JPH0789870A - βＡＰ分解剤 - Google Patents
βＡＰ分解剤Info
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- JPH0789870A JPH0789870A JP6051133A JP5113394A JPH0789870A JP H0789870 A JPH0789870 A JP H0789870A JP 6051133 A JP6051133 A JP 6051133A JP 5113394 A JP5113394 A JP 5113394A JP H0789870 A JPH0789870 A JP H0789870A
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6489—Metalloendopeptidases (3.4.24)
- C12N9/6491—Matrix metalloproteases [MMP's], e.g. interstitial collagenase (3.4.24.7); Stromelysins (3.4.24.17; 3.2.1.22); Matrilysin (3.4.24.23)
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ゼラチナーゼＡ、ゼラチナーゼＡ限定分解産
物、プロゼラチナーゼＡ、又はこれらの結合体もしくは
これらの含有物を有効成分とするβＡＰ分解剤又はアル
ツハイマー病予防治療剤に関するものである。 【効果】 アルツハイマー症の原因と考えられているβ
ＡＰを分解して、その生成を防止できればアルツハイマ
ー症を予防治療することが可能となる。
物、プロゼラチナーゼＡ、又はこれらの結合体もしくは
これらの含有物を有効成分とするβＡＰ分解剤又はアル
ツハイマー病予防治療剤に関するものである。 【効果】 アルツハイマー症の原因と考えられているβ
ＡＰを分解して、その生成を防止できればアルツハイマ
ー症を予防治療することが可能となる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はβＡＰ（ａｍｙｌｏｉｄ
β−ｐｒｏｔｅｉｎ又はＡ４ｐｒｏｔｅｉｎ）の分解
剤に関するものである。βＡＰの生成後の凝集がアルツ
ハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓ
ｅ：ＡＤ）患者の脳の神経細胞外にみられる老人斑（ｓ
ｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ）を形成しているところか
ら、本発明のβＡＰ分解剤はアルツハイマー病予防治療
剤としても期待されるものである。
β−ｐｒｏｔｅｉｎ又はＡ４ｐｒｏｔｅｉｎ）の分解
剤に関するものである。βＡＰの生成後の凝集がアルツ
ハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓ
ｅ：ＡＤ）患者の脳の神経細胞外にみられる老人斑（ｓ
ｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ）を形成しているところか
ら、本発明のβＡＰ分解剤はアルツハイマー病予防治療
剤としても期待されるものである。
【０００２】
【従来の技術】一般に、アルツハイマー病は初老期ない
し老齢期に発症する代表的な痴呆症であり、神経細胞の
変性による顕著な記憶障害と知能低下をもたらす。アル
ツハイマー症の患者の脳の神経細胞外などには老人斑が
出現するが、この老人斑はβＡＰを主成分として、この
βＡＰが自己凝集して老人斑のコアを形成し、その周囲
を変性した神経突起などが取り囲んでいるのがみられ
る。
し老齢期に発症する代表的な痴呆症であり、神経細胞の
変性による顕著な記憶障害と知能低下をもたらす。アル
ツハイマー症の患者の脳の神経細胞外などには老人斑が
出現するが、この老人斑はβＡＰを主成分として、この
βＡＰが自己凝集して老人斑のコアを形成し、その周囲
を変性した神経突起などが取り囲んでいるのがみられ
る。
【０００３】何故に、アルツハイマー症患者にのみβＡ
Ｐが生成して老人斑を形成するのかは未だ不明である。
実際に、老人でも、知能が健康な人では老人斑の形成は
みられない。
Ｐが生成して老人斑を形成するのかは未だ不明である。
実際に、老人でも、知能が健康な人では老人斑の形成は
みられない。
【０００４】また、βＡＰは分子量約１０万の細胞膜蛋
白質であるＡＰＰ（ａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎ ｐ
ｒｅｃｕｒｓｏｒ：前駆体蛋白質）から生じることも知
られている。
白質であるＡＰＰ（ａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎ ｐ
ｒｅｃｕｒｓｏｒ：前駆体蛋白質）から生じることも知
られている。
【０００５】ＡＰＰはＡＰＰ遺伝子から生産されるが、
ＡＰＰ遺伝子からはスプライシングの違いによって５種
類の関連蛋白質（ＡＰＰ７７０、ＡＰＰ７５１、ＡＰＰ
６９５など）が生産される。ここでは例示としてＡＰＰ
７７０を図で示す。
ＡＰＰ遺伝子からはスプライシングの違いによって５種
類の関連蛋白質（ＡＰＰ７７０、ＡＰＰ７５１、ＡＰＰ
６９５など）が生産される。ここでは例示としてＡＰＰ
７７０を図で示す。
【０００６】図２に示されるのはＡＰＰ７７０の模式図
で、そのアミノ酸配列は図１に示されるようにすでに解
明されている。図２において、１は１Ｍ（Ｍｅｔ）を示
し、順次７７０ケのアミノ酸から成り立ち、６は２個の
ＣＨＯで示すように糖が２個所で結合し、糖類結合領域
といわれている部分である。図２において、ドメイン８
の部分は脳細胞の外側の透過膜を貫通し、透過膜に固定
された部分に該当している。
で、そのアミノ酸配列は図１に示されるようにすでに解
明されている。図２において、１は１Ｍ（Ｍｅｔ）を示
し、順次７７０ケのアミノ酸から成り立ち、６は２個の
ＣＨＯで示すように糖が２個所で結合し、糖類結合領域
といわれている部分である。図２において、ドメイン８
の部分は脳細胞の外側の透過膜を貫通し、透過膜に固定
された部分に該当している。
【０００７】図２（Ａ）のＤの部分、即ち、図２（Ｄ）
で示す配列の矢印のところでＡＰＰが切断されれば正常
であるが、Ｄの部分が閉じてドメイン７が全部で１つの
黒ぬりの部分として、その両側が切断されると、βＡＰ
（ドメイン７全体）が遊離する。βＡＰは図３の１−４
０で示されるペプチドである。健常人ではβアミロイド
が生成せずに中心部が切断されてしまうが、図２の
（Ｄ）の矢印の位置（図３のの矢印の位置と同じ）に
作用するものが何であるのか全く不明であった。
で示す配列の矢印のところでＡＰＰが切断されれば正常
であるが、Ｄの部分が閉じてドメイン７が全部で１つの
黒ぬりの部分として、その両側が切断されると、βＡＰ
（ドメイン７全体）が遊離する。βＡＰは図３の１−４
０で示されるペプチドである。健常人ではβアミロイド
が生成せずに中心部が切断されてしまうが、図２の
（Ｄ）の矢印の位置（図３のの矢印の位置と同じ）に
作用するものが何であるのか全く不明であった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、βアミロ
イドが生成する前、βアミロイドの生成中、もしくはβ
アミロイドの生成後において、より早く、より強く図１
に示すＡＰＰ７７０のアミノ酸配列の６８７Ｋ（Ｌｙ
ｓ）と６８８Ｌ（Ｌｅｕ）の結合を切断したり、図３に
示すβＡＰの１６Ｋ（Ｌｙｓ）と１７Ｌ（Ｌｅｕ）の結
合を切断したりすることができればアルツハイマー症は
予防され、抑制され、治療されるのではないかと考えた
のである。
イドが生成する前、βアミロイドの生成中、もしくはβ
アミロイドの生成後において、より早く、より強く図１
に示すＡＰＰ７７０のアミノ酸配列の６８７Ｋ（Ｌｙ
ｓ）と６８８Ｌ（Ｌｅｕ）の結合を切断したり、図３に
示すβＡＰの１６Ｋ（Ｌｙｓ）と１７Ｌ（Ｌｅｕ）の結
合を切断したりすることができればアルツハイマー症は
予防され、抑制され、治療されるのではないかと考えた
のである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記の課題のもとに鋭意
研究したところ、意外にも、ゼラチンを分解するゼラチ
ナーゼＡにその作用があることを知って、本発明をなす
に至った。
研究したところ、意外にも、ゼラチンを分解するゼラチ
ナーゼＡにその作用があることを知って、本発明をなす
に至った。
【００１０】本発明は、ゼラチナーゼＡ、ゼラチナーゼ
Ａ限定分解産物、プロゼラチナーゼＡ、又はこれらの結
合体もしくはこれらの含有物を有効成分とするβＡＰ分
解剤に関するものである。
Ａ限定分解産物、プロゼラチナーゼＡ、又はこれらの結
合体もしくはこれらの含有物を有効成分とするβＡＰ分
解剤に関するものである。
【００１１】また、本発明は、ゼラチナーゼＡ、ゼラチ
ナーゼＡ限定分解産物、プロゼラチナーゼＡ、又はこれ
らの結合体もしくはこれらの含有物を有効成分とするア
ルツハイマー病予防治療剤に関するものである。
ナーゼＡ限定分解産物、プロゼラチナーゼＡ、又はこれ
らの結合体もしくはこれらの含有物を有効成分とするア
