疫抑制剤であり、移植抗原に対する免
疫抑制にとどまらず、骨髄抑制により一般的な免疫能も
抑制し、感染に対する抵抗性が減少する。移植患者の死
亡例で、その死因として感染症が40%にも達するのは
そのためである。このほか、プリン同族体には肝毒性及
び骨髄毒性が、また副腎皮質ホルモンには消化管潰瘍の
易発性、創癒合障害等の副作用があり、これらが致命的
な合併症となることもある。
ロカルポン・ルシダム(Cylindrocarpon lucidum)及びト
リコデルマ・ポリスポラム(Trichodema polysporum) の
代謝産物として得られ、ポリペプチドであるサイクロス
ポリンAが知られている[アナレス・オブ・インターナ
ル・メディシン(Annals of Internal Medicine) ,第1
01巻,第5号,第667〜682ページ,1984
年]。このサイクロスポリンAは、ヘルパーT細胞から
のインターロイキン−2の分泌を、主に抑制することに
より免疫抑制作用を示すものと考えられている。サイク
ロスポリンAには、既存の骨髄抑制作用がないといわれ
ているが、腎障害及び肝障害を惹起するという副作用が
知られている[ジャーナル・オブ・リューマトロジー(J
ournal ofRheumatology) ,第18巻,第10号,第1
485〜1489ページ,1991年]。
ライド化合物であるFK506が、免疫抑制剤として開
発されたが[トランスプランテーション(Transplantati
on),第44巻,第6号,第734〜738ページ,1
987年]、その適応は極めて狭く、日本国内では肝移
植にのみ認められているのが現状である。このように、
従来、免疫抑制剤が種々開発されているものの、いずれ
も前記のような問題点を有するものでり、かかる従来技
術の状況において、副作用の少ない新たな移植免疫抑制
剤の開発が待望されていた。
中の幹細胞に作用して特に単球及びマクロファージへの
分化・誘導を促進する因子である単球・マクロファージ
コロニー刺激因子(以下M−CSFと記載することがあ
る)が、自家骨髄移植において、その生着率、生存率を
改善することは、既に、報告されている(特開平1−2
213224号公報)。しかしながら、このような知見
は、あくまで自家骨髄移植に限られたものであって、M
−CSFが、同種異系移植においてグラフト(移植片)
に対する生体の拒絶反応を抑制することは、これまで報
告された例はなく、従来、知られていなかった。
て、鋭意研究を行った結果、M−CSFが、同種異系移
植片に対する移植免疫反応を抑制し、移植片の生着、生
存率を改善することを見い出し、本発明を完成した。
な移植免疫抑制剤を提供することにある。
けるグラフト(移植片)に対するレシピエント(宿主)
の移植免疫反応の抑制に有効な移植免疫抑制剤を提供す
ることにある。
明は、単球・マクロファ−ジコロニー刺激因子を有効成
分として含有することを特徴とする移植免疫抑制剤に係
るものであり、また、同種異系移植におけるグラフト
(移植片)に対するレシピエント(宿主)の移植免疫反
応の抑制に有効な上記移植免疫抑制剤であること、更
に、単球・マクロファ−ジコロニー刺激因子が、ヒト
尿、単球・マクロファ−ジコロニー刺激因子産生細胞の
培養液、又は単球・マクロファ−ジコロニー刺激因子遺
伝子組換え細胞の培養液から得られるものである上記移
植免疫抑制剤であること、を望ましい態様としてもい
る。
用するM−CSFの製造法としては、特に制限されるも
のではないが、例えば、ヒト尿から化学的方法により単
離することもでき、また、遺伝子工学的に製造すること
もできる。具体的には、ヒト尿から化学的方法により単
離する方法として、特開昭63−198700号公報、
特開昭63−250400号公報、特開昭64−228
99号公報、特表昭62−501607号公報、遺伝子
工学的に製造する方法として、特表平1−502397
号公報等に開示された方法を例示することができる。
は、軟寒天中で哺乳動物の骨髄細胞に作用し、単球・マ
クローファージ系細胞からなるコロニー形成を促進する
活性(以下コロニー刺激活性と記載することがある)を
有しており、本発明で使用するM−CSFとしては、こ
れと同様のコロニー刺激活性を有する蛋白質因子であれ
ば使用可能であり、その種類は特に限定されず、一例を
示せば、配列表の配列番号1に記載のアミノ酸配列を有
するペプチド、当該配列番号1に記載のアミノ酸配列の
一部が脱落又は置換したペプチド、当該配列番号1に記
載のアミノ酸配列の一部に他のアミノ酸が挿入又は付加
したペプチド等、が好適なものとして例示されるが、こ
れらに限らず、前記コロニー刺激活性を有するものであ
ればよい。また、本発明においては、前記ペプチドの薬
理学的に許容し得る誘導体も使用することもできる。
