JPH0776179B2 - 免疫学的因子を含む病気の治療用組成物 - Google Patents
免疫学的因子を含む病気の治療用組成物Info
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- JPH0776179B2 JPH0776179B2 JP58087393A JP8739383A JPH0776179B2 JP H0776179 B2 JPH0776179 B2 JP H0776179B2 JP 58087393 A JP58087393 A JP 58087393A JP 8739383 A JP8739383 A JP 8739383A JP H0776179 B2 JPH0776179 B2 JP H0776179B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般に、免疫学的因子を含む病気状態の治療に
関し、特に、１種以上の免疫原生物質に対する患者自身
の体液および／または細胞を介した免疫反応に起因する
病変の全身的あるいは局所的な非過敏性症状を緩和する
方法と、その症状の緩和のために使用する組成物に関す
る。
関し、特に、１種以上の免疫原生物質に対する患者自身
の体液および／または細胞を介した免疫反応に起因する
病変の全身的あるいは局所的な非過敏性症状を緩和する
方法と、その症状の緩和のために使用する組成物に関す
る。
〔従来の技術〕 免疫学的因子を含む病的状態は、大別して、（１）免疫
欠乏症、および（２）内因性または外因性の免疫原（す
なわち、抗原）が体液または細胞を介して反応する結
果、組織に損傷が発生する障害からなっている。後者の
免疫学的障害のグループは、しばしば免疫「過敏症」に
関するとされ、無数の病的状態が、四種の過敏性「反
応」タイピに分類されている。
欠乏症、および（２）内因性または外因性の免疫原（す
なわち、抗原）が体液または細胞を介して反応する結
果、組織に損傷が発生する障害からなっている。後者の
免疫学的障害のグループは、しばしば免疫「過敏症」に
関するとされ、無数の病的状態が、四種の過敏性「反
応」タイピに分類されている。
Ｉ型反応（しばしば、過敏性反応、直接型反応、アトピ
ー性反応、レアギン性反応、またIgE介在性過敏性反応
と呼ばれる）は一般に、IgE過敏化好塩基性細胞や、特
定の外因性抗原に接触して得られた肥満細胞が放出する
ヒスタミンなどの薬理学的活性物質、過敏症の遅反応性
物質（SRS−Ａ）、および好酸性化学走性因子（ECF）に
よって起こされる。Ｉ型反応が効果を示す病的状態とし
ては、外因性アレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻
炎、全身性過敏症などがある。
ー性反応、レアギン性反応、またIgE介在性過敏性反応
と呼ばれる）は一般に、IgE過敏化好塩基性細胞や、特
定の外因性抗原に接触して得られた肥満細胞が放出する
ヒスタミンなどの薬理学的活性物質、過敏症の遅反応性
物質（SRS−Ａ）、および好酸性化学走性因子（ECF）に
よって起こされる。Ｉ型反応が効果を示す病的状態とし
ては、外因性アレルギー性喘息、季節性アレルギー性鼻
炎、全身性過敏症などがある。
II型反応（細胞毒性反応、細胞融解補体依存反応、また
は細胞刺激性過敏反応とも呼ばれる）は、抗体が細胞ま
たは組織要素の抗原成分、または細胞または組織に密に
結合した抗原またはハプテンと反応する時に起こる。II
型反応に関連する病的状態としては、自己免疫溶血性貧
血、胎児赤芽球症、グッドパスチュア病などがある。II
I型反応（毒性複合反応、溶性複合反応、または免疫複
合過敏性反応とも呼ばれている）は、導管または組織内
に、可溶循環性抗原抗体複合体が沈着することにより、
免疫複合体の沈着した部位に急性の炎症反応を伴って発
生する。典型的なIII型反応による障害には、アルツス
反応、血清病、全身紅斑性狼瘡、およびある種の糸球体
腎炎などがある。
は細胞刺激性過敏反応とも呼ばれる）は、抗体が細胞ま
たは組織要素の抗原成分、または細胞または組織に密に
結合した抗原またはハプテンと反応する時に起こる。II
型反応に関連する病的状態としては、自己免疫溶血性貧
血、胎児赤芽球症、グッドパスチュア病などがある。II
I型反応（毒性複合反応、溶性複合反応、または免疫複
合過敏性反応とも呼ばれている）は、導管または組織内
に、可溶循環性抗原抗体複合体が沈着することにより、
免疫複合体の沈着した部位に急性の炎症反応を伴って発
生する。典型的なIII型反応による障害には、アルツス
反応、血清病、全身紅斑性狼瘡、およびある種の糸球体
腎炎などがある。
IV型反応（細胞反応、細胞介在性反応、遅発性反応、ま
たはツベルクリン型過敏反応と呼ばれる）は、特定の抗
原に接触して得られた過敏化Ｔ型リンパ球によって起こ
される。IV型反応に関係するとして挙げられる病気に
は、接触皮膚炎と同種移植片拒否症がある。
たはツベルクリン型過敏反応と呼ばれる）は、特定の抗
原に接触して得られた過敏化Ｔ型リンパ球によって起こ
される。IV型反応に関係するとして挙げられる病気に
は、接触皮膚炎と同種移植片拒否症がある。
本発明に特に関係があるのは、「自己免疫」病と一般に
呼ばれている、特に人体に顕著に表れる免疫学的障害で
ある。その病の分類は、「自己」もしくは内因性抗原に
対する反応に関係する免疫障害と、外因性抗原に対する
反応に関係する免疫障害とを区別するために始められた
のだが、特定の病気の起源を自己免疫として定めるため
の基準については、大きく議論が別れている。自己抗体
は、自己免疫病、とりわけ明らかに外因性起源（ストレ
プトコッカス種）である抗原に対する交差反応的免疫応
答に関係するリウマチ性心臓病などの自己免疫病にかか
っていない人々の中にもしばしば見出される。具体的な
病気を自己免疫性障害とする判断は、 （１）内因性抗原物質を含む抗原抗体反応の形跡がある
こと、 （２）その免疫学的所見が、単に他の病的状態の第二期
ではないという判断、および（３）障害の原因が他に確
認できないということに基づいて主観的になされる。
呼ばれている、特に人体に顕著に表れる免疫学的障害で
ある。その病の分類は、「自己」もしくは内因性抗原に
対する反応に関係する免疫障害と、外因性抗原に対する
反応に関係する免疫障害とを区別するために始められた
のだが、特定の病気の起源を自己免疫として定めるため
の基準については、大きく議論が別れている。自己抗体
は、自己免疫病、とりわけ明らかに外因性起源（ストレ
プトコッカス種）である抗原に対する交差反応的免疫応
答に関係するリウマチ性心臓病などの自己免疫病にかか
っていない人々の中にもしばしば見出される。具体的な
病気を自己免疫性障害とする判断は、 （１）内因性抗原物質を含む抗原抗体反応の形跡がある
こと、 （２）その免疫学的所見が、単に他の病的状態の第二期
ではないという判断、および（３）障害の原因が他に確
認できないということに基づいて主観的になされる。
自己免疫障害は、II型過敏性反応に関連する一方、ある
種の自己免疫症においてはIII型及びIV型反応が関与し
ていることを示す証拠がある。本質的には定義の問題で
あるが、「過敏症」またはIgE介在型免疫学的障害（す
なわち、Ｉ型過敏性反応）は、外因性抗原物質が関係し
ていることが明らかな自己免疫としては分類されていな
い。
種の自己免疫症においてはIII型及びIV型反応が関与し
ていることを示す証拠がある。本質的には定義の問題で
あるが、「過敏症」またはIgE介在型免疫学的障害（す
なわち、Ｉ型過敏性反応）は、外因性抗原物質が関係し
ていることが明らかな自己免疫としては分類されていな
い。
自己免疫症はしばしば、単一器官または単一細胞型に関
与していること、あるいは多器官または組織系に関与し
ていることが特徴である（後者の全身性型病気は、しば
しば結合組織及び血管に関係していることから、これら
病気は「コラーゲン」病、「コラーゲン・血管」病、あ
るいは「結合組織」病と呼ばれてきた）。
与していること、あるいは多器官または組織系に関与し
ていることが特徴である（後者の全身性型病気は、しば
しば結合組織及び血管に関係していることから、これら
病気は「コラーゲン」病、「コラーゲン・血管」病、あ
るいは「結合組織」病と呼ばれてきた）。
単一器官または単一細胞型自己免疫障害としばしば呼ば
れるものには、橋本甲状腺炎、自己免疫溶血性貧血、悪
性貧血の自己免疫萎縮性胃炎、自己免疫脳脊髄炎、自己
免疫睾丸炎、グッドパスチュア病、自己免疫血小板減少
症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、第一期
胆嚢硬変、慢性攻撃性肝炎、潰瘍性大腸炎、及び膜性糸
球体病などがある。
