UA77934C2 - Estrogen (progestin) - antiprogestin method and pharmaceutical composition for oral contraception - Google Patents

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к способу и набору лекарственньїх средств для достижения пероральной 2 контрацепции у гонадньїх самок млекопитающих и регулирования менструации и/или уменьшения внезапного кровотечения у самок в пре-, пара і пост-менопаузе с помощью зстрогена, или зстроген-прогестина, в комбинации с антипрогестином.

Хотя торможение оовуляции в форме пероральньх противозачаточньїх средств на основе зстроген/прогестиновой комбинации является найболее зффективной стратегией для достижения обратимого 10. фармакологического регулирования рождаємости у женщин, однако вследствиє известньїх неблагоприятньх побочньїх действий, связанньіїх с долгосрочной контрацепцией зтим способом, особенно у курящих женщин в возрастной группе от 40 до 44 лет, в течение ряда лет возник интерес к достижению контрацепций меньшими дозами зстрогена.

Так, в течение более З30-летней истории комбинированной пероральной контрацепциий с помощью 72 зстроген/прогестиновоїї комбинации, наблюдаєтся неуклонноє уменьшениє ежедневной дозь зстрогена, как для целей пероральной контрацепции у самок в пременопаузе, так и для заместительной зстрогентерапии самок в постменопаузе. См., например, ІР-А-0253607, которая раскрьваєт, в качестве предпочтительного варианта, введение самкам в пременопаузе ежедневно по таблетке, содержащей 1мг 17 - зстрадисола и 0,075мг левоноргестреля в течение 23 или 24 ( 23-26) дней с последующими 5 или 4 (2-5) "беспилюльньми" или пустопилюльньми днями, всего в течениє 28 дней на цикл, и указаннье в нем литературньюе источники, содержание которьїх включено в настоящую заявку в виде ссьілки на них.

Одновременно, хотя и прогестиновьій компонент несколько снижен, однако уменьшенная андрогенность остается неизменньім приоритетом. Совместно, зти адаптации состава представлень в разнообразньїх режимах, как однофазньїх, так и многофазньїх. В результате сегодняшние пероральнье противозачаточнье средства с 22 гораздо безопаснее с точки зрения распространения и серьезности обусловленньх зстрогеном расстройств о свертьивания крови, а также кумулятивного действия более "липидно-дружественньіїх" прогестинов, поддерживающих в циркуляции уровни вьісокоплотного липопротеийнового холестерина. |См., ЗреїЇІаеу, МУМ еї а).; "Ат У ОбБвівї Супесо!" 1980; 137; 109; сон, 997 еї аї., "Репіївіегіс" 1978; 30:141; Мівпеї, ОМ г. еї аї., "У Кергод Мей." 1990; 35 (Зиррі. 4): 477-481; Зрегоїй |., "Сопіетр ОбБзгіеї Супесо!" 1991; 36:65; Меїййв ОВ еї З 30 аІ., "Сопігасеріїоп" 1991; 43; 23; апа 5іатрігег МУ, УУШен УС еїаі., "Ат У). ОБвівї Супесо!" 1990; 163:2851І. со

Зта зволюция пероральньїх противозачаточньїх препаратов найболее бьістро происходила в Европе и неуклонно проявляется также и в Америке. И действительно, накопление данньх, основанньїх на пероральньх о противозачаточньїх пилюлях, содержащих лишь 20-35мкг зстрогена в день, побудило Консультативньй Комитет по лекарствам для охрань! материнского здоровья Управления пищевьїх продуктов и лекарственньїх средств

Зо Ууказать низкодознье пероральнье контрацептивь! для здоровьїх некурящих женщин во время перименопаузь - (годьї, например, от 35 до 50 лет), |см. Мівзпеї! (1990) апа Зрегоїй (1991), см. вьіше; Ш.5. Росод апа Огид

Аатіпівігайоп, Айдмізогу Соттійее оп Маїегпаі апа Кергодисіїме Неаййй, 1989, КосКмйШе, Магуїапа; апа

Козепбего, І. еї аіІ., "АМА 1985; 253:2965). «

В Японии пероральнье противозачаточнье средства в настоящее время впервье проходят оценку по 0 критериям безопасность и зффективность и ожидаєтся, что они будут полностью доступнь! для врачей и но) с пациентов приблизительно через один год.

І» При рассмотрениий вопроса дальнейшего снижения ежедневной дозь! зстроген- прогестиновьїх лекарств в пероральньїх контрацептивах необходимо учитьшвать два главньх момента, а именно: (1) сохранение противозачаточной зффективности и (2) предупреждение дальнейшей зрозии в регуляции зндометриального 45 кровотечения. В то время как доступнье сегодня противозачаточнье средства, предназначеннье для 7 перорального применения даже в самьїх мальх дозах, демонстрируют устойчивую противозачаточную -і зффективность, в целом распространение проблем регуляции кровотечения, проявляющихся как во внезапньїх кровотечениях (несвоевременное кровотечение или вьіделения) или в обусловленной отменой приема лекарств о аменореий во время "беспилюльной" недели (ожидаеємая менструация) возросли с уменьшением доз со 20 зстроген/прогестпна. |См. ОСгау, КН. в "Епдотеїйгіа! Віеедіпд апа іегоіїдаї Сопігасеріоп"; Оісларву Е,

Егасег КБ, МУерр ЕТЕ (Ева). Ваїйе, Епаїіапа: Рійтап Ргевзв; 1990: 14-19, апа СоїІреу 0. еї аї., "Сопігасерііоп"

Т» 1982; 26:229).

Целью настоящего изобретения является решение проблемь! регуляции кровотечения, связанной с уменьшением ежедневной дозьі зстрогена и/или прогестина, когда оба принимаются одновременно, в пероральньх противозачаточньх средствах, в заместительной гормонотерапии.

ГФ) Другая цель состоит в том, чтобьі предложить способ достижения контрацепции у гонадной самки млекопитающего при ультранизких пероральньїхх дозах зстрогена и/или прогестина. о Другой целью является предложение такого способа, которіій обеспечивает нормальную менструацию и которьй регулирует ее начало. 60 Еще одна цель состоит в том, чтобьї предложить такой способ, в котором лекарство вводится без контроля врача.

Дальнейшей целью является предложение способа, не имеющего побочньїх зффектов, связанньх с обьічной или низкодозной пероральной зстроген/прогестиновой контрацепцией или заместительной гормонотерапией.

Еще одна цель состоит в том, чтобьі предложить (набор лекарственньїх средств для осуществления способа 62 согласно настоящему изобретению.

Еще одна цель состоит в предложениий фармацевтической композиции, зффективной для того, чтобь вьізьівать менструацию и/или уменьшать несвоевременное кровотечение (внезапное кровотечение, пачканье) у самки, находящейся на зстроген/прогестиновой пероральной контрацепции или заместительной зстроген и/или прогестинтерапии.