的方法により得られたM−CSFに、必要により、安定
剤として、ヒト血清アルブミン、糖類等を含む緩衝液を
添加し、M−CSFを溶解し、以下、常法により無菌瀘
過し、凍結乾燥し、移植免疫抑制剤を製造することがで
きる。尚、ヒト血清アルブミン及び糖類の他に、薬理学
的に許容される成分、更には、従来から移植免疫の抑制
に使用されている薬剤を添加することもできる。
用生理食塩水、注射用蒸留水等に溶解し、点滴、静注、
皮下注等、適宜の形態において、症状に応じて適宜その
有効量を投与することができる。通常、有効投与量は、
多くの場合、臨床用量の数倍、数十倍のオーダーである
[津田恭介及び野上寿編,「薬効の評価(2)前臨床試
験および臨床薬理試験」,第222ページ,地人書館,
昭和48年]ことから、本発明の移植免疫抑制剤の投与
量は、後記試験結果から、1日、体重1kg当たり少な
くとも0.01mg程度である。
めて強い従来の免疫抑制剤と異なり、元来ヒトの体液中
に自然に含まれている天然物であるM−CSFを有効成
分としているので、副作用が極めて軽微であるという利
点がある。尚、M−CSFの急性毒性については、例え
ば、既に特公平6−11705号公報の実験例1に具体
的試験データとして記載してあるとおり、C57BL系雄
性マウスを用いた試験において、LD50が腹腔内投与で
は4g/kg体重、静脈内投与では2g/kg体重、皮
下投与では4g/kg体重であることが確認されてい
る。
た。 1)試料の調製 実施例1と同一の方法により得たM−CSFを用いた。
は、重量による値である)寒天、20%牛胎児血清(フ
ロー・ラボラトリー社製)及びマウス骨髄細胞[C57
BL/6マウス(日本チャールズ・リバー社から入手)
の大腿骨骨髄から無菌的に採取]1×105 個を含むMc
Coy's 5A培地(フロー・ラボラトリー社製)1mlと滅
菌シャーレ中で混合し、7.5%炭酸ガス通気下、37
℃で7日間培養した。培養終了後、50個以上の細胞集
塊をコロニーと判定し、形成されたコロニー数を計測し
た。コロニー刺激活性は単位で表現し、1単位は1コロ
ニーを形成させるのに必要なM−CSFの量である。ま
た、比活性は、M−CSF蛋白質1mg当たり形成され
るコロニー数(単位)である。
Fは、1×108 単位/mg蛋白質の比活性を有してい
た。また、形成されたコロニーをヘマトキシリン−エオ
ジン染色して形態学的に分類した結果、95%以上のコ
ロニーが単球及びマクロファージからなっていた。
めに行った。 1)試料の調製 実施例と同一の方法により得たM−CSFを用いた。
ャールズ・リバー社から入手)をレシピエントとし、8
週齢のオスB6.C−H−2bm1 (bm12)マウス
(日本チャールズ・リバー社から入手)をドナーとし
て、bm12マウスの背部皮膚をB6マウスの側胸部に
移植した。このような移植マウス15匹を、1群5匹か
らなる3群にわけ、第1群には、移植免疫抑制剤として
M−CSFを10mg/kg、第2群には、同1mg/
kg、及び第3群には、生理食塩水を、移植後5、7、
9、11、13、15、17、19及び21日目にそれ
ぞれそれぞれ静脈内投与し、移植後40日目までグラフ
トの生着、生存率を観察した。
いて、縦軸及び横軸は、それぞれ移植片生着率及び移植
後日数を示し、図中実線、破線、及び一点鎖線は、それ
ぞれ第1群、第2群及び第3群を示す。図1から明らか
なように、第1群では、5例が15日間移植片が生着
し、4例が19日間、3例が28日間、2例が32日
間、1例が38日間移植片が生着した。これに対して、
第3群では、5例が11日間移植片が生着し、4例が1
2日間、3例が14日間移植片が生着し、17日で全例
の移植片が脱落した。一方、第2群では、拒絶反応によ
る移植片脱落の進行に遅延が認められ、4例に15日間
の生着が認められた。
制し、1日当たり少なくとも1mg/kg体重の投与量
で移植片の生着率の改善に有効であることが認められ
た。尚、M−CSF及びマウスの種類を変更して試験し
たが、ほぼ同様の結果が得られた。
が、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 実施例1 (ヒト尿からの移植免疫抑制剤調製)健康なヒトの尿
(1,000l)をpH8.5に調整し、沈殿物を瀘別
し、分画分子量50,000ダルトンの限外瀘過膜 (アミコン
社製。H10×50) で濃縮及び脱塩し、濃縮液のpH
を7.0に調整し、密封容器中で60℃、10時間加熱
殺菌し、のち遠心分離(5,000×gで30分間) し
て沈殿を除去した。次いで0.02Mリン酸緩衝液(p
H7.2)で平衡化したDEAE−セルロース(ファル
マシア社製)と混合し、これに吸着させ、0.02Mリ
ン酸緩衝液(pH7.2)及び0.15M食塩添加0.
