JPH07503707A - 抗菌性歯磨き剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌性歯磨き剤 発明の背景 １、発明の分野 本発明は自然に発生する唾液のペルオキシダーゼ系を活性化するまたは補うこと のできる抗菌性歯磨き組成物、および前記組成物を使用して虫歯を防ぐ方法に関 するものである。特に、塗布または使用するとハイポチオシアナイト・イオン（ Ｏ５ＣＮ−）またはその誘導体として周知の特定の抗菌性化合物を生成すること ができる、または唾液の存在下で生成させることができる水性の歯磨き組成物に ついて記載されている。本発明の組成物製造方法についてもここに記載されてい る。

２、書類開示 開示書Ｉ！１１番号２９２８３０は１９９１年１０月７日に本発明について先に 出願され、その保留が請求されている。

３、技術の背景 虫歯および歯周病の病因学に関して、口腔内で認められるミクロフローラは口腔 の表面上および隠れたポケット内に蓄積し、繁殖し、適切な歯の衛生に気をつけ ないと損傷を引き起こす代謝産物を生成する。細菌の群落は短期間でも放置して おくとエナメル質の表面に侵略的に固着し、更に細菌群落を成長させる足場を確 立する。口の中で一般に見られる細菌のタイプの多くは例えばグルカノおよびデ キストラノなどの多糖類を分泌し、支持性マトリックスを形成し、更に機械的に 安定な環境を提供し拡散する。歯肉下では、好気性および嫌気性細菌群落は放置 しておくと類似の多糖類のマトリックスを確立し、ポケット型のものも形成する 。

これらの多糖類マトリックスはそこで繁殖するミクロフローラと共に一般にプラ クと呼ばれるものを形成する。プラク形成の第一段階は歯医者の歯磨き工程でエ ナメル質の表面を擦り落とし洗浄し磨いた直後でも発生する。群落の数が増加し 、周りの多糖類マトリックスの構造が完全な状態になると、プラクは例えば乳酸 など細菌の代謝産物の潜在的な源となる。酸性のプラク代謝産物はエナメル質の 表面と密着して、水酸化リン灰石の無機質脱落が発生するまでエナメル質表面の ｐＨを低下させることができる。このような無機質脱落が虫歯の原因であり、ま たう食として知られている。歯肉下では、プラクとポケット群落がエナメル質と 歯周の骨構造の両方から無機質脱落を引き起こすものとして知られている。歯肉 炎と歯周炎、歯の周りの柔らかい組織の感染と初期炎症は歯肉下のプラクおよび ボケフト群落繁殖が別の形で表れた臨床的発現である。

虫歯を減らすための一方法は飲料水ふっ素添加によりエナメル質および骨の無機 質脱落を制限することである。飲料水（そしてさらにその程度は制限されている が食餌）により提供されるぶつ化物はエナメル質と骨の主要無機成分である水酸 化リン灰石に混入されることが可能であることが明らかにされた。ぶつ化物の添 加された水酸化リン灰石は酸類による無機質脱落を引き起こし難くなり、酸性プ ラクおよびポケット代謝産物の分解力に抵抗すると思われる。更に、唾液中のふ り化物イオン濃度はぶつ化物添加飲料水を飲むことにより増加する。従って、唾 液は添加ぶつ化物イオンの貯蔵所として役に立つ。唾液中に自然に認められる緩 衝塩と組み合わされて、ふり化物イオンはエナメル質の表面で活発に交換され、 更に酸代謝産物の無機質脱落効果を相殺する。

広い範囲の母集団を調査して得られた大量のデータによると、飲料水にふり化物 を添加すると、腐食したり、抜けたり、充填される必要のある歯の数が統計的に 有意に減少することが明らかにされた。歯周の健康の変化を調査した研究では、 ふり化物を添加した飲料水での効果は少なく、有意性も少なかった。歯周に有効 な効果は唾液中のふワ化物イオン濃度が増加したことによる抗菌効果により上昇 すると考えられる。

しかし、歯のふり化物処理の恩恵が確立されたにも関わらず、飲料水により全身 的に投与されようとあるいは局所的に塗布されようとも、ふり化物イオン処理は 歯の色をまだらにする。この影響はｆ１度が関係する場合と患者特有の場合と両 方であることが知られている。更に、ぶつ化物の毒性は最近更に厳密な調査が行 われているが、人の健康に及ぼす長期間の影響に関してははっきりした答はない 。

しかし、今のところ、飲料水にふっ化物を添加することは広い範囲の公に役立つ ことであると信じられており、世界中の人々の歯の健康に及ぼす影響は明確であ る。

口腔内のミクロ７０−ラの繁殖を制限する別の方法は広域スペクトルの抗菌性化 合物を局所的に塗布または全身的に投与することである。口腔内の多数のミクロ フローラを殺菌することにより、当然のことながら、損傷を与える酸性代謝産物 の生成を伴うプラクおよびポケット内の蓄積は減少されまたは除去される。この 様な方法の主な欠点は口腔内に広い範囲の良性または有益な細ｌの菌株が認めら れることであり、これらは有害な菌株と同じ方法で同じ抗菌性化合物で殺菌され ることである。更に、この様な抗菌性化合物処理は一定の細菌およびほとんどの かびを選択するので、投与された抗菌性化合物に対して耐性を有し、従って適当 にバランスの取れたミクロフローラ個体群の共生力により抑制されずに繁殖する 。この様な選ばれた繁殖方法はまた別の臨床的問題を引き起こし、これは別の抗 菌戦略で臨まなければならない。従って、広域スペクトル抗生物質の塗布また１ ５役巧は例えば、口腔外科手術、激しい歯周炎、免疫性機能障害病などの予防的 または緩和的臨床状態を隙いては、軽率である。

