JPH07509218A - エストロゲン／プロゲスチン／アンチプロゲスチン方法並びに経口避妊及び月経調整のためのキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エストロゲン／プロゲスチン／アンチプロゲスチン方法並びに経口避妊及び月経 調整のためのキット叉工二工１ 本発明は、アンチプロゲスチンとの組合せ物の形でエストロゲンを用いるか又は エストロゲン−プロゲスチンを用いた雌哺乳動物生殖腺における経口避妊並びに 月経の調整及び／又は閉経期前、閉経期周囲期（ｐｅｔｉ−ｍｅｎｏｐａｕｓａ ｌ）及び閉経期後の雌の予定外出血の減少を達成するための方法及びキットに関 する。

エストロゲン／プロゲスチン組合せ物経口避妊薬の形での排卵の抑制は、女性に おける医薬品による可逆性生殖能力コントロールを達成するための最も有効な措 置であったが、特に４０〜４４歳の年齢グループの喫煙女性におけるこの方法で の長期避妊に関係する既知の不利な副作用という理由から、長年にわたり、より 低いエストロゲン投与量での避妊を達成することへの関心が高まっていた。

このようにして、エストロゲン／プロゲスチン組合せ物経口避妊薬の３０年の歴 史の間に、閉経期前の雌の場合の経口避妊目的及び閉経期後の雌の場合のエスト ロゲン置換治療ＣｅｓＩｒｏｇｅｎ　＋ｅｐｌａｃｅｍｅｌ　＋ｈｃｒｓｐｙ） の両方に対して毎日のエストロゲン投与量の着実な減量調整が行なわれてきた。

例えば、有利な実施態様として、閉経期前の雌に、１周期あたり全体で２８日間 に対して２３日間もしくは２４日間（２３〜２６日間）、１７β−エストラジオ ール１ｍｇ及びレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏＢｅｓ＋＋ｅｌ）　０　、０ ７５　ｍ　ｇを含有する錠剤を１日１個投与し、これに「丸剤なし」日ないしは 無丸剤の日が５日間もしくは４日間（２〜５日間）を続けることが開示されてい る欧州特許出願公開第０２５３６０７号明細書並びに、該欧州特許出願公開明細 書中で引用された参考文献を参■されたい、なおこれら全ての文献の開示する内 容は、参考のために本明細書中に記入されている。

同時に、プロゲスチン成分も、ある程度減量されてきたのではあるが、男性ホル モン的性質ＣａｎｄｒｏｇｅｎｉｃｉＩｙ）の減少は依然として、目下の最優先 事項である。

これとともに、処方のこのような適応は、種々の養生法の中に単相的にも多相的 にも存在していた。結果として、今日の経口避妊薬は、エストロゲンに関係する 血餅障害の発生及び苦痛並びに、循環内の高い密度のりボタンバク質コレステロ ール量を維持する、より「脂質に優しいｊプロゲスチンの漸増する衝撃に関して かなり安全になっている。５ｐｅｌｌｓｅ７．　ＷＮ他；”＾ｍＪＯｂｓｌｅｌ 　Ｇｙｎｅｅｏｌ″１９８０：　１３７；　１０９：　Ｓｅｏ目、　ＪＺ他、　 ”Ｆｅｒ＋ｉｌ　Ｓｌｅ＋ｉｌ”　１９７８；３０：１４Ｎ　Ｍｉｓｈｅｌｌ、 　ＤＲＪｒ、他、”ＪＲｅｐ＋ｏｄ　Ｍｅｄ、”　＋９９０：　３５（追補４） ；　４４７−４＋１１；　５ｐｅｒｏｌｌＬ、、”Ｃｏｎ＋ｅｍｐ　０ｂｓｌｅ ｌ　Ｇｙｎｅｃｏｌ”　１９９１；　３６：６５；　ＭｅｉｌｉｓＧＢ他、”Ｃ ｏｎ１＋＠ｅｅｐｌｉｏｎ”　１９９１：　４３：　２３：及び５１５ｍｐＨｅ ｔ　Ｍｌ、Ｗｉｌｌｅｌｌ　ＷＣ＋也、”Ａｍ　Ｊ、Ｃ１ｂｓｌｅｌ　Ｇｙｎｅ ｅｏｌ°’　＋９９０；１６３：　２８５を参照されたい。

このような経口避妊薬処方の発展は、最も急速にヨーロッパで促進され、かつア メリカにおいても着実に現われている。それどころか、１日（こつきエストロゲ ン２０〜３５μｇのみを含有する経口避妊目的剤を基礎とするＷ／積するデータ に促されてフード・アンド・ドラッグ・アドミニストレーションズ・ファーティ リティ・アンド・マターナル・ヘルス・トランゲス諮問委員会ｉｈｅ　Ｆｏｏｄ 　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　八ｄｍｉｎｉ＋Ｉ＋１ｌｉｏｎ’ｓ　Ｆｅｒｌｉｌｉｌｙ 　ｓｎｄ　Ｍｓ＋ｅｔｎｓｌ　ｌｌｅ＊ｌ＋ｈ　Ｄｒｕｇｓ　八ｄｖｉｓｏｒｙ 　Ｃｏｍｍ１ｔ電ｅｅ）は、閉経期周囲期（ｐｅ＋ｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ）の 数年間（即ち３５〜５０歳）の健康な喫煙しない女性のための低い投与量の経口 避妊薬を示唆した（Ｍｉｓｈｅｌｌ（１９９０）及びＳｐｅ＋ｏｆｆ（１９９１ ）の上記文献ｌＵ、Ｓ、　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔ【ａ ｔｉｏｎ。

Ａｄｖｉｓｏｒｙ　Ｃｏｍｍ１ｔｔｅｅ　ｏｎ　Ｍａｌｅ＋ｎａｌ　ａｎｄ　Ｒ ｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＨｅａｌｔｈ、１９８９．　Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、　Ｍ ａＢｌａｎｄ：　及びＲｏｓｅｎｂｅ＋ｇ。

Ｌ、他ＪＡＭＡ　１９８５；　２５３：２９６５を参照のこと）、、日本の場合 には現在、経口避妊薬は、安全性及び有効性の最初の基準について評価されてい る最中であり、かつ約１年以内に医師及び患者が一般的に入手可能であると予セ される。

２つの重要な問題点、即ち（１）避妊効果の維持。

及び（２）子宮内膜出血のコントロールの際のさらなる原爆の回避は、経口避妊 薬の場合のエストロゲン−プロゲスチン医薬品の毎日の投与量の減量化を考慮す ると一層低い場合には、複雑である。現在入手可能な最も低い投与量の経口避妊 薬製品でさえ持続された避妊効果を示しているのに対して、全般的に、現状打破 性出血（ｂ＋ｅａＨｈ＋ｏｕｇｈ　ｂｌｅｅｄｉｎｇ）　（不時の月経もしくは スポツティング（ｓｐｏ目ｉｎｇ））又は「丸剤なし」週間（予定された月経） 中の投薬中止無月経（ｖｉｌｈｄｒａｖｓｌａｍｅｎｏ＋＋ｈｅａ）の際の出血 コントロールの問題の発生は、エストロゲン／プロゲスチン投与量が減少される 場合には増加する。”Ｅｎｄｏｍｅｌｒｉａｌ　Ｂｌｅｅｄｉｎｇ　ｓｎｄ　５ ｔｅｒｏｉｄｓｌ　Ｃｏｎ１ｒａｃｅｐｌｉｏｎ″：　ＤｉＣ！ｆ＊１ｕｓｙ　 Ｅ、　Ｆ目ｓｅｒ　Ｒ３，ＷｅｂｂＦＴＥ　（編）、　Ｂｓ＋ｈｅ、　Ｅｎｇｌ ａｎｄ：　Ｐｉｕｍｓｎ　？ｅｓｓ；１９９０：　１４−１９中のＧ＋ａｙ、　 ＲＨ，及びＣｕ１ｌｂｅｙ　Ｇ、他、　”Ｃｏｎ１ｒａｃｅｐｌｉｏｎ”１９８ ２；　２６：２２９を参照されたい。