れるものには、橋本甲状腺炎、自己免疫溶血性貧血、悪
性貧血の自己免疫萎縮性胃炎、自己免疫脳脊髄炎、自己
免疫睾丸炎、グッドパスチュア病、自己免疫血小板減少
症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、第一期
胆嚢硬変、慢性攻撃性肝炎、潰瘍性大腸炎、及び膜性糸
球体病などがある。
全身性自己免疫障害が関連するとされる病気には、全身
性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候
群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬
化症、結節性多発性動脈炎、及び多発性硬化症などがあ
る。
性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候
群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬
化症、結節性多発性動脈炎、及び多発性硬化症などがあ
る。
不幸にも、上記自己免疫症の多くに対する治療は、せい
ぜい初期治療的で、症状を相当の期間緩和する効果もほ
とんど無い。全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、多発性
動脈炎、多発性硬化症などの進行性変性自己免疫症にお
いては、組織の炎症による不快感を緩和するため、通常
多量のコルチコステロイドを投与する。免疫抑制剤療法
はほとんど効果が無いことが明らかとなっている。薬物
治療（例えば、米国特許第3,864,481号、及び第4,113,8
58号参照）は、頻発する苦痛を伴う症状を継続的に緩和
できず、また進行性衰弱と死に至るという予後を改める
こともできなかった。
ぜい初期治療的で、症状を相当の期間緩和する効果もほ
とんど無い。全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、多発性
動脈炎、多発性硬化症などの進行性変性自己免疫症にお
いては、組織の炎症による不快感を緩和するため、通常
多量のコルチコステロイドを投与する。免疫抑制剤療法
はほとんど効果が無いことが明らかとなっている。薬物
治療（例えば、米国特許第3,864,481号、及び第4,113,8
58号参照）は、頻発する苦痛を伴う症状を継続的に緩和
できず、また進行性衰弱と死に至るという予後を改める
こともできなかった。
免疫学の技術についての下記の本質的にやや異なる事項
に関する情報は、本発明の背景としてかなり興味深いも
のである。
に関する情報は、本発明の背景としてかなり興味深いも
のである。
ヒスタミン〔4-（2-アミノエチル）‐イミダゾール、ま
たはβ−イミダゾールエチルアミン〕は、著しい生物学
的活性を有する化学物質である。ヒスタミンは、胃分泌
の強力な刺激剤であり、平滑筋の収縮剤でもある。ま
た、ヒスタミンは血管拡張神経薬であり、これを大量に
投与すれば比較的早く血圧が低下する。外傷または抗原
物質による刺激を受けた上皮細胞からヒスタミンが遊離
するのがよく見られる。肥満細胞及び好塩基性細胞顆粒
によるヒスタミンの貯蔵と放出、及びＩ型過敏反応にお
けるその役割の解明が大きな研究課題であった。ヒスタ
ミンは、現在のところ臨床的には、主として胃分泌の低
下を診断する際の刺激剤として用いられている。しかし
多発性硬化症治療のための類似療法的投与の実験的研究
〔Jonez,「多発性硬化症克服の戦い」、Messner（195
2）〕を除けば、ヒスタミンはこれまで自己免疫障害の
治療には一切用いられていなかった。
たはβ−イミダゾールエチルアミン〕は、著しい生物学
的活性を有する化学物質である。ヒスタミンは、胃分泌
の強力な刺激剤であり、平滑筋の収縮剤でもある。ま
た、ヒスタミンは血管拡張神経薬であり、これを大量に
投与すれば比較的早く血圧が低下する。外傷または抗原
物質による刺激を受けた上皮細胞からヒスタミンが遊離
するのがよく見られる。肥満細胞及び好塩基性細胞顆粒
によるヒスタミンの貯蔵と放出、及びＩ型過敏反応にお
けるその役割の解明が大きな研究課題であった。ヒスタ
ミンは、現在のところ臨床的には、主として胃分泌の低
下を診断する際の刺激剤として用いられている。しかし
多発性硬化症治療のための類似療法的投与の実験的研究
〔Jonez,「多発性硬化症克服の戦い」、Messner（195
2）〕を除けば、ヒスタミンはこれまで自己免疫障害の
治療には一切用いられていなかった。
自己免疫症が病因学的に研究されてきた範囲では、精度
的には相違するが、一種もしくはそれ以上の外因性また
は内因性の免疫原が循環性抗体の形成に関連しているこ
とがよく見られる。例えば、Holborowら、「80年代の免
疫性検定」に掲載の「自己免疫症における免疫学的検
定」、pp.277−288,Vollerら出版、University Park Pr
ess,Baltimore（1981）参照。
的には相違するが、一種もしくはそれ以上の外因性また
は内因性の免疫原が循環性抗体の形成に関連しているこ
とがよく見られる。例えば、Holborowら、「80年代の免
疫性検定」に掲載の「自己免疫症における免疫学的検
定」、pp.277−288,Vollerら出版、University Park Pr
ess,Baltimore（1981）参照。
このような研究の結果は、主として診断上有意義ではあ
ったが、患者のための治療的養生法の確立にはほとんど
役立たなかった。一例を挙げれば、多発性硬化症患者か
らの循環性（体液性）抗ウィルス抗体の単離に関する報
告は無数にあり、その中にはワクシニア症に対する抗
体、風疹、おたふくかぜ、エプスタイン・バルウィル
ス、アデノウィルス、さらには犬のジステンバーウィル
スまでが含まれていた。多発性硬化症患者の病巣または
脳脊髄液の中にウィルス粒子が含まれている証拠は一切
無いにもかかわらず、当該患者から見出されたと報告さ
れ、その抗ウィルス抗体の一つに抗痲疹ウィルス抗体が
あった。さらに本願出願人とその共同研究者は、ホモジ
ナイザーにかけた多発性硬化症患者のリンパ球を使っ
て、異質種抗体の形成を起こすことができ、該リンパ球
が診断方法の発展に極めて有用であることも見出した。
例えば、米国特許第4,294,818号参照。このリンパ球関
連の免疫原（すなわち、すべての多種硬化症患者の血清
に非常に特異的に反応する抗体の形成の原因となる抗
原）は、未だ均質にまで精製され、特徴付けされておら
ず、また多発性硬化症の症状緩和のための既知の治療的
養生方法には、いかなる形においても一切用いられてい
ない。他の例として、慢性関節リウマチの病状が「RF」
（リウマチ因子）、すなわちIgEに分類される抗免疫グ
ロブリン抗体の特徴的存在を根拠として、しばしば自己
免疫源を持つものとされている。血清陽性患者におい
て、IgGと共に補体固定交互作用をうけるRFは、慢性滑
膜炎を誘発・維持するといわれている。
ったが、患者のための治療的養生法の確立にはほとんど
役立たなかった。一例を挙げれば、多発性硬化症患者か
らの循環性（体液性）抗ウィルス抗体の単離に関する報
告は無数にあり、その中にはワクシニア症に対する抗
体、風疹、おたふくかぜ、エプスタイン・バルウィル
ス、アデノウィルス、さらには犬のジステンバーウィル
スまでが含まれていた。多発性硬化症患者の病巣または
脳脊髄液の中にウィルス粒子が含まれている証拠は一切
無いにもかかわらず、当該患者から見出されたと報告さ
れ、その抗ウィルス抗体の一つに抗痲疹ウィルス抗体が
あった。さらに本願出願人とその共同研究者は、ホモジ
ナイザーにかけた多発性硬化症患者のリンパ球を使っ
て、異質種抗体の形成を起こすことができ、該リンパ球
が診断方法の発展に極めて有用であることも見出した。
例えば、米国特許第4,294,818号参照。このリンパ球関
連の免疫原（すなわち、すべての多種硬化症患者の血清
に非常に特異的に反応する抗体の形成の原因となる抗
原）は、未だ均質にまで精製され、特徴付けされておら
ず、また多発性硬化症の症状緩和のための既知の治療的
養生方法には、いかなる形においても一切用いられてい
ない。他の例として、慢性関節リウマチの病状が「RF」
（リウマチ因子）、すなわちIgEに分類される抗免疫グ
ロブリン抗体の特徴的存在を根拠として、しばしば自己
免疫源を持つものとされている。血清陽性患者におい
て、IgGと共に補体固定交互作用をうけるRFは、慢性滑
膜炎を誘発・維持するといわれている。
最後に、この20年間において、「刺激的中和」療法と知
られる治療的養生法についての報告がわずかながらもな
されてきた。
られる治療的養生法についての報告がわずかながらもな
されてきた。
例えば、Miller「食物アレルギー、刺激試験と注射療
