JPH07507566A - 物質の封入方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 物質の１４人方法および装置 本発明は物質の封入技術分野に関する。さらに正確には、本発明の目的は、得ら れるカプセルど共に、選択的に透過する膜によって物質を１１人させる方法と装 置にある。

多年に亘り、封入分野ではかなりの進歩かなされている。事実、封入は、カプセ ルの種類と大きさを選ぶことにより、解放速度論と共に、活性成分か解放される 前の時間を決定できる遅効性薬剤の生産への応用を見出している。

封入技術は、ランゲルハンス島等、細胞や細胞ｒ！■の内植分野に特に応用され る。

ランゲルハンス島の内植は、インシュリン生産の不足を和らげるため糖尿病患昔 に行なわれる。島か予備１１人なしに人体に内植される場合、拒否反応抑制処置 にし拘らず拒絶の危険性か高い。そのため、その内植前に島を１１人することか 好ましく、それにより抗原ハリアを構成するシェルか島のまわりに形成され、種 々の起源の島、特に、豚の島か使用される。

使用されるカゴセルは免疫系の要素を透過てきないか、血液中のグルコース濃度 に１；コ、して分泌される・ｒンンユリンと共に島に栄撥分を与えるのに必要な 所要養分を透過てきるシェルを持たねばならない。さらにまた、カプセルは生物 学的適合１テシて、内植の部位を形成する組織中で不都合な反応を生じてはなら ない。

」二相［｛１１でカプセルを製造する技市状聾で種々の方法か提案されている。

そこで、１９８８年に発行された、“ノヤーナル　才ブ・７１１才メディカル・ マテリアル・リサーチ”の第２２巻１０６１−１０７０頁に”生（ｒ細胞周囲の マイクロ１１人θＶ｛本のその場での重合ｆビ゜と題するシュフ゛イ・ギン・バ ケイとンユカノウの論文では、生ｆｆｍ＋Ｉｌａのためのマイクロ封入方法か記 載さＡ１ている。この方法によイ１は、披」１人細胞はアガローズ溶液中に入れ らＩｔ、バラフィン油で押出される。この押出しは、内部に細胞かアガロースの 懸濁液中に見られるノリンン１１によって行われる。この１１自身は、パラフィ ン曲か押し込められている、わずかに人ｉＭの毛管内に配置される。バラフィン 油の送出はアガロースのし／＼ルより高いレベルに維持される。毛管の端部て、 ボールか４°Ｃに冷却されたパラフィンｉ＋１＋洛中に注入されてボールを急速 ゲル化する。

ここて？！Ｉられたボールはつぎに、重合可能な溶液によって第二の被覆操作を 受ける。ボールはポリエチレン毛管中に吸引される。Ｔ部分はこの管に接続され ℃ツマー溶液をそこに導入しくアクリルアミド３０％とビスアクリルアミｌ”１ ．５％）、それに増感剤と触媒反応体か添加される。ついて、管は、内部に高圧 水用灯を配置した照射室を通過し重合を開始させる。製造されたボールはそのｉ Ｌ保存媒体を含ｆ「する溜めに捕集される。

それでもなお、このような手順は多くの欠点、特に、２つのかなり分化した段階 と不連続であるという欠点かある。

さらにまた、重合反応は封入細胞にとって毒性の危険か高く、ある数のポリマー 溶液にのみ適用てきる。

従って、本究明の目的は、ｆｉｔ来技南の欠点を緩和できる１１人方法と装置を 提案することにある。

発明の目的は、１１人物質に生（ｒ能力とその機能［１的を保持させる、物質を 封入する／Ｊ法と装置にある。

発明の他の目的は、ｉＪブセル内の物質の量を選ＩＪくするため被１を人物′ｄ を分割てきる封入方法と装置にある。

この］−１的を達成するため、本発明の幻ψは、毛管内に被封入物質の流れを生 ずること、前記毛管からｎ：ｆ記物質を押出すこと、物質を封入するように１１ １１記毛管の周囲でポリマー溶液を軸方向に同■５押出すことよりなる形式の物 質を封入する方法において、さらに、 押出１ｉｉｆにキャリア流体により被１１人物質の流れを分割すること、！［３ 成されたカブｔ！ルの温度を干けること、その後、ポリマー溶液に含まれる溶剤 を非溶剤と交換することよりなることを特徴とする物７Ｔ封入力法である。

