KR100271750B1 - 경구 피임 및 월경 조절을 위한 에스트로겐/프로게스틴/안티프로게스틴 방법 및 키트 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안티프로게스틴을 사용하여 주기적으로 월경을 유발함으로써, 파탄 출혈 및 투약 중지성 무월경증을 초래할 수도 있는 적은 투여량의 에스트로겐 및 프로게스틴으로 월경 조절 및 필요할 경우 피임을 달성하는 방법 및 키트에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

경구 피임 및 월경 조절을 위한 에스트로겐/프로게스틴/안티프로게스틴 방법 및 키트

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

본 발명은 에스트로겐, 또는 에스트로겐-프로게스틴을 안티프로게스틴과 병용하여 생식 가능한 포유 동물 암컷에서 경구 피임 및 월경 조절을 달성하고(하거나) 폐경기 전, 중 및 후의 여성의 예정 밖의 출혈을 감소시키기 위한 방법 및 키트에 관한 것이다.

에스트로겐/프로게스틴 병용 경구 피임약 형태로의 배란 억제는 여성의 가역성 약리학적 수태 조절을 달성하는데 가장 효과적인 방법이었지만, 이러한 방법에 의한 장기간의 피임과 관련하여, 특히 40-44세의 흡연 여성군에서의 부작용이 알려졌기 때문에, 수년에 걸쳐 보다 적은 에스트로겐 투여량으로 피임을 달성하는 것에 관한 관심이 증가되어 왔다.

따라서, 에스트로겐/프로게스틴 병용 경구 피임의 30 년의 역사 동안, 폐경기 전 여성의 경구 피임의 목적 및 폐경기 후 여성의 에스트로겐 대체 요법 모두를 위해 1 일 에스트로겐 투여량을 서서히 하향 조절하여 왔다. 유럽 특허 공개 제 0,253,607호에는 바람직한 실시태양으로서 1주기를 전체 28일로 하여 폐경기 전 여성에게 17β-에스트라디올 1 mg 및 레보노르게스트렐 0.075mg을 함유하는 정제를 매일 23 또는 24(23-16)일 동안 투여한 후, 5 또는 4(2-5)일의 “필을 투여하지 않는” 기간 또는 블랭크-v;f(blank-pill) 기간을 갖는 것이 기재되어 있으며, 그 속에 인용된 모든 문헌을 본 명세서에 선행 기술 문헌으로서 인용한다.

동시에, 프로게스틴 성분은 다소 적어졌음에도 불구하고, 감소된 안드로겐 활성이 우선적으로 남아 있다. 또한, 이러한 제형의 적합성이 단상 또는 다상 모두의 각종 섭생 중에 나타났다. 결과적으로, 오늘날의 경구 피임약은 에스트로겐 관련 응혈 질환의 발생 및 심도뿐만 아니라, 지방단백질인 콜레스테롤의 순환 수준을 고밀도로 유지시키는 보다 많은 “친지질성” 프로게스틴의 점증적인 효과와 관련하여 보다 안전하다. 문헌 [스펠러시 (Spellacy, WN) 등의 “Am J Obstet Gynecol”, 1980; 137; 109; 스코트(Scott, JZ) 등의 “Fertill Steril” 1978; 30:141; 미쉘(Mishell, DR Jr.) 등의 “J Reprod Med.” 1990; 35 (Suppl. 4): 447-481; 스페로프(Speroff L.)의 “Contemp Obstet Gynecol” 1991; 36:65; 메일리스(Meilis GB) 등의 “Conytaception” 1991; 43;23; 및 스템플퍼(Stamplfer MJ), 윌레트(Willett WC)등의 “Am J. Obstet Gynecol” 1990; 163: 285] 참조.

경구 피임 제형의 이러한 진화는 유럽에서 가장 신속하게 이루어졌으며, 미국에서도 마찬가지로 부단히 이루어지고 있다. 실제로, 1일당 단지 20 내지 35㎍의 에스트로겐을 함유하는 경구 피임약 필을 기준으로 한 누적 데이터는 미합중국 식품 의약품국(Food and Drug Adminstration)의 수태 및 모성 건강 의약품 고문 위윈회 (Fertility and Maternal Health Drugs Advisory Committee)가 폐경기에 가까운 연령(35 내지 50세)의 건강한 비흡연 여성을 위하여 적은 투여량의 경구 피임약을 사용할 것을 지시하도록 자극하였다. 상기 문헌 [미쉘(Mishell)의 (1990) 및 스페로프(Speroff)의 (1991) 문헌 참조]; 미합중국 식품 및 의약품국, 모성 및 생식 건강 자문 위원회(U.S. Food and Drug Administration, Advisory Committee on Matenal and Reproductive Health), 1989, 미합중국 매릴랜드주 록커빌 소재; 및 로젠버그(Rosenberg L.) 등의 JAMA 1985; 253:2965 참조. 일본에서는 현재 약 1년간 내과의 및 환자에 대한 일반적인 이용도를 예상하여 최초로 경구 피임약의 안정성 및 효능의 기준에 대해 평가하고 있다.

경구 피임약 형태의 에스트로겐-프로게스틴 투약의 1일 투여량을 상당히 적게 감소시키는 것을 고려할 때, 2 가지 원칙적인 쟁점, 즉 (1) 피임 효율의 유지; 및 (2) 자궁내막 출혈 조절에 있어서 부수적인 미란(erosion)의 회피가 포함된다. 현재 시판되는 가장 적은 투여량의 경구 피임약조차도 피임 효능을 서서히 나타내는 반면, “필을 투여하지 않는” 주간 (월경 예상) 동안 파단 출혈 (시기가 부적절한 흐름 또는 얼룩) 또는 투약 중지성 무월경증 모두에 있어서 자체적으로 나타나는 전반적인 출혈 조절 문제의 발생이 에스트로겐/프로게스틴 투여량이 감소됨에 따라 증가되었다. 문헌 [그레이(Gray, RH)의 “Endometrial Bleeding and Steroidal Contraception”; 디쯔폴루시(Diczfalusy E), 프레이저(Fraser RS), 웨브 (Webb FTE) (Eds). 영국 베이드: 피트만 프레스; 1990: 14-19, 및 쿨베이(Cullbey G.) 등의 “Cotraception” 1982; 26:229] 참조.

[발명의 목적]

본 발명의 목적은 경구 피임 및 호르몬 대체 요법에서 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴 모두를 동시에 투여할 때, 이들 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴의 1일 투여량을 감소시키는 것과 관련한 출혈 조절 문제를 해결하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 생식 가능한 포유 동물 암컷에서 매우 적은 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴 경구 투여량으로 피임을 달성하는 방법을 제공하는 것이다.

다른 목적은 정상적인 월경을 허용하고 그의 개시를 조절하는 상기의 방법을 제공하는 것이다.

또 다른 목적은 투약이 자체 투여되는 것인 상기의 방법을 제공하는 것이다.

또 다른 목적은 통상적인 또는 적은 경구 투여량의 에스트로겐-프로게스틴 경구 피임 또는 호르몬 대체 요법과 관련한 부작용을 갖지 않는 상기의 방법을 제공하는 것이다.

또 다른 목적은 본 발명의 방법을 실시하기 위한 키트를 제공하는 것이다.

또 다른 목적은 에스트로겐/프로게스틴 경구 피임 또는 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴 대체 요법에 있어서 여성에게 월경을 유발하고(하거나), 예정 외의 출혈(파탄 출혈, 얼룩)을 감소시키는데 유효한 제약 조성물을 제공하는 것이다.

다른 목적들은 주 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자들에게 명백할 것이다.