法」、Charles C.Thomas,Springfield,Illinois（197
2）、Miller「アレルギーの年譜」、38、pp.185−191
（1977）、Miller「Trains.Am.Soc.Opth.＆ Otolar.ア
レルギー」、14、pp.159−168（1974）、及びMiller「C
linical Med.」、81、pp.16−19,（1974）参照。
法」、Charles C.Thomas,Springfield,Illinois（197
2）、Miller「アレルギーの年譜」、38、pp.185−191
（1977）、Miller「Trains.Am.Soc.Opth.＆ Otolar.ア
レルギー」、14、pp.159−168（1974）、及びMiller「C
linical Med.」、81、pp.16−19,（1974）参照。
要するに、治療計画は、特定の病気状態をもたらす既知
の誘発剤を患者の薬剤耐性が認められる最大限の皮内投
与量で皮下投与することを含んでいる。この投与量は、
前記誘発剤を標準皮膚試験注射法に用いた場合に陽性膨
疹を生ずるところの最小の希釈度（すなわち、最高濃
度）と定義される。この養生法の実行方式として、Ｔリ
ンパ球の小固体群の調整がある。この治療方法の初期の
成功例は、食物アレルギーと相関のある頭痛症状の軽減
状況として報告された。続いて、弱毒化した生インフル
エンザウィルスを使用した刺激的中和療法により急性イ
ンフルエンザ症状が軽減されることが報告された。さら
に、単純疱疹Ｉ型感染による症状の軽減が、インフルエ
ンザウィルスで治療した患者について報告されている。
の誘発剤を患者の薬剤耐性が認められる最大限の皮内投
与量で皮下投与することを含んでいる。この投与量は、
前記誘発剤を標準皮膚試験注射法に用いた場合に陽性膨
疹を生ずるところの最小の希釈度（すなわち、最高濃
度）と定義される。この養生法の実行方式として、Ｔリ
ンパ球の小固体群の調整がある。この治療方法の初期の
成功例は、食物アレルギーと相関のある頭痛症状の軽減
状況として報告された。続いて、弱毒化した生インフル
エンザウィルスを使用した刺激的中和療法により急性イ
ンフルエンザ症状が軽減されることが報告された。さら
に、単純疱疹Ｉ型感染による症状の軽減が、インフルエ
ンザウィルスで治療した患者について報告されている。
本発明は、組織の損傷が１つ以上の内因性または外因性
起源の免疫原物質に対する患者自身の体液及び／または
細胞を介した免疫反応によって起こる非過敏性病状を顕
著に緩和するところの新規な治療方法と該方法に用いる
物質を提供するものである。本発明に従って投与される
組成物は、病的状態と免疫学的に特異的に関連する（例
えば、患者体内の循環性抗体の特性上昇に示されるよう
な）１つ以上の抗原物質とヒスタミンとの混合物からな
る。
起源の免疫原物質に対する患者自身の体液及び／または
細胞を介した免疫反応によって起こる非過敏性病状を顕
著に緩和するところの新規な治療方法と該方法に用いる
物質を提供するものである。本発明に従って投与される
組成物は、病的状態と免疫学的に特異的に関連する（例
えば、患者体内の循環性抗体の特性上昇に示されるよう
な）１つ以上の抗原物質とヒスタミンとの混合物からな
る。
組成物は少量の「中和」量で投与される。
混合物は、免疫学的に可能であればどんな希釈剤でも使
用でき、さらに免疫学的補助薬を加えることもできる。
用でき、さらに免疫学的補助薬を加えることもできる。
本発明の実施例として、燐酸ヒスタミンと痲疹ウィルス
との混合物を多くの多発性硬化症患者に投与した結果、
症状の改善を報告した患者の割合（パーセント）が著し
く高いことがわかった。本発明に従ってヒスタミンと、
例えば人体中にリウマチ因子（RF）形成を誘発するウサ
ギ抗羊赤血球免疫グロブリンＧ（IgG）とを含む組成物
で治療した慢性リウマチ患者は、一様に関節炎症状が軽
減したと報告した。
との混合物を多くの多発性硬化症患者に投与した結果、
症状の改善を報告した患者の割合（パーセント）が著し
く高いことがわかった。本発明に従ってヒスタミンと、
例えば人体中にリウマチ因子（RF）形成を誘発するウサ
ギ抗羊赤血球免疫グロブリンＧ（IgG）とを含む組成物
で治療した慢性リウマチ患者は、一様に関節炎症状が軽
減したと報告した。
本発明の他の態様では、古典的に直接には免疫学的因子
とは関係が無いとされている障害に関して、病状の軽減
が達せられた。
とは関係が無いとされている障害に関して、病状の軽減
が達せられた。
例えば、３ヶ月以上継続した慢性的痛みを経験している
（骨関節症またはおおきな物理的外傷の病歴がある）患
者たちがすべて、ヒスタミンと不活性化し弱毒化した痲
疹ウィルスとの混合物で治療した結果、痛みの軽減を報
告した。同様にして、頻発する単純疱疹ウィルスII型感
染を経験している患者たちが、ヒスタミン、不活性化し
弱毒化した痲疹ウィルス、及びインフルエンザウィルス
（死菌）を含む組成物で治療した結果、病変部の痛みと
病変部の拡大が軽減したと報告した。
（骨関節症またはおおきな物理的外傷の病歴がある）患
者たちがすべて、ヒスタミンと不活性化し弱毒化した痲
疹ウィルスとの混合物で治療した結果、痛みの軽減を報
告した。同様にして、頻発する単純疱疹ウィルスII型感
染を経験している患者たちが、ヒスタミン、不活性化し
弱毒化した痲疹ウィルス、及びインフルエンザウィルス
（死菌）を含む組成物で治療した結果、病変部の痛みと
病変部の拡大が軽減したと報告した。
本発明に従って調製した混合物のヒスタミン成分は、水
溶性ヒスタミン塩として使用するのが好ましい。現在の
ところ、好ましいヒスタミンの形態は燐酸ヒスタミンで
ある。大多数の患者に対して、約8.8×10-6から5.5×10
-3mg、好ましくは4.4×10-5から1.1×10-3mgの燐酸ヒス
タミンが効果的である。
溶性ヒスタミン塩として使用するのが好ましい。現在の
ところ、好ましいヒスタミンの形態は燐酸ヒスタミンで
ある。大多数の患者に対して、約8.8×10-6から5.5×10
-3mg、好ましくは4.4×10-5から1.1×10-3mgの燐酸ヒス
タミンが効果的である。
混合物中の免疫原成分は想定される様々な純度と均質度
のものを用いることができる。
のものを用いることができる。
一例として、痲疹ウィルス免疫原は、不活性化し弱毒化
したウィルスワクチン株から得られた免疫学的に活性な
痲疹ウィルス画分（例えば、表面抗原製剤）として、本
発明の混合物に加えることができる。所定のウィルス投
与量の約２×10-3から約４×10-4倍量の死菌弱毒痲疹ウ
ィルスとヒスタミンとの混合物が非常に効果的であるこ
とがわかっている。同様に、慢性関節リウマチの治療に
使用する混合物は、前記免疫グロブリンＧ、またはIgG
H鎖またはしの合成レプリカのいわゆる「抗原性の」FC
領域を含む。0.1から0.005mgのクロマトグラフィーで精
製されたIgGを含んだ混合物は効果的である。今日まで
の実際の治療結果は、ヒスタミンと免疫原を混合物成分
とする組成物の投与により得られたが、前記二つの物質
を個々に投与した場合の効果は確認されていない。これ
は、一種の相乗作用、連帯活性、または遺伝子の形質発
現を促する調節分子として機能するヒスタミン／免疫原
複合体を形成していることを示している。これは他の既
存の低分子量物質の調節作用と矛盾しない。
したウィルスワクチン株から得られた免疫学的に活性な
痲疹ウィルス画分（例えば、表面抗原製剤）として、本
発明の混合物に加えることができる。所定のウィルス投
与量の約２×10-3から約４×10-4倍量の死菌弱毒痲疹ウ
ィルスとヒスタミンとの混合物が非常に効果的であるこ
とがわかっている。同様に、慢性関節リウマチの治療に
使用する混合物は、前記免疫グロブリンＧ、またはIgG
H鎖またはしの合成レプリカのいわゆる「抗原性の」FC
領域を含む。0.1から0.005mgのクロマトグラフィーで精
製されたIgGを含んだ混合物は効果的である。今日まで
の実際の治療結果は、ヒスタミンと免疫原を混合物成分
とする組成物の投与により得られたが、前記二つの物質
を個々に投与した場合の効果は確認されていない。これ
は、一種の相乗作用、連帯活性、または遺伝子の形質発
現を促する調節分子として機能するヒスタミン／免疫原
複合体を形成していることを示している。これは他の既
存の低分子量物質の調節作用と矛盾しない。
本発明に従って実施される非経口投与の一つの経路は、
組成物の皮下注射である。組成物はまた、舌下に投与し
ても良い結果を得る。薬物的に使用できる希釈剤、補助
薬、及び担体は適宜用いることができる。
組成物の皮下注射である。組成物はまた、舌下に投与し
ても良い結果を得る。薬物的に使用できる希釈剤、補助
