JPH08100284A - Nadh、nadph又はその類似体の電気化学的再生に適した仲介物質 - Google Patents
Nadh、nadph又はその類似体の電気化学的再生に適した仲介物質Info
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- JPH08100284A JPH08100284A JP7250433A JP25043395A JPH08100284A JP H08100284 A JPH08100284 A JP H08100284A JP 7250433 A JP7250433 A JP 7250433A JP 25043395 A JP25043395 A JP 25043395A JP H08100284 A JPH08100284 A JP H08100284A
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Abstract
再生に適した電極を提供する。 【解決手段】 補酵素NADH、NADPH又はその類
似体の電気化学的再生に適した電極であって、その電極
表面が、置換若しくは非置換3−メチレン−3H−フェ
ノチアジン及び3−メチレン−3H−フェノキサジン化
合物からなる群より選択される1個又はそれ以上の仲介
化合物からなる仲介機能を有していることを特徴とする
電極。
Description
DH、NADPH又はその類似体の電気化学的再生に適
した電極に関する。
トリー)による検出の感受性と組み合わせた分析法は、
診断産業にとっては興味深い方法である。ニコチンアミ
ド補酵素(NAD及びNADP)は、デヒドロゲナーゼ
により触媒される反応において生成されるため、その還
元は、特に重要である。以下の式:
反応は、生物細胞及び分析反応において、重要な役割を
果たしている。数百もの異なるデヒドロゲナーゼが、異
なる基質の生成物への変換を選択的に触媒することが知
られている。基質、例えば、グルコースを酸化すると、
補酵素NAD+ 及び/又はNADP+ は、それぞれNA
DH及びNADPHに還元される。これらの補酵素は、
酵素であるデヒドロゲナーゼと作用して、エネルギー移
送酸化還元対を形成する能力を有するため、この反応に
おいて、必要な要素である。ピリジン結合デヒドロゲナ
ーゼは、基質から、酸化型ピリジンヌクレオチドに、2
還元性当量を、可逆的に移送するが、この2還元性当量
のうち一つは、還元されたピリジンヌクレオチドに水素
原子として現れ、もう一方は、電子として現れる。基質
から除去されたもう一方の水素原子は、媒質中に、遊離
のH+ として現れる。
化学物質であり、これらを低コストの、使い捨ての分析
装置で経済的に使用するためには、これらを再酸化によ
りその本来の状態に再生することが必須である。NAD
Hは、異なる基礎電極材料において、1ボルトのオーダ
ーの高過電圧により直接酸化される。しかし、NADH
から電極への電子移送を仲介する電極の表面に、官能基
を固定化することによって、この過電圧を引き下げるこ
とができる。このような仲介物質は、代表的には、過剰
の過電圧がなくとも電気化学的に再酸化されうるために
電気化学的再生の補助システムとして有用である物質か
ら選択される。この目的に適した各種仲介化合物が公知
である。米国特許第4,490,464号(以下、特
許’464号という)には、背景技術として、フェナジ
ン メトスルファート(PMS);フェナジン エトス
ルファート(PES);チオニン及び1,2−ベンゾキ
ノンなどの仲介物質が記載されている。この特許は更
に、仲介物質として、電極表面に、ヘテロ原子を含んで
いても含んでいなくてもよい、少なくとも3、好ましく
は4若しくはそれ以上の縮合芳香環からなる縮合芳香環
系を付与することによって、NADH、NADPH又は
その類似体の酸化を触媒するように改変された電極を記
載している。より詳細には、この特許は、アルキルフェ
ナジニウムイオン、フェナジニウムイオン、フェナジノ
ン、フェノキサジニウムイオン、フェノキサジノン、フ
ェノチアジニウムイオン若しくはフェノチアジノンのい
ずれか1個からなる構造要素による、補酵素又はその類
似体との電子交換について記載している。
0) には、一般式1:
ンブルー−Oが開示されており、これは、特許’464
号に開示されているフェノチアジニウム仲介物質のう