[발명의 요약]

방법적인 면에서, 본 발명은 포유 동물 암컷에게 파탄 출혈을 감소시키거나 또는 제거하고, 임의로 축적된 자궁 내막 조직의 탈피를 유도하고, 이로 인해 월경이 유발되는 데 효과적인 양의 안티프로게스틴을 주기적으로 투여하는 것을 포함하는(comprising), 포유 동물 암컷에게 파탄 출혈 및 투약 중지성 무월경증을 유발하기에 충분하게 적은 투여량의 에스트로겐을 단독으로 또는 프로게스틴과 병용 투여하는 것과 관련한 출혈 문제를 피하는 방법에 관한 것이다.

제조 물품의 면에서, 본 발명은 월경을 유발하는 양의 안티프로게스틴을, 20일 이상의 연속적으로 생식 가능한 여성에게 중단 없이 매일 복용될 때 경구 피임을 달성하기에 효과적인 양의 에스트로겐 및 프로게스틴과의 혼합물을 포함하는, 에스트로겐-프로게스틴 경구 피임 중이거나 또는 에스트로겐 또는 에스트로겐-프로게스틴 호르몬 대체 투약 중인 여성에 있어서 경구 복용 및 월경 유발용으로 적합한 제약 조성물에 관한 것이다.

다른 제조 물품의 면에서, 본 발명은 예를 들면 베를렉스 래보래토리즈(Berlex Laboratories)의 “Levien 21”과 같이, 1 개의 투여 단위가 생식 가능한 여성에 있어서 경구 피임을 달성하기 위해 20일 이상 동안 매일 복용되지만 파탄 출혈 및(또는) 투약 중지성 무월경증의 발생을 촉진시킬 때에 총괄적으로 효과적인 양의 에스트로겐 및 프로게스틴을 각각 함유하는 20 개 이상의 경구 투여 단위를 함유하고 통상적인 방식으로 배열된 키트에 관한 것이다.

본 발명의 키트의 제1 실시태양에 있어서, 월경 유발량의 안티프로게스틴만을 함유하는 추가의 경구 투여 단위를 20개 이상의 에스트로겐/프로게스틴 경구 투여 단위가 복용된 후에 복용되도록 배치한다. 이러한 키트의 실시태양의 변형에 있어서, 안티프로게스틴 함유 경구 투여 단위를 선행하는 에스트로겐/프로게스틴 병합 경구 투여 단위의 수가 예를 들면 21개 이상까지, 예를 들면 20 또는 180개 이하의 단위까지 증가한다. 다른 변형에서, 폐경기 중 및 폐경기 후의 여성의 에스트로겐 대체 요법에 사용할 목적으로 프로게스틴은 정제의 일부 또는 전부에서 누락되며, 안티프로게스틴은 파탄 출혈을 현저히 감소시키거나 또는 제거하고(하거나) 축적된 자궁 내막 조직의 탈피를 유도하는 양으로 존재한다. 이러한 변형은 의학적으로 조절되는 월경 주기의 길이를 통상 4 주의 기간 이상으로 연장하고자 하는 개체를 위한 것이다.

본 발명의 키트의 제2 실시태양에 있어서, “1일 당 1개의 필” 섭생을 유지시키고, 개개인에게 새로운 투여 주기를 시작해야 할 때를 상기시키기 위한 6개 이상의 위약 경구 투여 단위는 상기 제1 실시태양의 경구 투여 단위, 예를 들면 베를렉스 래보래토리즈의 “Levien 28”과 같이 20개 이상의 경구 투여 단위 후에 복용되도록 배역된다.

본 키트의 제3의 바람직한 실시태양에 있어서, 상기 6개 이상의 위약 경구 투여 단위 대신에, 이 키트는 28 또는 29 또는 30개의 경구 투여 단위를 함유하며, 이들은 각기 제1 실시태양의 처음 21개의 투여 단위에 상응하는 적은 투여량의 에스트로겐 및 프로게스틴을 함유한다. 이 실시태양에서, 22일째에 복용되도록 배열된 투여 단위는 또한 월경 유발량의 안티프로게스틴을 함유한다.

[상세한 설명]

본 발명은 경구 피임이 종래의 에스트로겐 및 프로게스틴 투여량보다 더 적은 양을 사용하여 달성될 때 증가되는 파탄 출혈 및 투액 중지성 무월경증의 발생 빈도가 약 21일 동안 매일 에스트로겐 및 프로게스틴을 경구 투여하는 1개월 주기 중 “약물을 투여하지 않는” 주 동안, 즉 에스트로겐 및 프로게스틴을 투여하지 않는 주 동안 또는 바람직하게는 중단 없이 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴을 매일 투여하는 동안 월경을 원할 때는 언제나 안티프로게스틴을 사용하여 월경을 유발함으로써 최소화되거나 또는 완전히 피해질 수 있다는 발견에 기초한다.

또한, 정상적인 월경은 동시에 연속적으로 적은 투여량의 에스트로겐/프로게스틴 경구 피임 섭생을 중단하지 않고 안티프로게스틴을 사용하여 달성할 수 있다. 주기적인 간격으로, 예를 들면 30, 60 또는 90 일 간격으로 안티프로게스틴, 예를 들면 RU 486과 병용하는 연속적으고 매우 적은 투여량의 에스트로겐/프로게스틴 경구 피임 섭생은 예측 가능한 월경 조절을 제공한다.

이러한 접근법에 대한 생리학적 근거는 하수체-난소-자궁 축의 약리학적 억제 정도를 “난포 일탈”을 피하기 위하여 중단 없는 섭생에 의해 낮게 유지하는 것이다. 오늘날 적은 투여량의 경구 피임약을 사용함으로써 활발한 난소의 난포 성장이 과거 수십 년간 많은 투여량의 필을 사용할 때보다 “필을 투여하지 않는” 동안 보다 신속히 개시될 수 있다. 다시 말해, 신속한 자궁 내막 증식을 수반하는 증가된 내인성 에스트라디올 분비는 모두 “필을 투여하지 않는” 7 일의 기간동안 가속화되는 것으로 공지되어 있으며 투약 중지성 부월경증을 덜 초래할 뿐만 아니라, 월경중에 파탄 출혈을 덜 초래한다. 프로게스테론 길항제의 간헐 투여는 매 4주 또는 연장된 간격, 예를 들면 매 60 일, 90 일, 120 일, 150 일, 180 일 이상의 간격으로 경구 피임약의 섭생 중 필을 투여하지 않는 중단 없이 축적된 자궁 내막 조직의 탈피를 보장하도록 예정되어 있다.

본 발명에 의해 월경을 유발하기 위한 안티프로게스틴의 간헐 투여, 즉 약 1개월 이상, 예를 들면 2개월 또는 3개월, 4개월 또는 6개월의 간헐 투여는 내인성 혈청 에스트라디올의 난포상 수준을 종래의 적은 투여량의 에스트로겐/프로게스틴 경구 피임과 관련한 것보다 많은 수준으로 유지함으로써 비정상적인 출혈 문제, 예를 들면 파탄 출혈 및 투약 중지성 무월경증을 피할 수 있다.

정상적인 월경 주기에서, 프로게스테론은 배란 후 생성되는 황체로부더 생산된다. 본 발명의 피임 방법에 있어서, 프로게스틴은 증식성 자궁 내막을 분비상으로 전환시키기 위해 각각의 조절 주기의 적어도 말기, 예를 들면 각 주기의 마지막 2주 동안 에스트로겐과 함께 투여됨으로써 저항 없는 에스트로겐 작용과 관련한 자궁암의 위험을 감소시킨다. 그러나, 월경은 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴의 투여가 안티프로게스틴을 투여할 때 월경 주기 중의 월경 주간을 중단시키는지 아닌지의 여부에 관계없이, 안티프로게스틴의 단독 사용으로 이루어진다.