効き目が弱く選択性の強い抗菌性化合物が考え出されたが、局部的に塗布される と有害な口腔内微生物の成長を阻止する場合の成功率が様々に変化した。本発明 の主題に特に関心があり関連があるのは、唾液の抗菌可能性を活性化または補足 しようとする方法である。

ＩＩ！液は有害な病原体の増殖を防御する様々な免疫グロブリンと非免疫グロブ リン抗菌性化合物を含有することが知られている。この様な非免疫グロブリンタ ンパク質としては、リソチーム、ラクトフェリ／、唾液ベルオ牛７ダーゼが挙げ られる。これらのタフバク貫または機能が類似のものは実質的に全ては乳動物の 粘膜分泌物の中に認められ、この様な温かい湿った環境で急速に繁殖する病原性 有機体にλノする第一線の防御を提供する。酵素唾液ベルオキシダーゼ、ＳＰＯ は、（主として例えば代２産出物としである細菌により生成され分泌されるが、 新たに絞り出された唾液にも認められる）ｊ１５酸化水素を利用して機能し、唾 液中に認められる偽ハロゲン化物イオン、チオ／アン酸塩（ＳＣＮ−）を酸化し て効力のある静菌剤ハイポチオンアナイトイオン（Ｏ３ＣＮ−）を生成した。ハ イポチオ／アナイトイオンおよびその対応する酸のハイポチオンアン酸（ここで は纏めてハイポチオシアナイトと呼ぶ）は口腔内に認められる広い範囲の有害な 病原体の成長を阻止することができる。唾液中のハイポチオンアナイトの濃度次 第で唾液のペルオキシダーゼ系は単に細菌の代謝作用を抑制するか、あるいは実 際にその細菌を殺菌することができる。一般に、約ｌＯＯμモル／リブトル以上 のハイポチオ／アナイト濃度は充分にプラクの細菌の代謝作用を抑制する。

唾液のペルオキシダーゼ系、すなわち、ハイポチオ７アナイトの生成は過酸化水 素が利用できるかどうかにかかっているので、先行技術においてはＳＰＯ系を活 性化しまたは補足するために充分な過酸化水素を提供しようとする様々な試みが なされた。逆に、ＳＰＯは約１ミリモル／リフドル以上の過酸化水素濃度で抑制 を示し始めるので、効果的なＳＰＯ活性化メカニズムはこれ以上高い過酸化物モ ル濃度を提供または蓄積すべきではない。口をすすぐための組成物中に上記の低 い濃度の過酸化水素を直接添加するとＳＰＯ系を短時間活性化することが明らか にされた（Ｍａｎｓｓｏｎ　Ｒａｈｅｓｔｕｌｌａ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　 ｏｆ　Ｄｅｎｔａｌ　Ｒｅｓ、　６２（１０）：　１０６Q−６ ６）。別の先行技術では、本来の場所で過酸化水素を発生させる試みが歯磨き剤 の中に例えばグルコースオキシダーゼなどのオ牛／ドレダクターゼ酵素を添加し て行われている（Ｉｌｏｏｇｅｎｄｏｒｎ、ｅｔ　ａｌ、、　Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔ ｅｎｔ　Ｎｏ１１．４，１５０．１１３　ａｎｄ　４．１７８D５１ ９）。この様にして提供されたグルコースオキシダーゼは口腔に塗布されると唾 液やプラク介在性流体中に存在するグルコースと反応して低濃度の過酸化水素を 生成する。この方法は口の中のグルコースが利用できるかどうかにかかつている ので、もっと再生可能な予測可能な酵素による過酸化水素の生成方法が本発明者 らにより歯磨き組成物中にグルコースオキシダーゼおよびベーターローグルコー スの両方を添加することにより行われた。（Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　 ４，５３７．７６４　米国特許第４，５３７，７６４）。ベーターローグルコー スはグルコースオキシダーゼが特定であるグルコースのアノマーである。水溶液 では、グルコースは急速に変旋光して約６５％のベーターローグルコースと３５ ％のアルファーＤ−グルコースとの混合物を形成する。不安定性を防ぎ酵素／基 質相互作用を早めるために、組成物の含水量は１０％未満に限定する必要がある 。この歯磨き組成物の使用に際して、（唾液および通常の歯磨きて加えた水から ）追加された水分が組成物を希釈し２て１０％以上の含水量にするので、グルコ ースオキシダーゼとグルコースとの反応が引き起こされる。反応生成物としてこ の様に生成された過酸化水素は唾液中の唾液性ペルオキシダーゼ系を活性化し、 ハイポチオンアナイトを生成する。