発明の目的 本発明の目的は、経口避妊及びホルモン置換治療におけるエストロゲン及び／又 は、２種類同時に投与される場合のプロゲスチンの毎日の投与量での減少に関係 する出血コントロールの問題を解決することである本発明のもう一つの目的は、 極めて低い量のエストロゲン及び／又はプロゲスチン経口投与量での雌哺乳動物 における避妊を達成するための方法を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、正常な月経を可能にしかつ月経の開始を調整する方 法を提供することであるさらにもう一つの目的は、医薬品が自動投与される方法 を提供することである。

もう一つの目的は、常用の経口投与量もしくは低い経口投与量のエストロゲン− プロゲスチン経口避妊及びホルモン置換治療に関係する副体用を有していない方 法を提供することである。

もう一つの目的は、本発明による方法を実施するためのキノ］・を提供すること である。

もう一つの目的は、エストロゲン／プロゲスチン経口避妊もしくはエストロゲン 及び／又はプロゲスチン置換治療を受けている雌の場合に月経を誘発させること 及び／又は予定外出血（現状打破性出血、スポツティング）を減少させることに 有効である医薬品を提供することである。

他の目的は、本発明の関する分野の当業者には明ら方法の面で本発明は、現状打 破性出血及び投薬中止無月経の発生を惹起するに十分な低さの、エストロゲンの 単独もしくはプロゲスチンとの組合せ物の形での投与量を雌哺乳動物に投与する ことに関係する出血の問題を、該雌に、現状打破性出血の減少もしくは排除に有 効であり、かつ場合によっては、月経が誘発されるための、蓄積された子宮内膜 組織の腐肉形成の誘発にも有効である量のアンチプロゲスチンを定期的に投与す ることによって回避する方法に関する。

製品の面で本発明は、月経誘発量のアンチプロゲスチンを、雌の生殖腺の場合の 少なくとも２０日間の避妊期間中に中断することなく毎日摂取された場合には経 口避妊の達成に有効である量のエストロゲン及びプロゲスチンとの混合物の形で 含有している、経口摂取に適合されており、かつエストロゲン−プロゲスチン経 口避妊又はエストロゲンもしくはエストロゲン−プロゲスチンのホルモン置換の 医薬品治療を受けている雌の場合の月経誘発に適合された医薬品に関する。

別の製品の面で本発明は、エストロゲン及びプロゲスチンを、２０日間もしくは それ以上の期間毎日１投薬単位が摂取される場合には、人間の女性の生殖腺の場 合の経口避妊の達成に集合的に有効であるが、しかし現状打破性出血及び／又は 投薬中止無月経の発生を促進する量でそれぞれ含有している少なくとも２０経口 投薬単位を含有しかつ常法で配列された、例えばパーレックス研究所（Ｂｅｒｌ ｅｘ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の「レビエン２１　（”Ｌｅｖｉｅｎ　２１ ″）Ｊに類似したキットに関する。

本発明による、上記キットの第１の実施態様の場合には、月経を誘発する量のみ のアンチプロゲスチンを含有している付加的な経口投薬単位が、２０日間もしく はそれ以上のエストロゲン／プロゲスチン経口投薬単位の摂取後に摂取されるた めに配置されている。このキットの実施態様の一変種の場合には、アンチプロゲ スチン含有経口投薬単位に先行するエストロゲン／プロゲスチン組合せ物経口投 薬単位の数は、例えば２１単位もしくはそれ以上、例えばさらに２０単位もしく は１８０）３位にまで増加される。閉経期周囲期及び閉経期後の雌の場合のエス トロゲン置換治療の際の使用を意図した、他の変種の場合には、プロゲスチンは 、錠剤の幾つかもしくは全てから省略され、かつアンチプロゲスチンは、現状打 破性出血を顕著に減少させかるがもしくは排除するか、及び／又は蓄積された子 宮内膜組織の腐肉形成を誘発する量で存在する。これら変種は、医薬品によって 調整された自分の月経周期の長さを通常の４週間の期間を超えて延長することが 要求される個体のためのものである。

本発明によるキットの第２の実施態様の場合には、例えばバーレックス研究所の ［レビエン２８（”Ｌｅｖｉｅｎ２８″）Ｊに類似して、上記の第１の実施態様 の２０単位もしくはそれ以上の経口投薬単位の後に服用されるために配置された 形で、「１日１＃ｌ１８Ｊ養生法を維持しかつ投薬の新しい周期が開始した際に 個体が思い出すために、６単位もしくはそれ以上の偽薬経口投薬単位が存在する 。

キットの第３の、かつ有利な実施態様の場合には、上記の６単位もしくはそれ以 上の偽薬経口投薬単位の代りにキットは、第１の実施態様の最初の２１単位の投 薬単位に相応する低い投与量のエストロゲン及びプロゲスチンをそれぞれが含有 している経口投薬単位２８単位もしくは２９単位もしくは３０単位を含有してい る。この実施態様の場合には、第２２日に服用されるために配置された投薬単位 は、月経誘発量のアンチプロゲスチンも含有している。

詳細な説明 本発明は、通常より低いエストロゲン及びプロゲスチン投与量を使用することに よって経口避妊が達成される場合に頻度が増加する現状打破性出血及び投薬中止 無月経の発生を、約２１日間毎日のエストロゲン及びプロゲスチン経口投与の毎 月の周期の「医薬品なし」、即ちエストロゲンなし及びプロゲスチンなし週間中 ならびに有利に、中断されない毎日のエストロゲン及び／又はプロゲスチン投与 中に月経が予期される場合にはいつでも、アンチプロゲスチンを用いて月経を誘 発することによって最小化することができるか又は完全に回避することができる ことを見出したことを基礎としている。

同様にして、正常な月経は、アンチプロゲスチンを用いて、同時の連続した低い 投与量のエストロゲン／プロゲスチン経口避妊養生法を中断することなく達成す ることができる。アンチプロゲスチン、例えばＲＵ４８６の定期的な、例えば３ ０日間、６０日間もしくは９０日間の間隔をおいての投与と組み合わせた形の連 続した極めて低い魚のエストロゲン／プロゲスチン経口避妊養生法によって、予 測可能な月経コントロールが提供される。

上記方法に対する生理学的な根本的理由は、下垂体−卵巣一子宮軸の薬剤による 抑制のより小さな度合いを、「卯胞脱出じＩｏｌｌｉｃｕｌａｒ　ｅｓｃａｐｅ ”）」を回避するための中断のない養生法の場合を除いて維持するためである。

今日の低い投与量の経口避妊薬製品を用いることによって、強壮な卯胞成長は、 「九剤なし」期間中に、先の１０年間により高い投与量の丸剤が使用された場合 より急速に再開することができる。一方、全てが「九剤なし」の７日間に促遭さ れることが知られている急速な子宮内膜増殖を伴う強められた内因性エストラジ オール分泌によって、月経間の現状打破性出血は殆ど生じず、かつ投薬中止無月 経も殆ど生じない。

プロゲステロン拮抗物質の間欠投与は、蓄積された子宮内膜組織の腐肉形成を、 ４週間ごとにか又は延長された間隔、例えば６０日、９０日、１２０日、１５０ 日、１８０日もしくはそれ以上の日数ごとに、経口避妊養生法の丸剤なしの中断 をせずに確実にする程度に計画される。

本！！！明による、月経を誘発するための間欠の、即ち約１か月ごともしくはそ れ以上、例えば２か月もしくは３か月ごと、年４回もしくは年２回のアンチプロ ゲスチン投与によって、異常な出血の問題、例えば現状打破性出血及び投薬中止 無月経は、内因性血清エストラジオールの卵胞相のレベルを常用の低い投与量の エストロゲン／プロゲスチン経口避妊に関係するレベルより高いレベルで維持す ることによって回避される。

正常な月経周期の場合にはプロゲステロンは、排卵後に生成される黄体から生産 される。本発明による避妊方法の場合には、プロゲスチンは、エストロゲンと一 緒に、調整された各周期の少なくとも終了近く、例えば各周期の最後の約２週間 に、増殖性子宮内膜を分泌相に変換するために投与され、この変換によって、無 競争のエストロゲン作用に関係する子宮内膜癌の危険が減少される。しかしなが ら月経は、アンチプロゲスチンが投与される場合には、エストロゲン及び／又は プロゲスチンの投与が月経周期の月経の週に中断されるかどうかに関係なくアン チプロゲスチンのみを用いて達成される。