일반적으로 투여되는 에스트로겐 및 프로게스틴의 1일 경구 투여량은 여성에 있어서 신뢰할만한 피임 또는 호르몬 대체 요법을 달성할 수 있는 한의 가장 적은 양, 즉 에티닐 에스트라디올 약 5 내지 35 mcg 및 노르에틴드론 아세테이트 약 0.5 내지 1.5 mg에 상응하는 피임 투여량이다. 1일 투여량은 1 개월 내내 동량일 수 있거나, 또는 베를렉스 래보래토리즈의 “Tri-Levien”의 경우와 같이 매월의 월경이 바람직할 때, 주기 중의 월경 주간 동안 둘다 또는 둘 중 하나의 투여량을 저하 또는 감소시킬 수 있는 경우에 주마다 변화시킬 수 있다. 그러나, 투여량이 월경 주간 동안 제거 또는 저하된다면, 주기의 다른 주간 동안의 투여량은 예를 들면 2주 동안, 특히 3주 동안 파탄 출혈이 월경 전에 일어나지 않도록 증가시키는 것이 바람직하다.

마찬가지로, 매 월의 월경이 바람직하지 않을 때, 예를 들면 폐경기 후 여성의 경우, 에스트로겐 및(또는)프로게스틴의 투여량은 예를 들면 마지막 월경 후 예정된 기간에 기선(base-line)의 장기간의 투여량 이상으로 주기적으로 간단히 증가시켜 연장된 기간에 걸쳐 적은 수준의 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴 투여의 결과로서 단기되는 경우의 파탄 출혈을 억제할 수 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 프로게스틴의 예로는 미크론화된 프로게스테론(15-50 mg/1일), 노르에틴드론 및 그의 에스테르, 예를 들면 아세테이트(0.1-0.75 mg/1일), 노르에티노드렐(0.3-0.6 mg/1일); 에티노디올 디아세테이트(0.3-0.75 mg/1일), 노르게스트렐(0.05-0.2 mg/1일) 및 레보-노르게스트렐(0.03-0.15 mg/1일), 클로르마디논 아세테이트, 사이프로테론, 사이프로테론 아세테이트, 노르에틴드론, 데소게스트렐, 노르게스티메이트, 디히드로스피레논, 레보-노르게스트렐, 및 게스토덴(베를린 소재 쉐링(Schering Ag)사 제품, 미합중국 특허 제 4,081,537호) (레보-노르게스트릴 0.03-0.15 mg에 상응하는 양)을 들 수 있다.

이러한 화합물의 목록은 루네바움(B. Runnebaum) 등의 저서 [“Female Contraception: Update and Trends”, Springer-Verlag, 베를린 1988, 제64-90, 109-121, 122-128 및 129-140 페이지]의 논문에서 찾을 수 있으며, 이 문헌에는 월경전기에 활성인 화합물이 기재되어 있다. 예를 들면 제65페이지 및 제68-70 페이지에는 각종 프로게스틴이 기재되어 있고, 제110및 111페이지 (제1도 및 표 1)에는 합성 프로게스토겐이 기재되어 있고, 제122페이지 제1도에는 게스타겐이 기재되어 있고, 제129-133페이지(제1-10도) 및 제137페이지, 표 2에는 프로게스토겐이 기재되어 있거나 또는 미합중국 특허 제4,681,875호 및 동 제4,738,957호에는 장기간 작용하는 에스트리올의 에스테르가 기재되어 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 에스트로겐의 예로는 에티닐 에스트라디올 및 에스트라디올 및 이들의 에스테르, 예를 들면 아세테이트, 발레레이트, 벤조에이트 및 운데실레이트(5-15 mcg/1일)), 메스트라놀(20-25 mcg/1일), 및 공액 에스트로겐(5-15 mcg/1일)을 들 수 있다.

프로게스틴 및 에스트로겐은 선택되는 프로게스틴 및 에스트로겐이 활성인 임의의 경로를 통해, 예를 들면 경구 투여, 근육내 주사, 피하 주사 또는 질륜을 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 대부분의 에스트로겐 및 합성 프로게스틴은 경구 활성이므로 경구 경로에 의해, 예를 들면 정제, 당의정제, 캡슐제 또는 필의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 프로게스틴 및(또는) 에스트로겐이 정제 또는 당의정제 형태로 투여된다면, 당의정제는 제약학상 허용되는 담체, 예를 들면 트라가칸트, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 알긴산과 같은 붕해제; 및 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 임의로 함유할 수 있다. 또한, 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴은 경피적으로 또는 질륜의 경로로 전달될 수 있다.

안티프로게스틴만이 월경을 유발하는 데 효과적이기 때문에, 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴은 중단 없이 투여되는 것이 바람직하거나, 또는 그의 투여는 월경 동안 또는 월경 전, 예를 들면 안티프로게스틴을 투여하기 시작한 지 1일째 및 그후 약 6일 이하 동안 중단될 수 있다. 따라서, 에스트로겐 및 프로게스틴은 6개월 이하 또는 그 이상 동안 종래의 투여량보다 더 적은 투여량으로 중단 없이 투여할 수 있으며, 그 기간동안 월경은 목적하는 월경 개시일의 1, 2 및(또는) 3일 전에 월경 유발량의 안티프로게스틴을 투여함으로써 목적하는 미리 선택한 빈도, 예를 들면 매 20 일, 30 일, 60 일 90 일, 120 일, 150 일 또는 180 일로 유도할 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 안티프로게스틴의 예는 RU-486(“미페프리스톤(Miferpristone)”, 파리 소재 로셀 우크라프(Roussel Uclaf사 제품); 및 “오나프리스톤(Onapristone)” (베를린 소재 쉐링사 제품; 미합중국 특허 제4,780,461호) 및 다음 특허 및 특허 출원에 기재된 스테로이드류, 즉 미합중국 특히 제4,609,651호 기재된 것, 특히 화합물 리로프리스톤(11β-(4-디메틸아미노-페닐-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-프로프-1-(Z)-엔질 -4,9(10)에스트라디엔-3-온); 미합중국 특허출원 제06/827,050호에 기재된 것, 특히 화합물 11β-4-(아세틸페닐)-l7β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-4,9-에스트라디엔-3-온 및 11β-(4-아세티페닐)-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1(2)-프로페닐)-4,9-에스트라디엔-3-온; 미합중국 특허 출원 제07/283,632호; 유럽 특허 출원 공개 제04042831호에 상응하는 미합중국 특허 출원 제07/541,806호에 기재된 것; 및 예를 들면 미합중국 특허 제4,891,368호에 기재된 다른 임신방지제(antigestation)를 들 수 있다. 24 내지 72시간 간격으로 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여되는 안티프로게스틴의 양은 전형적으로 약 50 내지 500 mg이다. 예정된 시기에 월경을 유발하는 데 필요한 최소량은 통상적인 임상 시험으로 용이하게 측정할 수 있다.

안티프로게스틴을 예를 들면 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 동일자로 또는 연속으로 투여한 후, 월경은 통상적으로 그후 약 3-4일 내에 이루어진다.

임의로, 안티프로게스틴은 1일 투여량의 에스트로겐 및 프로게스틴과 병용하여 주기 중 적적한 날 또는 날들, 예를 들면 20일 또는 그후의 임의의 날, 예를 들면 30 일, 60 일, 90 일, 120 일, 150 일 및(또는) 180 일에 투여될 수 있다.

제조 물품의 실시태양의 면에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 실시하기 위한 재료, 시약 및 키드에 관한 것이다.