その後も色々な試みがなされ、本来の場所でハイポチオンアナイトを発生させる ことのできる成分からなる完全な系を含有する歯磨き組成物を提供した（米国特 許第４，５６４，５１９号および同４，５７８，２６５号）。オキ／ドレダクタ ーゼ酵素はその対応する基質と共に単一の歯磨き組成物中でペルオキシダーゼ酵 素およびチオ／アン酸塩と共に混合され、唾液のグルコース、唾液のベルオキ／ ダーゼ、唾液のチオンアン酸塩イオンの変動の影響を受けないハイポチオシアナ イトを生成する方法を提供された。再び、ハイポチオシアナイトを製造できる完 全な酵素系を含有するこの様な歯磨き組成物の安定性はただ水分含有量を約ｔＯ ％未満で形成することにより維持される。同様に、一連の反応は歯を磨いている 間に歯磨き剤を水分で希釈することにより開始された。

先行技術には、過酸化水素を製造するためにオキシドレダクターゼ酵素とその特 定の基質との両方を含有する安定な酵素歯磨きを提供しようと試みた例が無数に ある。この様な先行技術の組成物の安定性は組成物の含水量を限定することによ りまたはオキ／ドレダクターゼ酵素とその特定の基質とを物理的に分離すること により（米国特許第４，９７８，５２８号、マイクロカプセル化により）達成さ れた。

歯磨き組成物の製造方法の先行技術の別の態様は、組成物に例えばラウリル硫酸 ナトリウムなどの界面活性剤を添加した後で生成物の発泡を制限する目的のため だけに組成物を時に真空下で製造することである。

前述の説明に照らして、ハイポチオンアナイトイオン（Ｏ３ＣＮ−）が生体外ま たは生体内で約１００μモル／リットル／分より過剰に生成されるように唾液の ペルオキシダーゼ系を補足できる、または唾液の存在下で前記系を活性化できる 安定な水性酵素歯磨き組成物を提供することは有利である。

また、組成物の含水量または使用の際に希釈するために利用できる水分に係わり 無く、ハイポチオ／アナイトを生成する、または唾液の存在下でハイポチオシア ナイトを生成することのできる安定な水性酵素歯磨き組成物を提供することは有 利である。更に、生成用の限度および経済性は生成物中の含水量に関わらず生成 され安定化されたこのような水性酵素歯磨き組成物から大きな恩恵を受けるであ ろう。

オキ／ドレダクターゼ酵素およびその特定の基質の両方を含有し相互反応を引き 起こすことな（、従って使用に先立って過酸化水素が蓄積するのを防ぐ安定な水 性酵素歯磨き組成物を製造する方法を提供するこ七は更に利用価値があるだろ先 行技術についての前述の説明および抗菌濃度のハイポチオ／アナイトイオン（Ｏ ８ＣＮ−）を生成できるまたは唾液の存在下で生成することのできる安定化され た水性歯磨き組成物を提供したいとの望みにより、少な（とも最小限度で効果的 な濃度の過酸化水素を製造するためにオキ／ドレダクターゼ酵素およびその特定 の基質の両方を含有する組成物についてここに説明する。本発明の水性歯磨き組 成物は水性歯磨き担体中の酸素の溶解濃度を制御することにより早すぎる酵素／ 基質相互作用に対して安定化される。任意にベルオキ／ダーゼを添加させて前述 の過酸化水素に作用させ、チオンアン酸塩イオン（唾液中に認められるまたは本 組成物中に任意に添加される）を酸化させることにより抗菌濃度のハイポチオン アナイトイオノ（ＯＳＣＮ−）を生成する。本発明の水性歯磨き組成物は、歯磨 き組成物中に通常認められ当該技術に精通した者に周知の成分を含有させる以外 にオキ／ドレダクターゼ酵素をその酵素の特定の基質と共に約０．　１ミリモル ／すｙ）ル／分から約１０．０！リモル／リットル／分までの範囲の速度で使用 中に過酸化水素を生成できるだけの充分な量で含有させる。更に、前述の組成物 は、酵素により生成された過酸化水素に作用してそれによってチオシアン酸塩イ オン（通常は唾液中に認められる）を酸化させてハイポチオンアナイトイオン（ ＯＳＣＮ−）を形成することにできるベルオキ／ダーゼ酵素を含有する。この様 な組成物中のペルオキシダーゼ酵素の濃度は好ましい実施態様では（チオンアン 酸塩イオンを含有する）唾液と接触した場合に使用中少な（とも１００μモル／ リットル／分のハイポチオ／アナイトイオン（Ｏ３ＣＮ−）を生成できるだけの 充分な量にすべきである。任意に、チオンアン酸塩イオンはまた他の発明成分と 共に使用中に約１００μモル／リフドル／分より過剰にｌ＼イボチオンアナイト イオンを生成するだけの充分な量で本発明の組成物に含有させることができる。

本発明の別の態様は、オキ／ドレダクターゼ酵素と共にその特定の基質を含有す る歯磨き組成物の含水量に係わらず、早すぎる酵素／基質相互作用が水性歯磨き 担体中の酸素溶解量を限定することにより除去されるということが発見されたこ とである。従って、使用中に過酸化水素を生成するために、オキ７ドレダクター ゼ酵素とその特定の基質の両方を含有する水性歯磨き組成物を提供することが可 能であり、この組成物はその目的に利用するに先立って過酸化水素の蓄積がほと んどまたは全く見られない。更に酸素を追加した場合にのみ、本発明の歯磨き組 成物は酵素による活性化が見られる。オキシドレダクターゼ酵素／基質相互作用 を制限して前記酵素歯磨きを予定の使用時間まで安定化するために酵素歯磨き組 成物中の酸素の溶解濃度を操作し制御することは先行技術では知られていない。