発明の一態（玉によれは、この方法はさらに、形成されたカブビルの温度をポリ マー溶液のゲル化温度より低い温度に下げることを特徴とする。従って、得られ るカプセルのシェルは、溶剤を非溶剤と交換する操作前の熱可逆ゲルの状態であ り、カプセルシェルの構造と表面状態か最適とされる。

発明の好ましい態様によれば、この方法はさらに、技工（人物質の各押出セグメ ントのポリマー溶液滴を形成するためポリマー溶液の押出流量を選択することに ある。従って、ポリマー溶液の形成滴数に関し１１人物質を含む閑カプセルの百 分率としてＱｆＧＩｌｉされる良質な出力を１！トる。

発明の有利な特徴によれば、ポリマー溶液として、少な（とも、必要により、塩 化された、アクリロニトリルと、スルホン基を持っオレフィン系不飽和コモノマ ーとのコポリマーと、コポリマーの有機極性溶剤と、コポリマーの非溶剤とを含 む溶液を使用することを特徴とする。

従って、得られたカプセルは内植に適した生物学的適合性を持つ。

本発明の対象はまた、発明の方法を操作する装置において、内部に岐１１人物質 を供給する毛管か延長する実質的に円すい形状を有し、端部に、ポリマー溶液の 滴を押出させるノズルがら距＃ｉｄに設けたテーパ壁を有するノズルを備え、被 封入物質とポリマー溶液と同時押出しされる少なくとも１つのセル（Ｃｅｌｌ） と、 細長滴を生ずるように滴径よりも小さい横断面を有する、ノズルを延長するくび れダクトと、 横断面かくびれダクトの横断面よりもわずかに大きい、くびれダクトを延長する 管と、 形成されたカプセルを冷却できる冷却１段とを含むことを特徴とする装置である 。

本発明は、特別の尺度を付けないで発明の態様を略示する図面を参照して述べる 以下の説明を読むとさらに容易に理解される。

図１は、本発明の装置全体の線図である。

図２は、図１の枠部分の拡大図である。

図３は、発明による方法の第」工程を示す。

図４は、発明による方法の第２工程を示す。

口５は、発明による力θ、の第３工程を示す。

図６は、本発明の製品によりＩＩＬられたテスＩ・の結果を１、ず。

図１に示す装置は、溜め２にｒγ在する、１１人される物質を送る毛管１を備え る。

この毛管ｌは、溜め５から発ずろギヤリア流体を移動さぜる管・１との交差部３ を含む。ここで２つの管の簡ｉｔな接−諷として示される交差部３は、実際には 、管ｌにｒｔ在する被封入物質の軸方向押出しと、管４に（ｒ６［するギヤリア 流体の堺状同時押出し用の装置により構成される。ついて管ｌは、溜め８からポ リマー溶液か管７によって送られる、実質的に円すい形のノズル６の中央部分に 現わる。円ずい旧ノズル６は短かいくびれダクト９へ延び、このダクｉ・自身は 、くび第１ダク）・９の反対側端部か溜めｌＨ：ｒｒ存する液体表面と同じ高さ になっている低温管ＩＯへ延びている。

冷却装置１３に接続される二重シェルには、管１０を取り巻いており、従ってそ の中味の温度を低下させる。溜め２．　５．　８の中味は、それぞれ管路１４， １５．１６によって送られる圧縮空気によるＩＦ力によってそれぞれ管１．　＝ １．　７内を循環さイする。装置１７により各溜め用の制ｔａｌｌされる空気か 供給され、それらの圧力、（−Ｃって管１，４．７内の流量を制御てきる。

図２に示すように、毛管１は、円すい形ノズル６内に通ずる端部にテーパ壁Ｉ８ を（ｆする。この壁Ｉ８は、Ｉｆｉｌき角かαである円すい形ノズルから距１１ １［ｄに位置管１．・１．　７．　９．　１０の絹は、その内部を循環する種々 流体に対し不活性である独演ｔ’ｌｌ′（１’４により形成される。これは、例 えは、２１′透明という利点をｆｆするボリテ１−ラフル十ロエチレン（ＰＴＦ Ｅ）である。