ルツハイマー病予防治療剤に関するものである。
【００１２】本発明においては、新たに、ゼラチナーゼ
Ａ、分子量約４万のゼラチナーゼＡ限定分解産物などが
βＡＰの中心部、即ち、図１に示すＡＰＰ７７０のアミ
ノ酸配列の６８７Ｋ（Ｌｙｓ）と６８８Ｌ（Ｌｅｕ）の
結合を切断することができることを見出したものであ
る。
Ａ、分子量約４万のゼラチナーゼＡ限定分解産物などが
βＡＰの中心部、即ち、図１に示すＡＰＰ７７０のアミ
ノ酸配列の６８７Ｋ（Ｌｙｓ）と６８８Ｌ（Ｌｅｕ）の
結合を切断することができることを見出したものであ
る。
【００１３】ゼラチナーゼＡやプロゼラチナーゼＡは、
従来、多くの癌細胞などからの分泌酵素として得られ、
よく知られたものである。
従来、多くの癌細胞などからの分泌酵素として得られ、
よく知られたものである。
【００１４】本発明においては、プロゼラチナーゼＡを
ヒト・神経グリア芽腫細胞株Ｔ９８Ｇの培養液から既に
報告した方法（ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＮＤ ＢＩ
ＯＰＨＹＳＩＣＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＣＯＭＭＵＮ
ＩＣＡＴＩＯＮＳ Ｖｏｌ．１８５、Ｎｏ．３、１９９
２、Ｐ．８５２〜８５９）に従ってＴＩＭＰ−２（ｔｉ
ｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏ
ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ−２）との複合体として精製し
た。ＴＩＭＰ−２／プロゼラチナーゼ複合体はｐ−アミ
ノフェニル酢酸第二水銀（ＡＰＭＡ）による活性化を受
け難く、ＴＩＭＰ−２を含まない活性型酵素の活性の１
０％以下の活性しか示さなかった。この複合体をＡＰＭ
Ａの存在下に、ストロメライシンと加温すると、分子量
６４ｋのプロゼラチナーゼは分子量５７ｋの成熟型ゼラ
チナーゼＡと少量の分子量４１ｋの活性型酵素に効果的
に変換され、そのゼラチン分解活性は約８倍増加した。
（これらの結果からストロメライシンはＴＩＭＰ−２結
合型プロゼラチナーゼＡの天然の活性化剤であると考え
られた。）
ヒト・神経グリア芽腫細胞株Ｔ９８Ｇの培養液から既に
報告した方法（ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＮＤ ＢＩ
ＯＰＨＹＳＩＣＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＣＯＭＭＵＮ
ＩＣＡＴＩＯＮＳ Ｖｏｌ．１８５、Ｎｏ．３、１９９
２、Ｐ．８５２〜８５９）に従ってＴＩＭＰ−２（ｔｉ
ｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏ
ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ−２）との複合体として精製し
た。ＴＩＭＰ−２／プロゼラチナーゼ複合体はｐ−アミ
ノフェニル酢酸第二水銀（ＡＰＭＡ）による活性化を受
け難く、ＴＩＭＰ−２を含まない活性型酵素の活性の１
０％以下の活性しか示さなかった。この複合体をＡＰＭ
Ａの存在下に、ストロメライシンと加温すると、分子量
６４ｋのプロゼラチナーゼは分子量５７ｋの成熟型ゼラ
チナーゼＡと少量の分子量４１ｋの活性型酵素に効果的
に変換され、そのゼラチン分解活性は約８倍増加した。
（これらの結果からストロメライシンはＴＩＭＰ−２結
合型プロゼラチナーゼＡの天然の活性化剤であると考え
られた。）
【００１５】本発明においては、ゼラチナーゼＡ、分子
量約４万のゼラチナーゼＡ限定分解産物、プロゼラチナ
ーゼＡ、又はこれらの結合体もしくはこれらの含有物な
どのいずれも有効成分として用いられ得るものである。
量約４万のゼラチナーゼＡ限定分解産物、プロゼラチナ
ーゼＡ、又はこれらの結合体もしくはこれらの含有物な
どのいずれも有効成分として用いられ得るものである。
【００１６】
【実施例】コルケンブロックらの方法によるヘパリン親
和性クロマトグラフィによりＴＩＭＰ−２結合型からＴ
ＩＭＰ−２を含まないプロゼラチナーゼＡを分離した。
（Ｋｏｌｋｅｎｂｒｏｃｋ，Ｈ．，Ｏｒｇｅｌ．Ｄ．，
Ｈｅｃｋｅｒ−Ｋｉａ．Ａ．，Ｎｏａｃｋ．Ｗ．＆ Ｕ
ｌｂｒｉｃｋ．Ｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９
８，７７５−７８１（１９９１））
和性クロマトグラフィによりＴＩＭＰ−２結合型からＴ
ＩＭＰ−２を含まないプロゼラチナーゼＡを分離した。
（Ｋｏｌｋｅｎｂｒｏｃｋ，Ｈ．，Ｏｒｇｅｌ．Ｄ．，