水性歯磨きの担体中に溶解する酸素の量を制御することによりオキシドレダクタ ーゼ酵素とその特定の基質との相互作用を制御することができるという予想外の 恩恵は歯磨きの製造工程中の一定時に反応を開始したり停止したりできる可能性 を示している。従って、制御された濃度の過酸化水素（あるいは、更にベルオキ ／ダーゼとチオ／アン酸塩イオンの両方で形成された場合はハイポチオンアナイ トイオン）は保存料を使用しないで細菌の群落を減少させるために製造中に生成 される。

発明の詳細な説明 本発明の最も単純な形は使用時に過酸化水素を生成するためにオキシドレダクタ ーゼ酵素とその特定の基質を含有する水性歯磨き組成物から成る。特に、水分を 共反応体として酸素を電子供与体として利用して特定の基質と反応させ過酸化水 を生成する上記オキシドレダクターゼ酵素だけが考えられている。

適当なオキシドレダクターゼとしてはグルコースレダクターゼ、ガラクトースオ キシダーゼ、グルコ−スオキシダーゼ、乳酸オキシダーゼ、Ｌ−グルノラクトン オキシダーゼ、Ｌ−２−ヒドロキシ酸オキシダーゼ、ア！レデヒドオキシダーゼ 、牛サンチンオキシダーゼ、Ｄ−アスバルテートオキシダーゼ、Ｌ−アミノ酸オ キシダーゼ、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ、モノアミンオキシダーゼ、ピリドキ／ アミンホスフェートオキシダーゼ、ジアミンオキシダーゼ、亜硫酸オキ／ダーゼ が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましいオキシドレダクター ゼはグルコースオキシダーゼである。

適当な基質は選ばれた具体的なオキ／ドレダクターゼに特定であり、当該技術で 周知である。例えば、ベーター〇−グルコースはグルコースオキシダーゼの特定 の基質である。他の適当な基質としては、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、 Ｌ−ソルボース、エタノール、チラミン、１，４−ジアミノブタン、６−ヒドロ キシ−し−ニコチン、６−ヒドロキシ−Ｄ−ニコチン、２−アミノフェノール、 グリコレート、Ｌ−乳酸塩、２−デオキシー〇−グルコース、Ｌ−グルノラクト ン、Ｌ−ガラクトノラクトン、Ｄ−マンノノラクトン、Ｌ−２−ヒドロ牛ンイソ カプロエート、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、牛サンチン、Ｄ−アスパ ラギン酸塩、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｌ−アミノ酸類、Ｄ−アミノ酸類が挙げられ るが、これに限定されるものではない。

従って、本発明の歯磨き組成物は使用中に約０．１０２リモル／リットル／分か ら約１０．００ミリモル／リットル／分までの範囲の速度で過酸化水素を生成す るために少なくとも上記オキ／ドレダクターゼと前記オキ／ドレダクターゼに特 定の少なくとも１個の基質を含有する。過酸化水素の生成はオキシドレダクター ゼの濃度または基質の濃度のいずれかを変えることにより制御される。過酸化水 素を一定の速度で生成するために、特定のオキシドレダクターゼの濃度で達成さ れる速度を最大にするように歯磨き組成物中の基質の濃度を増加すると更に経済 的であると思われる。もし基質を増大しても過酸化水素の生成速度が増加しない あるいは所望の程度にならない場合は後でオキ７ドレダクターゼの濃度を増加す ればよい。一般に、基質濃度は歯磨き組成物の重量当たり約０．０１％から約２ ０％以上の範囲である。

本発明の組成物は一般に歯磨き１グラム当たり約０．　１単位から約１００単位 までの範囲のオキシドレダクターゼ酵素を含有し、任意には歯磨き１グラム当た り約０．　１単位から約１０００単位までの範囲のペルオキシダーゼ酵素を含有 する。

前述の過酸化水素を生成する歯磨きは前記過酸化水素を利用して通常唾液の中に 認められるチオシアン酸塩イオン（ＳＣＮ−）を酸化して抗菌性のハイポチオン アナイトイオンへ変えるためにベルオキ７ダーゼ酵素を任意に含をできる。過酸 化水素を利用してチオ／アン酸塩を酸化できるものならどんなペルオキシダーゼ でも本発明のこの部分を実施する場合に利用できると考えられる。

適当なベルオキ／ダーゼとしては、ラクト・ペルオキシダーゼ、骨髄ベルオキ／ ダーゼ、唾液ベルオキ／ダーゼ、クロロベルオキ／ダーゼが挙げられるが、これ に限定されるものではない。好ましいペルオキシダーゼはラクトベルオキ／ダー ゼである。

ベルオキ／ダーゼの濃度はオキシドレダクターゼ／基質反応により生成される過 酸化水素と唾液中に認められるチオンアン酸塩イオンとの相互反応により約１０ ０μモル／′リットル／分の速度でハイポチオシアナイトイオンを生成できるだ けあれば充分である。