ち、最もよく知られたものであろう。
90) には、特許’464号にカバーされる各種仲介物質
が比較されている。
サジニウム及びフェノチアジニウムイオンは、式1の化
合物など、正に荷電した種であり、本発明において有用
な化合物とはまったく異なる。特許’464号におい
て、有用な仲介物質として開示されているフェノキサジ
ノン及びフェノチアジノンは、式A及びB:
(A)及び3H−フェノチアジン(B)であり、その3
位は、カルボニル酸素基を有している。これらは、A及
びBにおける酸素原子が、2個の電子吸引置換基を有し
ている炭素原子と置き換わっている点で、本発明の仲介
物質と構造的に似ているが、これらは化学的にはまった
く異なるものであり、式A又はBの化合物のカルボニル
酸素を、置換基を有する炭素原子と置き換えることによ
って、有効な仲介物質が得られることは示唆されていな
い。
ている化合物のあるものは、米国特許第4,710,5
70号に、ロイコ又は還元型である場合、「感圧性、サ
ーモグラフィー、光サーモグラフィー及び写真造影シス
テムにおける染料形成剤」として有用であると記載され
ている。
DPH又はその類似体の電気化学的再生に適した電極を
提供する。
ジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NA
DH)、ジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ドホスファート(NADPH)又はその類似体の電気化
学的再生に適した電極であって、その電極が、その表面
に、置換若しくは非置換3−メチレン−3H−フェノチ
アジン及び3−メチレン−3H−フェノキサジン化合物
からなる群より選択される1個又はそれ以上の仲介化合
物からなる仲介機能を有している電極に関する。
アジン及び3−メチレン−3H−フェノキサジン化合物
が、燃料電池の電極におけるNADHの電気化学的再生
(酸化)に有用な仲介物質であるとの発見に基づくもの
である。本発明の仲介物質は、一般式C及びD:
°)若しくは溶解性を調節する目的、又は仲介物質がそ
れにより他の分子と共有結合することができるよう官能
基を提供する目的で、芳香族環に結合された置換基であ
り、そしてX及びYは、電子吸引基である)により示す
ことができる。より詳細には、Rは、水素、置換若しく
は非置換アリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピリ
ジル)、アルコキシ(好ましくは炭素数1〜6のも
の)、アリールオキシ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩
素、臭素)、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、ケ
ト、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルを示すこと
ができる。置換基X及びYは、炭素酸又は活性メチレン
化合物のフェノチアジン及びフェノキサジンとの酸化的
カップリングの化学反応を簡略に示した以下の反応式
I:
するのに十分な電子吸引能を両方で有するように選択さ
れる。
に大きくない場合、この合成法により、これらの化合物
を調製することはできない。反応式Iによると、フェノ
チアジンは、ヨウ素(I2)などの酸化剤/電子受容体と
反応して、ラジカルカチオンを形成し、これは、アルカ
リ条件下で、プロトンを失い、フェノチアジンカチオン
(右上の構造式)を形成する。これは、共鳴により、3
位にδ+特性を有し、X−CH- −Yなどの求核剤と反
応して、初期付加物を形成し、これが酸化されて(2H
を失う)、仲介物質Cとなる。フェノキサジン化合物D
の調製のための化学反応も、類似している。Thien 特許
(米国特許第4,710,570号)は、これを、酸化
性カップリングと述べている。
プロトンは、代表的には、メタノール中で酢酸カリウム
を使用する反応条件下で、X−CH- −Yを形成するの
に十分に酸性でなければならない。X−CH2 −Yが十
分に酸性でない場合、不安定な二量体が得られるが、こ
れは、Diudea〔Tet. Letters 23, 1367-1370 (1982)〕
により「フェノチアジングリーンカチオン」として特徴