Ｈｅｃｋｅｒ−Ｋｉａ．Ａ．，Ｎｏａｃｋ．Ｗ．＆ Ｕ
ｌｂｒｉｃｋ．Ｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９
８，７７５−７８１（１９９１））
【００１７】プロゼラチナーゼＡ（１μｇ）は１ｍＭの
ＡＰＭＡおよび０．２５μｇのラット・ストロメライシ
ンと共に１０ｍＭのＣａ++を含有する２０ｍＭのＴｒｉ
ｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）の中で３７℃で１時間加温処
理して活性化した。
ＡＰＭＡおよび０．２５μｇのラット・ストロメライシ
ンと共に１０ｍＭのＣａ++を含有する２０ｍＭのＴｒｉ
ｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）の中で３７℃で１時間加温処
理して活性化した。
【００１８】活性化した酵素、ゼラチナーゼＡを２０ｎ
ｍｏｌの合成βＡＰ（ペプチド（βＡＰ1-40)）ととも
に５０μｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ／Ｃａ++緩衝液中で３７
℃で６時間インキュベートし、０．５ｍｌの０．０５％
トリフロルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合し、次にコスモシ
ル５ｃｌ８逆相ＨＰＬＣカラム（４．６×１５０ｍｍ）
（ナカライテスク、京都、日本）にかけた。装填したカ
ラムを１５ｍｌの０．０５％ＴＦＡ中で０−８０％の直
線勾配のアセトニトリルを使用して流速０．５ｍｌ／分
で溶離した。結果は図４右に示される。対照として、酵
素無添加のβＡＰを同じ条件でインキュベートし、カラ
ムにかけた。(図４左）
ｍｏｌの合成βＡＰ（ペプチド（βＡＰ1-40)）ととも
に５０μｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ／Ｃａ++緩衝液中で３７
℃で６時間インキュベートし、０．５ｍｌの０．０５％
トリフロルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合し、次にコスモシ
ル５ｃｌ８逆相ＨＰＬＣカラム（４．６×１５０ｍｍ）
（ナカライテスク、京都、日本）にかけた。装填したカ
ラムを１５ｍｌの０．０５％ＴＦＡ中で０−８０％の直
線勾配のアセトニトリルを使用して流速０．５ｍｌ／分
で溶離した。結果は図４右に示される。対照として、酵
素無添加のβＡＰを同じ条件でインキュベートし、カラ
ムにかけた。(図４左）
【００１９】図４から明らかなように、βＡＰは、ゼラ
チナーゼＡによって、図３に示された、、の切断
位置で適宜切断されているのが確認された。
チナーゼＡによって、図３に示された、、の切断
位置で適宜切断されているのが確認された。
【図１】ＡＰＰ７７０の１文字標記によるアミノ酸配列
を示す。
を示す。
【図２】ＡＰＰ７７０の模式図である。
【図３】ゼラチナーゼＡによるβＡＰの切断位置を示す
図である。
図である。
【図４】実施例においてβＡＰをゼラチナーゼＡによっ
て分解して逆相ＨＰＬＣにかけた図である。
て分解して逆相ＨＰＬＣにかけた図である。
Claims (2)
- 【請求項１】 ゼラチナーゼＡ、ゼラチナーゼＡ限定分
解産物、プロゼラチナーゼＡ、又はこれらの結合体もし
くはこれらの含有物を有効成分とするβＡＰ分解剤。 - 【請求項２】 ゼラチナーゼＡ、ゼラチナーゼＡ限定分
解産物、プロゼラチナーゼＡ、又はこれらの結合体もし
くはこれらの含有物を有効成分とするアルツハイマー病
予防治療剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05113394A JP3466259B2 (ja) | 1993-04-27 | 1994-02-25 | βＡＰ分解剤 |
| DE69404370T DE69404370T2 (de) | 1993-04-27 | 1994-04-25 | Gelatinase A zur Behandlung von der Alzheimerschen Krankheit |
| EP94302924A EP0622079B1 (en) | 1993-04-27 | 1994-04-25 | Gelatinase A for the treatment of Alzheimer's disease |