通常投与されるエストロゲン及びプロゲスチンの毎日の経口投与量は、女性にお いて確実な避妊もしくはホルモン置換治療を達成する最も低い量であり、即ち、 避妊に関してエチニルエストラジオール約５〜３５ｍｃｇ、及びノルエチンドロ ンアセテート（ｎｏ＋ｅｌｈｉｎｄｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ）約０．５〜１． ５ｍｇ、に等量の投与量である。毎日の投与量は、１か月間間じであってもよい し、又は、バーレックス研究所の「トリーレビエン（Ｔ＋１−Ｌｅｖｉｅｎ”） Ｊの場合と同様に、例えば毎月の月経が予期される場合には週によって変化して もよく、この場合、エストロゲン及びプロゲスチンの両方もしくはいずれか一方 の投与量を周期中の月経週間中に減量することもできるし、排除することもでき る。しかしながら、上記物質の投与が月経週間中に排除もしくは減量される場合 には、周期の他の週の間の核物質の投与量は有利に、例えば第２週、特に第３週 の間、月経前に現状打破性出血が発生しないことを保証するために、相応して増 加される。

同様に、例えば閉経期後の女性の場合において毎月の月経が予期されない場合に は、エストロゲン及び／又はプロゲスチンの投与量は、延長された期間にわたる 低いレヘルのエストロゲン及び／又はプロゲスチン投与の結果としての現状打破 性出血の孤立した症例を阻止するために、定期的に、例えば、最後の月経後の予 め決められた期間に、基線となる長期の投与量を上回って簡単に増加させること ができる。

本発明に使用することができるプロゲスチンの例は、微小化プロゲステロン（１ ５〜５０ｍｇ／日）、ノルエチンドロン（ｎｏ＋ｅｌｈｉｎｄ＋ｏｎｅ）及びそ のエステル、例えばアセテート（０、１−０、７５ｍ　ｇ　／日）、ノルエチン ドロン（０３〜０．６ｍｇ／日）、エチノジオールジアセテート（０，３〜０． ７５ｍｇ／日）、ノルゲストレル（ｎｏＢｅｓＨｅｌ）（０，０５〜０．２ｍｇ ）及びレボ−ノルゲストレル（ｌｓｖｏ−ｎｏＢｅｓｔ＋ｅｌ）　（０。

０３〜０．１５ｍｇ／日）、クロルシマジノンアセテート・シブロチロン（ｃｙ ｐｒｏ＋ｅ＋ｏｎｅ）、シブロチロンアセテート（ｃｙｐ＋ｏ＋ｅ＋ｏｎＣｓｃ ｅ＋２１ｅ）、ノルエチンドロン、デソゲストレル（＋ｌｅｓｏｇｅｓｌ＋ｅｌ ）、ノルゲスチメート（ｎ。

＋ｇｅｓｌｉｍａｌｅ）、ジヒドロスピレノン（ｄｉｈｙｄ＋ｏｓｐｉｒｅｎｏ ｎｅ）、レボ−ノルゲストレル（Ｉｅｖｏ−ｎｏＢｅｓ＋ｒｅｌ）及びゲストデ ン（ｇｅｓｌｏｄｅｎｅ）　（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社、Ｂｅｒｌｉｎ；米国特許ｆ ｆ１４０８１５３７号明細書）（レボ−ノルゲスドリル（Ｉｅｗｏ−ｎｏ＋ｇｅ ｓｌ＋ｉり０．０３〜０．　１５ｍｇに等量）である。

化合物の一覧表については、月経前期に活性である化合物が開示されている、Ｂ 、　Ｒｕｎｎｅｂ＊ｕｍ他薯の文献の記事”Ｆｅｍａｌｅ　Ｃｏｌ＋ａｃｅｐｌ ｉｏｎ：　Ｕｐｄｉｌｅ　ａｎｄ　Ｔｒｅｎｄｓ”、Ｓｐ＋ｉｎｇｅｒ−Ｖｅ＋ ｌａｇ、　Ｂｅｒｌｉｎ、　１９８８．６４〜９０頁、１０９〜１２１頁、１２ ２〜１２８頁及び１２９〜１４０頁を参照されたし。例えば、種々のプロゲスチ ンが記載されている６５頁及び６８〜７０頁；合成プロゲストゲンが記載されて いる１１０頁及び１１１頁（図１及び表１）、ゲスタゲンが記載されている１２ ２頁、図１．並びにプロゲストゲン、或いは、米国特許第４６８１８７５号明細 書及び同第４７３８９５７号明細書に記載された、長く作用するエストリオール のエステルが記載されている１２９〜１３３頁（図１〜１０）及び１３７頁、表 ２を参照されたし。

本発明に使用することができるエストロゲンの例は、エチニルエストラジオール 及びエストラジオール並びにそれらのエステル、例えばアセテート、バレレート 、ベンゾエート及びランデシレート、（５〜１５ｍｃｇ、）メストラノール（ｍ ｅｓｌ＋ａｎｏｌ）　（２０〜２５ｍｃｇ／日）並びに複合エストロゲン（５〜 １５ｍｃ　ｇ／日）である。

プロゲスチン及びエストロゲンは、選択されたプロゲスチン及びエストロゲンが 活性であるいずれの経路ででも、例えば経口、筋肉内注射、経皮でかもしくは陰 唇（ｖａｇｉｎａｌ　＋ｉｎｇ）経由で常法で投与することができる。殆どのエ ストロゲン及び合成プロゲスチンは、経口活性であり、かつさらに有利に、この 経路で、例えば錠剤、糖剤、カプセル又は九剤の形で投与される。

プロゲスチン及び／又はエストロゲンが錠剤もしくは糖剤の形で投与されるべき 場合には、プロゲスチン及び／又はエストロゲンは、場合によっては、医薬品と して受容されうるキャリヤー、例えば結合剤、例えばトラガントゴム、コーンス ターチもしくはゼラチン：膨化剤、例えばアルギン酸、及び潤滑剤、例えばステ アリン酸マグネシウムを含有していてもよい。また、エストロゲン及び／又はプ ロゲスチンは、経皮又は陰唇経由で供給されてもよい。

エストロゲン及び／又はプロゲスチンは、アンチプロゲスチン単独で月経の誘発 に有効であるため、中断なしに投与されるか、又はエストロゲン及び／又はプロ ゲスチンの投与は、月経中もしくは月経前に、例えば、アンチプロゲスチン投与 の第１日に開始されかつその後約６日間続けて中断することができる。このよう にしてエストロゲン及びプロゲスチンは、常用より低い投与量で６が月間もしく はさらに長く中断せずに投与することができ、この期間中には月経は、予期され かつ予め選択された周期で、例えば２０日、３０日、６０日、９０日、１２０日 、１５０日もしくは１８０日ごとに、アンチプロゲスチンの月経誘発量を月経開 始が予期される日の前の１日間、２日間及び／又は３日間投与することによって 誘発することができる。

本発明に使用することができるアンチプロゲスチンの例は、ＲＵ　４８６　（” Ｍｉｌｅｐｒｉｓｌｏｎｅ″、　Ｒｏｕｓｓｅｌ　Ｕｃｌａｌ、　Ｐａｒｉｓ） 　：及び「オナプリストン（”０ｎａｐｒｉｓｌｏｎｅ”）」（Ｓｃｈｅｍｉｎ ｇ社、Ｂｅ＋ｌｉｎ：米国特許第４７８０４６］号明細書）並びに、米国特許第 ４６０９６５１号、特に化合物リロプリストン（１１β−（４−ジメチルアミノ −フェニル−１７β−ヒドロキシ−１７α〜（３−ヒドロキシ−プロブ−１−（ Ｚ）−ｘンジル−４，９（１０）エストラジェン−３−オン）：米国特許出願番 号第０６／８２７０５０号、特に化合物１１β−４−アセチルフェニル）−１７ β−ヒドロキシ−１７α−（ｌ−プロピニル）−４，９−エストラジェン−３− オン及び１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（ ３−ヒドロキシ−１（２）〜プロペニル）−４，９−エストラジェン−３−オン ；米国特許出願番号第０７／２８３６３２号；公開された欧州特許出願公開第０ ４０４２８３１号明細書に相応する米国特許出願番号第０７　／　５４１８０６ 号の特許明細書及び特許出願公開明細書に記載されたステロイド、及び池の抗妊 娠物質（ａｎ＋＋ｇｅｓ＋ａ＋ｔｏｎｓ）、例えば米国特許第４８９１３６８号 、である。１回層又は２４〜７２時間にわたる分割量でのアンチプロゲスチンの 投与量は、典型的に約５０〜５００ｍｇである。予測可能な程度に月経を誘発す る必要量も低い魚は、臨床経験の繰り返しから容易に決定することができる。