＋ＬＪ−４人１坑７は異なるｆ’ｆｆ類である。例えは、溶液（例えは、インシ ュリン）または懸濁液の形Ｊ（て溜め２内にγγ（［する（薬剤等の）生物？的 活性を有する物１７を封入でき、また、バクテリア、ＲＩＮ細１泡、１１１細胞 、膵臓β細胞、ランゲルハンス島、ＪＪ１血球、Ｌ９２９細胞（マウス線維ｊ細 胞等）、細胞上ｒｒに適する媒体のせ内戚中の細胞上たは細胞ｒ！■を１１人で きる。

封入に１重用されるポリマー溶液は、ポリマーまたはコポリマーであって、その 性質として、選択的に透過ノニルを得ることかでき、このシェルの生物゛テ的適 合性の性質か被封入物質の機能か保持されること、および形成されるカプセルか 人体に内ｔｎＹてきることである。

従って、本発明の目的に適するポリマー溶液は下記を含む：アク１０ニトリルの 、およびアニオン基を打するオレフィン系不飽和コモノマーのコポリマー、 １′ｆに、ＮＮツメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホギント（Ｄ　 Ｍ　ＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはプロビレンカーボネ−１− （ＰＣ）等の適当な溶剤、および 水１′１．塩水等非溶剤。

溶液を（Ｒ成する要素外々の個々の割合は、特に、その透過性に関するがぎり、 カプセルノニルに開時される特性により変化する。

容器５に存（［するギヤリア流体は被封入物質の流れを分割するのに使用される 。

この［１的のため、ポリマー溶液にｒγ在するポリマーまたはコポリマーと凝固 しなＯＪ１溶剤溶剤流水流体び：この流体は＋ａ月大人物質攻？してはならず、 その性質は、一方て被封入物質と、地方てポリマー溶液との界面か１１人に適合 される湿水性を有するように選はれる。

特に、ポリマー溶液かアクリロニトリルコポリマーを含む場合、本発明の目的に 適する４−ヤリア；・μ体の一例は部分的にヒドロキシル化度サン１１１１によ り閘成さイ］、ヒドロキシル化度は所望の親水度により規制され、親水度方法き いほと、被封入物質のセグメントサイズか大きくなる。

キャリア流体の粘度は、所望の流量とともに被封入物質のセグメントサイズに適 合さイ１ねはならない。事実、すへてのことが等しいのであれば、キャリア流体 の粘度か増加するに伴い、披ｔｈ１人物質のセグメンｉ・サイズは、ぜん断力も 増大するので、減少する。

溜め１１にｒ７！在する液体は、ポリマー溶液に含ま第１る溶剤を非溶剤と交換 する液体である。この操作により、被封入物質のまわりに、非熱可逆ゲル状態の シェルをｉすることかてきる。使用される非溶剤の選択は押出しポリマー溶液の 性質に左右される。ポリマー溶液にｒγ在するポリマーまたはコポリマーを沈殿 するボテンノヤルか異なる２つの液体を含む浴を使用できるのか有利である。ｊ ｆって、例えば、溜め１１に存在する浴は、強非溶剤により構成される下相と、 軟非溶剤により（Ｒ成される上１１とにより構成される。

弥升溶剤を意味する非溶剤は、凝固剤どして使用されると、接触すると溶液を早 急に沈殿する。一方、軟非溶剤は溶液をきわめてゆっ（り沈殿する。

軟Ｊ１溶剤により構成される上相の使用により、カブビルを変形させないて弥非 溶剤に貫通できる。

使用される強非溶剤か水溶液である場合には、ポリマー溶液の溶剤を水と代える と、良好な生物学的適合性を得るのに好ましいヒドロゲルか形成される。

」−記装置の操作は以下の通りである。

管路１５から進入する空気による圧力によって、キャリア流体は溜め５から循環 される。空気圧は装置１７により制御されて適当な流量を？’する。管路ｌ内の ギヤリア流体の流れをノズル６の方へ助長し、溜２の方へ流れないようにするた め、交差部３と溜め２の間部分上に管ｌを固定しまたはこの管部分に圧力１−胃 を生ずることかできる。