| US08/641,774 US5843695A (en) | 1993-04-27 | 1996-04-30 | Method for decomposing amyloid protein precursor and amyloid β-protein |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12220793 | 1993-04-27 | ||
| JP5-122207 | 1993-04-27 | ||
| JP05113394A JP3466259B2 (ja) | 1993-04-27 | 1994-02-25 | βＡＰ分解剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0789870A true JPH0789870A (ja) | 1995-04-04 |
| JP3466259B2 JP3466259B2 (ja) | 2003-11-10 |
Family
ID=26391663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05113394A Expired - Lifetime JP3466259B2 (ja) | 1993-04-27 | 1994-02-25 | βＡＰ分解剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5843695A (ja) |
| EP (1) | EP0622079B1 (ja) |
| JP (1) | JP3466259B2 (ja) |
| DE (1) | DE69404370T2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6140309A (en) * | 1996-03-12 | 2000-10-31 | University Of South Florida | Vasoactive effects and free radical generation by β-amyloid peptides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902680A (en) * | 1984-10-29 | 1990-02-20 | Chaovanee Aroonsakul | Treating central nervous system diseases |
| US5221607A (en) * | 1989-09-18 | 1993-06-22 | Scios Nova Inc. | Assays and reagents for amyloid deposition |
| US5252463A (en) * | 1990-06-22 | 1993-10-12 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Clipsin, a chymotrypsin-like protease and method of using same |
| JPH06503948A (ja) * | 1990-08-17 | 1994-05-12 | ボストン・ユニヴァーシティー | アミロイドβ―蛋白質のプレカーサーの異常分解をひき起こすプロテアーゼ |
-
1994
- 1994-02-25 JP JP05113394A patent/JP3466259B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-25 DE DE69404370T patent/DE69404370T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-25 EP EP94302924A patent/EP0622079B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-30 US US08/641,774 patent/US5843695A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69404370D1 (de) | 1997-08-28 |
| EP0622079B1 (en) | 1997-07-23 |
| DE69404370T2 (de) | 1997-11-20 |
| US5843695A (en) | 1998-12-01 |
| EP0622079A3 (en) | 1995-08-09 |
| EP0622079A2 (en) | 1994-11-02 |
| JP3466259B2 (ja) | 2003-11-10 |
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