アンチプロゲスチンが例えば１回量又は分割量で同じ日又は連続する数日間に投 与された後に、月経は通常、その後３〜４日以内に達成される。

場合によっては、アンチプロゲスチンは、エストロゲン及びプロゲスチンの毎日 の投与量との混合物の形で周期の中の適当な日もしくは数日間、例えば第２０日 もしくはその後のいずれかの日、例えば第３０日、第６０日、第９０日、第１２ ０日、第１５０日及び／又は第１８０日に投与することができる。

製品の実施態様において本発明は、本発明による方法を実施するための材料、試 薬及びキットに関する。

キットについては本発明は、経口投与に適当である２０〜２８投与単位を有する 、別の点では常用の多重投与単位製品に関する。全ての変種は、最初の２０単位 もしくはそれ以上の単位に、その投与単位１単位が連続した２１日間自動投与さ れる場合には、１周期の間の卵胞発生（Ｉｏｌｌｉｃｕｌｏｇｅｎｅｓ口）の遮 断に有効であるが、しかし出血問題の発生の回避に有効である量より少ない員の エストロゲン及びプロゲスチンを集合的に含有している。２１投与単位変種の最 後の投与単位及び２２〜２８投与単位変種の第２２投与単位は、出血問題の発生 の抑制及び月経の誘発に有効である量のアンチプロゲスチンを含有している。２ ８投与単位変種の第２２〜２８投与単位の各々は、最初の２１投与単位と同様に 、低い投’７１にのエストロゲン及びプロゲスチンを含有している。

有利に、エストロゲン及びプロゲスチン及び／又はアンチプロゲスチンを含有し ている投与単位は、経口投与に適合されているが、しかし選択的に舌下、直腸、 膣もしくは局所（皮膚塗布におけるン用に適合されていてもよい。また有利に、 経口摂取に適合された単位は、錠剤、カプセルもしくは糖剤の形である。さらに 有利にアンチプロゲスチンは、エストロゲン及びプロゲスチンを含有している同 じ単位中に含有されている本発明による方法に使用される医薬品は通常、医薬品 として受容可能な常用のキャリヤーとの複合体の形でアンチプロゲスチンを含有 する。通常、アンチプロゲスチンの有効投与量は、経口投与の場合には宿主の体 重１ｋｇにつき約１，０〜約１０ｍｇである。有効投与量は、選択された投与方 法及び治療される哺乳動物の種とともに変化する。

医薬品の面で本発明は、月経誘発量のアンチプロゲスチンを、混合物の相応する 量が雌の哺乳動物の生殖腺の場合に連続して２１日間摂取される場合には経口避 妊酌量の経口活性のエストロゲンもしくは経口活性のプロゲスチン及び場合によ っては、例えば本明細書中前記の、医薬品として受容可能な常用のキャリヤー、 例えば、固体投与形態の場合には結合剤、増量剤もしくは希釈剤又は水性液もし くはアルコール液との混合物の形で含有する経口投薬形態、例えば丸剤、錠剤、 カブレット（ｃａｐｌｅｌ）もしくはカプセル又は液体に関する。該組成物は、 連続的もしくは逐次的なエストロゲン及びプロゲスチン避妊養生法、例えば、月 経が予期される場合には、通常の結合された毎日の経口エストロゲン及びプロゲ スチン摂取が行なわれる個体によって摂取されることが意図されている。

本発明による医薬品によって、経口用エストロゲン／プロゲスチンを大量の形で 、例えば、３０個、６０個もしくは１００個の錠剤もしくはカプセルの瓶の形又 は液体の瓶の形で供給することが可能であり、それというのも、該医薬品の毎日 の投与が投与期間を通して変化せずに維持することができるからである。

さらなる推敲なしに以上の記載をもって、当業者が本発明を最大限に利用するこ とができることと確信される。したがって、次の有利な特定の実施態様は、いか なる意味においても、開示されていない残りの部分をより詳細に説明するもので あり、かつ、制限するものではない。

上述の記載及び次の実施例の場合には、全ての温度は、訂正されずに、摂氏度で 記載されており、かつ、他に記載のないかぎり、全ての部及びパーセンテージは 、重量によるものである。

上記及び下記の全ての特許出願明細書、特許明細書及び刊行物の文章の全体は、 参考のために本明細書中に記入されている。

実施例 例　Ｉ：　連続的な極めて低い投与量による避妊中の間欠的アンチプロゲスチン 投与 霊長目 通常の推定による排卵月経周期（調査開始に先立つ月について２８．７±３．４ 日間）を有する成体の雌のアカゲザル（Ｍａｃａｃａ　ｍｕｌｓＮａ）　３４匹 を選択した。

これら動物の自然月経の持続期間は、３．７±１．６日間であった。こ・れら霊 長目は、女性における視床下部−下垂体一卵巣一子宮軸の機能に対する広範囲の 生理学的類似性という理由から人間の経口避妊薬使用の調査のための価値ある研 究室用代表者である。　Ｈｏｄｇｅｎ。

ＧＤ、、”Ｆｅ＋Ｉｉｌ　５ｌｅｒｉｌ”１９ｇ２；：＋ｓ：２ｇｌ；　Ｄａｎ ｌｏｒｌｈ　ＤＲ。

他、　”Ｃｏｎ１＋ａｃｅｐｌｉｏｎ″１９８９；　３９：：１２１；及びｖｉ ｎ　Ｕｅｍ　ＪＦＨＭ、他、　”Ｃｏｎ＋＋１ｃｅｐ＋ｉｏｎ”１９８９；　４ ０：１７１を参照されたし猿の平均体重は、５．８±１．６ｋｇ　（Ｘ±ＳＥ’ Ｍ）であった。猿を、管理された環境下（照明１２時間及び２３℃）に個別に収 容した。猿の食事は、市販の霊長類用フード（ＰｕＮｎｇ社、３１．　Ｌｏｕｉ ｓ、　ＭＯ）であり、かつ任意に水を与えた。

イースタン・ヴアージニア・メディカル・スクール（Ｅａｓ＋ｅ＋ｎ　Ｖｉ＋ｇ ｉｎｉａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　５ｃｈｏｏｌ）は、完全に公認の動物研究施設をそ のアニマル・ケア・アンド・ユーズ委員会（八ｎｉｍａｌ　Ｃａｒｅ　ａｎｄ　 Ｕｓｅ　Ｃｏｍｍ１目ｅｅ）によって、ナショナル・インスティトウーツ・オブ ・ヘルス（＋ｈｅＮａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔ ｈ）の”Ｇｕｉｄｅ　ｌｏ「Ｃ１ｔｅａｎｄ　Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｌａｂｏ「ａｔｏ ｒｙ　Ａｎｉｍａｌｓ”、パブリック０ヘルス１サービス（ｔｈｅ　Ｐｕｂｌｉ ｃ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｅ＋ｖｉｃｅｓ）の”Ｔ’ｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　Ｉｏ＋　 ｔｈｅ　Ｃａｒｅ　ａｎｄ　Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａｎｉｍａ Ｉｓ’“及び米国農務省の１９８５年改正の動物福祉法（＋ｈｅ八旧へａｔ　Ｗ ｅｌｆａｒｅ　Ａｃ＋）の実施規則に示された調査基準に従って維持している。