薬、及び担体は適宜用いることができる。
この発明の他の態様と効果は、以下の説明と実施例での
説明にて明らかになるであろう。
説明にて明らかになるであろう。
本発明によって、１種以上の免疫原とヒスタミンとから
なる新規な組成物が提供される。これらの組成物は、病
状が患者の体液および／または細胞を介した免疫反応と
関連する障害の症状緩和のための治療剤として有用であ
る。
なる新規な組成物が提供される。これらの組成物は、病
状が患者の体液および／または細胞を介した免疫反応と
関連する障害の症状緩和のための治療剤として有用であ
る。
本発明で使用されるヒスタミンは、好ましくは燐酸ヒス
タミン、サリチル酸ヒスタミン、ジ塩酸ヒスタミンなど
の水溶性ヒスタミン塩が用いられる。本発明組成物に使
用する適切なヒスタミン源は、「燐酸ヒスタミン注射
薬、U.S.P」（Eli Lilly）である。この試薬は5ml単位
で供給され、1ml当たり0.55mgの燐酸ヒスタミン（0.2mg
のヒスタミン塩基に相当）、16mgのグリセリン、及び2m
gのフェノールを含んでいる。本発明の混合物成分に関
して、ここで用いられる「免疫原」という用語は、動物
体内に導入されたとき免疫反応を刺激することのできる
物質と定義される。またこの用語は、動物体内において
抗体と結合し、および／または抗体形成を刺激する「抗
原」を含むが、該抗原に限定されるものではない。
タミン、サリチル酸ヒスタミン、ジ塩酸ヒスタミンなど
の水溶性ヒスタミン塩が用いられる。本発明組成物に使
用する適切なヒスタミン源は、「燐酸ヒスタミン注射
薬、U.S.P」（Eli Lilly）である。この試薬は5ml単位
で供給され、1ml当たり0.55mgの燐酸ヒスタミン（0.2mg
のヒスタミン塩基に相当）、16mgのグリセリン、及び2m
gのフェノールを含んでいる。本発明の混合物成分に関
して、ここで用いられる「免疫原」という用語は、動物
体内に導入されたとき免疫反応を刺激することのできる
物質と定義される。またこの用語は、動物体内において
抗体と結合し、および／または抗体形成を刺激する「抗
原」を含むが、該抗原に限定されるものではない。
様々な純度あるいは均質な１種以上の免疫原を本発明の
混合物に使用することができる。使用する免疫原がウィ
ルス起源のもの、例えば完全に不活性化したウィルス粒
子を使用することができる。非常に好ましと思われるウ
ィルスは、一般に用いられている非発病性弱毒化菌株で
あるが、免疫原ワクチン成分もまた好ましい。さらに、
ウィルスのRNAやDNAが重要な主免疫原でないのであれ
ば、単離されたウィルスの免疫原画分またはウィルス画
分のレプリカ（例えば、表面抗原単離物またはそのレプ
リカ）が最も好ましい。関与する免疫原が抗体物質を構
成する抗原（例えば、免疫グロブリンの抗原部分）であ
る他の例では、免疫原は抗体から単離した純水抗原とし
て、またはかような抗原の合成レプリカ、あるいは
「全」抗体として使用する。
混合物に使用することができる。使用する免疫原がウィ
ルス起源のもの、例えば完全に不活性化したウィルス粒
子を使用することができる。非常に好ましと思われるウ
ィルスは、一般に用いられている非発病性弱毒化菌株で
あるが、免疫原ワクチン成分もまた好ましい。さらに、
ウィルスのRNAやDNAが重要な主免疫原でないのであれ
ば、単離されたウィルスの免疫原画分またはウィルス画
分のレプリカ（例えば、表面抗原単離物またはそのレプ
リカ）が最も好ましい。関与する免疫原が抗体物質を構
成する抗原（例えば、免疫グロブリンの抗原部分）であ
る他の例では、免疫原は抗体から単離した純水抗原とし
て、またはかような抗原の合成レプリカ、あるいは
「全」抗体として使用する。
ヒスタミンと共に混合物に組み込む１種以上の免疫原
は、治療対象の障害との「特異的免疫学的関係」に関し
て選択される。選択過程における主要要素は、病気の臨
床的症状と患者体内の特定物質に対する循環性抗体の濃
度の上昇を個別に測定（診断）して、その相関関係を決
定することである。
は、治療対象の障害との「特異的免疫学的関係」に関し
て選択される。選択過程における主要要素は、病気の臨
床的症状と患者体内の特定物質に対する循環性抗体の濃
度の上昇を個別に測定（診断）して、その相関関係を決
定することである。
他の選択要素は、病状に対する循環性抗体の高い濃度が
認められることは無関係に、免疫原の病状に対する特異
的関連性である。多発性硬化症（MS）の本発明による治
療において、免疫原成分決定における前記選択基準の適
用を説明できる。前述したように、多発性硬化症患者
は、説明できないほど高い循環抗痲疹抗体の濃度を示す
のが特徴である。多発性硬化症患者はまた一様に、リン
パ球関連抗原を有し、該抗原は米国特許第4,294,818号
の診断方法で述べられているような特定の抗体と反応す
る。したがって、痲疹ウィルスとリンパ球関連抗原の両
者は、多発性硬化症状態と「免疫学的に特異的関連を有
する」免疫原として、ヒスタミンと混合して多発性硬化
症の緩和に有用な本発明の組成物の形成に好適である。
認められることは無関係に、免疫原の病状に対する特異
的関連性である。多発性硬化症（MS）の本発明による治
療において、免疫原成分決定における前記選択基準の適
用を説明できる。前述したように、多発性硬化症患者
は、説明できないほど高い循環抗痲疹抗体の濃度を示す
のが特徴である。多発性硬化症患者はまた一様に、リン
パ球関連抗原を有し、該抗原は米国特許第4,294,818号
の診断方法で述べられているような特定の抗体と反応す
る。したがって、痲疹ウィルスとリンパ球関連抗原の両
者は、多発性硬化症状態と「免疫学的に特異的関連を有
する」免疫原として、ヒスタミンと混合して多発性硬化
症の緩和に有用な本発明の組成物の形成に好適である。
下記は、本発明方法により治療のできる病気状態と、そ
の病気状態と免疫学的特異的関連を有する免疫原を示し
たものである。
の病気状態と免疫学的特異的関連を有する免疫原を示し
たものである。
本発明の混合物は一般に非経口的（例えば、皮下筋肉
内、舌下など）に投与されるが、組成物活性成分を消化
による劣化から保護するときは、経口投与も考えられ
る。舌下投与と同様に、皮下投与も好ましい。
内、舌下など）に投与されるが、組成物活性成分を消化
による劣化から保護するときは、経口投与も考えられ
る。舌下投与と同様に、皮下投与も好ましい。
例えば、皮下投与に用いられる典型的な単位投与量は、
ヒスタミン源（好ましくは前記燐酸ヒスタミン溶液）と
１種以上の免疫原（例えば、不活性化し弱毒化した痲疹
ウィルスワクチン）を加えた免疫学的に使用可能な全容
量0.5ccの担体液（好ましくは生理食塩水）である。舌
下投与の単位投与量は、皮下投与の場合と同量のヒスタ
ミン・免疫原混合物を一滴（典型的には0.05cc）で供給
する。
ヒスタミン源（好ましくは前記燐酸ヒスタミン溶液）と
１種以上の免疫原（例えば、不活性化し弱毒化した痲疹
ウィルスワクチン）を加えた免疫学的に使用可能な全容
量0.5ccの担体液（好ましくは生理食塩水）である。舌
下投与の単位投与量は、皮下投与の場合と同量のヒスタ
ミン・免疫原混合物を一滴（典型的には0.05cc）で供給
する。
薬学的（生物学的）混合物のヒスタミン成分濃度を変え
てもよい。担当医は病状の変化に応じてヒスタミンの濃
度を変えて処方し、または投与することができる。これ
は、いわゆる「中和」投与量の投与方法と矛盾しないも
のである。
てもよい。担当医は病状の変化に応じてヒスタミンの濃
度を変えて処方し、または投与することができる。これ
は、いわゆる「中和」投与量の投与方法と矛盾しないも
のである。
この「中和」投与量とは、薬剤に対する患者の通常の免
疫学的反応部分を直接免疫的に抑制する濃度のことであ
る。
疫学的反応部分を直接免疫的に抑制する濃度のことであ
る。
本発明を実施した経験によると、成人患者のヒスタミン
有効単位投与量は、微量であり、約8.8×10-6から約5.5
×10-3mgの範囲内、通常は4.4×10-5から1.1×10-3mgの
間である。使用する免疫原の量は、免疫原の相対純度ま
たは均質度に左右される。一例として、本発明による多
発性硬化症患者の治療は、一般には1000TCID50に調製さ
れたワクチン注射処方量の２×10-3から４×10-4倍量の
弱毒化した痲疹ウィルスを含む単位投与量によるもので
ある。さらに、重要で有効な免疫原ウィルス成分は生ウ
ィルスのように投与時にその安定性が変動をしないウィ
ルス画分であると考えられるだけの根拠がある〔現実
に、活性痲疹感染による様々な影響を排除するために、
使用したウィルスワクチン製剤は、石炭酸処理した食塩
水中に室温で生ウィルス粒子を殺すのに充分な約三時間