づけられ、過塩素酸塩としてTsujino 〔Nippon Kagaku
Zasshi 91(11), 1080-5 (1970); Chem. Abs. 74, 12559
8k (1971) 〕により単離されている。X−CH2 −Yを
省略した場合、又はX−CH2 −Yが十分に酸性でない
場合、反応式Iの条件下で、この物質が高収率で形成さ
れる。当業界の技術者であれば、反応式Iのカップリン
グ反応を行うことによって、X及びYの電子吸引性が、
合せても不十分であるかどうかを、容易に決定すること
ができよう。生成物が、フェノチアジニウムグリーンで
ある場合は、X及びYは、合せても必要な電子吸引能を
有さない。
肪族及び芳香族ケト、脂肪族及び芳香族エステル、置換
又は非置換アミド、トリフルオロメチルスルホニル、ト
リフルオロメチルケト、ニトロ、低級アルキルスルホニ
ル、トリフルオロメチルスルフィニル、アリールスルホ
ニル、低級アルキルケト、低級アルキルスルフィニル、
並びにアリールスルフィニルが挙げられるが、これに限
定されるわけではない。その他の適当な電子吸引基とし
ては、ポリハロアルキル、ペルフルオロフェニル、2−
ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾチアゾリル及び5−C
l−テトラゾリルが挙げられる。X及びYが1,3−ジ
ケトンを形成する構造もまた、適当である。例えば、X
及びYは、インダン−1,3−ジオン若しくは5,5−
ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン(ジメドン)
などの環状1,3−ジケトン、メルドラム(Meldrum)酸
などの環状エステル、又はN,N−ジアルキルバルビツ
ール酸などの環状アミドを形成することができる。
要な電子吸引能を有するかどうかを決定するために、日
常的な実験が必要であるかもしれないが、Bordwellの論
文〔Acc. Chem. Res. 21, 456-463 (1988)及びそこに引
用されている参考文献〕には、多くのX−CH2 −Y化
合物を含む、各種炭素酸のジメチルスルホキシド(DM
SO)における平衡酸性度が開示されている。X及びY
の電子吸引性が大きいほど、pKa は小さくなる。一般的
には、平衡酸性度が(DMSO中、25℃で)、≦1
3.1である化合物X−CH2 −Yが良好に反応し;pK
a が、約13.1〜約15.8の間である化合物は、そ
れほど反応せず、pKa が、≧15.8である化合物は、
まったく反応しないであろう。
ために用いられる)によって示すことができる。
る脂肪族又は芳香族基と同様に、本発明の範囲を超える
ことなく、その電子移送特性に悪影響を及ぼさない各種
置換基を有することができるのは、明らかである。この
ような置換基は、当業界における技術者が、所要の電子
移送に必要である電気化学的特性を有する安定な化合物
を調製する能力によってのみ制限される。
(酸化型、NAD+ ;還元型、NADH)は、多くのデ
ヒドロゲナーゼ酵素にとって、化学的酸化還元能を提供
する補因子である。酵素反応の過程において、基質分子
が酸化される際に、この補因子は還元される。基質濃度
を測定するための手段としてこれらの酵素を用いる電流
測定バイオセンサーは、この濃度と、この補因子が電気
化学的に再酸化される際に生じる電流とを関連づけるも
のである。NADHは、黒鉛、熱分解炭素、ガラス状炭
素、プラチナ又は金電極上では、仲介物質がなくとも電
気化学的に再酸化されうるが、この反応には、過電圧が
大きい、電極が汚れるなど、いくつかの欠点がある。
又はその誘導体の電気化学的再生に、3−メチレン−3
H−フェノチアジン(C)及び3−メチレン−3H−フ
ェノキサジン(D)を使用することを初めて記載してお
り、したがって、各種フェノチアジン及びフェノキサジ
ン誘導体を広く包含するものである。本発明の仲介物質
は、NADH及びNADPH誘導体の電気化学的再生に
も、使用することができる。補酵素が重合体に結合して
いるようなNADH及びNADPH誘導体は、Dolabdji
anらにより、Enzyme Engineering Vol. 4, G.B. Brown
and G. Manecke, eds., Plenum Press, New York, 197
8, pp. 399-400 に記載されており、また、補酵素がデ