키트의 면에서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 20 또는 28개의 투여 단위를 포함하고 그 밖에는 통상적인 다중 투여 단위 제조 물품에 관한 것이다. 모든 변형은 이들의 최초의 20개 이상의 총괄적인 단위 내에, 그의 1 투여 단위가 21일 동안 연속 자체 투여될 때, 1 주기 동안 난포 형성을 봉쇄하는 데 효과적이지만, 출혈 문제의 발생을 피할 수 없도록 너무 적은 양의 에스트로겐 및 프로게스틴을 함유한다. 21개의 투여 단위 변형의 최종 투여 단위 및 22 및 28 투여 단위 변형의 22번째 투여 단위는 출혈 문제의 발생을 방지하고 월경을 유발하는데 효과적인 양의 안티프로게스틴을 함유한다. 28 개의 투여 단위 변형의 22번째 내지 28번째 투여 단위는 모두 최초의 21 투여 단위와 마찬가지로 적은 투여량의 에스트로겐 및 프로게스틴을 함유한다.

에스트로겐 및 프로게스틴 및(또는) 안티프로게스틴을 함유하는 투여 단위는 경구 투여용으로 적절한 것이 바람직하지만, 이와 달리 설하, 직장내, 질내 또는 국소(피부 도포) 투여용으로 적합할 수도 있다. 경구 복용용으로 적합한 단위는 정제, 캡슐제 또는 당의정제의 형태인 것도 바람직하다. 또한 안티프로게스틴은 에스트로겐 및 프로게스틴을 함유하는 동일한 단위 또는 단위들에 함유되는 것이 바람직하다.

일반적으로, 본 발명의 방법에 사용된 제약 조성물은 통상적으로 제약상 허용되는 담체와 결합된 안티프로게스틴을 함유할 것이다. 일반적으로, 안티프로게스틴의 유효 투여량은 경구 투여할 때 숙주의 체중 kg당 약 1.0 내지 악 10 mg이다. 유효 투여랑은 선택되는 투여 방식 및 치료하는 포유 동물의 특성 종에 따라 변화할 것이다.

제악 조성물의 면에서, 본 발명은 월경 유발량의 안티프로게스틴을, 생식 가능한 포유 동물 암컷에게 연속적인 21일 동안 복용될 때의 경구 피임량의 경구 활성 에스트로겐 또는 경구 활성 프로게스틴과의 혼합물로 함유하고, 고상 투여형의 경우, 임의로 종래의 제약상 허용되는 담체, 예를 들면 결합제, 충전제 또는 희석제를 함유하는 경구 투여형, 예를 들면 필, 정제, 캐플릿제(caplet) 또는 캡슐제 또는 액제, 또는 상기한 수성 또는 알콜성 액제에 관한 것이다. 이 조성물은 월경을 원할 때 개인에게 연속적으로 또는 순차적으로 에스트로겐 및 프로게스틴 피임약 섭생에 의해, 예를 들면 통상적인 병용 1일 경구 에스트로겐 및 프로게스틴 복용에 의해 복용되도록 의도되어 있다.

본 발명의 제약 조성물은 그의 1일 투여량의 투여 기간에 걸쳐 변하지 않을 수 있으므로, 경구 에스트로겐/프로게스틴을 벌크 형태, 예를 들면 30, 60 또는 100개의 정제 또는 캡슐제가 든 병 또는 액제가 든 병으로 분산시킬 수 있다.

추가 설명 없이, 당업계의 숙련자들은 상기 설명을 사용하여 본 발명을 그의 최대한도의 범위까지 이용할 수 있으리라 믿어진다. 따라서, 하기 바람직한 특정 실시태양은 단지 설명하기 위한 것으로, 어떠한 방식으로든지 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

상기 설명 및 하기 실시예에 있어서, 모든 온도는 달리 지적하지 않는 한 보 정되지 않은 섭씨 단위이며, 모든 부 및 백분율은 중량 단위이다.

상기 및 이하 인용되는 모든 출원, 특허 및 공고의 전체 문헌은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다.

[실시예]

[실시예 I: 연속적인 극소 투여량의 피임 동안 안티프로게스틴의 간헐적 투여 영장류]

규칙적인 배란 월경 주기(연구에 들어가기 전 월에 대해 28.7±3.4일)를 갖는 것으로 추정되는 34세의 성숙한 암컷 레수스 원숭이(Macaca mulatta)를 선택하였다. 이들의 자연 월경 기간은 3.7±1.6일 이었다. 이들 영장류는 여성의 시상하부-하수체-난소 자궁 축의 기능과의 포괄적일 신체적 유사성 때문에 인간의 경구 피임약의 사용에 관련한 연구용으로 값진 실험 대용품이다. 문헌 [호겐(Hodgen, GD.)의 “Fertil Steril” 1982; 38:81; 댄포쓰(Danforth DR.) 등의 “Contraception” 1989; 39:321; 및 밴 우엠(van Uem JFHM) 등의 “Contraception” 1989; 40:171] 참조.

원숭이들의 평균 체중은 5.8±1.6 kg(X±SEM)이었다. 이들은 조절된 환경(12시간 및 공급 및 23℃)에서 개별적으로 수용되었다. 이들의 규정식은 임의량의 물과 시판되는 영장류용 식품(미조리주 세인트 루이스 소재 푸리나 (Purina)사 제품)이었다.

이스턴 버지니아 의과 대학(Eastern Virginia Medical School)은 그의 동물보호 및 사용 위원회(Animal Care and Use Committee)를 통해 국립 보건원(National Institutes of Health)의 “Guide for Care and Use of Laboratory Animals”, 공중 위생국(Public Health Service)의 “Principles for the Care and Use of Laboratory Animals” 및 미합중국 농무부의 동물 복지법에 대한 1985년도 개정법의 시행 규칙(Implementation Regulations)에 기재된 검토 표준에 따른 완전히 공인된 동물 연구 기관이다.

[연구 계획]

연구는 2파트로 수행하였다: 파트 I은 3회의 경구 피임 치료 주기의 적용 간격에 관한 것인데, 그의 각각을 21일 동안의 위관에 의한 경구 투약에 이어 7 일간의 무치료로 구성되어 있으므로, 시판중인 경구 피임 필 패키지의 통상적인 섭생과 유사하다. 이 계획은 모든 (32 마리의 원숭이가 과정을 마침) 개체가 초기 조정 기간동안 투약 섭생에 노출됨을 보장하며, 이에 대해 선행된 인간의 데이터는 장기간 동안 피임약을 사용한 사람 중에서 발생하는 것보다 일시적으로 더 많은 파탄 출혈이 발생함을 나타냈다. 상기 그레이 (1990); 쿨베이 (1982) 등의 문헌 참조. 질소독 (0.9 % 염수를 축인 면봉 도포기 사용) 및 다른 수작업을 매일 오전 7 시 내지 9 시에 수행하여 혈액을 검출하였다 (스포팅, 적절한 흐름 또는 과량의 월경을 연속적으로 기록하였음). 선행 주를 포함하여, 처리 2 주기만에 대퇴 정맥으로부터 약한 케타민 마취 (뉴저지주 모리스 플레인즈 파커 데이비스, 베탈러 중 30 내지 50 mg) 하에 매일 혈액 시료를 수집하였다. 혈청을 채취하여 에스트라디올 및 프로게스테론의 방사선 면연 분석시까지 동결 (-15℃)시키고 (상기 댄포쓰 등 (1989); 벤 뱀(van Vem) 등의 (1989) 문헌 참조), 이를 파트 II 여구의 시작 전에 완료함으로써, 극소 투여량의 섭생에 의해 배란 억제가 달성되었음을 알았다.