以上放置した〕。将来、免疫学的に活性なウィルス免疫
原画分が単離できれば、本質的には同量の免疫原または
その合成レプリカを含んでいても、もっと少ない投与量
で所期の目的が達せられるであろう。前述したように、
ヒスタミンと免疫原を予め成分混合することなく互いに
異なる身体上の部位に投与した場合において、本発明の
混合物を一ヶ所の部位に投与したときと同じだけの効果
を立証することができなかった。
有効単位投与量は、微量であり、約8.8×10-6から約5.5
×10-3mgの範囲内、通常は4.4×10-5から1.1×10-3mgの
間である。使用する免疫原の量は、免疫原の相対純度ま
たは均質度に左右される。一例として、本発明による多
発性硬化症患者の治療は、一般には1000TCID50に調製さ
れたワクチン注射処方量の２×10-3から４×10-4倍量の
弱毒化した痲疹ウィルスを含む単位投与量によるもので
ある。さらに、重要で有効な免疫原ウィルス成分は生ウ
ィルスのように投与時にその安定性が変動をしないウィ
ルス画分であると考えられるだけの根拠がある〔現実
に、活性痲疹感染による様々な影響を排除するために、
使用したウィルスワクチン製剤は、石炭酸処理した食塩
水中に室温で生ウィルス粒子を殺すのに充分な約三時間
以上放置した〕。将来、免疫学的に活性なウィルス免疫
原画分が単離できれば、本質的には同量の免疫原または
その合成レプリカを含んでいても、もっと少ない投与量
で所期の目的が達せられるであろう。前述したように、
ヒスタミンと免疫原を予め成分混合することなく互いに
異なる身体上の部位に投与した場合において、本発明の
混合物を一ヶ所の部位に投与したときと同じだけの効果
を立証することができなかった。
従って、同じ部位にまずヒスタミンを非経口的（例え
ば、皮下）に投与し、続いて免疫原を投与し（患者の皮
膚内で混合物を作る）ことによって効果をあげることは
可能であるが、このような実施方法は好ましくない。投
与前に成分を混合することの有用性はまた、舌下投与の
結果によっても確認された。多発性硬化症患者をヒスタ
ミンと痲疹ウィルスで治療する場合に、投与する混合物
が新たに調製されたばかりのものである場合、所定量の
混合物の舌下への投与と、前記舌下投与と同じ量の混合
物の皮下への投与とでは、同じ効果をもたらさないこと
が認められている。しかし、舌下投与の効果は成分混合
物を単に投与前にある程度の時間放置するだけで高めら
れる。
ば、皮下）に投与し、続いて免疫原を投与し（患者の皮
膚内で混合物を作る）ことによって効果をあげることは
可能であるが、このような実施方法は好ましくない。投
与前に成分を混合することの有用性はまた、舌下投与の
結果によっても確認された。多発性硬化症患者をヒスタ
ミンと痲疹ウィルスで治療する場合に、投与する混合物
が新たに調製されたばかりのものである場合、所定量の
混合物の舌下への投与と、前記舌下投与と同じ量の混合
物の皮下への投与とでは、同じ効果をもたらさないこと
が認められている。しかし、舌下投与の効果は成分混合
物を単に投与前にある程度の時間放置するだけで高めら
れる。
本発明の実施に関して限定を設けるつもりではないが、
これら観察結果の原理を説明しうる仮設がある。ヒスタ
ミン／免疫原混合物の投与が個々の成分を別々に投与す
るよりも効果が大きいのは、個々には活性の小さいこれ
ら二つの成分が、高い活性を有する一つの錯体を形成す
る結果であると考えられる。いわゆる「新鮮な」混合物
が皮下投与の経路で効果を発揮するのはヒスタミンと免
疫原との間の瞬時に形成される錯体結合によるものであ
ろう。長時間放置された混合物の舌下投与の効果が
（「新鮮な」混合物に比べて）大きいのは、成分混合の
初期には舌下には容易に吸収されない比較的高分子量の
錯体が形成されるが、放置時間が長くなると錯体の分解
が進み、分子量が低下し、比較的吸収され易く、しかも
活性のある錯体を生ずると考えられる。
これら観察結果の原理を説明しうる仮設がある。ヒスタ
ミン／免疫原混合物の投与が個々の成分を別々に投与す
るよりも効果が大きいのは、個々には活性の小さいこれ
ら二つの成分が、高い活性を有する一つの錯体を形成す
る結果であると考えられる。いわゆる「新鮮な」混合物
が皮下投与の経路で効果を発揮するのはヒスタミンと免
疫原との間の瞬時に形成される錯体結合によるものであ
ろう。長時間放置された混合物の舌下投与の効果が
（「新鮮な」混合物に比べて）大きいのは、成分混合の
初期には舌下には容易に吸収されない比較的高分子量の
錯体が形成されるが、放置時間が長くなると錯体の分解
が進み、分子量が低下し、比較的吸収され易く、しかも
活性のある錯体を生ずると考えられる。
実施例１ 本実施例は、多発性硬化症患者の症状緩和における本発
明の実施に関するものである。
明の実施に関するものである。
実施例での研究過程において、すべての多発性硬化症患
者が、ヒスタミンと免疫原との混合物を上記した投与量
範囲内での投与を受けたことが確認されたので、初期段
階の各個人に対する感受性試験を省略した。
者が、ヒスタミンと免疫原との混合物を上記した投与量
範囲内での投与を受けたことが確認されたので、初期段
階の各個人に対する感受性試験を省略した。
多発性硬化症にかかっていると臨床的に診断された患者
162人に対して、本発明の治療計画を施した。
162人に対して、本発明の治療計画を施した。
最初の24人の患者に対して下記三種の混合成分を含む組
成物の投与を開始した。
成物の投与を開始した。
（１）燐酸ヒスタミン（USP Injection,Eli Lilly） （２）痲疹ウィルスワクチン（生、弱毒化済、MSD,Atte
nuvax〔登録商標〕、Merk,Sharp ＆ Dohme）、および （３）インフルエンザウィルスワクチン（三価タイプＡ
およびＢ、Wyeth）。
nuvax〔登録商標〕、Merk,Sharp ＆ Dohme）、および （３）インフルエンザウィルスワクチン（三価タイプＡ
およびＢ、Wyeth）。
メーカーから受け取った前記各成分を累進的に５回の希
釈を行ったものを用いて、各患者の皮膚試験を行い、各
成分について免疫学的許容最大皮下投与量を決定した。
痲疹ウィルスの場合、市販のワクチンを室温にて３時
間、石炭酸処理を施した食塩水中に放置した。この放置
時間は、すべての生ウィルス粒子を不活性化するのに充
分な長さと考えられている。三種の混合物成分は次に、
各患者に対して定められた各成分の投与量を考慮して、
液体0.5ccに「注文混合」する。舌下投与は、各成分の
指定投与量を僅か0.05cc（一滴）の液量で与えられるよ
うに組成物を調製して行った。
釈を行ったものを用いて、各患者の皮膚試験を行い、各
成分について免疫学的許容最大皮下投与量を決定した。
痲疹ウィルスの場合、市販のワクチンを室温にて３時
間、石炭酸処理を施した食塩水中に放置した。この放置
時間は、すべての生ウィルス粒子を不活性化するのに充
分な長さと考えられている。三種の混合物成分は次に、
各患者に対して定められた各成分の投与量を考慮して、
液体0.5ccに「注文混合」する。舌下投与は、各成分の
指定投与量を僅か0.05cc（一滴）の液量で与えられるよ
うに組成物を調製して行った。
患者には、多発性硬化症病状に通常伴う20の運動性、神
経学的、及び心理学的障害に関する症状の改善、悪化、
または不変を報告するように定期的に要請した。治療前
に、列挙した障害が起こらなかった場合は報告しないで
よいこととした。患者たちはまた総合た症状について病
状の全般的な軽減、悪化、または無変化に関する報告を
するよう要請した。
経学的、及び心理学的障害に関する症状の改善、悪化、
または不変を報告するように定期的に要請した。治療前
に、列挙した障害が起こらなかった場合は報告しないで
よいこととした。患者たちはまた総合た症状について病
状の全般的な軽減、悪化、または無変化に関する報告を
するよう要請した。
計画に従った治療を開始してから約２ヶ月後に、ある患
者たちは二成分混合物による治療に切り換えられた。こ
の二成分はヒスタミンと、痲疹ウィルスまたはインフル
エンザウィルスのいずれか一つとからなっていた。痲疹
／ヒスタミン混合物による治療を受けた患者たちは、引
き続き三成分混合物に見られたと同様の病状の改善を示
したが、ヒスタミン／インフルエンザウィルス混合物に
よる治療を受けた患者たちにはかような病状の改善は見
られなかった。その結果、以後特に示す以外は、最初の
24人の患者と後に治療計画に参加した多発性硬化症患者
のすべては、二成分、すなわちヒスタミン／痲疹ウィル
ス組成物による治療を受けた。
者たちは二成分混合物による治療に切り換えられた。こ
の二成分はヒスタミンと、痲疹ウィルスまたはインフル
エンザウィルスのいずれか一つとからなっていた。痲疹
／ヒスタミン混合物による治療を受けた患者たちは、引