調査を２部に分けて実施した°　第１部は、各周期が胃管栄養の場合の経口投薬 ２１日間及びこれに続く非治療７日間からなる３周期の経口避妊治療周期の適合 インターバルであり、このようにして市販の経口避妊酌量パッケージの伝統的な 養生法を模擬した。この計画によって、全ての個体（過程を終了した猿３２匹） が最初の調整インターバル中に、先行する人間のデータが、より長期の避妊薬使 用者の中で発生する場合より一時的に高い現状打破性出血の発生を示した投薬養 生法の作用を受けることが確認された。Ｇ＋ｓｙ（＋９９０）　；Ｃｕ１ｂｅｙ 他（＋９８２）の上記参考文献を参照されたし。腟用綿棒（塩水０．９％中で湿 潤された綿が先端に取り付けられた塗布具）及び他の実施方法を、出血を検出す る（主観的にスポツティング、中程度の月経又は明白な月経として記録される） ために毎日午前７〜９時に実施した。第２治療周期の場合にのみ、しかし前駆週 間を含めて、毎日の血液試料を大腿部の静脈から、軽度のケタミン（ｋｅｔａｍ ｉｎｓ）麻酔下で採集した（３０〜５０ｍｇ、　ｉｎ　Ｖｅｌａｌａ＋＋　Ｐａ ｒｋｅ　Ｄａｖｉｓ、　Ｍｏ＋＋ｉｓ　Ｐｌ！ｉｎｓ、　ＮＪ）。血清を採取し 、かつエストラジオール及びプロゲステロンのラジオイムノアッセイまで凍結し たく一１５’Ｃ）　（Ｄａｎｌｏｒｌｈ他（］Ｌ８９）：　ｖａｎ　Ｖｅｍ他、 （＋９８９）上記文献）、このラジオイムノアッセイを調査の第２部の開始前に 終了させ、このことによって、排卵抑制が極めて低い投与量の養生法で達成され たことが確認された。

第２部の場合には、この霊長目の３０匹を無作為に各６匹の５個の治療グループ に割り当てた：　（１）第１部で使用した経口避妊投薬を６か月間続行した（２ １＋７日間の養生法）；　（２）第３０日、第６０日、第９０日、第１２０日、 第１５０日及び第１８０日の治療日１こお１するアンチプロゲスチン（ＲＵ　４ ８６）の１日経口投与と組み合わせた連続した（「丸剤なし」インターバルのな い）毎日のエストロゲン−プロゲスチン投薬、（３）プロゲステロン拮抗物質を 第６０日、第１２０日及び第１８０日のみに投与したこと以外は第２グループに 同じ；　（４）Ｒｕ４８６を第６０日、第１２０日及び第１８０日のみに投与し たこと以外は第２グループに同じ；　並びに（５）アンチプロゲスチン治療を全 く伴わない１８０日間の連続的なエストロゲン−プロゲスチンによる毎日の治療 。上記第１部の場合と同様の、腟出血を検出するための毎日の監視を１８７日間 で中止した。大腿部の血液を、プロゲステロン増量による潜在的な現状打破性排 卵（ｂｒｅ＊ｋｌｈ＋。

ＢＪ　ｏｖｕｌａｔｉｏｎ）を同定するために終始１週間に１回採集し、血清値 約１．０ｎｇ／ｍｌは、卵巣黄体機能及び可能性のある排卵を示すものとみなさ れた。同様に、これら同じ櫟本を、進行中の内因性エストロゲン生合成を監視す るためにエストラジオール量について分析した。それぞれ第１グループ及び第３ グループの猿２匹を、１匹は皮膚発疹のため、もう１匹は局所的治療を必要とす る拘指の感染のため、進行中の工程成績表から外した。皮膚発疹及び拘指感染の どちらも、上記ホルモン治療に関係するとは思われない。

医薬品 極めて低い投与量の経口避妊を達成するため、かつ使用される市販医薬品をこれ ら実験室用の霊長類の（人間より）小さな体重に適合させるために、エチニルエ ストラジオール ドロンアセテート０．０６ｍｇ／日の経口投与量を使用した。これは、１錠につ きノルエチンドロンアセテート１ｍｇ及びエチニルエストラジオール２０μｇを 含有する市販の丸剤（常用の２１日分バックの”Ｌｏｅｓｌ＋ｉｎ　Ｉ／２０″ 、Ｐａ＋ｋｅ　Ｄａｖｉｓ，　Ｍｏ＋＋ｉｓ　Ｐｌｉｉｎｓ，　Ｎｌ）を粉砕す ることによって達成した。

第２部の周期の場合には、ＲＵ　４８６　（’Ｍｉｌｅｐ＋ｉｓｔｏｎｅ”。

Ｒｏｕｓｓｅｌ　Ｕｃｌａｌ，　Ｐａｒｉｓ）の周期を１回５　０　ｍ　ｇの錠 剤として、連続的なエストロゲン−プロゲスチン経口避妊養生法と組み合わせて 間欠的に投与したが、但し、第１グループ及び第５グループの動物は除外した。

先の調査は、ＲＵ　４８６のこの投与量が子宮内膜受容体、子宮内膜受容体及び 頚部受容体からの天然プロゲステロンを置換するのに十分であることを示し、こ の場合、自然月経に匹敵する、即時的（通常４８時間以内）かつ完全な、子宮底 組織及び子宮峡部組織の両方の腐肉形成が誘発される。Ｉｌｅｉｉ）’　ＤＬ他 ，Ｆｅ＋ｌｉｌ　Ｓｌｅ＋ｉｌ’　１９８３；　４０；２５３；　Ｄａｎｌｏ＋ ｌｈ　ＤＲ他，　Ｃｏｎｌ＋ｉｃｅｐｌｉｏｎ　１９８９；　４０１９９を参照 されたい。エストロゲン及びプロゲスチン成分が既に結合されているため、プロ ゲスチンはＲ０４８６投与のインターバル中でさえ含まれていた。

人間への投与量の等量との比較という観点から、猿によって受容された毎日の投 与量は、猿の体重約６ｋｇ及び女性の体重６０ｋｇをもって、エチニルエストラ ジオール約１２μｇ及びノルエチンドロンアセテート０．６ｍｇであった。この ようにして、この極めて低い投与量の経口避妊薬の処方によって、現在アメリカ もしくはヨーロッパで市販されている最も低い投与量の経口避妊薬組合せ物の一 つに匹敵する、毎日のエストロゲン−プロゲスチンによる暴露（ｅｌｏｓ＋＋＋ ｅ）が４０％減量された。伝統的な２１＋７日間の工程成績表と比較して、１年 間を基礎としてさらに９２日の治療日が存在する連続的な極めて低い投与量の養 生法を使用した場合を考慮してさえ、この治療によって、外来のエストロゲン− プロゲスチン暴露の年率は２０％以上減少される。

統計学的評価及び結果 平均及び標１ｓ誤差として計算された、調査第１部の場合のグループの結果間の 相違点を、Ｆ統計量を使用することによって比較し、この場合、Ｐ＜０．０５の 有意差のレベルで試験を行なった。

観察される２つの月経要素（ｇＬ状状打破性出血率び投薬中止（「丸剤なし」） 月経の持続時間）は、いかなる有意差（Ｐｒｏ．０５）も示さなかったが、しか し一定の傾向が観察され、即ち、（１）現状打破性出血率が第２及び第３周期で 顕著に低くなり；かつ（２）「九剤なし」インターバル中の投薬中止月経の持続 時間が月ごとに僅かに減少した。また、予期される投薬中止月経の時期での投薬 中止無月経の発生（観察された第３の月経要素）は第３治療周期で、第１治療周 期と比較して顕著に増加した（ｐ＜０．０５）、エストラジオール及びプロゲス テロンの循環量は、下垂体のゴナドトロピン分泌へのエストロゲン−プロゲスチ ン医薬品の抑制作用を間接的に反映していた。血清エストラジオールは、第２周 期中の治療日に隣り合った「九剤なし」インターバル中に明らかに増加したが、 しかし卵胞成熟は、投薬の再開によって覆い隠され、この場合、治療及び抑制な しで最高レベル約６０ｐｇ／　ｍ　ｌの場合に第２１日の２　５　９　ｇ　／　 ｍ　１近くまで示されていた。血清プロゲステロン量がアッセイの検出下限でか もしくは該検出下限近くで終始維持されていたことから、データは、排卵が確実 に３２匹の猿全てにおいておそらく遮断されていたことを確実に示していた。