파트 II에서, 이들 영장류 중 30 마리를 각각 6마라씩 5개의 치료군, 즉 (1) 파트 I에서 사용된 경구 피임약 투약을 6 개월 동안 계속하는 (21 + 7 일섭생)군; (2) 처리 30 일, 60 일, 90 일, 120 일, 150 일 및 180 일째에 안티프로게스틴(RU 486)을 단일 경구 투여함과 병용하려 계속하여 (“필을 투여하지 않는” 기간 없음) 매일 에스트로겐-프로게스틴을 투약하는 군; (3) 프로게스테론 길항제를 60 일, 120 일 및 180 일째에만 투여하는 것을 제외하고는 2군과 동일한 군, (4) RU 486을 90 일 및 180 일째에만 투여하는 것을 제외하고는 2군과 동일한 관; 및 (5) 180 일간 에스트로겐 -프로게스틴을 매일 연속하여 투여하지만, 안디프로게스틴은 투여하지 않는 군으로 무작위로 배정하였다. 상기 파트 I에서와 같이, 질의 혈액을 검출하기 위해 매일 모니터링하는 것을 187 일째에 중단하였다. 프로게스틴의 증가에 따른 잠재적 파탄 배란을 확인하기 위해 매주 1 회 대퇴 혈액을 수집하였으며, 1.0 ng/㎖ 이상의 혈청 값을 난소의 황체 기능 및 가능한 배란의 지시 값으로 고려하였다. 마찬가지로, 내인성 에스트로겐 생합성의 수행을 모니터하기 위해 이들 동일한 시험편을 에스트라디올 수준에 대해 분석하였다. 2 마리의 원숭이가 각각 1군 및 3군에서, 1마리는 피진으로, 다른 한마리는 모지 감염증으로 인해 국소 치료를 요했기 때문에 프로토콜의 수행에서 누락되었다. 이러한 질병 모두는 호르몬 치료와 관련된 것으로는 믿어지지 않는다.

[투약]

극소 투여량으로 경구 피임을 달성하고, 이들 시험중인 영장류의 (인간보다) 적은 체중에 맞게 상용 투약을 조절하기 위해, 에티닐 에스트라디올 1.2 ㎍/1일 및 노르에틴드론 아세테이트 0.06 mg/1일의 경구 투여량을 사용하였다. 이는 1정제당 노르에틴드론 아세테이트 1 mg 및 에티닐 에스트라디올 20 ㎍을 함유하는 시판중인 필 (뉴저지주 모리스 플레인즈 파커 데이비스의, 통상의 21 일용 팩 중의 “Loestrin 1/20”)을 분말로 분쇄시킴으로써 달성된다.

파트 II 주기에서, 1군 및 5군 동물을 제외하고, RU 486 (파리시 로셀 우크 라프의 “미페프리스톤”)을 연속적인 에스트로겐-프로게스틴 경구 피임약의 섭생과 병용하여 단일의 50 mg 정제로서 간헐적으로 투여하였다. 선행된 연구는 RU 486의 이러한 투여량이 자궁내막, 자궁근층 및 경부 수용체로부터 천연 프로게스테론을 대체하고, 그로 인해 일시적인 월경과 비교하여 자궁의 축적 조직 및 협부 조직 모두의 즉각적이고 (일반적으로 48 시간 이내) 완전한 탈피를 유발하는 데 충분함을 나타내었다. (힐리 (Healy DL) 등의 “Fertil Steril” 1983; 40:253; 댄포쓰 등의 Contraception 1989; 40:199 참조). 에스트로겐 및 프로게스틴 성분은 이미 합하여져 있기 때문에, 프로게스틴은 RU 486을 투여하는 동안에도 포함되었다.

원숭이의 체중은 약 6 kg이고, 여성의 체중은 60 kg일때, 인간의 투여량과 비교하여, 원숭이가 수용하는 1일 투여량은 에티닐 에스트라디을 약 12 ㎍및 노르 에틴드론 아세테이트 0.6 mg이었다. 따라서, 이와 같이 극소 투여량의 경구 피임약 제형은 오늘날 미국 및 유럽에서 시판중일 가장 적은 투여량의 병용 경구 피임약 중 하나에 비해 에스트로겐-프로게스틴 노출이 40% 감소됨을 나타내었다. 통상적인 21 + 7 일의 프로토콜에 비해 연속적으로 극소 투여량의 섭생이 사용되었을때를 고려하더라도, 연간 기준으로 치료일이 92 일 이상이고, 치료는 외인성 에스트로겐-프로게스틴 노출율을 20 % 이상 감소시켰다.

[통계적 평가 및 결과]

평균 및 표준 오차로서 산출한 연구 파트 I의 시험군의 결과들 간의 차이는 F 통계를 사용하여 P < 0.05의 유의성 있는 수준으로 시험하여 비교하였다.

모니터된 2 가지 월경 요인 (파탄 출혈을 및 투약 중지성 (“필을 투여하지 않는”) 월경 기간)은 어떠한 유의성 있는 차이 (P> 0.05)를 나타내지 않았지만, 측정 경향, 즉 (1) 파탄 출혈율이 2 주기 및 3 주기에서 현저히 저하되고, (2) “필을 투여하지 않는” 기간이 투약 중지성 월경 기간은 매 월 약간 감소되는 특정한 경향이 관찰되었다. 다시 말해, 투약 중지성 월경이 예상되는 시점에서 투약 중지성 무월경증 (제3의 월경 요인으로 모니터됨)의 발생은 1 주기에 비해 3 주기 처리에서 유의성 있게(P < 0.05) 증가되었다. 에스트라디올 및 프로게스테론의 순환 수준은 하수체 고나도트로핀 분비에 대한 에스트로겐-프로게스틴 투약의 억제 작용을 직접적으로 반영하였다. 혈청 에스트라디올은 분명히 2 주기의 치료일에 가까운 “필을 투여하지 않는” 기간동안 증가되지만, 난포 성숙은 21 일째에 25 pg/㎖에 근사하도록 치료 및 억제 없이 약 60 pg/㎖의 가장 많은 양으로 지시된 바와 같이 투약을 재정립함으로써 은폐되었다. 혈청 프로게스테론 농도는 전체 분석의 검출 하한치 또는 그에 근사하기 때문에, 그 데이터는 배란이 32 마리의 원숭이 모두에서 거의 신뢰할 정도로 봉쇄됨을 확고하게 나타낸다.

연구의 파트 II로부터 유도된 데이터는 180 일에 이르는 6회의 처리 주기 동안 자궁 내막 출혈의 프로필을 갖는 처리군에 의해 열거하였다. 파탄 출혈 또는 월경의 평균 (+SEM) 일수는 총 기록된 발생일 수 (1군의 경우 처리 주기 당 또는 2 내지 5군의 경우 30 일 간격)를 관찰하는 군의 개체수로 나누어 산출하였다. 데이터를 표식화하는 데 있어서, 월경 (예상 간격으로 투약 중지성 출혈 또는 유발 출혈)을 1군에 대해 “필을 투여하지 않는” 기간 내에 또는 연속적인 극소 투여량의 경구 피임 동안 RU 486의 간헐적 투여 후 (2 내지 4군), 7 일 내에 검출된 질의 출혈을 기입하였다. 마찬가지로, 예상 월경 기간동안 질의 출혈의 관찰에 실패함에 따른 경구 피임약 투액의 중단 또는 프로게스테론 길항제 투여 직후를 투약 중지성 무월경증으로서 기입하였다.

1군에 있어서, 파탄 출혈의 발생은 1 처리 주기로부터 6 처리 주기로 약간씩 변화하였다. 그러나, 파트 II에서 얻어진 전체적인 데이터는 파트 I에서 얻어진 데이터에 비해 파탄 출혈율에 있어서 점진적으로 2.4 배 감소 (P < 0.05)됨을 나타냈다. 통계학적 유의성 (P ≤ 0.05)은 파트 I의 1 처리 주기에 비해 파트 II의 3 및 6 처리 주기에서도 마찬가지로 도달되었다.