き続き三成分混合物に見られたと同様の病状の改善を示
したが、ヒスタミン／インフルエンザウィルス混合物に
よる治療を受けた患者たちにはかような病状の改善は見
られなかった。その結果、以後特に示す以外は、最初の
24人の患者と後に治療計画に参加した多発性硬化症患者
のすべては、二成分、すなわちヒスタミン／痲疹ウィル
ス組成物による治療を受けた。
ある患者は、ヒスタミンと痲疹ウィルスを別々に、異な
る身体上の部位に皮下注射により投与された。病状軽減
の中断が認められると、これらの患者の二成分混合組成
物の投与による治療法に戻された。
る身体上の部位に皮下注射により投与された。病状軽減
の中断が認められると、これらの患者の二成分混合組成
物の投与による治療法に戻された。
ある患者たちは、ヒスタミンと痲疹の両者を含んでいな
い二成分混合物組成物の投与を受けた。これらの混合組
成物の投与による治療法においては、ヒスタミンと痲疹
の組み合わせで観察されたと同様の病状の軽減は見られ
ず、そのようなテストを受けた患者はすべて、ヒスタミ
ン／痲疹混合組成物による治療法に戻された。試験に用
いられた二成分混合物は弱毒化したおたふくかぜウィル
ス、粗製ヒト白血球インターフェロン、あるいはミエリ
ン塩基性蛋白質（Eli Lilly）のいずれかとヒスタミン
とを含んでいた。同様に、二種のヒスタミンの合成先駆
物質（イミダゾールと酢酸イミダゾールのいずれか）と
痲疹ウィルスワクチンとを含む混合組成物でも、病気の
症状を軽減する点においては、さほど有効ではなかっ
た。
い二成分混合物組成物の投与を受けた。これらの混合組
成物の投与による治療法においては、ヒスタミンと痲疹
の組み合わせで観察されたと同様の病状の軽減は見られ
ず、そのようなテストを受けた患者はすべて、ヒスタミ
ン／痲疹混合組成物による治療法に戻された。試験に用
いられた二成分混合物は弱毒化したおたふくかぜウィル
ス、粗製ヒト白血球インターフェロン、あるいはミエリ
ン塩基性蛋白質（Eli Lilly）のいずれかとヒスタミン
とを含んでいた。同様に、二種のヒスタミンの合成先駆
物質（イミダゾールと酢酸イミダゾールのいずれか）と
痲疹ウィルスワクチンとを含む混合組成物でも、病気の
症状を軽減する点においては、さほど有効ではなかっ
た。
ほぼ18ヶ月にわたる研究の過程で治療計画に参加した患
者数は増加し、遂には少なくとも何らかの治療を受けた
総数166人の患者が登録された。1982年１月の時点で
は、133人の患者が研究対象として残っていた。研究対
象から外れた総数29人の患者の内、２人は２ヶ月間の治
療を終わる前、または治療効果について何らかの報告を
提出する前に去ってしまった。また２人の患者が、多発
性硬化症と無関係な原因で死亡した。研究対象から外れ
た25人の内、１人だけが症状の全般的な悪化を報告し、
他の24人は無変化（16人）、またはある程度の病状の改
善（８人）を報告した。
者数は増加し、遂には少なくとも何らかの治療を受けた
総数166人の患者が登録された。1982年１月の時点で
は、133人の患者が研究対象として残っていた。研究対
象から外れた総数29人の患者の内、２人は２ヶ月間の治
療を終わる前、または治療効果について何らかの報告を
提出する前に去ってしまった。また２人の患者が、多発
性硬化症と無関係な原因で死亡した。研究対象から外れ
た25人の内、１人だけが症状の全般的な悪化を報告し、
他の24人は無変化（16人）、またはある程度の病状の改
善（８人）を報告した。
下記第１表は、1982年１月直前に残留した133人の患者
の報告を表にまとめたものである。
の報告を表にまとめたものである。
下記第２表は、治療中に単位投与量の混合組成物が投与
された回数の分析である。全患者は皮下注射で治療計画
を開始した。ある者はドロップ（舌下滴下）単独か、ド
ロップとショット（皮下注射）の組み合わせに切り換え
た。治療計画のある時点で舌下滴下を試みた111人の患
者の内、45人は皮下注射養生法には戻らなかった。
された回数の分析である。全患者は皮下注射で治療計画
を開始した。ある者はドロップ（舌下滴下）単独か、ド
ロップとショット（皮下注射）の組み合わせに切り換え
た。治療計画のある時点で舌下滴下を試みた111人の患
者の内、45人は皮下注射養生法には戻らなかった。
実施例２ 本実施例は、慢性関節リウマチ症状の治療における本発
明の実施に関するものである。実施例１と同様に、すべ
ての患者に対するヒスタミン混合成分の中和濃度が、前
述した濃度範囲内であることが分かった。
明の実施に関するものである。実施例１と同様に、すべ
ての患者に対するヒスタミン混合成分の中和濃度が、前
述した濃度範囲内であることが分かった。
臨床的に慢性関節リウマチと診断された６人の患者に対
して、本発明による治療計画が開始された。各患者につ
いて、（１）燐酸ヒスタミン（USP Injection,Eli Lill
y）、（２）痲疹ウィルスワクチン（生、弱毒化済、MS
D,Attanuvax〔登録商標〕、Merck,Sharp ＆ Dohme）、
および（３）刺激性リウマチ因子、ウサギ抗羊赤血球Ig
G（Capple Labs）の、各免疫学的許容最大皮下投与量を
決定する試験が行われた。試験結果に基づいて定められ
た三つの各成分量を皮下注射用に0.5ccの液状に、もし
くは舌下投与用に0.05ccの小滴状に調製した。組成物投
与頻度は２日に１回の注射から１日２回の注射へ、ある
いは１日１回の舌下小滴投与から１日２回の舌下小滴投
与へと変化した。６ヶ月間の治療後、６人の患者はすべ
て下記の点における病状の軽減を報告した。（１）痛み
の緩和、（２）関節の可動性と柔軟性の向上、（３）腫
脹の減少、（４）炎症の減少、および（５）の活力の増
加。
して、本発明による治療計画が開始された。各患者につ
いて、（１）燐酸ヒスタミン（USP Injection,Eli Lill
y）、（２）痲疹ウィルスワクチン（生、弱毒化済、MS
D,Attanuvax〔登録商標〕、Merck,Sharp ＆ Dohme）、
および（３）刺激性リウマチ因子、ウサギ抗羊赤血球Ig
G（Capple Labs）の、各免疫学的許容最大皮下投与量を
決定する試験が行われた。試験結果に基づいて定められ
た三つの各成分量を皮下注射用に0.5ccの液状に、もし
くは舌下投与用に0.05ccの小滴状に調製した。組成物投
与頻度は２日に１回の注射から１日２回の注射へ、ある
いは１日１回の舌下小滴投与から１日２回の舌下小滴投
与へと変化した。６ヶ月間の治療後、６人の患者はすべ
て下記の点における病状の軽減を報告した。（１）痛み
の緩和、（２）関節の可動性と柔軟性の向上、（３）腫
脹の減少、（４）炎症の減少、および（５）の活力の増
加。
患者の一部は、ヒスタミン/IgG混合物（痲疹ウィルス無
し）の投与による養生法に切り換えられた。これらの患
者は引き続き病状の改善を示し、痲疹ウィルス成分が慢
性関節リウマチの治療に必須のものでないことを示し
た。
し）の投与による養生法に切り換えられた。これらの患
者は引き続き病状の改善を示し、痲疹ウィルス成分が慢
性関節リウマチの治療に必須のものでないことを示し
た。
0.1ないし0.005mgのクロマトグラフィーで精製したIgG
を含む混合物を使用した場合に好ましい反応が認められ
た。予備資料によると、ヒトIgGは上記ウサギ起源IgGと
同様の効力を有することが示されている。
を含む混合物を使用した場合に好ましい反応が認められ
た。予備資料によると、ヒトIgGは上記ウサギ起源IgGと
同様の効力を有することが示されている。
実施例１及び２は、本発明が多発性硬化症や慢性関節リ
ウマチ以外の種々の病状の治療にも適用できることを示
している。現に、先に付加的に列挙した10個の「自己免
疫」性病状の各々はその他の免疫性障害と同様、列挙し
た一つ以上の病状と免疫学的に特異的な関連のある免疫
原とヒスタミンとからなる混合組成物の有効量の投与に
よって治療でき、同様に良好な結果が得られるものと考
えられる。
ウマチ以外の種々の病状の治療にも適用できることを示
している。現に、先に付加的に列挙した10個の「自己免
疫」性病状の各々はその他の免疫性障害と同様、列挙し
た一つ以上の病状と免疫学的に特異的な関連のある免疫
原とヒスタミンとからなる混合組成物の有効量の投与に
よって治療でき、同様に良好な結果が得られるものと考
えられる。
実施例３ 本実施例は、古典的に免疫成分とは関係がないとされて
いる病気症状の軽減に本発明を適用したものである。
いる病気症状の軽減に本発明を適用したものである。
慢性的苦痛（実質的な痛みの鎮静傾向の無いまま、３ヶ
月以上続く痛み）を訴えている15人の患者に対して治療
計画を開始した。患者の内、５人は事前に骨関節症と診