キャリア流体か溜め１１に１！するど、装置！７か作動して、溜め８に圧縮空気 を送り、ポリマー溶液の〆）ｆすれを、管７を介しノズル６に発生させる。次に 距離ｄをノズル６内の管Ｉを上下に変位させて調節しカプセルのノニルの１７み を調節するようにする。次に、装置Ｉ７か作動して１盾１４人物質を管Ｉ内で循 環させる。溜め２．　５．　８内の空気圧は、肢に４人物質、ギヤリア流体およ びポリマー溶液にとって望ましい流量にｊＩＣって制御ａ１１される。

キャリア流体の（ｈ１１度どどらに）流れは、披１１人物質のセグメント→ノ゛ イズを調整し、ギヤリア流体の一定流量にとって、１１シ封入物′Ｇりの流がは 被封入物質の２つのセグメント間に存在するすき間を調整し、流れか増大ずれは するほど、２セグメン）・間のすき間は小さくなる。ついて、ノズル６によるポ リマー溶液の送り流れを調節して、被封入物質の各セグメントのポリマー溶液滴 を形成する。

図３に示すように、被１１人物質の流れとポリマー溶液との間に同期化が得ら１ ＋ると、管１の端部のテーパ壁１８の存ｒ［により、ポリマー溶液か、披１を人 物１１に続きくひれダクト９（図４）の内側に落下する滴として押出される。チ ャネル９の長さは、細長い滴か生ずるように選はれる。

滴の細長形状はその後回転しん臓形状（図５）となる滴にとして好ましく、チャ ネル９から現われると、大きい横断面積を付する管ＩＯに入る。管ｌＯ内での滴 と披１１人物質の進行中、ぞれら互いの親和力によりキャリアｉｉ！を体を除去 させ、被封入物にポリマー溶液を塗布する。

この塗布を容易にするため、（［４３に示すように）被封入物質のセグメン１− か管１の端部に達するまさにその瞬間に形成されたポリマー溶液滴か壁１８から 離れるようにポリマー溶液の流れを調節することかてき：これによ頃被封入物質 を、その後塗布操作を促進するポリマー溶液と直ちに接触させることかてきる。

本発明の特長によれば、形成されるカブヒルはその後、管ｌＯ内での流れ中に、 エチレングリコール等冷却液か循環する二重シェル１２により主として構成され る冷却装置によって冷却される。冷却液は形成されるカプセルの流れ方向と向流 て循環する。

温度を低下すると、被１（人物を、ポリマー溶液にｒγ在する溶剤のありうる有 害効果より保護する。また、形成されたカブヒルの、溜め１１の非溶剤中への通 過を変質なしに促進する。

温度か、ポリマー溶液のゲル化温度以１・になるまで冷却か行われるので有利で ある。ｊｌｔって被封入物質を被覆するシェルは溶解状態から熱可逆ゲル段階へ 変化する。この熱可逆ゲル段階への変化により、溶剤と溜め１１に存在する非溶 剤との交換Ｆ程後、構造か均質で表面か完全に円滑な不可逆ゲルを得ることかで き、それによって、構造かフィンガ（ｆｉｎｇｅｒ）てもスギン（ｓｋｉｎ）で もない、カプセルをｎ略する膜かｊ（Ｆられる。

熱可逆ノニルの状態から溶解状態へ変化し、また溶剤／非溶剤交換のありうる完 熱性向を補償することになる、カプセルの突然の再加熱を回避するように、溜め １１の浴は周囲温度より低い温度に有利に維持される。

溶剤／Ｊ１゛溶剤交換操作後、シェルかＪ１熱可逆ケルにより形成されるカブし ルが１１）られる。これらカプセルは、洗ａトされてから使用前に適当な媒体中 に保存される。

ＮａＣ１を０．り９６とアルブミンを１９６を１丁する水溶液中の懸濁液にＲＩ Ｎ細胞を封入することに決める。ＲＩＮ細胞は、アルギニンで刺激されるとイン ツユリンを分泌てきる腫瘍マウス細胞である。