Прочие цели будут очевиднь для специалиста в той области, к которой относится настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к способу избежать проблемь! кровотечения, связаннье с введением самке млекопитающего дозирозанньїх количеств зстрогена, одного или в комбинации с прогестином, достаточно низких, чтобьї создавать случай внезапного кровотечения или аменореи, обусловленной отменой приема лекарства, 70 которьїй состоит в том, что самке периодически дают количество антипрогестина, злективное для того, чтобь уменьшить или устранить внезапное кровотечение и, при желании, также вьізвать отторжение скопившейся зндометриальной ткани, благодаря чему индуцируется менструация.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, пригодной для перорального приема и для вьізьвания менструаций у самки, находящейся на пероральной зстроген-про-гестиновой 7/5 Контрацепции или зстроген- или зстроген-прогестиновом заместительном гормональном лечении, содержащей вьізьївающее менструацию количество антипрогестина, в смеси с количествами зстрогена и прогестина, злективньмми для достижения пероральной контрацепции, когда такие количества принять! внутрь гонадной самкой ежедневно без перерьіва в течение по меньшей мере 20 дней подряд.

Настоящее изобретение относится к набору лекарственньїх средств, содержащему расположеннье в обьічнОомМ порядке, например наподобие "Левиен 21" Лабораторий Берлекс, по меньшей мере 20 пероральньх единиц доз, каждая содержащая зстроген и прогестин в количествах, в которьїх они коллективно зффективнь, когда одна единица дозьі из набора принимаєтся внутрь ежедневно в течение 20 или более дней, для достижения пероральной контрацепции у женщин, но которье способствуют случаям внезапного кровотечения и/или аменореи, обусловленной отменой приема лекарства. с

В первом варианте набора согласно настоящему изобретению предусмотрена дополнительная единица пероральньх доз, содержащая лишь вьізьівающее менструацию количество антипрогестина, расположенная так, о чтобь бьїть принятой внутрь после приєема внутрь 20 или более зстроген/прогестиновьїх пероральньх единил доз.

В одной разновидности зтого варианта вьіполнения набора лекарственньїх средств количество пероральньх единиц доз на основе комбинации зстроген/прогестин, которое предшествует антипрогестин-содержащим «Е зо пероральньм единицам доз, повьішено, например до 21 или более, составляя, например, от 20 до 180 единиц. В другой разновидности, предназначенной для использования при заместительной зстрогентерапии самками в пара ме) и постменопаузе, прогестин отсутствует в некоторьїх или во всех таблетках, а антипрогестин присутствует в б количестве, значительно уменьшающем или устраняющем неожиданное кровотечение и/или вьізьвающем отторжение скопившееся зндометриальной ткани. Зти разновидности предназначеньї для лиц, желающих - з5 увеличить продолжительность их менструальньх циклов, регулируемьх лекарственньми средствам, за предель р обьічного 4-недельного срока.

Во втором варианте набора согласно настоящему изобретению предусмотреньі! расположеннье для приема после 20 или более пероральньїх единиц доз первого варианта, описанного вьіше, например наподобие "Левиен 28" Лабораторні; Берлекс, 6 или более единиц оральньїхх доз "плацебо" для поддержания режима "одна пилюля в «

ОДИН день" и напоминающие лицу, когда начинать новьїй цикл приєма. шо с В третьем и предпочтительном варианте набора, вместо б или более единиц пероральньїх доз "плацебо", описанньїх вьіше, набор содержит 28 или 29 или 30 единиц пероральньїх доз, каждая из которьіїх содержит )» низкодознье количества зстрогена и прогестина, соответствующие первьім 21 единице доз первого варианта. В зтом варианте, единица дозьі, расположенная для приєма на 22 день, также содержит віізивающее менструацию

Количество антипрогестина. -І Настоящее изобретение основано на открьтии, что случай неожиданного кровотечения и аменореи, обусловленной отменой приема лекарства, частота которьїх возрастает, когда пероральная контрацепция - достигается при более низких, чем обьічно, дозах зстрогена и прогестина, могут бьіть сведеньі к минимуму или со исключеньї полностью путем вьізььівания менструации антипрогестином, либо во время "безлекарственной", т.е. свободной от зстрогена и прогестина, недели месячного цикла ежедневного перорального приема зстрогена и і прогестина в течение приблизительно 21 дня либо предпочтительно в любое время, когда менструация ї» желательна, во время непрерьівного ежедневного приема зстрогена и/или прогестина.

Нормальная менструация мотет бьіть также достигнута антипрогрестином без прерьівания одновременно продолжающегося непрерьівного режима контрацепции с помощью мальїх пероральньх доз зстроген/прогестина. 5Б Непрерьівньій режим пероральной контрацепциий с помощью ультрамальх зстроген/прогестиновьїх доз в комбинации с периодическим введением, например через интерваль в 30, 60 или 90 дней, антипрогестина, іФ, например Ки 486, обеспечивает предсказуемую менструальную регуляцию. ка Физиологический мотив для такого подхода состоит в том, чтобьі поддерживать меньшую степень фармакологического ингибирования гипофизно-яичниково-маточной оси, но с помощью непрерьіваемого режима 60 избежать "фолликулярного истечения". При сегодняшних пероральньїх контрацептивах пониженной дозь знергичньій рост яичникового фолликула может возобновиться бьістрее во время "безпилюльного" интервала, чем когда использовались пилюли более вьісокой дозь! в прошлье десятилетия.

В свою очередь, усиленная зндогенная секреция зстрадиола с бьістрой зндометриальной пролиферацией, которая как известно ускоряется во время "беспилюльного" 7-дневного периода, имеет своим результатом 65 Меньшее межменетруальное неожиданное кровотечение и таюже меньшую аменорею, обусловленную отменой приема лекарства. Прерьшвистая дача прогестеронового антагониста расписана так, чтобьї обеспечить отторжение скопившейся зндометриальной ткани через каждье четьірехнедельнье или больше интервальі,, например через 60, 90, 120, 150, 180 или более дней, без безпилюльного перерьіва режима пероральной контрацепции.

Прерьівистое, т.е. ежемесячное или с большим интервалом, например двух- или трехмесячное ежеквартальное или полугодовое введение антипрогестина для стимулирования менструации в соответствий с настоящим изобретением, позволяет избежать проблем ненормального кровотечения, например внезапного кровотечения и аменореи, обусловленной отменой приема лекарства, путем поддержания фолликулярно-фазного уровня зндогенного сьівороточного зстрадиола на более вьісоком значений, чем то, которое связано с обьічной 7/0 преоральной контрацепцией с низкими дозами зстроген/прогестина.

В нормальном менструальном цикле прогестерон производится из желтого тела, возникающего после овуляции. В способе контрацепции согласно настоящему изобретению прогестин вводится вместе с зстрогеном, по меньшей мере к концу каждого регулируемого цикла, например во время приблизительно последних двух недель каждого цикла, чтобьї превратить разросшийся зндометрий в секреторную фазу, тем самьім снижая риск 7/5 Ззндометриальньх карцином, связанньх с беспрепятственньім действием зстрогена. Однако, менструация достигается и одним антипрогестином, безотносительно к тому, прерьівается или нет введение зстрогена и/или прогестина во время менструационной недели менструального цикла, когда вводится антипрогестин.