断され、他の10人は物理的外傷に対する激しい苦痛を当
初訴えていた。各患者は実施例１及び２と同様に、燐酸
ヒスタミンと不活性化し弱毒化した慢性関節リウマチワ
クチンの許容最大皮下投与量を決定する試験を受けた。
各試験において決定されたヒスタミン混合物成分濃度
は、燐酸ヒスタミンとして投与量当たり8.8×10-6から
5.5×10-3mgの範囲内であり、また痲疹混合物成分濃度
は、所定ウィルスワクチン投与量の２×10-3倍から４×
10-4倍量の範囲内であった。投与の頻度は、４日毎に１
回の注射から１日２回の注射及び／又は１日１回から１
日３回の舌下滴下へと変化した。治療を受けたすべての
患者は痛みの軽減を経験し、ある患者の場合には組成物
の最初の投与後数時間後には鎮静作用が表れた。
月以上続く痛み）を訴えている15人の患者に対して治療
計画を開始した。患者の内、５人は事前に骨関節症と診
断され、他の10人は物理的外傷に対する激しい苦痛を当
初訴えていた。各患者は実施例１及び２と同様に、燐酸
ヒスタミンと不活性化し弱毒化した慢性関節リウマチワ
クチンの許容最大皮下投与量を決定する試験を受けた。
各試験において決定されたヒスタミン混合物成分濃度
は、燐酸ヒスタミンとして投与量当たり8.8×10-6から
5.5×10-3mgの範囲内であり、また痲疹混合物成分濃度
は、所定ウィルスワクチン投与量の２×10-3倍から４×
10-4倍量の範囲内であった。投与の頻度は、４日毎に１
回の注射から１日２回の注射及び／又は１日１回から１
日３回の舌下滴下へと変化した。治療を受けたすべての
患者は痛みの軽減を経験し、ある患者の場合には組成物
の最初の投与後数時間後には鎮静作用が表れた。
頻発する単純疱疹ウィルスII型感染に悩む２人の患者に
対して実施例１及び２と同様に皮膚試験を行い、燐酸ヒ
スタミン、痲疹ウィルスワクチン、及びインフルエンザ
ウィルスワクチンの最大許容皮内投与量を測定した。燐
酸ヒスタミン及び各ウィルス調剤の単位投与濃度は、前
述した範囲内であった。両患者は三成分混合組成物の皮
下注射を毎日受け、病変部の痛みが直ちに緩らぎ、病変
部の大きさが縮小して、病変部は結局２〜３日のうちに
消滅した旨を報告した。
対して実施例１及び２と同様に皮膚試験を行い、燐酸ヒ
スタミン、痲疹ウィルスワクチン、及びインフルエンザ
ウィルスワクチンの最大許容皮内投与量を測定した。燐
酸ヒスタミン及び各ウィルス調剤の単位投与濃度は、前
述した範囲内であった。両患者は三成分混合組成物の皮
下注射を毎日受け、病変部の痛みが直ちに緩らぎ、病変
部の大きさが縮小して、病変部は結局２〜３日のうちに
消滅した旨を報告した。
中程度ないし強度の跛行を示す10頭の馬に対して、燐酸
ヒスタミン及び痲疹ウィルスワクチンを使って皮膚試験
を行った。各馬は次に、定められた前記濃度範囲内の混
合物を使って治療した。すべての馬が急速な回復を示
し、１日１回から１週間１回の注射による養生法を続け
た結果、症状が解消した。
ヒスタミン及び痲疹ウィルスワクチンを使って皮膚試験
を行った。各馬は次に、定められた前記濃度範囲内の混
合物を使って治療した。すべての馬が急速な回復を示
し、１日１回から１週間１回の注射による養生法を続け
た結果、症状が解消した。
上記各実施例で説明した本発明に関して、当業者は数多
くの修正や変更が思いつくはずである。従って、特許請
求の範囲に記載した限定のみが適用されるべきである。
くの修正や変更が思いつくはずである。従って、特許請
求の範囲に記載した限定のみが適用されるべきである。
Claims (5)
- 【請求項１】不活性化および弱毒化した痲疹ウィルスま
たは該痲疹ウィルスの免疫学的活性を有する画分、およ
びヒスタミンとの混合物の有効量を含む、免疫学的因子
を含む病気の治療用組成物であって、 前記免疫学的因子を含む病気が、多発性硬化症、多発性
筋炎、および慢性関節リウマチ症からなるグループから
選択される、ことを特徴とする免疫学的因子を含む病気
の治療用組成物。 - 【請求項２】前記ヒスタミンが、水溶性ヒスタミン塩で
ある特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - 【請求項３】前記ヒスタミンが、単位投与量当たり8.8
×10-6〜5.5×10-3mgの燐酸ヒスタミンである特許請求
の範囲第２項に記載の組成物。 - 【請求項４】前記痲疹ウィルスが、不活性化および弱毒
化したワクチン菌株である特許請求の範囲第１項ないし
第３項のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項５】前記不活性化および弱毒化した痲疹ウィル
スワクチン菌株が、単位投与量当たりワクチン所定注射
量の２×10-3〜４×10-4倍量含まれる特許請求の範囲第
４項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/378,752 US4521405A (en) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | Methods and materials for treatment of disease states involving immunological factors |
| US378752 | 1982-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5959631A JPS5959631A (ja) | 1984-04-05 |
| JPH0776179B2 true JPH0776179B2 (ja) | 1995-08-16 |
Family
ID=23494410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58087393A Expired - Lifetime JPH0776179B2 (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-17 | 免疫学的因子を含む病気の治療用組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4521405A (ja) |
| EP (1) | EP0094575B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0776179B2 (ja) |
| DE (1) | DE3377619D1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US4704273A (en) * | 1982-05-17 | 1987-11-03 | Mcmichael John | Methods and materials for treatment of rheumatoid arthritis |
| US4692332A (en) * | 1985-01-18 | 1987-09-08 | Mcmichael John | Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of malignant neoplasms |
| JPH06102629B2 (ja) * | 1985-08-22 | 1994-12-14 | 株式会社ミドリ十字 | 特発性自己免疫性溶血性貧血治療剤 |
| FR2609896B1 (fr) * | 1987-01-28 | 1991-06-28 | Bruttmann Georges | Nouvelles formes galeniques de gammaglobulines dites anti-inflammatoires pour administration par voie per- et sub-linguale |
| FR2609897B1 (fr) * | 1987-01-28 | 1991-06-28 | Bruttmann Georges | Nouvelles formes galeniques de gammaglobulines pour administration par voie per- et sub-linguale |
| US4964848A (en) * | 1988-06-27 | 1990-10-23 | Bloom Philip M | Treatment of multiple sclerosis with lymphocytapheresis and chemo-immunosuppression |
| CA2015515C (en) | 1990-01-03 | 1999-12-07 | Jean-Marie Saint-Remy | Pharmaceutical compositions containing antigen-antibody complexes and uses therefor |