단일 투여량의 RU 486을 30 일, 60 일 또는 90 일 간격으로 간헐적으로 투여하는 것과 관련하여 2군 내지 4군에 있어서, 2 내지 4군의 전체적으로 병합된 데이터를 1군에 대해 통계학적으로 비교했을 때 전체적인 파탄 출혈의 발생은 57 %(P < 0.05)로 감소되었다. 그러나, 5군은 연속적인 극소 투여량의 경구 피임에 대해 단일 응답을 나타냈다. 파탄 출혈의 빈도는 5 회째에 적절히 상승하였으며, 6 회째의 30 일 간격에서 다른 모든 연구 군에 비해 현저하게 상승하였다 (P < 0.05).

필의 투약 중지성 또는 RU 486 유발 월경과 관련하여, 극소 투여량의 경구 피임약은 전통적인 21 + 7 일 섭생으로 투여되며, 미리 처리한 자발적인 월경 주기에서 보다 더 적은 일수 (P < 0.05)의 월경을 초래하고 (각각, 3.7 ± 1.6 일 전체에 대하여 1.7 ± 0.5 일), RU 486을 투여한 후의 월경은 중단되는 필 주기만일 때보다 더 오래 지속되었다 (3.1 ± 0.8 일, P < 0.05). RU 486으로 처리한 군들 간의 출혈 프로필에 있어서 유의성 있는 차이는 없었다 (P > 0.05). 마지막으로, 180일 동안의 극소량의 경구 피임약 투약을 중단 과정 없이 투여 받은 영장류 (5군)는 다른 처리군보다 더 장기간의 투약 중지서 월경 (4.9 ± 3.5일 P < 0.05)을 나타내었다. 그러나, 관찰된 개인차로 인해 미리 처리한 주기에서 얻은 결과로부터 통계학적 유의성 (P > 0.05)을 얻을 수 없었다.

파트 II에서 무월경증의 발생은 RU 486을 연속적인 경구 피임약의 섭생 중 에 간헐적으로 투여할 때 현저하게 감소되었다. 사실상, 일부 원숭이는 1 일 또는 2일 동안 짧은 질 출혈을 보였지만, RU 486을 투여한 후 출혈하지 않는 원숭이는 없었다. 이와는 대조적으로, 21 + 7 일의 통상의 섭생 또는 극소 투여량의 경구 피임약만을 연속적으로 투여했을 때에도 무월경증의 발생은 전체 20 및 30 % (P < 0.05) 범위였다.

파트 II 전체적으로 주각 혈청 프로게스테론 농도는 1.4 ng/㎖의 수치가 발견되었을 때를 제외하고는 10 ng/㎖ 미만으로 유지하였다. 0.26 ng/㎖의 농도를 생성하는 이러한 표본의 재분석은 초기 수치가 난소의 난포 또는 황체 활성의 상승 가능성을 나타내기 보다는 의사 분석으로부터 얻을 수 있음을 제안한다. 동시에, 180 일의 연구 기간동안 1 내지 5군 각각에 대한 전체적인 혈청 에스트라디올 농도는 37 ±19, 23 ± 7, 27 ± 7, 22 ± 5, 25 ± 3 및 26 ± 6 pg/㎖이었으며, RU 486과 무관하게, 연속적인 극소 투여량의 경구 피임약의 섭생 동안 전체적으로 유의성 있게 적은 에스트로겐 농도 (P < 0.05)를 나타내었다.

이 결과는 21 일의 투약 + 7 일의 “필을 투여하지 않는” 기간의 통상적인 섭생을 사용하계나 또는 180 일 동안 중단 없이 치료할 때 모두 배란을 봉쇄하는데 충분하게 사용된 극소 투여량의 경구 피임약과 일치하였다. 그러나, “필을 투여하지 않는” 기간의 파탄 출혈이나 또는 투약 중지성 무월경증의 출혈 문제의 발생은 치료 섭생이 통상적인 21 +7일이거나 또는 연장된 연속 치료인 것과 무관하게 RU 486을 에스트로겐/프로게스틴 치료와 관련하여 사용할 때와 비교하여 증가하였다.

안티프로게스틴 RU 486을 30 일, 60 일 또는 90 일 간격으로 투여함으로써 출혈 프로필에서 2 가지 개선점을 가져온다. 월경 중기에 감소되는 파탄 출혈 및 예상한 시기에 신뢰할만한 월경의 유발이 관찰되었으며, 이로 인해 투약 중지성 무월경은 제거되었다. 또한, 유도된 월경의 전체적인 기간은 RU 486을 투여한 후 약간 길었다. RU 486 없이 연속적으로 경구 피임약을 사용할 때, 파탄 출혈의 빈도는 5 회째 및, 특히 5 회째 30 일 간격에서 증가하는 것으로 측정되었다. 30 일, 60 일, 90 일 간격으로 프로게스테론 길항제를 단독 투여 받은 마찬가지 치료를 받는 여성들은 안티프로게스틴 없이, 통상적인 21 + 7 일의 투여 또는 연속적으로 투여할 때 결과와 비교하여 가장 적은 (57 % 이하) 파탄 출혈을 일시적으로 경험하였다.

경구 피임약을 복용하기 시작한 여성들 사이의 파탄 출혈의 빈도는 후속 주기 보다 초기 필 복용 주기에서 더 높은 것으로 알려져 있다. 이는 종종 보고된 관찰치가 투약에 대한 호르몬 조정의 생물학적 효과뿐만 아니라 경구 피임약을 복용한 경험이 없는 여성들 중의 신뢰할 수 없는 사용자 적응성 모두를 반영할 수 있는 것으로 믿어진다. 이러한 영장류 모델에서 상기 실험 결과는 그러한 의견과 부분적으로 일치하는데, 즉 파탄 출혈의 발생에 있어서 통상의 21 + 7일의 섭생으로 극소 투여량의 경구 피임약을 투여 할 때 초기 3 내지 4 개월의 치료 기간동안 점진적인 감소가 관찰되었다. 관찰된 파탄 출혈의 절대 빈도가 여성들에 있어서 종종 보고된 것보다 적었지만, 이는 원숭이에 대한 실험의 적응성 및(또는) 투여량, 섭생 또는 종과 관련한 다른 차이에 의한 것일 수 있다. 또한, 이들 영장류를 파트 I의 3 주기 처리 동안 안정화시킨 후, 이들을 파트 II의 5군으로 분리시킴으로써 적은 투여량의 경구 피임약을 사용하는 것과 관련한 출혈 조절 문제에 대한 RU 486의 영향에 대해 보다 더 개선된 통찰을 얻을 수 있다. 30 일, 60 일 또는 90 일 간격으로 투여하더라도, RU 486은 현저히 적은 파탄 출혈과 일치 관계일 뿐만 아니라, 안티프로게스틴이 모든 경우 72 시간 이내에 약간의 출혈을 유발할 수 있었다. 간헐적인 RU 486의 처리 없이, 예상되는 출혈 기간에 무월경증의 발생은 21 + 7 일의 통상의 섭생 및 180 일의 연속 치료 단독 (5군) 모두에서 증가되었다. 후자의 데이터는 연속적인 경구 피임약의 섭생이 누적성 출혈의 불규칙성을 피하기 위해 때때로 자궁 내막의 탈피를 요함을 나타낸다.