Ежедневньсе пероральньсе дозь! зстрогена и прогестина, которне вводятся, являются вообще говоря самь!ми низкими, которье обеспечат надежную контрацепцию или заместительную гормонотерапию женщин, а именно 2о дозами, контрацептивно зквивалентньми приблизительно 5-35мкг зтинилаострадиола и прибл. 0,5-1,5мМг норзтиндронацетата. Ежедневнье дозьі могут бьть теми же самьми в течение всего месяца или могут изменяться из недели в неделю, как в случає "Три-Левиен" Лаборатории Берлекс, например, когда желательна менструация раз в месяц, в зтом случае дозьі обоих или одного из них могут бьіть сниженьі или исключень! во время менструальной недели цикла. Однако, если введение их исключаєется или снижается во время с г менструальной недели, их дозь! во время других недель цикла предпочтительно увеличиваются соответственно, например во время второй и особенно во время третьей недели для того , чтобьі обеспечить непоявление іо) внезапного кровотечения раньше менструации.

Подобно зтому, когда менструация раз в месяц нежелательна, например, в случає пост-менопаузь, дозировка зстрогена и/или прогестина может бьіть периодически увеличена на короткое время, например в заранее «Е зо определенньй период после последней менструации, вьіше исходной долгосрочной дозьі для подавления изолированньїх случаев внезапного кровотечения как результат низких уровней дачи зстрогена и/или прогестина в і, течение продолжительного периода времени. б

Примерь прогестинов, которье могут бьіть использованьі в настоящем изобретениий, включают прогестерон (15-5Омг/день), норзтиндрон и его сложнье зфирь, например ацетат (0,1-0,75мг/день), норзтинодрел ї- (0,3-0,бмг/декь); зтинодиолдиапетат (0,3-0,75мг/день), норгестрел (0,05-0,2мг) и лево-норгестрел ї- (0,03-0,15мг/день), хлормацинонацетат, ципротерон, ципротеронацетат, норзтиндрон, дезогестрел, норгестимат, дигидро-спиренон, спріренон, лево-норгестрел и гестоден |Шеринг АГ, Берлин ; пат. США 4081537) (зквивалентно 0,03-0,15мг левоноргестрила).

Перечень соединений, |см. статьи из книги В. Киппербацт еї а!., "Рета|е Сопігасеріїоп: Ораайе апа Тгепав", «

Зргіпдегмегпіад, Вепіп, 1988, рр.64-90, 109-121, 122-128, апа 129-140), описьвающей активнье соединения, шв с способствующие наступлению и сохранению беременности. См. например, стр.б65 и стр.68-70, которье перечислят различнье прогестинь!; стр.110 и 11 (фигуру 1 и таблицу 1), которне перечисляют синтетические )» протестогеньі; стр.122, фигуру 1, которне перечисляют гестагеньі, и стр.129-133 (фигурь! 1-10) и стр.137, таблицу 2, которне перечисляют прогестогень! или долгодействующие сложнье зфирь! зстриола, описаннье в пат. США 4681875 и 4738957. -І Примерь зстрогенов, которье могут бьть использованьй в настоящем изобретении, включают: зтинилострадиол и зстрадиол и их сложнье зфирь, например ацетат, валерат, бензоат и ундецилат

Ш- (5-15мкг/день), местранол (20-25мкг/день) и сопряженньсе зстрагеннь (5-15мкг/день). со Прогестин и зстроген могут бьть введень в организм обьічньм способом любьм путем, при котором Вьібранньй прогестин и зстроген активен, например, перорально, путем внутримьшечной иньекции, о трансдермально или через вагинальное кольцо. Большинство зстрогенов и синтетических прогестинов ї» перорально активнь и позтому вводятся в организм зтим путем, например в форме таблетки, драже, капсуль! или пилюли. Если прогестин и/или зстроген вводятся в форме таблетки или драже, последняя может при желаний содержать фармацевтически приемлемьй носитель, например связующее, такое как трагакант, кукурузньй Ккрахмал или желатин; дезинтрегрирующий агент, такой как альгиновая кислота и смазьівающее вещество, такое как стеарат магния. Зстроген и/или прогестин могут бьіть также введень! трансдермально или с помощью

Ф; вагинального кольца. ка Зстроген и/или прогестин предпочтительно вводятся без перерьіва, так как аптипрогестин один зффективно вьізьївает менструацию, или введение их может прерьшваться во время или перед менструацией, например бо начиная с дня 1 введения аптипрогестина и в течение прибл. б дней после зтого. Таким образом, зстроген и прогестин могут вводиться без перерьіва меньшими, чем обьічно, дозами в течение до 6 месяцев или дольше, в течение какового времени менструация может бьіть вьізвана с желательной и заранее вьібранной частотой, например каждьсе 20, 30, 60, 90, 120, 150 или 180 дней, путем введения вьізьівающего менструацию количества аптипрогестина за 1, 2 и/или З дня до желательного дня начала менструации. 65 Примерь аптипрогестинов, которье могут бьіть использованьі в настоящем изобретении, включают: КО 486 ("Мифепристон", Руссел Уклаф, Париж); и "Онапристон" (Шеринг АГ, Берлин; пат. США 4780461) и стероидь,

описаннье в следующих патентах и патентньїх заявках: пат. США 4609651, особенно соединение лилопристон (118-(4-диметиламино-фенил-17 р-гидрокси-17 ф-(З-гидрокси-проп-1-(2)-ензил-4,9(10)зстрадиен-3-он); заявка на пат. США пор. мМе06/827050, особенно соединения (118-4-ацетилфенил)-17 р-гидрокси-17 у-(1-пропенил)-4,9-зстрадиен-3-он и, 11р-(4-ацетилфенил)-17 р-гидрокси-17 у-(З-гидрокси-1(2)-пропенил)-4,9-зстрадиен-3-он; заявка на пат. США пор.

Мео07/283632; заявка на пат. США пор. Мо07/541606, соответствующая опубликованной заявке на европейский патент ЕР-А 04042831; и другие антигестационнье вещества, например пат. США 4891368. Количество аптипрогестина вводимое, в виде однократной дозьі или в виде разделенной общей дозь в течение 10. 24-12-часового периода, обнічно равно т от 50 до 500мг. Минимальное количество, требуемое для предсказуемого вьізьівания менструации, может бьіть легко определено рутинньіми клиническими зкспериментами.

После того как антипрогестин введен в организм, например в виде разовой дозьі или разделенной общей дозь в тот же день или в последующие дни, обьічно менструация наступает в течение 3-4 дней вслед за зтим.

При желанийи, антипрогестин мелет бьть введен в смеси с ежедневной дозой зстрогена и прогестина в 72 соответствующий день или соответствующие дни цикла, например в день 20 или в любой день после, т.е. в день 30, 60, 90, 120, 150 и/или 180.

Настоящее изобретение относится к материалам, реагентам и наборам лекарственньїх средств для осуществления способа.