任意に、前述の歯磨き組成物は唾液中のチオシアン酸塩イオンを利用することと は別に完全なハイポチオシアナイトイオンを提供するためにチオシアン酸塩イオ ン源を含有することができる。組成物中のチオ７アン酸塩イオンの濃度は歯磨き １グラム当たり約０．１０μモルから約１０．００μモルの範囲にすることがで きる。この様な完全な系で利用できるチオシアン酸塩イオン源としては例えばチ オンアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウム、そ の他のチオシアン酸塩類が考えられる。好ましいチオンアン酸塩イオン源はチオ シアン酸カリウムとチオ７７ン酸ナトリウムである。

前述の発明の成分の他に本発明の歯磨き組成物は通常この様な組成物に認められ 当該技術に精通したものに周知の成分の多くを含有することができる。本発明の 組成物中の多数の成分はオキシドレダクターゼおよび任意にベルオキ／ダーゼ酵 素の安定化の要件に合致するように選ばれる。

本発明の歯磨き組成物は組成物の重量に対して約１０％から約９０％の範囲の量 の水と七−一メクタントから成る流体担体を含有する。適当なヒューメクタント しては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール（７０％溶液）、ポ リエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、それらの混合物が挙げられ るが、これに限定されるものではない。組成物の含水量は組成物の合！１ｆＬ量 に対して、典型的なものとしては約５１１量％から約５０重量％まで、最も好ま しくは約１０重量％から約３０重量％までの範囲である。

最終製品の歯磨き組成物の望ましい美的流動性と香りの放出を達成するために、 増粘剤を添加すると粘度やチキン）Ｏビーを提供し制御するので有利である。適 当な増粘剤としては、天然および合成の水溶性重合体、例えばナトリウム・カル ボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カルシウム・カラゲーナン、いなご まめガム、トラガカントガム、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎｉｔｒｏｓｏｌ 、／Ｈｅｒｃｕｌｅ５、　Ｉｎｃ、）　、アルギン酸ナトリウム、でんぷん、ポ リビニルピロリドン、ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ、　Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏ ｄｒｉｃｈ）などが挙げられる。無機増粘剤では例えばマグネシウムアルミニウ ムンリケート（Ｖｅｅｇｕ（Ｒ，Ｔ、　ＶａｎｄｅｒｂｌｌＬ）　、　ヘクトラ イト類（例えば、Ｌａｐｏｎｉｔｅ、　ＬａＰｏｒｔｅ、　Ｌｔｄ、）　、水和 化ノリ力類が本発明の歯磨き組成物用の増粘剤として有用である。

歯磨きの物理的な動きによるプラクや歯石の除去は歯磨き組成物に研磨剤を入れ ると一段と改良される。典型的な歯磨き組成物に普通食まれる研磨剤としては、 ピロリン酸カル／ウム、炭酸カル／ラム、水和化シリカ（Ｓｙｌｏｄｅｎｔ）　 、水酸化アルミニウム、燐酸ジカルシウムニ水和物、燐酸三カル／ラム、メタリ ン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、けい酸アルミニウム、ポリ（メタアクリ ル酸メチル）微粉末、およびそれらの混合物が挙げられるが、これに限定される ものではない。

一般に当該技術で周知のように、研磨剤は組成物中に組成物の全量に対して約５ 重量％から約７０重量％の範囲で、好ましくは約１０重量％から約５０重量％の 範囲の濃度で含まれる。歯磨き剤の研磨性の度合いは直接測定されるか、または ＲＤＡ　（放射性象牙質摩耗）測定基準から概算される。ＲＤＡ測定基準は繰り 返し歯ブラシで磨いた後でエナメルの表面を侵食する研磨剤の能力の測定である 。

ＲＤＡの得点が高いほど一定条件下でのエナメルの摩耗程度が高いことになる。

汚れを除去する歯磨き剤では高いＲＤＡの得点が望まれる。敏感な歯用の歯磨き ではＲＤＡの得点は低いことが望まれる。

歯磨き剤は一般に歯磨きをする間の所望の本体および感触を得るために発泡剤ま たは界面活性剤を含有する。更に、界面活性剤は洗浄過程で心理的に良い印象を 与え、第二に食べ糟やプラクを柔らかくして機械的な手段で除去するのを助ける 。本発明の歯磨き組成物に界面活性剤を添加することは望ましいが必ずしも必要 ではない。事実、歯磨き工程の後で口を濯ぐ必要のない歯磨き組成物で例えば獣 医歯科で使用される組成物または通常の手段で歯を磨くことのできない入用の口 腔管理用品は摂取してはいけない界面活性剤などの成分を含有すべきではない。