使用される１１人装置において、毛管１と４は、内径か０．７ミリ、外径か１゜ １ミリで断面か円形のポリテトラフル１０エチレン管により構成される。くびれ ダク！・９の長さは３ミリ、内径は０．９ミリである。冷却管１０は、内１呈か １１ミリ、外径か１．　７ミリて長さか３５センチの管により構成さ４する。溜 め８内の空気ＩＦを変化させてポリマー溶液の流量を正確に調節するため、ポリ マー溶液を送る直径か５ミリ未満の管７か選は１＋る。円すい形ノズル６の開き ｆり度ａは約４５°て、テーパ壁の端部１８とノズル６間の距離は約０２ミリで ある。

１重用されるキャリアｉＡｃ体は、粘度か３　ｃＰｏてヒドロキシル基か１７０ ｐｐｍのノリコーンオイル７８９６と、粘度か３，５００ｃＰｏてヒＩ・ロキソ ル基か１１０１０ｐｐのシリコーンオイル１７９６と、ヘギザデカン５９６とに より構成される混合物である。

得られた１１色合物は３０（ｉｐｐｍのヒトロギソル量よりなり、その粘度は２ ７ｃＰ。

てあり、０．３０ｍ１／分の流量て管４内を循環する。

ポリマー溶液は、アクリロニトリルどすトリウｌ、メタリルスルホネ−１・との コポリマー６９６と、９ｇ／Ｌの塩「ヒナトリウムの水溶液３９６と、ツメチル スル；ｌ：　、ｌ’ノド９１９６とよりｆＭ成される。

この溶液のゲル化温度は約９°Ｃに、没定される。

ノズル６にポリマー溶液を送る速度は０．０７ｍ１／分である。

濃度か約１０’細胞／ｍｌの塩水中の懸濁液中のＲＩＮ細胞によ１月Ｒ成される 被封入物７７はｎ、ｏ＋ｍｌ／分の流量て盾１内を循環する。溜め２．　５．　 ８は周１’ｌ　ｒ！ＩＡ度である。

同時押出は２４°Ｃて行われる。管１０の冷却は、冷却装置から現われる設定点 １ム１度かピＣであるエチレンクリコ／水混合物の二重ノニル１２に向流桧ての 循環によりイ］゛われる。

溜め１１の浴は、９ｇ／Ｌの塩化すトす・″ツムの水２δ液により構成される下 １１１と、エタノール７０体績０６と、ブタノール、１０６と、イソブロバノー ル１９６と、数滴のメチレンブルーか添加される水２５９６とにより溝成さ第１ る混合物により形成される小量の−Ｉ−相とを含む。浴は周囲温度である。

これら２相間の界面は、カプセルを変ｌム！？させずに貫通を（；ｉ進するアル コール濃度勾配を１丁する。

（’ｆられたカプセルは、外径か約８００７ｚｍと９００μｍの間の完全球形で ある。

シェルは′１′透明で一定厚みは１００７ｎｎである。

９ｇ／ＬのＮａＣｌ水溶１１シて洗浄後、子牛の袷児の血清を１０９６含むＲＰ 　ｈ、＋　１培養にカブヒルを入れる。！９ＬＪ後、顕微鏡による観察では、カ プセル内のＲＩＮ細胞は増１１１１　していることを示す。

アルギニ肩こよる刺激テストては、旧人ＲＩＮ細胞の機能を示す。実際には、１ ５〜２７をウェルに入れる。ＪＳ養媒体をクレブス（ｋｒｅｂｓ）溶液と代える 。第１基票培養か１１ｔらｔ＋、インツユリンのＪＩＩ、礎レート（ｂａｓａｌ 　ｒａｔｅ）を知る二とかできる。ついて、この溶液を、アルギニンとテオフィ リンを含むパ刺激性”クレブス溶液と代える。ｌＯのウェルて実験を行う。各ウ ェルのインシュリン投！うの結果を図６に示し、カプセルか１・り激されるとイ ンツユリン分泌か見られる。