В части набора лекарственньх средств, настоящее изобретение направлено на во всех остальньх отношениях обьічное изделие кратньїх доз, содержащее 20 или 28 единиц доз, рассчитанньїх для перорального введения в организм. Бее разновидности набора содержат в их первьїх 20 или более единицах суммарно такое количество зстрогена и прогестина, которое мажет зффективно, когда одна единица дозьі из набора вводится самостоятельно без контроля со сторонь врача, в течение 21 дня подряд, заблокировать фолликулогенез на один цикл, но которое меньше, чем то количество их, которое зффективно устраняет проблеете кровотечения. с

Последняя единица из разновидности, состоящей из 21 единиць, доз, и 22-я единица из разновидностей, о состоящих из 22 и 28 единиц доз, содержат количество антипрогестина, которое зффективно в предотвращений проблем кровотечения и в вьізьіваний менструации. Единиць! доз от 22-й до 28-й из разновидности изделия, содержащей 28 единиц доз, содержат каждая подобно первьім 21 единицам доз, низкодознье количества зстрогена и прогестина. «

Предпочтительно, чтобьі единичнье дозьі, содержащие зстроген и прогестин и/или антипрогестин, бьіли со предусмотрень! для перорального применения, но альтернативно может бьіть приспособлень! для подьязьічного, ректального, вагинального или местного (через кожу) применения. Также предпочтительно, чтобьі единичнье 9 дозьі рассчитаннье для орального применения, бьіли бьі в форме таблеток, капсул или драже. Далее їч- предпочтительно, чтобьї антипрогестин содержался в той же единичной дозе, или дозах, в которьїх содержатся

Зо зстроген и прогестин. в.

Фармакологические композиции, используемье в способе по настоящему изобретению, будут содержать обьічно аптипрогестин совместно с обьічньім фармацевтически приемлемь!м носителем. Обьічно, зффективная доза аптипрогестина составляет от прибл. 1,0 до прибл. 10 миллиграммов на килограмм веса тела хозяина, когда « применяется орально. Злективнье дозьі будут иземеняться вместе с вьібранньм режимом введения и в зависимости от вида млекопитающего, которому они вводятся. но с В части фармацевтической композиции настоящее изобретение откосится к форме пероральной дозь, у» например, пилюле, таблетке, коллпачку или капсуле или жидкости, содержащей вьізьиівающее менструацию количество антипрогестина, в смеси с количествам, которое перорально контрацептивно, когда соответствующие его количества принимаются внутрь гонадной самкой млекопитающего в течение 21 дня подряд, перорального зстрогена или перорально активного прогестина и, при желанийи, обьічньм фармацевтически приемлемьм і носителем, например, связующим, наполнителем или разбавителем в случае твердой формь! дозьі, или водной - или спиртовой жидкости, например как описано вьіше.

Композиция предназначена для проглатьівания лицом, находящимся в непрерьівном или последовательном со режиме контрацепции с помощью зстрогена и прогестина, например обьічного ежедневного комбинированного о 50 глотания зстрогена и прогестина, когда желательна менструация.

Фармакологическая композиция согласно настоящему изобретению позволяет отпускать пероральньй їз» зстроген/прогестин, например, в бутьілочках по 30, 60 или 100 таблеток или капсул или в бутьілках жидкости, поскольку ежедневная доза их шлет оставаться неизменной в течение всего периода приема лекарства.

Без дальнейшего уточнения, считается, что специалист в данной области монет, используя предшествующее описание, применить настоящее изобретение в его полном обьеме. Нижеследующие предпочтительнье о специфические вариантьї воплощения изобретения, следовательно, должнь! понизиться исключительно как иллюстративнье, не ограничивающие изобретение. о В предшествующих и последующих примерах все температурь! приведень! нейисправленньми в градусах

Цельсия и, если не указано иное, все части и проценть дань по весу. 60 Примерь

Пример І:

Прерьівистое введение антипрогестина во время непрерьівной ультранизкодозной контрацепции

Примать

Бьіли вьібрань! тридцать четьіре взросльїх макак (Масаса тиаца), имеющих регулярньій предположительно 65 овуляторньій менструальньій цикл (28,7 -3,4 дня в месяц, предшествовавший началу изучения).

Продолжительность спонтанной менструации у них составляла 3,7--1,6 дня. Зти примать! являются пенньіми лабораторньми суррогатами для исследований, относящихся к применению пероральньїх контрацептивов человека благодаря обширньі!м сходствам с функциями гипоталамно-гипофизно-яимчнико-маточной оси у женщин. |См. Ноддеп, 50., "Регії Зіегіє 1982; 38-281; ОЮОапіопй ОК. еї аї., "Сопігасеріоп" 1989; 39-321; апа мап Оет

УЕНМ, еї аї., "Сопігасерііоп" 1989; 40-171.

Средний вес тела обезьян бьл 5,8--1,6кг. (ХАЕМ). Они бьіли помещеньі индивидуально в контролируемую среду (12 часов света и 232С). Их диета состояла из пищи приматов, имеющейся в продаже (Пурина, Сейнт-Луис,

МО), и без ограничения водні.

Медицинская Школа Восточной Виржинии имеет зарегистрированное оборудование для исследования животньїх, которое благодаря ее Комитету по уходу и использованию животньїх соответствует стандартам обследования, установленньм в "Руководстве по уходу и использованию лабораторньїх животньх"

Национального Института Здоровья, в "Принципах ухода и использования лабораторньїх животньх",

Общественной службьї здоровья и Правилах Департамента сельского хозяйства США по применению поправок от 75 1985 года к Закону об охране животньмх.

Исследование проводилось в две части: Часть | представляла собой адаптационньй интервал трех циклов перорального контрацептивного лечения, каждьй из которьїх состоял из пероральной лекарственной терапии с введением лекарства в течение 21 дня с последующими 7 днями без введения лекарства, имитируя таким образом традиционньій режим использования имеющихся в торговле пачек пероральньїх противозачаточньх пилюль. Зтот план предусматривал, что все (32 обезьяньі закончила курс) особи подвергались во время начального настроечного интервала режиму лекарственной терапии, для которого прежние даннье, полученнье с людьми, показьтвали кратковременно более вьісокую распространенность кровотечения, чем зто случается среди более длительно пользующихся контрацептивами. (См. Сгау (1990); Сиіреу еї аї., (1982), зирга). Влагалищнье мазки (аппликаторьї с хлопчатобумажньм наконечником, смоченньюе в 0,990-ном солевом растворе) и другие С ручнье процедурьі проводились ежедневно между 7 и 9 часами утра для обнаружения кровотечения о (записьівались субьективно как пачканье, умеренньй поток или явная менструация). Только в лечебном цикле 2, но включая предшествующую неделю, ежедневнье пробьі крови собирались из бедренной вень под легкой кетаминовой анестезией (30-5Омг, в Веталаре, Парк Дзвис, Морис Плейнз., Нью-Джерси). Сьіворотку собирали и замораживали (-152С) до радисиммунонологического анализа зстрадиола и прогестерона (Оапіогій еїаї., (1989); уап Меп еї аї., (1989) зирга)|, которьій заканчивался до начала части ІЇ исследования, обеспечивая таким с образом, что ингибирование овуляции достигалось режимами ультра мальх доз.