ヒドロゲナーゼ酵素に共有結合しているような誘導体
は、M. Perssonらにより、Biotechnology 9, pp. 280-2
84 (1991) に記載されており、また、デヒドロゲナーゼ
酵素の補因子として作用する範囲において、そのほかの
置換基を有する合成類似体も記載されている。これらの
参考文献は、参照によりここに包含されるものとする。
Dにより示されてもよい。仲介物質として、異なる10
種類の類似体について、黒鉛のロッド状電極を用いて評
価を行った。これらの化合物の構造は以下のとおりであ
る。
した。
許第4,710,570号に開示されており、その開示
内容は、ここに参照により包含されるものとする。化合
物4、7、8及び9は、以下のように調製した。
−フェノチアジン(4):2−クロロフェノチアジン
(1.0g;4.26mmol)及び酢酸カリウム(KOA
c)(2.5g)の沸騰メタノール(MeOH)(70
mL)溶液を、40℃に冷却するまで放置し、次にマロノ
ニトリル(0.42g;1.5当量)により処理した。
この溶液を、I2 (2.16g)のMeOH(25mL)
溶液により直ちに処理し、周囲温度で3.5時間攪拌し
た。分離した暗緑色の固体をろ過により集め、MeOH
により洗浄し、真空中で乾燥して、化合物4(0.33
g、26%)を得た。MS (70 eV) m/e(相対強度)295
(100), 260 (26) 。
−(2′))−3H−フェノチアジン(7):フェノチ
アジン(2.0g;10mmol)及びKOAc(4.0
g)の沸騰MeOH(60mL)溶液を、53℃に冷却す
るまで放置し、次に1,3−インダンジオン(2.2
g;1.5当量)により処理した。この溶液を30℃に
冷却するまで放置し、I2 (3.0g)のMeOH(5
0mL)溶液で処理し、周囲温度で18.5時間攪拌し
た。分離した暗色の固体をろ過により集め、MeOHに
より洗浄し、真空中で乾燥して、化合物7(0.13
g、3.8%)を得た。MS (70 eV) m/e(相対強度)34
1 (100), 284 (36) 。
ソ−1,3−ジオキサニリデン−(5′))−3H−フ
ェノチアジン(8):フェノチアジン(1.02g;
5.13mmol)及びKOAc(3.0g)の沸騰MeO
H(40mL)溶液を24℃に冷却するまで放置し、次に
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオ
ン(2.0g;2.7当量)により処理した。この溶液
を21℃に冷却するまで放置し、I2 (2.6g)のM
eOH(50mL)溶液で処理し、周囲温度で3時間攪拌
した。分離した暗色の固体をろ過により集め、MeOH
により洗浄し、真空中で乾燥して、化合物8(0.62
g、35%)を得た。1H NMR (300 MHz) (CDCl3)δ 8.8
5-8.95 (m, 2H), 7.95-8.05 (m, 1H), 7.67 (d, J=9.96
Hz, 1H), 7.50-7.60 (m,3H), 1.77 (s, 6H); MS (70 e
V) m/e (相対強度) 339 (12), 281 (65), 253 (19),
237 (56), 209 (100)。
ソ−1,3−ジオキサニリデン−(5′))−3H−フ
ェノチアジン−8−酢酸(9):フェノチアジン−2−
酢酸〔J. Org. Chem. 21, 1006 (1956) 記載のMassieら
の方法により調製した〕(0.33g;1.28mmol)
及び酢酸リチウム2水和物(0.66g、5当量)のM
eOH(7mL)溶液を、周囲温度で、2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(0.5g;
2.7当量)及び追加のMeOH(1.5mL)により処
理した。この溶液をI2 (0.65g、2当量)のMe
OH(5mL)溶液で処理し、2.3時間攪拌し、氷浴中
で冷却した。分離した暗色の固体を集め、氷冷MeOH
で洗浄し、真空中で乾燥して、化合物9(60.8mg、
12%)を得た。1H NMR (300 MHz) (CDCl3) δ 8.87
(d ofd, J1+2.0Hz 及びJ2=9.96Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.
0Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.3Hz,1H), 7.59 (d, J=9.96Hz,
1H), 7.45-7.55 (M, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.77 (s,6H)
。
(Johnson Matthey Electronics) 社、ワードヒル(Ward
Hill )、マサチューセッツ〕を、最初に微細なグリッ
ト・サンドペーパーを用い、次に、≦1μのアルミナ粒
子の懸濁液を用いて、電極表面を研磨することによって
調製した。仲介物質の1mMメタノール溶液を調製し、電
極をこの溶液に2分間浸した。次に、電極を水ですす
ぎ、0.25M リン酸緩衝液(pH=7)に短時間浸し
た。この時点で、電流対電圧プロフィールを測定して、
陰極及び陽極のピーク位対Ag/AgCl参照電極を求
めた。次に、NADHを20〜200μM の濃度で含む
pH=7の溶液中、代表的には、酸化ピークよりも100
mV高い電位を用いて電流を測定し、電流対NADH濃度
のデータの最小二乗法により得られた直線の傾きから、
各仲介物質の相対的感受性をμA/μM NADHとして求
めた。これらの傾きを、試験を行った仲介物質の構造
(カラム1)及びその酸化電位(E°OX)(カラム2)
と共に、第1表(カラム4)に示す。傾きが大きければ
仲介物質の感受性はより高い。
る印刷されたセンサーカードからなる印刷電極を用いた
実験を行った。黒鉛/炭素電極に用いたインクは、N
o. 423SS 〔エークソン・コロイド(Acheson C
olloids)社、ポート・ヒューロン(Port Huron)、ミシ
ガン〕、及び銀/塩化銀参照電極については、15〜2
5%AgClと混合した、No. 427SS シルバーインク
(同じ会社による)であった。電極の表面域は、0.0
3cm2 であった。
下のように調製してもよい。27mMKClを含む100
mMのPIPES緩衝液(pH7.0)に4mM化合物9を溶
解した溶液を調製し、0.5%FC−170C界面活性
剤〔3M社;セントポール(St. Paul)、ミネソタ〕
1.96g、NAD 0.142g、グルコースデヒド
ロゲナーゼ(GDH)(東洋紡社;大阪、日本)0.6
26g、147mMKClを含むpH7.0の0.5M PI
PES緩衝液1.44g、及びDI H2 O 5.83
mLからなる溶液の等量により希釈した。混合物3.0μ
L をセンサー域に適用し、室温で約20分間乾燥した。
電極を、小さい毛細管ギャップを有するフォーマット
(型)に組み立て、グルコース水溶液により処理し、電
流を200mVの電位で測定した。これを、0、50、1
00、200及び500mg/dL のグルコースを含む試料
について行い、電流対グルコース濃度のデータの最小二
乗法により得られた直線の傾きを求めたところ、グルコ
ース応答は、0.01918μA/mg dL-1 であった。
おける電流対グルコース濃度のプロットを示す。これ
は、異なる濃度のグルコースを測定した完全センサー
の、用量応答プロットを示している。図1からは、ここ
で述べたように組み立てられたセンサーが、生理学的に
関連するグルコース範囲にわたって、直線的に応答する
ことを理解することができる。適用電位が低い状態(2
00mV)で作用しながらも、グルコースに対する感受性
が高いこと(mg/dL 当たり19μA )及び切片値が小さ
いことは、臨床的に有用な機器を組み立てるのに重要で
ある。適当な検量線を用いれば、センサーから測定した
電流を、未知の溶液中のグルコース濃度と相関させるこ
とが可能である。