상기 데이터로부터, 연속적인 극소 투여량의 경구 피임약의 섭생 및 간헐적인 RU 486의 섭생 동안 개선된 출혈 조절을 위해 여러 가지 가능한 설명이 제공될 수 있다. 예를 들면 혈청 에스트라디올 농도는 거의 변화하지 않는 25 pg/㎖ 근처이고, 에스트라디올의 분비 파열의 부재 하에 통상적인 21 + 7 일의 섭생이 RU 486 치료에 사용될 때 일시적인 “난포 회피” 기간동안 “필을 투여하지 않는” 기간이 3 가지 방식, 즉, (1) 자궁 내막에 대해 신속한 자궁 내막 증식을 조절하는 데 대한 그의 항변이유발 특성에 의한 구속 방식, (2) 에스트로겐 우성 (여기서 노르에틴드론 아세데이트:에티닐 에스트라디올의 비는 50:1임)을 초과하는 과도한 양의 프로게스틴을 무시하는 방식; 및 (3) 자궁 내막 조직의 누적을 유발할 수 있고 궁극적으로는 더 큰 파탄 출혈율이 때때로의 조직 탈피에 의해 상쇄될 수 있는 연장된 연속 경구 피임약 섭생 방식으로 작용할 수 있음을 특징으로 한다.

이러한 영장류 연구의 전체적인 결과는 (1) 에스트로겐-프로게스틴 경구 피임약의 1 일 투여량의 추가의 감소; (2) 1 일 필 복용 간격이 중단 없이 30 일, 60일 및 90 일로 연장되는 경우의 연속적인 극소 투여량의 경구 피임약 섭생, 및 (3) 모두 오늘날의 적은 투여량의 경구 피임약의 섭생과 관련하는 것으로 알려진 월경중의 파탄 출혈율을 감소시키고, 투약 중지성 무월경증을 해소하기 위해, 연속적인 경구 피임약 섭생과 병용하는 안티프로게스틴 판독의 간헐적 투여의 가능성과 일치한다.

따라서, 본 발명은 피임 효능에 관계없이, 경구 피임약의 안정성, 사용자의 만족도 및 사용자의 적응성을 증가시키는 데 유용하다. 또한, 여성에 있어서의 피임 효능이 희생되지 않고, 사실상, 21 일 주기의 필 패키지를 사용하므로, 사용자가 종결-개시일을 기억해야 할 필요가 없는 연속적인 에스트로겐/프로게스틴 섭생에 의해 증가될 수 있고, 대부분의 환자의 월경 뉘앙스의 적응성은 안티프로게스틴을 간헐적으로 투여함으로써 의미상 저하될 수 있기 때문에 이로 인해 극소 투여량의 에스트로겐/프로게스틴 경구 피임약이 십대로부터 폐경기에 이르는 생식 가능한 여성을 위해 점점 더 요구되고 있다.

따라서, 일부 여성들은 이들의 주기적 경구 피임약의 투약으로부터 매 4주마다 규칙적인 투약 중지성 월경 (년간 13회)을 원하지만, 다른 여성들은 1 년에 4회 등과 같이 가능한 한 보다 적은 횟수의 월경이 가능하도록 고안된 안정하고 효과적인 제품을 취하여, 보다 적은 빈도수의 월경을 선호한다. 적은 투여량의 에스트로겐-프로게스틴 필의 배합물을 연속 섭생으로 사용하는 본 발명은, 연장된 기간에서만 투여되는 안티프로게스틴과 병용되어 월경을 원할 때 또는 의학적으로 지시될 때 그러한 제품을 제공한다.

또한, 순차 또는 동시적일 에스트로겐-프로게스틴 요법을 사용하는 일부 폐경기 후의 여성에 있어서의 투약 중지성 월경은 사용자 적응성 실패의 주요 원인이다. 본 발명에 따른 치료학적 섭생은 프로게스틴과 간헐적으로 사용하는 안티프로게스틴을 사용하여 연간 단지 몇 회 축적된 자궁 내막 조직을 탈피시켜 폐경기 후의 환자를 자극시키고, 보다 적은 빈도의 월경을 통해 심장 혈관 통합성 및 골격 유지에 장기간 동안 유리한 호르몬 대체 요법을 유지하는 데 있어서 연속적으로 에스트로겐 대체 요법을 사용함으로써 안정성 및 효능을 없애지 않고 환자의 주기적인 출혈 빈도의 불만족도를 극복할 수 있다.

호르몬 대체 요법의 경우, 대부분의 환자의 파탄 출혈에 대한 적응성은 자궁 내막의 성장에 대한 프로게스틴 자체의 억제 효과 및 자궁 내막의 혈관층에 대한 유리한 작용을 보조할 수 있는 그의 항유사핵분열(antimitotic) 활성으로 인해 안티프로게스틴을 간헐적으로 내포시킴으로써 현저히 감소한다. 안티프로게스틴 투여 후의 투약 중지성 출혈은 프로게스틴에 의한 자궁 내막의 형질변형의 손실 때문에 발생하지 않을 수도 있다.

[실시예 II : 에스트로겐 및 에스트로겐 + 프로게스틴 대체 요법 동안 안티프로게스틴의 간헐적 투여]

[영장류]

미리 난소척제술을 행한 20 마리의 시노몰거스(cynomolgus) 원숭이 (Macaca fascicularis)에 단일-에스트라디올 함유 피하 캡슐을 281 일 동안 이식하였다. 에스트라디올이 이러한 캡슐로부터 방출되어 혈청 에스트라디올 농도는 약 75 pg/㎖로 되었다. 피하 프로게스테론 캡슐은 191 일째에 이식하고, 섭생은 281 일 까지로 하였다. 프로게스테론이 이 캡슐로부터 방출되어 혈청 프로게스테론 농도는 약 4 ng/㎖로 되었다. 이 연구는 실시예 I에 기재된 이스턴 버지니아 의과 대학의 동물 연구 기관에서 행하였다.

[연구 계획]

이 연구의 목적은 에스트로겐 및 에스트로겐 + 프로게스테론 대체 요법 중인 난소척제술을 행한 원숭이에서 온프리스톤(onpristone) 치료 전·후의 파탄 출혈을 평가하기 위한 것이다. 20 마리의 원숭이를 다음 4군으로 배정하였다. 즉, 제1군은 오나프리스톤 비히클(염수)을 30 일, 60 일, 90 일, 120 일, 150 일, 180 일, 210 일, 240 일, 270 일째에 복용하였다. 제2군은 오나프리스톤 3 mg/kg을 30 일, 60 일, 90 일, 120 일, 150 일, 180 일, 210 일, 240 일, 270 일째에 근육내로 복용하였다. 제3군은 동일자에 오나프리스톤 10 mg/kg을 근육내로 처리하였다. 제4군은 동일자에 오나프리스톤 30 mg/kg을 근육내로 복용하였다. 질 소독을 1 일째부터 281 일째까지 매일 수행하였다. 이 연구에 있어서 평가를 위한 중요한 파라미터는 질 출혈의 발생이다.

[연구를 수행한 예비 결과]

에스트라디올 처리의 진행 기간은 비히클 처리군에서 파탄 출혈율을 증가시킨다(제1군). 제2 내지 제4군에서의 오나프리스톤 처리는 출혈을 유발하지 않지만, 파탄 출혈의 발생을 저하시킨다. 에스트라디올 및 프로게스틴의 병용 치료가 개시되면, 오나프리스톤은 질 출혈을 유발한다.

[키트 실시예]

경구 복용에 적합한 28 개의 단위 투여량의 통상의 정제를 함유하고, 각각의 정제는 에스트로겐 에티닐 에스트라디올 12 mcg 및 프로게스틴 노르에틴드론 아세테이트 0.6 mg를 함유하는 키트가 제공된다.