В Части ІІ, 30 из зтих приматов бьіли случайньм образом распределень по пяти лечебньім группам по шесть в ме) каждой из зтих групп: (І) пероральная контрацептивная терапия, применявшаяся в Части І, биіла продолжена ї- (214-7-дневньій режим) в течение б месяцев, (2) непрерьшвная (отсутствие "беспилюльного" интервала) 32 ежедневная зстроген-прогестиновая лекарственная терапия, с комбинированной однодневной пероральной дачей - актипрогестина (КО 486) на 30-й, 60-й, 90-й, 120-й, 150-й и 180-й день исследования; (3) то же, что и в группе 2, за исключением того, что прогестероновьій антагонист давали только на 60-й, 120-й и 180-й день; (4) то же что и в группе 2, за исключением того, что КО 486 давали только на 90-й и 180-й день; и (5) 180 дней « непрерьівной ежедневной зстроген-прогестиновой терапии, но без какого либо лечения антипрогестином.

Ежедневное наблюдение с целью обнаружения вагинальной крови, как в Части І виіше, било прекращено на 187-й З с день. Бедренную кровь собирали один раз в неделю в течение всего периода, чтобьї идентифицировать

І» возможную резкую овуляцию Через повьішение прогестерона; значения осьшворотки вьше 1,Онг/мл рассматривались как показательньіе для лютеальной функции яичника и возможной овуляции. Подобно зтому, зти же самье образцьі анализировались на уровни зстрадиола, чтобьї наблюдать начинающиеся зндогенньй биосинтез зстрогена. Две обезьянь, в группе | и группе 3, били исключень из ведущегося протокола, одна из-за - сьіпи на коже, а другая из-за инспекции большого пальца кисти, которая потребовала местного лечения. Ей один -І из зтих случаев, как полагали, не бьл связан с гормональньм лечением.

Для достижения пероральной контрацепции с ультра мальми дозами и для приспособления покупньїх і, лекарств, используемьїх в исследований, к меньшему (чем у человека) весу тела зтих лабораторньїх приматов 2) 20 применяли пероральную дозу 1,2мкг/день зтинилострадиола и 0,0бмг/день норзтиндронацетата. Зто достигалось размальванием в порошок коммерчески доступной пилюли ("Лоестрин 1/20" в обнічной 21-дневкой упаковке, Парк

Т» Девис, Морис Плєйнс, Нью-Джерси), содержавшей 1мг норзтиндронацетата и 2Омкг зтинилострадиола на таблетку.

В цикле Части І давали с перерьвами КО 486 ("Мипепристон", Руссел Уклаф, Париж) в качестве единственньїх 5Х0-миллпграммовьх таблеток в комбинации с непрерьівньім режимом пероральной контрацепции

Ф! зстроген-прогестином, за исключением животньїх групп 1 и группьі 5. Прежние исследования показали, что зта доза КИ 486 будет достаточна для оттеснения естественного прогестерона от зндометриального, о миометриального и цервикального рецепторов, тем самьм вьізьівая бьістрое (обьічно в течение 48 часов) и полное отторжение как маточной донной, так и перешейковой ткани, сравнимое со спонтанное менструацией. 60 ІСм. Неаїу ОЇ, еї аї., "Репії Зіегіз" 1983; 40:253; Баптопій ОК еї а)!., Сопігасеріїоп 1989; 40:199).

Так как зстрогеновьй и прогестиновьій компоненть! бьіли уже скомбинировань, прогестин включали даже во время интервалов дачи КИ 486.

Если сравнить с зквивалентами человеческой дозьії, то ежедневная доза, получаемая обезьянами, имея в ввиду вес тела обезьянь), равньій прибл. бгк, а вес тела женщинь при бОкг, составляла прибл. 12мкг бо зтинилзстрадиола и 0,бмг норзтиндронацетата. Таким образом, зта рецептура перорального противозачаточного средства ультра малой дозьі представляет собой 60-96-ное снижение количества зстроген-прогестина, которому подвергается организм, в сравнений с одним из самьїх низкодозньх комбинированньїх пероральньмх контрацептивов, коммерчески доступньїх в настоящее время в Америке или в Европе. Далее принимая во

Внимание, что при непрерьівном режиме лечения ультрамальми дозами, при котором будет на 92 лечебньх дня в пересчете на год больше, чем при традиционном 214-7-дневном протоколе, такое лечение все же уменьшает годовую норму зкзогенного зстроген-прогестинового воздействия более чем на 2095.

Статистическая оценка результатов

Различия между групповьіми результатами исследования в Части І, подсчитаннье как средние величинь и 7/0 стандартнье ошибки, сравнивались с помощью Р статистической проверки при доверительном уровне Р«0,05.

Хотя два из наблюдавшихся менструальньхх фактора (мощность внезапного кровотечения и продолжительность менструации, обусловленной отменой приема лекарств ("беспилюльная" менструация)) не показали каких-либо значительньїх различий (Р»20,05), определеннье тенденции наблюдались, а именно (1) мощности внезапного кровотечения бьіли заметно ниже в циклах 2 и 3; и (2) продолжительность менструации, 7/5 обусловленной отменой приема лекарств во время "беспилюльного" интервала, била несколько меньше в каждом месяце. В свою очередь частота аменореи, обусловленной отменой приема лекарства (третий наблюдавшиеся менструальньм фактор), в действительности возросла значительно (Р«е0,05) в цикле лечения З против 1-го.

Уровни циркуляции зстрадиола и прогестерона косвенно отражали ингибирующее действие зстроген-прогестиновой терапии на секрецию гонадотропина гипофизом. Хотя сьівороточньій зстрадиол возрос 2о явно во время "беспилюльньїх" интервалов, соседствующих с днями приема лекарств в цикле 2, созревание фолликула скрьвалось возобновлением лекарственной терапии, как показьвают найвьісшие уровни прибл. бОпг/мл без терапий и подавление до прибл. 25пг/мл на 21-й день. Так как уровни сьівороточного прогестерона оставались на нижнем пределе обнаружения или вблизи его в течение всего исследования, зти даннье твердо указьівают на то, что, вероятно, овуляция наделено блокировалась во всех 32 обезьянах. с

Данньсе, полученньеєе в Части ІІ исследования, приведень! по лечебной группе с профилями зндометриального кровотечения Через шесть циклов лечения до 180 дней. Среднее (ЗЕМ) количество дней внезапного о); кровотечения или менструации подсчитьівалось делением общего количества зарегистрированньїхх случаев (на лечебньй цикл в случає группь! 1 или 30-дневнье интерваль для групп 2-5) на количество наблюдаемьх особей в группе. При табличном представлений данньїх менструацией (кровотечением вследствие отменьі! приема «Е зо лекарств или вьізванньм в ожидаемьсе интерваль) считалась влагалищная кровь, обнаруженная во время "безпплюльного" интервала для группь! 1 или в пределах семи дней после прерьівистого введения КИ 486 во о время непрерьівной пероральной контрацепции ультрамальми дозами (группь! 2-4). Аналогично, отсутствие б влагалищного кровотечения во время зтих периодов ожидаемой менструации, либо вследствие отмень пероральной контрацептивной терапии пли вскоре после дачи прогестеронового антагониста, считалось - з5 аменореей вследствие отмень! приема лекарства. ча