調査の第２部から得られたデータを，１８０日までの６治療周期中の子宮内膜出 血のプロフィールをもつ治療グループによって記載した。現状打破性出血もしく は月経に対する平均（＋ＳＥＭ）の日数を、記録された発生の全体数（第１グル ープの場合には１治療周期あたり、又は第２〜５グループについては３０日間の インターバル）をグループ中で観察された個体数で割ることによって計算した。

データの表作成の場合には、月経（予期されたインターバルでの投薬中止による かもしくは誘発された出血）を、第１グループについては「先割なし」インター バル以内又は、連続した極めて低い投与量の経口避妊中のＲｏ　４８６の間欠投 与後７日以内に（第２〜４グループ）検出された膣出血として記録した。同様に して、経口避妊薬の投薬中止の期間又はプロゲステロン拮抗物質投与の直後の期 間のの、月経が予期されるこの期間中に膣出血が観察されないことを、投薬中止 無月経として記録した。

第１グループについては、現状打破性出血の発生は、第１周期ないし６周期で殆 ど変化はなかった。しかしながら、第１部の場合のデータと比較された、全体的 に第２部で得られたデータは進歩的に、現状打破性出血率において２．４倍の減 少（Ｐ＜０．０５）を示していた。統計学的有意性（Ｐ≦０．０５）は、第１部 の第１周期に対して、第２部の第３治療周期及び第６周期でも達成された。

３０日、６０日もしくは９０日間隔での間欠的なＲＵ４８６の１回量に関係する 第２〜４グループについては、全ての現状打破性出血の発生は、統計学的比較を 第１グループと比較して第２〜４グループの結合されたデータ全体について行な った場合には、５７％減少された（Ｐｒｏ、０５）。しかしながら、第５グルー プは、連続的な極めて低い投与量の経口避妊に対して独自の反応を明らかに示し た。現状打破性出血の頻度は、他の全ての調査対象グループ（Ｐｒｏ、０５）と 比較して、第５の、及び顕著には第６の３０日間のインターバルにおいて緩慢に 上昇した。

大薊投薬中止又はＲＵ　４８６によって誘発された月経について、伝統的な２１ ＋７日間の養生法で投与される、極めて低い投与量の経口避妊薬によって、治療 的の自然月経周期（１，７±０．５日、全体として３．７±１．６日に対して、 それぞれ）の日数より少ない（Ｐ＜Ｏ，ＯＳ＞日数の月経出血が結果として得ら れ−Ｒ０４８６後の月経は、中断された先割周期のみを用いた場合より長い期間 （３，１±０，８日；Ｐ＜０．０５）であった。ＲＬＩ　Ｊ８６で治療されたグ ループ間の出血のプロフィールにおける有意差（Ｐｒｏ、０５）は、存在しなか った。最後に、１８０日間の極めて低い投与量の経口避妊薬投薬の中断のない過 程を受けたこれら霊長類（第５グループ）は、他の治療されたグループより長い 投薬中止月経の持続時間を示した（４．９±３゜５日、Ｐ＜０．０５）。しかし ながら、観察される個体性度は、統計有意差（ｐ＞０．０５）の達成が前治療周 期中に見出されるのを妨害した。

第２部の場合の無月経の発生は、ＲＵ　４８６が連続的な経口避妊薬養生法に間 欠的に添加された場合には顕著に減少された。数匹については膣出血の存在が１ 日もしくは２日と同程度の短さであったが、実際上、ＲＵ　４８６後に出血を示 さない猿はいなかった。これとは対照的に、２１＋７日間の常用の養生法又は極 めて低い投与量の経口避妊薬の連続的な投与のどちらか一方のみが使用される場 合には、無月経の発生率は、全体的に２０〜３０％の範凹内であった（Ｐｒｏ、 ０５）。

第２部を通して、毎週の血清プロゲステロン量は、１．４日ｇ／ｍｌの値が検出 された場合の一例を除いて１．０日ｇ／ｍ１未満で維持された。該試験体の再検 定によって、濃度０．２６日ｇ／ｍｌが得られ、このことは、可能性のある卵胞 もしくは黄体の高められた活性度を示しているというよりもむしろ、初期値が偽 検定に由来している可能性があることが示唆している。同様に、全体として、１ ８０日間の調立期間中の血清エストラジオール濃度は、第１〜５グループについ てそれぞれ３７±１９ｐｇ／ｍｌ、２３＋７日ｇ／ｍ１．２７＋７日ｇ／ｍｌ、 ２２＋５日ｇ／ｍｌ、２５±３　ｐ　ｇ　／　ｍ　］及び２６±６　ｐｇ　／　 ｍ　ｌであり、この場合、ＲＵ　４８６に関係なく、全体として、連続的な低い 投与量の経口避妊薬養生法期間中の有意に（Ｐく０．０５）より低いエストロゲ ン量が示されていた。

上記の結果は、２１日間の投薬及び７日間の「先割なし」日の常用の養生法又は １８０日間の中断されない治療のどちらかを使用した場合には排卵を遮断するの に十分である、使用された極めて低い投与量の経口避妊薬に一致する。しかしな がら、出血問題、即ち、「先割なし」インターバル中の現状打破性出血又は投薬 中止無月経のいずれかの発生は、治療方法が伝統的な２１＋７日間の計画でおっ たか、延長された連続的な治療であったかに関係なく、ＲＩＪ４１１６がエスト ロゲン／プロゲスチン治療に組み合わされた形で投与された場合と比較して増加 した。

間欠的に３０日、６０日もしくは９０日間隔でのアンチプロゲスチンＲＵ　Ａｇ ３の付加は、出血という側面から見て、２つの改善点に結合するものであった。

月経間のインターバルでの減少された現状打破性出血及び予期される時期での信 頼性のある月経誘発は観察され、この場合、このようにして投薬中止無月経は排 除された。同様に、全般的に誘発された月経の持続時間は、ＲＵ　４８６後に僅 かに増大した。連続的なり経口避妊薬治療をＲＵ　４８６なしで使用した場合に は、現状打破性出血の頻度は、適度に第５の、及び特に第６の３０日間のインタ ーバルに上昇した。プロゲステロン拮抗物質の単独投与を３０日、６０日もしく は９０日間隔で受けた、同様に治療された雌は一致して、アンチプロゲスチンな しの伝統的な２１＋７日の計画もしくは連続的な投薬の場合の結果と比較して最 も低い（５７％低い）現状打破性出血率を体験した。

経口避妊薬の使用を開始した女性における現状打破性出血の頻度は、最初の大薊 周期では、後続の周期より高いことが知られている。このしばしば報告される観 察が、医薬品に対するホルモン調整の生物学的作用並びに経口避妊薬を体験して ない女性の中の信頼性のない使用者の屈従と両方を反映していることと確信され る。これら霊長類モデルの上記試験の結果は、次のような意見とある程度一致し ている。即ち、現状打破性出血の発生のおける漸進的な減少は、通常の２１＋７ 日間の養生法で投与される、極めて低い投与量の経口避妊薬を用いた治療の最初 の３〜４か月を通して観察される。現状打破性出血の観察された絶対頻度は、女 性の場合にしばしば報告される頻度より低かったが、しかし、この頻度は、実験 的には猿における屈従の強制及び／又は他の、投与量、養生法もしくは種に関す る違いによるものである可能性がある。さらに、この霊長類を第１部の３周期に わたるこの循環する治療計画中、第２部でこれら霊長類を５つのグループに分離 する前に安定化することによって、低い投与量の経口避妊薬の使用に関係する出 血のコントロールの問題へのＲＵ　４８６の効果に対する我々の洞察を改めた。

Ｒｏ　４８６が顕著に少ない現状打破性出血に密接に関係していたばかりではな く、該アンチプロゲスチンは、確実にある程度の出血を、３０日、６０日もしく は９０日のいずれかで間隔で投与されることに関係なく常に７２時間以内に誘発 した。間欠的なＲｏ　４８６による治療なしでは、出血が予期される時期での無 月経の発生は、２１＋７日間の常用の養生法と１８０日間の連続した治療の両方 のみを用いた場合（第５グループ）には高まった。この最後のデータは、連続的 な経口避妊薬養生法には、漸増する出血の不整を回避するために子宮内膜の臨時 の腐肉形成が要求されることを示している。