結論どして、ＲＡＮ細胞は１仔しており、シェルか巻分に、アルギニンにまたイ ンシュリンに透過するカブビル内で機能している。

例２ この場合、被封入物質は、４０ＬＩＩ／ｍｌのインシュリン溶液により構成され る。

作業の操作温度とともに、ポリマー溶１１ｔと、溶剤／非溶剤交換の浴との配合 、および１を人装置は例１と同しである。

キャリア流体は、ここでは、粘度か７５０ＣＰｏてビトロキシル基２，５００Ｐ Ｐｍであるソリコーンオイルｌ７９６と、粘度か３ｃＰｏてヒドロキシル基１７ ０ｐｐｍであるシリコーンオイル８３９６とにより構成される１昆合物である。

ｊｌｔられた混合物は、ヒドロキシル基約５７０ｐｐｍを含み、ぞの粘度は＋３ ．４ｃｌ”ｏである。

循環流宿はつきの通りである、 インツユリン溶液　０．　００８ｍｌ／′分オイル　０．・Ｉ　７ｍｌ／分 ポリマー溶液　０．０６ｍ１／分 １１１られたカプセルは完全な球形であり、厚みか一定で約１００μｍの半透明 シェルをｆ１シ、外径は約８００７１ｍと９００μｍの間である。

例３ ここて、被封入物質は、９ｇ／ＬのＮａＣ１水溶液中の懸？ｌＡ液におけるラン ゲルハンス島により構成される。

ポリマー溶液と、キャリア流体と溶剤／Ｊ１溶剤交換液体との組成物は例２と同 しである。

ＩｖＩ環速度はつぎの通りである 島の懸濁液　０．　０１９ｍｌ／分 オイル　０．　３６６ｍｌ／分 ポリマー溶液・０．　０５３ｍｌ／分 島とポリマー溶液との同時押出は周囲温度で行われる。

冷却装置１３の出口での冷却液の設定点温度は一６°Ｃである。溶剤／非溶剤交 換の浴の温度は５°Ｃから１５°Ｃへ変化する。

１１らねたカプセルは、完全な球体で、これは、アクリロニトリルとメタリルス ルホ不−１・とのヒ１０ゲルにより構成される′１２透明ンエルにより覆われる 塩水中の懸濁液におけるランゲルハンス島により構成されるコアを有する。カプ セルのりｌ径は８００μｍと９００μｍの間である。カプセルの厚みは約１００ μｍである。

カプセルは、子牛の胎児の血清１０９ｆｉを含む（ＲＰＭＩ）培養媒体にｒＡ（ γさねこの例では、バクテリア（大腸菌）の１才人はトリブカセ・ツヤ（Ｔｒ） ・ｐｃａｓｅ−３ｏｊａ：ＴＳ）培養媒体における懸濁液で１７られた。

ｊ１人策イ′１は、下記の流量を除き、例１と同しである。

バクテリアの懸濁液ては　０．　０１４５ｍｌ／分オイルでは　０．４７ｍ１／ 分 ポリマー溶液では　０．０６ｍ１／分 得られたカプセルは、バクテリアのｕ　Ｅ′Ｊ液により（ｎ成される直径か６５ ０μｍのコアを覆うシェルにより形成される完全な球体である。ぞれらは３７° ＣのＴＳ培養媒体て培養される。

培養媒体で２４時間後、つぎに８時間後のカプセルの観察では、シェルを破裂せ ずにバクテリアの増加を示している。

Ｆｉσｕｒｅ３ ；フ Ｆｉｃｒｕｒｅ　４ ；フ ＋テオフィリン５ｍＭ フロントページの続き （７２）発明者　オニジェル、シリ フランス国エフ　−　９４８００　ヴイルジュイフ、リュ　ルイス　−　ミシエ ル　１４（７２）発明者　ミュスカ、エリク フランス国エフ　−　６９１００　ヴイルルバン、クル　エミル　−　シラ、３ ５４