(a) 일 실시태양에서, 정제들은 통상적으로 주중 일수에 상응하는 표지를 갖는 환상 또는 연장된 “레이스트랙”의 타원형 형태로 배열됨으로써 1 일 복용 섭생의 적응성이 환자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.

이러한 제품의 예로는 베를렉스 래보래토리즈의 “Levien-28”을 참고하기 바란다. 21 일째 또는 그 이후에 복용되도록 배열된 정제는 에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트 외에 안티프로게스틴 RU 486 (로셀 우크라프사 제품 “미페프리스톤”) 500 mg을 함유한다.

(b) 다른 실시태양에서, 에스트로겐 및 프로게스틴만을 함유하거나 또는 에스트로겐만을 함유하는 20개 이상, 예를 들면 20, 23, 24, 30, 60, 90 또는 120 개의 정제가 용기, 예를 들면 평평한 표면을 갖는 병 또는 아스피린 정제를 담는 데 통상적으로 사용하는 것과 같은 평평한 금속 상자 등의 용기 중에 느슨하게 포장되어 있다. 안티프로게스틴만을 함유하는 정제 또는 에스트로겐 및 프로게스틴과의 혼합물로 함유하는 정제는 개별적으로, 예를 들면 병 마개중의 허용되는 공동으로 또는 병 또는 금속 상자의 한 면에 접착 부착된 버블 팩으로 개별적으로 포장한다. 이러한 정제용 패키지 상에는 내과 의사 (또는 환자)가 (정제가 안티프로게스틴과 에스트로겐 및 프로게스틴 모두를 함유할 때)의 대용 정제 또는 다른 정제 외에 (정제가 안티프로게스틴만을 함유할 때)의 정제를 복용하여 월경을 유발한 날 및 달을 기재할 수 있는 여백이 제공된다. 이 키트는 28 일, 30 일, 60 일, 90 일 또는 120 일 기간의 1 월경 주기 동안 연속에스트로겐/프로게스틴 요법을 제공하는 데 필요한 수의 정제를 함유한다.

(c) 에스트로겐 및 프로게스틴의 양이 처음 7 개의 정제에서는 정제 당 각각 35 mcg 및 1.5 mg이고, 다음 7개의 정제에서는 정제 당 각각 30 mcg을 및 0.8 mg이고, 다음 7 개의 정제에서는 정제 당 각각 20 mg 및 0.6 mg이고, 마지막 7 개의 정제에서는 정제 당 각각 5 mcg 및 0.4 mg이며, 그 밖에는 제1 실시태양에 상응하는 상기 키트의 다른 변형.

(d) 정제 중의 노르에틴드론 아세테이드가 게스토덴 25 mcg로 대체된 상기 가 각각의 키트의 변형.

(e) 에스트로겐이 메스트라놀 20mcg로 대체된 상기 각각의 키트의 다른 변형.

(f) 안티프로게스틴이 오나프리스톤 500 mg으로 대체된 상기 각각의 키트의 다른 변형.

상기 실시예들은 일반적으로 또는 특정하게 기재된 반응물 및(또는) 상기 실시예들에 사용된 것과 같은 본 발명의 반응 조건을 대체함으로써 마찬가지로 성공적으로 반복할 수 있다.

당업자들은 상기 설명으로부터 본 발명의 주요 특징을 용이하게 확인하여 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않고, 본 발병을 여러 가지로 변화 및 변형시켜 각종 용도 및 상태에 적용할 수 있을 것이다.

Claims (21)

1. 키트 중 21 개의 정제가 매일 연속적으로 복용될 때 생식 가능한 여성에 있어서 연속적인 경구 피임을 달성하기에 총괄적으로 유효하지만, 정제의 투여가 월경을 유발하기 위해 각각의 한달 주기 동안 중단되는 경우 파탄 출혈의 발생을 피할 수 없을 정도로 너무 적은 양을 함유하는 약 20개 이상의 에스트로겐 및 프로게스틴 함유 정제를 함유하고; 20 개 이상의 에스트로겐 및 프로게스틴 함유 정제가 복용된 후에 복용되도록 배열된, 월경을 유발하는 데 효과적인 양의 안티프로게스틴을 함유하는 정제를 포함하는 키트.
2. 제1항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올이고, 프로게스틴이 노르에틴드론 아세테이트이며, 안티프로게스틴이 피페프리스톤인 키트.
3. 제1항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올이고, 프로게스틴이 게스토덴이며, 안티프로게스틴이 오나프리스톤인 키트.
4. 에티닐 에스라디올 5 mcg 내지 35 mcg 및 노르에틴디올 아세테이트 0.5 mg 내지 1.5 mg에 각각 상응하는 피임 유효량의 에스트로겐 및 프로게스틴, 및 상응하는 양의 에스트로겐 및 프로게스틴을 20일 이상 동안 매일 복용한 여성에 있어서 월경을 유발하는데 효과적인 양의 안티프로게스틴을 함유하는 고상 경우 단위 투여 형태의 제약 조성물.
5. 제4항에 있어서, 에티닐 에스트라디올 0.5 내지 35 mcg, 노르에틴드론 아세테이트 0.5 내지 35 mg 및 미페프리스톤 50 내지 500 mg를 함유하는 제약 조성물.
6. 제4항에 있어서, 에티닐 에스트라디올 0.5 내지 35 mcg, 게스토덴 10 내지 15 mg 및 오나프리스톤 50 내지 500mg를 함유하는 제약 조성물.
7. 제1항에 있어서, 에스트로겐 및 각각의 정제 중의 그의 1일 투여량이 에티닐 에스트라디올 또는 에스트라디올 또는 그의 에스테르(5-15 mcg/1일), 메스트라디놀(20-25 mcg/1일) 또는 공액 에스트로겐(5-15 mcg/1일)인 키트.
8. 단독으로 또는 프로게스틴 투여 단위와 병용하는 에스트로겐 투여 단위 및 자궁 출혈 조절 문제를 개선하는데 유효한 및 하나 이상의 안티프로게스틴 투여 단위를 포함하는, 호르몬 대체 요법 또는 수태 조절을 위한 키트.
9. 제8항에 있어서, 상기 안티프로게스틴 단위가 주기적인 투여를 위한 것인 키트.
10. 제8항에 있어서, 상기 안티프로게스틴 단위가 연속적인 투여를 위한 것인 키트.
11. 제9항에 있어서, 프로게스틴 단위가 없고 호르몬 대체 요법이 수행되는 키트.
12. 제10항에 있어서, 프로게스틴 단위가 없고 호르몬 대체 요법이 수행되는 키트.
13. 제9항에 있어서, 프로게스틴 단위를 함유하며 호르몬 대체 요법이 수행되는 키트.
14. 제9항에 있어서, 프로게스틴 단위를 함유하며 수태 조절이 수행되는 키트.
15. 프로게스틴 투여 단위 및 자궁 출혈 억제 문제를 개선하는데 유효한 하나 이상의 안티프로게스틴 투여 단위를 포함하는, 여성의 수태 조절을 위한 키트.
16. 제15항에 있어서, 안티프로게스틴 단위가 주기적인 투여를 위한 키트.
17. 제11항에 있어서, 에스트로겐 단위가 연속적인 투여를 위한 것인 키트.
18. 제12항에 있어서, 에스트로겐 단위가 연속적인 투여를 위한 것인 키트.
19. 제13항에 있어서, 에스트로겐 단위 및 프로게스틴 단위가 연속적인 투여를 위한 것인 키트.
20. 제14항에 있어서, 에스트로겐 단위 및 프로게스틴 단위가 연속적인 투여를 위한 것인 키트.
21. 제16항에 있어서, 프로게스틴 단위가 연속적인 투여를 위한 것인 키트.