界面活性剤の含有が望ましい組成物では、その界面活性剤と本発明の組成物の酵 素との適合性が確認される必要がある。多くの陰イオン界面活性剤で例えばラウ リル硫酸ナトリウム（歯磨き組成物に一般に使用される発泡剤）などは広い範囲 の酵素と複合体を形成し不活性化することはよく知られているところである。多 くの陽イオン界面活性剤も酵素と適合しない。一般に、非イオン性両性界面活性 剤は全体としてはるかに酵素と総合的な適合性に優れているので本発明の歯磨き 組成物では好ましい。先行技術では長い間酵素／界面活性剤の不適合性の問題に 直面していたが、特別な界面活性剤と本発明の歯磨き組成物との適合性は化合物 と化合物を突き合わせて個々に決定されなければならない。本発明の酵素歯磨き 組成物と適合することが知られている界面活性剤としては、ポリソルベート８ｏ 、ココアミドプロピルベタイン、ココアンホプロピオン酸塩、エト牛ンル化（２ ０）イソセチルアルコール、各種の酸化プロピレン／酸化エチレン・ブロック共 重合体非イオン性界面活性剤で例えばＢＡＳＦ／Ｗｙｉｎｄｏｔｔｅ社によりプ ルロニックＰｌｕｒｏｎｌｅの商標で提供されているものなどが挙げられるが、 これに限定されるものではない。

酵素は特定のｐＨ値で安定性を増し活性の増加を示すので、酵素歯磨き組成物に １種以上の緩衝用化合物を提供すると有利である。歯磨き剤を提供しおよび／ま たは使用中のｐＨ値が約５．５から７．６の範囲である緩衝剤は過酸化水素およ び／または生成されたハイポチオンアナイトイオンの濃度を最適化するのに非常 に有益であると思われる。歯磨き剤を提供しおよび／または約５．５から７゜５ の範囲で好ましくは６．０から７．０の範囲の使用中のｐＨ値を提供する生理的 に受け入れられる緩衝剤は本発明の実施に利用できることが期待される。好まし い緩衝剤としては、燐酸カリウム、燐酸ナトリウム、燐酸二ナトリウム、燐酸二 カリウム、およびそれらの混合物がある。好ましい緩衝剤濃度は流体歯磨き剤担 体ｌリットル当たり約０．０１モルから約０．５０モルまでの範囲である（歯磨 き剤の流体担体には例えば研磨剤などの不溶解性成分を含まない）。

本発明組成物には様々な歯磨き剤助剤成分で例えば防腐剤、漂白剤、染料、ふり 化物、抗歯石剤、抗結石剤、クロロフィル化合物、アンモニア化材料などが含ま れる。この様な助剤成分は本発明の酵素／基質系の成分および所望の目的に適合 すべきである。

歯磨きの所望の美的要素を達成するために適当な香料および／または甘味料を使 用する。適当な香料成分の例としては、はっか油、みどりはっか油、クローブ油 、冬緑油、シナモン油、セージ油、ユーカリ油、オレンジ油が挙げられる。適当 な甘味料としては、サッカリン、シフラミン酸ナトリウム、アスパルチルフェニ ルアラニン（メチルエステル）、グルコース、牛シリトール、しょ糖、マルトー スなどが挙げられる。香料および甘味料は歯磨き組成物の約０．　１％から約７ ゜０％以上含有される。

本発明の歯磨き組成物を製造中または貯蔵中に過酸化水素（またはハイポチオン アナイト）が早まって生成されるのを制限または防ぐために、歯磨き担体中に溶 解される酸素濃度を最低限度に保持しなければならない。一般に、流体担体中に 約１００μモル／リットル（３，２ｐｐｍ）未満の溶解酸素濃度が望ましい。

実際の製造は、例えば真空などに低酸素の環境、または窒素ガスのプーラソケッ ト下で行われるべきである。歯磨き剤の真空製造はありふれたことであり当該技 術では周知のことであるが、バッチに界面活性剤成分を添加した後で発泡を制限 するためにのみ使用され、歯磨き組成物中でオキシドレダクターゼとその基質と の相互反応を制限するために利用されたことはこれまで一度もなかったと思われ る。

溶解酸素は水性流体歯磨き担体中で直接測定できる。

本発明の歯磨き組成物は通常の歯磨き方法で使用されるか、さもな１すれ１ｆ塗 布されるためのものである。口腔内での滞留時間または接触時間は少なくとも３ ０秒であり、好ましくは約６０秒から１２０秒以上である。通常１１、歯磨き剤 ：ｉ歯を磨いた後で口を濯いで吐き出されるが、既に述べたようにすすぎなしま た１ｉ摂取可能な組成物にも利用できると期待される。

酵素の活性は一般に温度、基質濃度、共反応物質濃度の特定の条件下で、一定時 間、消費された基質または共反応物質のμモル、または得られた生成物のμモル により測定される。一定の酵素の「単位」活性についての記載はどんなものでも 注意深くこの様な活性が測定された条件の完全な記載を評価すること（こより考 慮されるべきてあり、本発明は請求の範囲により限定されてｔ）るよ引こ用語の 最も広い定義を包含する適当な範囲を有すると考えられる。これ以後は、オキシ ドレダクターゼ活性の１単位とは過剰な基質および酸素の存在下で摂氏３５度で １分間に過酸化水素を１ｇモル生成できる酵素の量を意味するものとする。更１ こ、ペルオキシダーゼ活性の１単位とはこれ以後は過剰のチオンアネートイオン の存在下で摂氏３５度で１分間に過酸化水素を１ｇモル消費できるペルオキシダ ーゼの藍を意味するものとする。

オキシドレダクターゼおよびペルオキシダーゼの１単位活性についての前述の定 義に照らして、本発明の組成物は一般に歯磨き剤１グラム当たり約０．　１単位 から約１００単位のオキシドレダクターゼ活性を含有し、任意に歯磨き剤１グラ ム当たり約０．　１単位から約１０００単位のペルオキシダーゼ酵素を含有する 。