前記データから、経口避妊の連続的な極めて低い投与量の養生法と間欠的なＲｏ 　４８６との期間中の改善された出血コントロールに対するいくつかの可能性の ある説明を与えることができる。例えば、血清エストラジオール量は、２５日ｇ ／ｍｌ近辺で殆ど不変であり、かつ、伝統的な２１＋７日間の養生法が使用され たＲＵ４８６治療である場合には、一時的な「卵胞脱出」の間の「先側なし」イ ンターバルを特徴付けるエストラジオールの分泌腺破裂の不在は、次の３つの方 法で作用する゛　（１）子宮内膜への、急速な子宮内膜増殖を調節することへの 抗突然変異誘導物質的性質による抑制：（２）エストロゲン優勢を上回るプロゲ スチンの過剰な度合の否定（この場合、ノルエチンドロン　アセテートエチニル 　エストラジオールの比は５０：１である）：並びに（３）子宮内膜の蓄積を惹 起する延長された連続的な経口避妊養生法、及び最後に、より高い現状打破性出 血率は、組織の臨時の腐肉形成によって相殺することができる。

全般的に、上記の霊長類による調査の結果は、（１）エストロゲン−プロゲスチ ン経口避妊薬の毎日の投与量のさらなる減少；　（２）毎日の先側の服用間隔が 中断なしに３０日、６０日及び９０日に延長されている連続的な極めて低い投与 量の経口避妊薬養生法−並びに（３）ともに今日のより低い投与量の経口避妊薬 養生法に関係していることが知られている、月経間の現状打破性出血率を減少さ せるため及び投薬中止無月経の回避を保証するための、連続的な経口避妊薬養生 法と組み合わされたアンチプロゲスチンの間欠的な１回量を実現する可能性に一 致している。

このようにして、本発明は、経口避妊薬の安全性、使用者の満足度及び使用者の 承諾度を、避妊効果を含むことなく増大させることに有用である。さらに、女性 における避妊効果が犠牲になっておらずかつ実際には、２１日周期の先割パンケ ージを使用された場合と同様に、中止−開始の日の使用者の記憶を必要としない 連続的なエストロゲン／プロゲスチン養生法によって強化されており、かつ月経 のニュアンスに追従する多くの患者がアンチプロゲスチンの間欠的な包含によっ て有意に減少されるという理由から、このようにして、極めて低い投与量のエス トロゲン／プロゲスチン経口避妊薬は、十代から閉経期を通して性的に活性であ る女性にとってますます望ましくなる。

付加的に、その循環経口避妊薬投薬から通常の投薬中止月経を４週問ごとに（年 １３回）を望む女性もいるが、しかし、より少なく、例えば年４回のみ存在する 月経を保証するために設計された安全かつ有効な製品と仮定して、頻度の少ない 月経の出血を好む女性もいる。低い投与量のエストロゲン−プロゲスチン大剣の 組合せ物を連続的な養生法に、月経が所望されるが又は医学的に指示された場合 には、延長された間隔でのみ投与されるアンチプロゲスチンと組み合わせて使用 する本発明は、このような製品を提供する。

また、閉経期後の女性のうちの何人がの投薬中止月経は、逐次的もしくは同時の エヌトロゲターブロゲスチン治療を使用していることに関係なく、使用者の承諾 を失う主な原因である。本発明に従った治療上の養生法は、周期的な腟の出血の 頻度の患者の不人気を。

安全性及び有効性を犠牲にすることなく、連続的なエストロゲン置換治療を、蓄 積された子宮内膜組織を年に数回脱落させるためにアンチプロゲスチンの間欠的 な使用と一緒にプロゲスチンと組み合わせた形で使用することによって克服する ことができ、閉経期後の患者により少ない頻度の月経によって、ホルモン置換治 療の際に、心血管の完全性及び骨の維持を外見上の長期の利点を維持することを 動機付けする。

ホルモン置換治療の場合には、現状打破性出血に迎金的な多くの患者は、子宮内 膜の成長の際のプロゲスチン自体の抑制作用を補うその抗有糸分裂活性及び、子 宮内膜の脈管床（マａｓｃｕｌｘ＋　ｂｅｄ）へのその有利な作用のためにアン チプロゲスチンの間欠的な包含によって顕著に減少される。アンチプロゲスチン 投与による投薬中止出血は、必ずしも発生せず、それというのもプロゲスチンに よる子宮内膜の転位がないからである。

例　■Ｉ：　エストロゲン及びプロゲスチン置換治療中の間欠的なアンチプロゲ スチン Ｎ長類 先に卵巣切除されたマヵクザルＣＭ＊ｃａｔ＊　Ｉａｓｃｉｃｕｌｉ＋１ｓ）２ ０匹は、２８１日間移植されて、エストラジオール単独を含有する皮下カプセル を有している。このカプセルからのエストラジオール放出によって、血清エスト ラジオール濃度は約７５ｐｇ／ｍｌになった。

皮下プロゲステロンカプセルを第１９１日に移植し、かつ第２８１日までその場 所で維持した。このカプセルからのプロゲステロン放出によって、血清プロゲス テロン濃度は約４ｎｇ／ｍｌになった。調査を、例Ｉに記載されたイースタン・ ヴアージニア・メディカル・スクールの動物研究施設で実施した。

調査計画 この調査の目的は、エストロゲン及びエストロゲンとプロゲステロン置換治療を 受けている、卵巣切除された猿の場合にオンプリストン（ｏｎｐｒｉｓｌｏｎｅ ）治療の前後で現状打破性出血を評価することであった。２０匹の猿を次の４グ ループに分割した：　オンプリストン媒体（塩水）を第３０日、第６０日、第９ ０日、第１２０日、第１５０日、第１８０日、第２１０日、第２４０日、第２７ ０日に受容する第１グループ、オナプリストン３ｍｇ／　ｋ　ｇ　ｉ、ｍ、を第 ３０日、第６０日、第９０日、第１２０日、第１５０日、第１．８０日、第２１ ０日、第２４０日、第２７０日に受容する第２グループ。同じ日（こオナプリス トン１０ｍｇ／ｋｇ　ｉ、＋ａ。

で処理される第３グループ。同じ日にオナプリストン１０ｍｇ／ｋ　ｇ　ｉ、ｍ 、を受容する第４グループ。膣用綿棒による拭きを第１０から第２８１日まで毎 日実施した。この調査における評価のための一次パラメータは、膣出直の発生で ある。

進行中の試験の仮結果 エストラジオール治療の進行中の期間によって、媒体処理されるグループ（第１ グループ）の場合に、増加する現状打破性出血率がもたらされた。第２〜４グル ープの場合のオンプリストン治療は、出血を誘発しないが、しかし現状打破性出 血を減少させた。結合されたエストラジオール及びプロゲスチン治療が開始され るやいなや、オナプリストンは膣出血を誘発した。

キット実施例 エストロゲン　エチニル　エストラジオール１２ｍｃｇ、及びプロゲスチン　ノ ルエチンドロン　アセテート０．６ｍｇをそれぞれ含有する、経口摂取に適合さ れた２８投与単位の常用の錠剤を含有するキットを得た（ａ）　一実施態様の場 合には、錠剤を常用の円形もしくは伸長した「レーストラック」長円形の配置で 、週の日に相応するしるしを用いて配置し、その結果、毎日の摂取の養生法への 追従が簡単に患者によって確認することができる。

このような製品の例については、バーレックス研究所の「レヴイエン−２８」を 参照されたい。第２１日もしくはそれ以降に摂取されるために配置された錠剤は 、エチニル　エストラジオール及びノルエチンドロン　アセテートに加えてアン チプロゲスチンＲＵ　４８６　５００ｍｇ（Ｍｉｌｅｐ＋１ｓｌｏｎｅ″、　Ｒ ｏｕｓｓｅｌ　０ｃｔａりを含有していた。