Для группьї 1 частота внезапного кровотечения менялась мало от 1-го к б-му лечебному циклу. Однако, данньве, полученньсе в целом в Части ІІ, в сравнений с данньіми Части І, показали снижение в 2,4 раза (Р«0,05), прогрессивно, мощностей внезапного кровотечения. Статистическая достоверность (Е «0,05) достигалась также и циклах лечения З и 6 Части ІІ в сравнений с циклом лечения 1 Части І. «

Для групп 2-4, в связи с прернівистьіми единичньіми дозами Ки 486, вводимьми с интервалами в 30, 60 или 90 ш с дней, общая частота внезапного кровотечения бьіла снижена на 5095 (Р «0,05), когда статистическое сравнение делалось для всех обьединенньх данньх из групп 2-4 против группьі 1. Однако группа 5 уникально )» прореагировала на пероральную контрацепцию ультрамальми дозами. Частота внезапного кровотечения возросла умеренно в 5-м и заметно в 6-м З0О-дневном интервале в сравнениий со всеми другими изучаемьми

Группами (Р«0,05). -і В отношений менструации, обусловленное отменой пилюль или вьізванной введением КИ 486, пероральное противозачаточное средство ультрамалой дозьї, введенное по традиционному 214-7-дневному режиму, имело і своим результатом меньше (Р«е0,05) дней менструального течения, чем в предшествовавшем лечению (Те) спонтанном менструальном цикле (1,7-0,5 дней в целом против 3,7-1,6 дней, соответственно); менструация с 50 после дачи КИ 486 бьіла более длительная (3,1-0,8 дня; Р.«0,05), чем в прерьівистом цикле с введением только пилюль. Заметньїх различий не бьіло в профилях кровотечения среди групп, в которьїх давали Ки 486. (Р 20,05). ї» Наконец, те примать, которне прошли непрерьівньій курс пероральной контрацептивной терапии ультра мальми дозами лекарства в точение 180 дней (группа 5), демонстрировали большую продолжительность менструации, обусловленной отменой лекарства, чем другие лечебньсе группь! (4,9--3,5 дней, Р«0,05). Однако, наблюдавшиеся индивидуальнье отличия не позволили вьівести статистическую закономерность (Р»0,05) из данньїх, полученньх о в предшествовавшем лечению цикле.

Частота аменореий в Части І бьіла заметно уменьшена, когда КО 486 добавляли с перерьвами к о непрерьівному режиму пероральной контрацепции. ИЙ действительно, ни у одной обезьяньі не наблюдалось отсутствие кровотечения после дачи КИ 486, хотя у некоторьїх присутствие влагалищной крови бьіло коротким, 60 один или два дня. В противоположность зтому, когда применялся один обьічньій 21-7-дневньій режим или непрерьівное введение одного противозачаточного средства ультрамалой дозьі, распространенность аменорей бьіла от 20 до 3095 (Р«0,05).

В течение всей Части І недельнье уровни сьівороточного прогестерона оставались ниже 1,Онг/мл, за исключением одного случая, когда зтот уровень бьіл 1,4нг/мл. Повторньй анализ зтого образца вьявил бо концентрацию 0,2бнг/мл, что позволило предполагать, что начальное значение могло бьть результатом неправильного анализа, а не указьівало на возможную повьішенную фолликулярную или лютеальную активность яичника. Одновременно общие концентрации сьівороточного зстрадиола во время 180-дневного исследования бьіли 37--19, 23-77, 27--7, 22-55, 25--3 и 26-4-6пг/мл для групп 1-5, соответственно, иллюстрируя общие достоверно (Р«0,05) более низкие уровни озстрогена во время режимов пероральной контрацепций с помощью противозачаточного средства ультрамалой дозьі, безотносительно к КО 486.

Зти даннье согласуются с применяемь!м пероральньім контрацептивом ультрамалой дозь, достаточнь!м для блокирования овуляции, при использовании либо обьічного режима лекарственной терапии в течение 21 дня плюс 7 "беспилюльньїх" дней, либо лечения без перерьіва в течение 180 дней. Однако частота возникновения проблем кровотечения, как мгновенного кровотечения, так и аменореи, обусловленной отменой приема 70 лекарства, во время "беспилюльного" интервала, возрастала, безотносительно к тому, бьіл ли режим лечения традиционной 214-7-дневной схемой или растянутой непрерьівной терапией, сравнительно с тем, когда КИ 486 давали в сочетаний с зстроген/прогестиновой терапией.

Добавление антипрогестина КИ 486 с перерьівам через З30-, 60- или 90-дневнье интерваль! сопровождалось двумя улучшениями в профилях кровотечения. Наблюдалось уменьшенное внезапное кровотечение в 75 межменструальньсе интерваль и надежное вьізьівание менструации в ожидаемое время, устраняя таким образом аменорею, обусловленную отменой лекарства. Также, в целом, продолжительность вьізванной менструации бьла несколько больше после КИ 486. Когда непрерьівное пероральное контрацептивное лечение применялось без КИ 486, частота внезапного кровотечения заметно возрастала в 5-м и, особенно в 6б-м 30- дневном интервале. У аналогично леченьїх самок, которьїм давали однократно прогестероновьїйй антагонист с интервалами в 30, 60 или

З0 дней, мощность внезапного кровотечения всегда бьіла самой низкой (на 5795 ниже) в сравнений с данньми, когда применяли традиционную схему лечения 21-47 день или непрерьівную дозировку, но без анти-прогестина.

Частота внезапного кровотечения среди женщин, начинающих пользоваться пероральньми противозачаточньіми средствами, как известно, вьіше в начальнье цикль! приема пилюль, чем в последующие.

Полагают, что зто наблюдениє, о котором часто сообщают, возможно, отражаєт как биологический зффект су гормональной настройки на лекарственную терапию, так и ненадежное соблюдение режима лечения женщинами, имеющими недостаточньй опьт пользования пероральньми контрацептивами. Результат вьшеописанньх і9) зкспериментов в зтой модели с приматами отчасти согласуются с такими мнениями, а именно прогрессивное падение частотьї внезапного кровотечения наблюдалось на протяжений первьх 3-4 месяцев лечения пероральньмми противозачаточньми средствами ультрамалой дозьі, принимаемьми по обьічной 2147-дневной «ф зо схеме.

Хотя наблюденная абсолютная частота внезапного кровотечения била ниже, чем часто сообщаемая частота у о женщин, зто монет тлеть свою причину в виінужденном соблюдениий режима обезьянами во время зксперимента (Ф и/или другими различиями, относящимся к дозе, режиму или к виду. Более того, стабилизация зтих приматов на зтой циклическое схеме лечения в течение трех циклов в Части І перед разделением их на пять групп в Части ЇЇ, - возможно, улучшила наше понимание того действия, какое оказьваєт КО 486 на проблеме регуляции ча кровотечения, связанного с применением перорального противозачаточного средства малой дозьї. Не только КО 486 бьл всегда связан со значительно меньшим внезапньм кровотечением, но и аптипрогестин надежно вьізьівал некоторое кровотечение во всех случаях в пределах 72 часов, давали ли его с интервалом в 30, 60 или 90 дней.