実施例Ａ 過酸化水素生成系を含む歯磨き製剤 下記の歯磨き製剤は過酸化水素発生オキシドレダクターゼ／基質系を使用した場 合と使用しない場合を示しており、本発明を代表するものである。

ｆ［Ｉｊ 成分　施　１　施　２ ソルビト一ル７０％　４９．６８０　４９．６８０脱イオン水　１４．５７４　 １４．５８１グルコース　１．０００　１．０００ 燐酸カリウム　０．１７７　０．１７７毀隨ニュＬヱ血−ｏユ旦−ｏユ■ グリセリン９９．５％　ｓ、　ｏｏｏ　ｓ、　ｏｏ。

（７ＭＸＦ）ｆトリウム　Ｏ，ＨＯＯ，９００カルポキンメリルセルロース ／ロデント７５６　１０．０００　１０．ｏＯＱシロプツト７５０　１０．００ ０　＋０．０００／ロデント２　Ｂ、　０００　Ｂ、　０００二酸　チタン　ｏ 、　ｓｏｏ　ｏ、　ｓｏ。

グルコースオキシダーゼＦ１００　Ｏ，００００，０４８（５０００Ｕ／ｍｌ） 合計　ｔｏｏ、　０００　士狙１匹 上記製剤はパートｌの成分を真空または加圧可能な適当な容器内で均一になるま で混合して！１製される。同時に、別の容器内でパート１１のカルボキンメチフ レセルロース（ＣＭＣ）部分をグリセリンの中に均一に滑らかになるまで分散さ せる。

次に、パート１１をパート■に添加し混合する。次に、ノく一トＩＩ＋の成分を Ｉく一トＩ／’パート１１混合物に添加し、均一に滑らかになるまで混合する。

この段階で容器の頭部空間を約２８”Ｈｇ、　の真空にし、更に混合物を混合し て過剰に空気を除去し組成物中の酸素溶解濃度を低下させる。最後に、／４−ト ＩＶを混合物に添加し、再び２８”Ｈｇの真空にして、６０分間混合し続ける。

仕上げられた生成物は充填する用意ができるまで真空下または窒素ガスブランケ ット下に保持される。仕上げられた歯磨き製剤は積層プラスチックに包装されま たは一列に並べられたアルミニウムチューブに詰め込まれる。

使用時と類似の条件下で過酸化水素生成を測定するために、２ｇの上記歯磨き製 剤を２ｍｌの蒸留水（３５°Ｃ）と共に６０秒間かき回した。次に、２５μリブ トルのカプリルアルコールを添加して泡を沈静化し、混合物を更に３０秒間かき 回した。合計９０秒間かき回した。９０秒経ったところで混合物からそれぞれ２ ００μリブトルに分けたものを３通り取り出し、すぐに別々の３．０ｍｌの容積 の過酸化水素分析検査混合物に添加した。分析検査混合物は６７μモル／リフド ルのロイコクリスタル・バイオレットと２２μグラム／ミリリフドルの西洋わさ びペルオキシダーゼを含有する２、０Ｍ酢酸塩緩衝液（ｐＨ４，５）から構成さ れた。この分析混合物を次ぎに２分間１３．６００ｘＧで遠心分離して固体を沈 澱させ、上澄み溶酸の吸光度を５９６ナノメータで読みとった。読みとりは上記 工程を開始した後５分で行われた。結果を周知の過酸化水素濃度の標準吸光度曲 線と比較した。

上記実施例１は検出可能な過酸化水素を全（発生しなかったが、実施例２は平均 ６０５μモル／リットル／分の過酸化水素を発生させた（１５回測定した平均） 。

実施例Ｂ （１）酵素を一定にして基質の濃度を変えること、および（２）酵素の濃度を変 えて基質を一定に保つことが過酸化水素の生成に及ぼす影響を研究するために、 上記と同じ工程により下記の実施例を調製した。

ソルビトール７０％　４９．６８０−Ｘ脱イオン水　１４．５８１ グルコース　Ｘ 燐酸カリウム　０．１７７ 燐酸二カリウム　０１２１ グリセリン９９．５％　ｓ、　ｏｏ。

ＣＭＣ７ＭＸＦ　０．９００ ンロデント７５６　１０．０００ シロプント７５０　１０．０００ ンロデント２　８．０００ 二酸化チタン　ｏ、　ｓｏ。

グルコースオキシダーゼＦ１００　Ｙ（歯磨き剤１グラム当たりの単位）（６０ ００Ｌｌ／■ｌ） 合ｇ　ｔｏｏ、　ｏｏ。

実施例　グルコース　グルコースオキシダーゼ　過酸化水素（Ｘ　Ｙ　Ｕ　き　 ミツ０モル　リテ））１　０．０　０．０　０．０ ２　０．０　２．０　０．０ ３　０．０１０　２．０　６６ ４　０．１００　２．０　２０２ ５　０．５００　２．０　５２０ ６　２．００Ｇ　２．０　６８０ ８　２、Ｇｏｏ　Ｏ，１３１ ９２，００００，５１７５ １０２，０００１，０３６５ １１２，０００５，０１６９０ １２２，０００１０，０３３５３ 所望の過酸化水素生成速度次第で、上記実施例は本発明の実施に適用できる広い 範囲のオキシドレダクターゼと基質の濃度を示している。