02Mリン酸緩衝液(pH7.2)で順次洗浄し、のち
0.25M食塩添加0.02Mリン酸緩衝液(pH7.
2)で溶出させ、該溶出液を限外瀘過膜 (アミコン社
製。H10P10)で濃縮した。
ァルマシア社製)を充填したカラム(直径20cm、長
さ80cm)を用い、1M硫酸アンモニウム添加緩衝液
(pH7.2)で該濃縮液をゲル瀘過し、分子量範囲7
0,000〜150,000ダルトンの画分を上記1M
硫酸アンモニウム添加緩衝液(pH7.2)で平衡化し
たフェニル・セファロース4B(登録商標。ファルマシ
ア社製) カラム(直径10cm、長さ20cm)に吸着
させ、次いで0.5M硫酸アンモニウム添加緩衝液(p
H7.2)で溶出させた。
0P10)で濃縮し、TSKG−3000SW(東洋曹
達社製)カラム(直径2.5cm、長さ60cm)を用
いて高速液体クロマトグラフィーにかけ、分子量範囲7
0,000〜150,000ダルトンの画分を得た。こ
の画分を再度限外瀘過膜(アミコン社製。H10P1
0)で濃縮し、Hi−Pore214TP(登録商標。
バイダック社製)逆相カラム(直径2.5cm、長さ6
0cm)で0.1%トリフルオロ酢酸(和光純薬工業社
製)を含むアセトニトリル1〜100%(pH2.0)
の直線濃度勾配による高速液体クロマトグラフィーにか
け、M−CSFを溶出させ、溶出液を凍結乾燥した。こ
の方法を反復し、M−CSF約50mgを得た。得られ
たM−CSFの比活性を試験例1と同一の方法で測定し
た結果、1.0×108 単位/mg蛋白質であった。
(和光純薬工業社製)を含む0.15M塩化ナトリウム
含有リン緩衝液(pH7.2)に2.5mg/mlの濃
度で溶解し、ニトロセルロース系無菌瀘過膜を装着した
瀘過除菌装置(ミリポア社製)を用いて除菌し、予め1
80℃で2時間乾熱滅菌したガラス製バイアル瓶に1m
lずつ無菌的に充填し、凍結乾燥し、のちバイアル瓶を
密封し、移植免疫抑制剤を調製した。
純化した遺伝子組換えM−CSFをウサギに免疫して得
た抗M−CSF抗体を0.1Mリン酸緩衝液(pH7.