Без прерьівистого леченья КИ 486 частота аменорей в ожидаемое время кровотечения повьішалась как при « одном обьічном режиме 2147, так и при одном 180-дневном непрерьівном лечений (группа 5). Последниє данньіє 223

Гані дают понять, что непрерьівнье режимь! пероральной контрацепции требуют отторжения время от времени зндометриальной ткани для предотвращения кумулятивньїх неправильностей в кровотечениий. і» МИсходя из предьдущих данньїх можно дать несколько возможньх обьяснений улучшенной регуляции кровотечений во время непрерьвного режима пероральной контрацепции с ультрамальми дозами плюс прерьівистое введение КИ 486. Например, уровни сьівороточного зстрадиола почти не изменялись, оставаясь -І около 25пг/мл, и в отсутствие секреторньїх віібросов зстрадиола, характеризующих "безпилюльньй" интервал во время переходного "фолликулярного" просачивания, когда применяются традиционнье режимь! 2147 дней, 7 лечение посредством КИ 486 может действовать тремя путями: (1) наложение благодаря его антимутагенньм (Се) свойствам ограничения на зндометрий, на модулирование бьістрой зндометриальной пролиферации; (2) сведение на нет избьточной степени преобладания прогестина над озстрагеном (причем отношение о норзтиндронацетата:зтинилострадиол равно 50:1); и (3) продленнье непрерьвнье режимь! пероральной

ГТ» контрацепции, которьіе вьізьівают скопление зндопетриальной ткани, и крайне вьісокие мощности внезапного кровотечения могут бьіть скомпенсировань! отторжением, время от времени, ткани.

В целом, даннье, полученнье в зтом исследований приматов, согласуются с осуществимостью (1) дальнейших снижений ежедневной дозь! зстроген-прогестиновьїх пероральньїх противозачаточньїх средств; (2) непрерьівньїх режимов пероральной контрацепции ультрамальм дозами противозачаточньхх средств, при которьх іФ) интервал ежедневного приема пилюли продлеваєется до 30, 60 и 90 дней без перерьіва; и (3) введение с ко перерьівами разовой дозьії антипрогестина в комбинации с непрерьівньіми режимами пероральной контрацепции, чтобьї снизить мощность межменструального внезапного кровотечения и добиться устранения аменореи, бо обусловленной отменой приема лекарства, каковье оба явления, как известно, связаньі с сегодняшними режимами пероральной контрацепции с пониженньїми дозами.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает повьішение надежности пероральной контрацепции, удовлетворение пользователя и соблюдение им режима и схемь! лечения, не ставя под угрозу зффективность контрацепции. Более того, так как зффективность предупреждения беременности у женщин не приносится в 65 жертву и, в действительности, может бьіть повьішена с помощью непрерьівного зстроген/прогестинового режима, которьй не требует запоминания пользователем дней конца и начала, как в случає пачки пилюль для 21-дневного цикла, и главная жалоба пациента на менструальнье боли значительно уменьшена благодаря перемещающемуся включению антипрогестина, то пероральнье зстроген/прогестиновьіе противозачаточнье средства ультрамалой дозь! становятся, таким образом, в вьісокой степени желательнь! для сексуально активньх женщин от подросткового возраста вплоть до менопаузь! включительно.

Кроме того, хотя некоторье женщинь желают от их циклической пероральной контрацептивной терапий регулярньїх менструаций, обусловленньїх отменой приема лекарства, каждье четьіре недели (13 раз в году), другие предпочитают менее частье менструации, предполагая, что существует надежньй и зффективньй продукт, созданньй для того, чтобьї обеспечивать менструации менее часто, например лишь четьре раза в год. 7/0 Настоящее изобретение, которое использует комбинацию низкодозной зстрогенпрогестиновой пилюли в непрерьівном режиме с аптипрогестином, назначаемьм только через растянутье интерваль, когда менструация желательна или медицински показана, предлагает именно такой продукт.

Также, менструация, обусловленная отменой применения лекарства, у некоторьїх женщин в пост-менопаузе, независимо от того, используют ли они последовательную или одновременную зстроген/прогестновую терапию, /5 является главной причиной несоблюдения режима и схемь! лечения. Терапевтический режим в соответствий с настоящим изобретениегм может преодолеть неприязнь пациента к частотно-дциклическому вагинальному кровотечению, не жертвуя надежностью и зффективностью, путем использования непрерьівной заместительной зстрогентерапии, в сочетаний с прогестином с перемежающимся использованием антипрогестина для того, чтобь сбросить скопившуюся зндометриальную ткань лишь несколько раз в году, побуждает пациентов в пост-менопаузе, благодаря менее частьмм менструациям, оставаться на заместительной гормонотерапий с ее очевидньіми долгосрочньїми вьгодами для сердечно-сосудистой системь и сохранения костей.

В случае заместительной гормонотерапии главная жалоба пациента на внезапное кровотечение существенно уменьшается благодаря перемежающемуся включению антипрогестина из-за его антимиотической активности, которая может служить дополнением к ингибирующему действию самого прогестина на рост зндометрии, и его с об благотворного действия на сосудистое ложе зндометрия. Кровотечение, обусловленное отменой приема лекарства, следующее за дачей антипрогестина, не обязательно должно наступать - из-за отсутствия іо) зндометриальной трансформации прогестина.

Пример ЇЇ

Перемежающееся включение антипрогестина во время заместительной зстроген- и зстроген-плюс «Е зо прогестингерапий

Примать о

Двадцати обезьянам сайномольгус (Масаса Газсісціагіз) с предварительно вьірезанньіми яичниками вживляли Ге! на 281 день одну подкожную капсулу, содержавшую зстрадиол. Вьіделение зстрадиола из зтой, капсуль! давало в результате концентрации сьівороточного зстрадиола приблизительно 75пг/мл. На 191-й день бьла вживлена ї- з5 подкожная прогестероновая капсула, которая оставалась на месте до 281-го дня. Вьіделение прогестерона из ча зтой капсульь давало в результате концентрации сьівороточного прогестерона приблизительно 4нг/мл.

Исследование проводилось на оборудовании, предназначенном для изучения животньїх, Медицинской Школьі

Восточной Вирджинии, описанном в примере І.

План исследований «

Цель настоящего исследования состояла в том, чтобьі оценить внезапное кровотечение до и после лечения шо с онапристоном у обезьян с удаленньім яичником, находящихся на заместительной зстроген- и зстроген- плюс прогестеронтерапии. Двадцать обезьян бьіли распределень! по следующим четьірем группам: группа 1 получает )» носитель (солевой раствор) онапристона на 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 и 270-й. день. Группа 2 получаєет Змг/кг онапристона внутримьшечно на 30, 60, 120, 150, 180, 210, 240 и 270-й день. Группе З дают

Омг/кгонапристона внутримьшечно в те же дни. Группа 4 получает ЗОмг/кг внутримьішечно онапристона в те же -І дни. Влагалищнье мазки брались ежедневно с первого по 281-й день. Первичньій параметр для оценки в зтом исследований - появление влагалищного кровотечения. ш- Предварительнье результатьї продолжающихся исследований со Результатом прогрессивно продолжающегося лечения зстрадиолом является рост мощности внезапного Кровотечения в группе, которой давали носитель (группа 1). Лечение онаприоном в группах 2-4 не вьізьівает о кровотечения, но снижает частоту внезапного кровотечения. Стоит начать комбинированное лечение ї» зстрадиолом и прогестином, как онапристон вьізьівает влагалищное кровотечение.