ルコース濃度のプロット。
Claims (18)
- 【請求項1】 補酵素であるジヒドロニコチンアミドア
デニンジヌクレオチド(NADH)、ジヒドロニコチン
アミドアデニンジヌクレオチドホスファート(NADP
H)又はその類似体の電気化学的再生に適した電極であ
って、その電極表面が、置換若しくは非置換3−メチレ
ン−3H−フェノチアジン及び3−メチレン−3H−フ
ェノキサジン化合物からなる群より選択される1個又は
それ以上の仲介化合物からなる仲介機能を有しているこ
とを特徴とする電極。 - 【請求項2】 仲介物質が、式: 【化1】 (式中、Zは、酸素又は硫黄であり、Rは、仲介物質の
見掛電位(E°)若しくは溶解性を調節する目的、又は
仲介物質がそれにより他の分子と共有結合できるよう官
能基を提供する目的で、芳香族環に結合された置換基で
あり、そしてX及びYは、電子吸引基である)で示され
ることを特徴とする、請求項1記載の電極。 - 【請求項3】 Rが、水素、置換若しくは非置換アリー
ル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、
置換若しくは非置換アミノ、ケト、カルボキシ、又はア
ルコキシカルボニルである、請求項2記載の電極。 - 【請求項4】 アリール基が、フェニル、ナフチル又は
ピリジルであり;ハロゲンが、フッ素、塩素又は臭素で
あり、そしてアルコキシ基の炭素数が1〜6である、請
求項3記載の電極。 - 【請求項5】 X及びYが、独立して、シアノ、脂肪族
若しくは芳香族ケト、脂肪族若しくは芳香族エステル、
置換若しくは非置換アミド、トリフルオロメチルスルホ
ニル、トリフルオロメチルケト、ニトロ、低級アルキル
スルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、アリー
ルスルホニル、低級アルキルケト、低級アルキルスルフ
ィニル、アリールスルフィニル、ポリハロアルキル、ペ
ルフルオロフェニル、2−ベンゾオキサゾリル、2−ベ
ンゾチアゾリル、又は5−Cl−テトラゾリルである、
請求項3記載の電極。 - 【請求項6】 X及びYが一緒になって、環状1,3−
ケトン;環状エステル又は環状アミドを形成する、請求
項1記載の電極。 - 【請求項7】 仲介物質が、式: 【化2】 で示される、請求項2記載の電極。
- 【請求項8】 仲介物質が、式: 【化3】 で示される、請求項2記載の電極。
- 【請求項9】 仲介物質が、式: 【化4】 で示される、請求項2記載の電極。
- 【請求項10】 仲介物質が、式: 【化5】 で示される、請求項2記載の電極。
- 【請求項11】 仲介物質が、式: 【化6】 で示される、請求項2記載の電極。
- 【請求項12】 仲介物質が、式: 【化7】 で示される、請求項2記載の電極。
- 【請求項13】 仲介物質が、式: 【化8】 で示される、請求項2記載の電極。
- 【請求項14】 仲介物質が、式: 【化9】 で示される、請求項2記載の電極。
- 【請求項15】 仲介物質が、式: 【化10】 で示される、請求項2記載の電極。
- 【請求項16】 仲介物質が、式: 【化11】 で示される、請求項2記載の電極。
- 【請求項17】 電極材料が、黒鉛、熱分解炭素、ガラ
ス状炭素、プラチナ、又は金である、請求項1記載の電
極。 - 【請求項18】 触媒としてデヒドロゲナーゼ、及びエ
ネルギー移送酸化還元対として補酵素を用いて作用する
生化学的燃料電池の性能を改善する方法であって、該燃
料電池において、陽極として、請求項1記載の電極を使
用することを含む方法。
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