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．毛管（１）内に被封入物質の流れを生ずること、前記毛管から前記物質を押 出すこと、 物質を封入するように前記毛管の周囲でポリマー溶液を軸方向に同時押出すこと よりなる形式の物質を封入する方法において、押出前にキャリア流体により被封 入物質の流れを分割すること、形成されたカプセルの温度を下げること、その後 、ポリマー溶液に含まれる溶剤を井溶剤と交換することよりなることを特徴とす る物質を封入する方法。
2. ２．予め被封入物質と前記毛管内のキャリア流体とを軸方向に押出すことにより 被封入物質の流れを分割することを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．形成されたカプセルの温度を、ポリマー溶液のゲル化温度より低い温度に下 げることを特徴とする前記請求の範囲各項の内のいずれか１つに記載の方法。
4. ４．キャリア流体として、部分的にヒドロキシ化されたポリジメチルシロキサン オイルを使用することを特徴とする前記請求の範囲各項の内のいずれか１つに記 載の方法。
5. ５．被封入物質の各押出セグメントのポリマー溶液滴を形成するためポリマー溶 液の押出流量を調節することを特徴とする前記請求の範囲各項の内のいずれか１ つに記載の方法。
6. ６．横断面が押出滴の直径よりも小さいダクト（９）内を通すことにより、押出 しポリマー溶液の滴を細長くすることを特徴とする請求の範囲第５項記載の方法 。
7. ７．細長滴と被封入物質のセグメントとを、前記ダクト（９）の横断面よりもわ ずかに大きい横断面を有するダクト（１０）内を通過させることを特徴とする請 求の範囲第６項記載の方法。
8. ８．形成されたカプセルを、少なくとも１つの非溶剤よりなる浴（１１）内に浸 種することにより溶剤／非溶剤交換を行うことを特徴とする前記請求の範囲各項 の内のいずれか１つに記載の方法。
9. ９．前記浴（１１）は少なくとも、強非溶剤により構成される一つの下相と、軟 非溶剤により構成される上相とを含むことを特徴とする請求の範囲第８項記載の 方法。
10. １０．強非溶剤は塩水であり、軟非溶剤はアルコール溶液であり、２相間の界面 はアルコール濃度勾配を有することを特徴とする請求の範囲第９項記載の方法。
11. １１．ポリマー溶液として、少なくとも、必要により塩化された、アクリロニト リルと、スルホン基を有するオレフィン系不飽和コモノマーとのコポリマーと、 コポリマーの有機極性溶剤と、コポリマーの非溶剤とを含む溶液を使用すること を特徴とする前記請求の範囲各項の内いづれか一つに記載の方法。
12. １２．使用されるポリマー溶液は、アクリロニトリルとメタリルスルホネートの コポリマーと、ジメチルスルホキシドと、塩化ナトリウムの水溶液とを含む請求 の範囲第１０項記載の方法。
13. １３．被封入物質はランゲルハンス島またはすい臓β細胞により構成される前記 請求の範囲各項の内いずれか一つに記載の方法。
14. １４．被封入物質は肝細胞により構成されることを特徴とする請求の範囲第１項 から第１２項の向いずれかとひつに記載の方法。
15. １５．前記請求の範囲各項のいずれか１つに記載の方法を操作する装置において 、内部に被封入物質を送る毛管（１）か延長する突質的に円すい形状を有し、端 部に、ポリマー溶液の滴を押出させるノズルから距離ｄに設けたテーパ壁（１８ ）を存するノズル（６）を備え、被封入物質とポリマー溶液とを同時押出す少な くとも１つのセルと、 細長滴を生ずるように滴径よりも小さい横断面を有する、ノズル（６）を延長す るくびれダクト（９）と、 横断面がくびれダクトの横断面よりもわずかに大きい、くびれダクト（９）を延 長する管（１０）と、 形成されたカプセルを冷却できる冷却手段（１２，１３）とを含むことを特徴と する装置。
16. １６．毛管（１）の端部は距離ｄを変化させるようにノズル（６）の内側に移動 可能に取り付けられることを特徴とする前記請求の範囲第１５項に記載の装置。
17. １７．被封入物質を送る毛管（１）は、被封入物質の流れ方向において押出セル から上流に、被封入物質の流れを分割できるキャリア流体を支持する管（４）と の交差部（３）を備えることを特徴とする請求の範囲第１５項または第１６項記 載の装置。
18. １８．内壁がポリテトラフルオロエチレンで形成されることを特徴とする請求の 範囲第１５項から第１７項の円いずれか一つに記載の装置。
19. １９．さらに、ポリマー溶液と、キャリア流体と、被封入物質との流量を調節す る手段（１７，１６，１５，１４）を含むことを特徴とする請求の範囲第１５項 から第１８項の円いずれか一つに記載の装置。