Пример набора лекарственньх средств

Предлагаєтся набор лекарственньх средств, содержащий 28 обьічньїх таблеток единичкой дозь, предназначенньїх для перорального применения, каждая содержащая 12мкг зстроген-зтинил-зстрадиола и 0,бмг прогестин-норзтиндрокацетата. іФ, (а) В одном варианте, таблетки расположень! в обьічной круглой или продолговатой овальной ("ипподром") ка конфигурации, с указателями, соответствующими дням недели, так чтобьії пациент легко мог подтвердить соответствие с режимом ежедневного приема. во Пример таких продуктов, см. "Левиен-28" Лабораторий Берлекс. Таблетка, предназначенная для приема на 21-и день или более поздний день, содержит, в дополнение к зтинилострадиолу и норзтиндронацетату, 500мг антипрогестинового КИ 486 ("Мифепристон", Руссель Уклаф). (в) В другом варианте, 20 или более, например, 20, 23, 24, 30, 60, 90 или 120, таблеток, содержащих только зстроген и прогестин пли только зстроген, упакованьіь насьплью в емкости, например в бутьілочки с 65 плоскими гранями пли в плоскую металлическую коробочку с защелкивающиеся открьїтьм верхом, таким которьй обьічно используется для хранения таблеток аспирина, или тому подобном контейнере. Отдельно пакуется,

например в доступной впадине в бутьілочном колпачке или в пузьірьковой упаковке, приклеенной к одной грани бутьілочки или металлической коробочки, таблетка, содержащая аптипрогестин один или в смеси с зстрогеном и прогестином. На упаковке для зтой таблетки оставлено место, на котором врач (или пациент) должен написать день и месяц, когда для вьізьівания менструации зту таблетку следует принять вместо других таблеток (когда зта таблетка содержит как аптипрогестин, так и зстроген и прогестин) или в дополнение к другим таблеткам (когда зта таблетка содержит только аптипрогестин). Набор содержит количество таблеток, требующееся для обеспечения непрерьівной зстроген/прогестиновой терапии в течение одного менструального цикла из 28, 30, 60, 90 или 120 дней. 70 (с) В другой разновидности вше описанньїхх наборов, во всем остальном соответствующей первьім вариантом, количества зстрогена и прогестина изменяют, т.е. в первьїх 7 таблетках их количества составляют З5мкг и 1,5мМг па таблетку соответственно; в следующих 7 таблетках - соответственно ЗОомкг и 0,8мг на таблетку; в следующих 7 таблетках - соответственно 20мг и 0,бмг на таблетку и в последних 7 таблетках - соответственно 5мкг и 0,4мМг на таблетку. (4) В разновидностях каждого из наборов, описанньх вьіше, норзтиндронацетат в таблетках заменен на 25мМкг гестодена. (е) В других разновидностях каждого из наборов, описанньїх вьіше, зстроген в нем заменен на 20мкг местранола. () В других разновидностях каждого из наборов, описанньїх вьіше, аптипрогестин в нем заменен на 500мг 2о онапристона.

Предьдущие примерь! могут бьіть повторень с аналогичньім успехом путем замень реагентов и/или рабочих условий, использованньх в них, на описаннье родовьми и видовьми признаками реагенть и/или рабочие условия согласно настоящему изобретению.

Из вьшеприведенного описания специалист в данной области легко может установить существеннье с 2г5 характеристики настоящего изобретения, и, не вьїходя за предель! и не отклоняясь от сущности настоящего изобретения, вносить различнье изменения и модификации в него, чтобьі приспособить его к различньім целям и іо) условиям применения.

Claims (14)

Формула винаходу в 30 со

1. Спосіб контрацепції, який передбачає введення дозованих кількостей естрогену та прогестину, що о ефективні для блокування фолікулогенезу і створюють тим самим контрацептивний ефект, але досить малий, щоб запобігати виникненню випадків раптової кровотечі й обумовленої відміною ліків аменореї, який відрізняється в. 35 ТИМ, що естроген вводять щодня без перерви і через інтервали приблизно в один місяць або більше стимулюють їч- менструацію шляхом введення самці ссавця кількості антипрогестину, ефективної для того, щоб викликати відторгнення накопиченої ендометріальної тканини.

2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що антипрогестин вводять приблизно раз на місяць.

З. Спосіб по п.1, який відрізняється тим, що вводять антипрогестин з інтервалами, більш тривалими, ніж « місяць. шв с

4. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що прогестин вводять без перерви протягом усього циклу, включаючи час менструації. 1»

5. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що введення прогестину переривають у день, найближчий до дня введення антипрогестину.

6. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що антипрогестин вводять перорально. -І

7. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що як антипрогестин використовують міфепристон.

8. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що як естроген використовують етинілестрадіол.

-

9. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що як прогестин використовують норетиндронацетат. со

10. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що самкою ссавця є гонадна жінка і кількості введеного естрогену і прогестину ефективні для того, щоб заблокувати фолікулогенез і тим самим створити контрацептивний стан, при о цьому антипрогестин вводять перорально; і введення прогестину продовжують без перерви протягом усього Їх» циклу, що включає й менструацію.

11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що антипрогестин вводять приблизно раз на місяць.

12. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що як естроген щодня використовують етинілестрадіол або естрадіол, або його складний ефір (5-15 мкг/день), местранол (20-25 мкг/день) або кон'юговані естрогени (5-15 мкг/день). (Ф)

13. Набір лікарських засобів для контрацепції з можливістю регулювання менструації, що містить щонайменше ГІ 28 естроген- і прогестинвмісних таблеток, які всі разом ефективні, якщо 21 з них приймаються щодня, для досягнення безперервної пероральної контрацепції в гонадної жінки, але які містять кількості естрогену і бо Прогестину, занадто малі, щоб запобігти випадкам раптової кровотечі, якби прийом таблеток переривався під час кожного місячного циклу для викликання менструації; і що містить таблетку, розташовану в наборі так, щоб бути прийнятою після того, як щонайменше 20 естроген- і прогестинвмісних таблеток були прийняті, і що містить кількість антипрогестину, ефективну для того, щоб викликати менструацію.

14. Фармацевтична композиція у формі твердої пероральної стандартної дози для контрацепції з можливістю 65 регуляції менструації, що включає кількості естрогену й прогестину, контрацептивно еквівалентні від 5 мкг до З5 мкг етинілестрадіолу і від 0,5 мг до 1,5 мг норетиндролацетату відповідно, і кількість антипрогестину,

ефективну для того, щоб викликати менструацію в жінки, що прийняла при щоденному прийомі протягом принаймні 20 днів відповідні кількості тільки естрогену і прогестину. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о « со (22) ча м. З с і» -І -І се) о 50 с» Ф) іме) 60 б5