（ｂ）　別の実施態様の場合には、エストロゲンとプロゲスチンのみ又はエスト ロゲンのみを含有している錠剤２０個もしくはそれ以上、例えば２０個、２３個 、２４個、３０個、６０個、９０個もしくは１２０個をばらで容器、例えば平ら な面をもつ瓶もしくは、例えばアスピリン錠剤を保持するために常用されるスナ ップ蓋をもつ金属板の箱又はコンテナ様の容器中に詰めた。例えば、瓶の蓋中の 入手しやすい空間の中又は瓶もしくは金属箱の１つの面に粘着させて付着させた プラスチックパック中に別に、アンチプロゲスチンを単独でか又はエストロゲン とプロゲスチンとの混合物の形で含有している錠剤を包装した。この錠剤の包装 の上に、医師（又は小者）が、月経を誘発するために他の錠剤の代り　（錠剤が アンチプロゲスチンとエストロゲン及びプロゲスチンとの両方を含有する場合） にか又は他の錠剤に付加して（錠剤がアンチプロゲスチンのみを含有する場合） 服用すべき月日を記入するための場所が提供されている。多数の錠剤を含有して いるキット（こは、２８日、３０日、６０日、９０日もしくは１２０日の持続時 間の１月経周期の間の連続的なエストロゲン／プロゲスチン治療を提供すること が必要である。

（Ｃ）　池の点では最初キットに相応する、上記キットの別の実施態様の場合に は、エストロゲン及びプロゲスチンの量は変化する、即ち、Ｊｌ−初の７錠の場 合にはエストロゲン及びプロゲスチンの量はそれぞれ１錠につき３５　ｍ　ｃ　 ｇ　、及び１．５ｍｇ、が含有され：次の７錠の場合には、該量はそれぞれ１錠 につき３０ｍ　ｃ　ｇ　、及び０．８ｍｇ、であり１１次の７錠の場合には、該 量はそれぞれ１錠につき２０ｍｃｇ、及び０゜６　ｍ　ｇ　、であり１．かつ最 後の７錠の場合には、該量はそれぞれ１錠につき５ｍｃ　ｇ、及び０．４ｍｇ、 である。

（ｄ）　上記の各キットの変種の場合には、錠剤中のノルエチンドロン　アセテ ートをゲストデン２５ｍｃｇ、で置換した。

（ｅ）　上記の各キットの他の変種の場合には、錠剤中のエストロゲンを、メス トラノール（ｍｅｓ＋＋ｉｎｏｌ）２０ｍｃｇ、で置換した。

（ｆ）　上記の各キットの他の変種の場合には、錠剤中のアンチプロゲスチンを 、オナプリストン５００ｍｇ、で置換した。

上記試験を、全般的もしくは特殊に記載された本発明の成分及び／又は操作条件 を上記試験で使用された成分及び／又は操作条件と置換することによって、同じ 成果をもって繰り返すことができる。

以上の記載から当業者は、本発明の木質的な特徴を確認することができ、がっ本 発明の意図及び範囲から離れることなく、本発明を種々の使用及び条件に適合さ せるために本発明の種々の変化及び改善を行うことができる。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　Ｍ Ｇ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ 、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．現状打破性出血及び投薬中止無月経の発生を惹起するのに十分な低さの投与 量のエストロゲンを雌の哺乳動物に投与することに関係する出血の問題を回避す る方法において、該雌に現状打破性出血の減少もしくは排除に有効であリ、かつ 場合によっては、月経を誘発するための、蓄積された子宮内膜組織の腐肉形成の 誘発にも有効である量のアンチプロゲスチンを定期的に投与することを特徴とす る方法。
2. ２．雌の哺乳動物が、避妊を要求する人間の生殖腺であリ、エストロゲンをプロ ゲスチンとの組合せ物の形で、卵胞発生の遮断に有効である量で投与し、かつこ のことによって該生殖腺に避妊状態を惹起しかつアンチプロゲスチンの投与によ って月経を誘発する、請求項１記載の方法。
3. ３．アンチプロゲスチンをほぼ月１回投与する、請求項１記載の方法。
4. ４．雌が、ホルモン置換治療を受けている閉経期後の女性である、請求項１記載 の方法。
5. ５．エストロゲンをプロゲスチンとの組合せ物の形で、子宮内膜増殖の抑制に有 効である量で投与する、請求項２記載の方法。
6. ６．アンチプロゲスチンを１か月よリ長い間隔をおいて投与する、請求項１記載 の方法。
7. ７．プロゲスチン及びエストロゲンの投与を、月経期間中を含めて周期を通して 中断せずに続行する、請求項２記載の方法。
8. ８．プロゲスチン及びエストロゲンの投与をアンチプロゲスチン投与直前に中断 する、請求項１記載の方法。
9. ９．アンチプロゲスチンを経口投与する、請求項１記載の方法。
10. １０．アンチプロゲスチンがミテブリストンである、請求項１記載の方法。
11. １１．エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項１記載の方法。
12. １２．プロゲスチンがノルエチンドロンアセテートである、請求項１記載の方法 。
13. １３．雌の哺乳動物が、人間の生殖腺であリ、エストロゲンとプロゲスチンの投 与量が、卵胞発生の遮断に有効であリ、かつこのことによって該生殖腺に避妊状 態を惹起し；アンチプロゲスチンを経口投与し；かつその際、プロゲスチン及び エストロゲンの投与を、月経期間中も含めて周期を通して中断せずに続行する、 請求項１記載の方法。
14. １４．アンチプロゲスチンをほぼ月１回投与する、請求項１２記載の方法。
15. １５．アンチプロゲスチンを１か月よリ長い間隔をおいて投与する、請求項１２ 記載の方法。
16. １６．エストロゲン及びプロゲスチンを含有する錠剤少なくとも約２０個を含有 するキットにおいて、該錠剤が、該錠剤２１個が連続した数日間で服用される場 合には人間の女性の生殖腺の場合には連続的な経口避妊を達成するのに集合的に 有効であるが、しかし、月経を誘発するために該錠剤の投与が各１か月の周期中 に１週間中断される場合にの、現状打破性出血の発生を回避するには低すぎる量 のエストロゲン及びプロゲスチンを含有しておリ；かつ、月経を誘発するのに有 効な量のアンチプロゲスチンを含有している錠剤を、エストロゲン及びプロゲス チンを含有する錠剤少なくとも２０個が服用された後に服用されるべくキットに 配置された状態で含有していることを特徴とする、キット。
17. １７．第２０錠剤もしくはそれ以降の順番の錠剤として位置されたアンチプロゲ スチンを含有している錠剤と一緒に、逐次的に服用されるために配置されたエス トロゲン及びプロゲスチンを含有している錠剤２８個を含有している、請求項１ ５記載のキット。
18. １８．エストロゲンがエチニルエストラジオールであリ、プロゲスチンがノルエ チンドロンアセテートであリ、かつアンチプロゲスチンがミフェプリストンであ る、請求項１５記載のキット。
19. １９．エストロゲンがエチニルエストラジオールであリ、プロゲスチンがゲスト デンであリ、かつアンチプロゲスチンがオナブリストンである、請求項１５記載 のキット。
20. ２０．固体経口単位投薬形態での医薬品において、避妊に関してそれぞれエチニ ルエストラジオール５ｍｃｇ．〜３５ｍｃｇ．及びノルエチンジオールアセテー ト０．５ｍｇ．〜１．５ｍｇ．に等量である量のエストロゲン及びプロゲスチン 並びに、相応する量のエストロゲン及びプロゲスチンを少なくとも２０日間毎日 摂取した人間の女性の場合に月経を誘発するのに有効である量のアンチプロゲス チンを含有していることを特徴とする、医薬品。
21. ２１．エチニルエストラジオール０．５〜３５ｍｃｇ．、ノルエチンドロンアセ テート０．５〜３５ｍｇ及びミフェプリストン５０〜５００ｍｇ．を含有してい る、請求項１９記載の医薬品。
22. ２２．エチニルエストラジオール０．５〜３５ｍｃｇ．、ゲストデン１０〜１５ ｍｃｇ．及びオナプリストン５０〜５００ｍｇ．を含有している、請求項１９記 載の医薬品。