2)中で透析し、濃度を20mg/mlに調整し、該抗
体溶液200mlを予め蒸留水及び0.1Mリン酸緩衝
液で洗浄した100gのフォルミル−セルロファイン
(生化学工業社製)に添加し、室温で2時間攪拌し、水
素化シアノホウ素ナトリウム(和光純薬工業社製)70
0mgを加え、更に16時間攪拌し、フォルミル−セル
ロファインと抗M−CSF抗体を結合させ、抗体結合支
持体を調製した。0.2Mトリス−塩酸緩衝液で洗浄
し、更に、水素化シアノホウ素ナトリウム500mgを
含むトリス緩衝液200mlを加え、室温で4時間攪拌
し、未反応基を不活化し、抗体結合支持体を0.5M塩
化ナトリウムを含有する0.02Mリン酸緩衝液で十分
洗浄した。この抗体結合支持体は、支持体1g当り3
2.6mgの抗M−CSF抗体を結合していた。
たM−CSFを発現し得る遺伝子組換え細胞(CHO細
胞。ジェネティクス・インスティチュート社から入手)
培養液10lを限外瀘過濃縮機で濃縮し、脱塩し、DE
AE−セルロースに吸着させ、非吸着の夾雑物質を除去
し、0.3M塩化ナトリウム水溶液で溶出し、該溶出液
に塩化ナトリウムを加えて0.5Mの濃度に調整し、M
−CSFを含有する溶液を調製した。このM−CSFの
比活性は、3×106 単位/mgであった。
CSF含有溶液(全量500ml)を添加し、10℃以
下で、一夜攪拌し、バッチ式クロマトグラフィー処理を
行った。攪拌後、ガラスフィルターで瀘過し、抗体結合
支持体を集め、0.5M塩化ナトリウムを含有する0.
02Mリン酸緩衝液で該抗体結合支持体を十分に洗浄し
た。洗浄後、0.2M酢酸緩衝液(pH2.5)500
mlを加え、10℃で1時間攪拌し、M−CSFを溶出
した。溶出液のpHを7.0に調整し、限外瀘過膜で濃
縮及び脱塩し、M−CSF画分を得た。
イダック社。直径2.2、長さ25cm)の逆相カラム
で0.1%トリフルオロ酢酸(和光純薬工業社製)を含
むアセトニトリル0〜100%(pH2.0)の直線濃
度勾配による高速液体クロマトグラフィーにかけ、M−
CSFを集め、凍結乾燥し、M−CSF約20mgを得
た。得られたM−CSFの比活性は、試験例1と同一の
方法により測定した結果、1.9×108 単位/mg蛋
白質であった。
を含む0.15M塩化ナトリウム含有リン緩衝液(pH
7.2)に、1mg/mlのM−CSF濃度で添加し、
ニトロセルロース系無菌瀘過膜を装着した瀘過除菌装置
(ミリポア社製)を用いて除菌し、予め180℃で2時
間乾熱滅菌したガラス製バイアル瓶に、1mlずつ無菌
的に充填し、凍結乾燥し、のちバイアル瓶を密封し、移
植免疫抑制剤を調製した。
マクロファ−ジコロニー刺激因子(M−CSF)を有効
成分として含有することを特徴とする移植免疫抑制剤に
係るものであり、本発明によって奏せられる主たる効果
は次のとおりである。 1)本発明の移植免疫抑制剤は、グラフト(移植片)に
対するレシピエント(宿主)の移植免疫反応の抑制に有
効である。 2)本発明の移植免疫抑制剤は、移植免疫反応を抑制
し、グラフト生着、生存率の向上に有効である。 3)本発明の移植免疫抑制剤は、従来の免疫抑制剤と比
較して、副作用が少ないという利点がある。 4)本発明の移植免疫抑制剤は、細胞、組織、臓器等の
同種異系移植におけるグラフト(移植片)に対する生体
の移植免疫反応を抑制するのに有用である。
す影響に関する試験結果の一例を示す。
Claims (3)
- 【請求項1】 単球・マクロファ−ジコロニー刺激因子
を有効成分として含有することを特徴とする移植免疫抑
制剤。 - 【請求項2】 同種異系移植におけるグラフト(移植
片)に対するレシピエント(宿主)の移植免疫反応の抑
制に有効な請求項1記載の移植免疫抑制剤。 - 【請求項3】 単球・マクロファ−ジコロニー刺激因子
が、ヒト尿、単球・マクロファ−ジコロニー刺激因子産
生細胞の培養液、又は単球・マクロファ−ジコロニー刺
激因子遺伝子組換え細胞の培養液から得られるものであ
る請求項1記載の移植免疫抑制剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16611894A JP3760321B2 (ja) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | 移植免疫抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16611894A JP3760321B2 (ja) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | 移植免疫抑制剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0812589A true JPH0812589A (ja) | 1996-01-16 |
JP3760321B2 JP3760321B2 (ja) | 2006-03-29 |
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ID=15825369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16611894A Expired - Fee Related JP3760321B2 (ja) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | 移植免疫抑制剤 |
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JP (1) | JP3760321B2 (ja) |
-
1994
- 1994-06-24 JP JP16611894A patent/JP3760321B2/ja not_active Expired - Fee Related
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