| US5753624A (en) * | 1990-04-27 | 1998-05-19 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Materials and methods for treatment of plaquing disease |
| US6174916B1 (en) | 1990-04-27 | 2001-01-16 | Milkhaus Laboratory, Ltd. | Methods for treating herpes virus infections |
| CN1080930A (zh) * | 1992-01-26 | 1994-01-19 | 伊姆罗吉制药公司 | 组胺衍生物及其用作免疫调节剂的方法 |
| US5728385A (en) | 1993-08-12 | 1998-03-17 | Classen Immunotherapies, Inc. | Method and composition for an early vaccine to protect against both common infectious diseases and chronic immune mediated disorders or their sequelae |
| US7008790B1 (en) | 1993-08-12 | 2006-03-07 | Classen Immunotherapies, Inc. | Method and composition for an early vaccine to protect against both common infectious diseases and chronic immune mediated disorders or their sequelae |
| US5798102A (en) * | 1997-03-04 | 1998-08-25 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Treatment of cardiomyopathy |
| US6303127B1 (en) | 1997-03-04 | 2001-10-16 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Treatment of disease states |
| NZ509198A (en) | 1998-06-26 | 2002-11-26 | Elaine A | Treatment for multiple sclerosis using a histamine H2 agonist in combination with a phosphodiesterase inhibitor |
| US7232830B2 (en) * | 1998-06-26 | 2007-06-19 | Elaine A Delack | Method for treatment of neurodegenerative diseases and effects of aging |
| AU6751000A (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-19 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Use of histamine as a drug delivery enhancing compound for use in transmucosal or transdermal delivery |
| US6187309B1 (en) * | 1999-09-14 | 2001-02-13 | Milkaus Laboratory, Inc. | Method for treatment of symptoms of central nervous system disorders |
| US6713058B2 (en) * | 1999-09-14 | 2004-03-30 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Methods for alleviating symptoms associated with neuropathic conditions comprising administration of low levels of antibodies |
| GB2370770B (en) * | 2001-01-03 | 2005-06-01 | Simon Connolly | Uses of Streptococcus Vaccines |
| WO2004075845A2 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treating or preventing autoimmune disease using histamine h1 receptor-blocking agents |
| KR100723251B1 (ko) * | 2005-03-18 | 2007-05-29 | 전숙영 | 알레르기 질환의 치료를 위한 약학적 조성물, 그의 용도 및알레르기 질환의 치료방법 |
| WO2009143453A2 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The Lauridsen Group, Inc. | Methods and compositions for reducing lung inflammation in an animal |
| EP2547407A4 (en) * | 2010-03-19 | 2013-08-07 | Beech Tree Labs Inc | METHOD FOR TREATING VIRUS INFECTIONS BY ADMINISTERING ETHYL MICROSOLVER OR A THIOL DERIVATIVE THEREOF |
| AU2018389242A1 (en) | 2017-12-21 | 2020-07-16 | Resolys Bio, Inc. | Compositions and methods of treatment of Ehlers-Danlos Syndromes |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE563791A (ja) * | ||||
| JPS5585526A (en) * | 1978-12-23 | 1980-06-27 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | Remedy for allergic disease |
| US4294818A (en) * | 1979-07-30 | 1981-10-13 | University Patents, Inc. | Methods and materials for detection of multiple sclerosis |
-
1982
- 1982-05-17 US US06/378,752 patent/US4521405A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-06 DE DE8383104490T patent/DE3377619D1/de not_active Expired
- 1983-05-06 EP EP83104490A patent/EP0094575B1/en not_active Expired
- 1983-05-17 JP JP58087393A patent/JPH0776179B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0094575B1 (en) | 1988-08-10 |
| US4521405A (en) | 1985-06-04 |
| JPS5959631A (ja) | 1984-04-05 |
| EP0094575A2 (en) | 1983-11-23 |
| EP0094575A3 (en) | 1984-10-10 |
| DE3377619D1 (en) | 1988-09-15 |
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