実施ＭＣ 歯磨き剤の安定性に及ぼす溶解酸素の影響下記の歯磨き剤組成物はこの様なｇ製 物の流体担体内に溶解した酸素の影響を調査するために調製された。組成物は明 記されたところ以外は実施例Ａと同じ工程で形成された。

ｌ　２　３　４ ソルビト一ル７０％　４９．６８０　４９Ｊ８０　３９．５８０　−グリセリン ９９．５％　３４．７７６ 脱イオン水　＋４．８２０　１４．７７２　２４．６７２　２９．１７８グリセ リン９９．５％　ｓ、ｏｏｏ　ｓ、ｏｏｏ　ｓ、ｏｏｏ　ｓ、ｏｏ。

ＣＭＣフＭＸＦ１．ｏＯＱｌ、０００＋、０００１．００００／ロデ７　）　７ ５６　１０．０００　１０．０００　＋０．０００　１０．０００シａプント７ ５０　１０．０００　１０．０００　１０．０００　１０．０００７０プント２ 　８．０００　８．０００　８．０００　８．０００二９９ン０．５００　０． ５００　Ｇ、５００　０．５００グル：＋　−Ｘ　ｔキ／ダーゼＦ１００　０． ０４８　０．０４８　０．０４８５０００　Ｕ　−１ Δｌ　ＩＯｏ、０００　＋００．００　１００．００　１００．０００上記Ｒ製 物は実施例Ａと同じ工程で、真空下、真空なしく１気圧）、窒素下の条件下で製 造された。得られた歯磨き剤をアルミニウムチューブに充填した後、ｐＨの移動 率を検査１−た。歯磨き剤のｐＨが減少するとそれはグルコースオキシダーゼ／ グルコース相互反応の副生成物であるグルコン酸が存在することを示す。

Ｈの １（真空）　＋Ｏ，１００ １（空気＞　−ｏ、ｏｓ。

ｌ　（窒素）　＋ｏ、ｏｓ。

２（真空）　÷００７５ ２（空気＞　−ｏ、　ｏｓ。

２（窒素）　−０，０５０ ３（真空＞　−ｏ、　ｏｓ。

３（空気＞　−ｏ、ａｓ。

３（窒素）　＋ｏ、　ｏｓ。

４（真空）　−０，０５０ ４（空気）　−０，４７５ ４＋０．０５０ 空気下（酸素に曝した状態）で製造された上記実施例の歯磨き剤のｐＨの大きな 変化は組成物の水性流体担体内てのグルコースオキシダーゼとグルコースとの相 互反応があったことを示している。この様な相互反応は歯磨き剤を長期間貯蔵し ておくと不安定な状態を引き起こし、貯蔵寿命が短いことが予想される。更に、 この様な相互作用は流体担体中のグルコース基質を減少させ、所望の時間使用し た際に活性を減少させることになる。

実施例Ｅ 下記の実施例は実施例Ａの工程に従って調製される。これで１リツトル当たり１ ００μモル以上のハイポチオシアナイトイオンを製造できる。このタイプの組成 物は発泡しないし獣医用の摂取できる歯磨き剤として有用である。

Ｗｔ　ｗｔ％ ソルビトール７０％　４９．６７７７２％脱イオン水　１２．８５１１８０ グルコース　２．０００００ 安息香酸カリウム　０．１００００ チオシアン酸カリウム　０．０１２２０ビロリン酸カルシウム　８．８００００ 炭酸カルシウム　ｉ、　ａｏｏｏ。

シロプツト７Ｇｏ　１０．０００００ ンロデント２　９．０００００ グリセリン９ｇ、５％　ｓ、　ｏｏｏｏ。

ＣＭＣ７ＭＸＦ　Ｏ，９００００ り゛ルコース第４シク゛−ｔ’　（ｉｏｏｏ単位／ｍｌ）　０．０４７２８゛　 トベル＃今ノ　゛−セ゛　５００　ｓ　０１００４００ＡＩ　１００．００００ ０ 実施例Ｆ 下記の実施例は人が規則的に歯の衛生を保つための通常の発泡型歯磨き剤として 有用な好ましい実施聾様である。これは真空下で上記工程により製造された。

ソルビトールフロ駕 グリセリン９９．ｓ％ 脱イオン水 ＣＭＣ７ＭＸＦ 燐酸カリウム 燐酸二カリウム 安息香酸カリウム シロプツト７５６ シロデントフ５０ シロプツト２ 二酸化チタン プル口二１りＦ１ａ（Ｐｌｕｒｏｎｉｅ）グルコースオキシダーゼ（５ｏｏｏ　 ■ｌ上記歯磨き組成物は生体内で歯磨き１分間につき歯ブラシ用流体（歯磨き剤 の容量十唾液の容量＋添加された水）１リツトル当たり２．４ミリモルの過酸化 水素を生成する。

実施ＩＰＩＧ 実施例Ｆの歯磨き剤は歯磨き剤１μ当たり２．　０μモルのチオシアン酸カリウ ムと１６単位のラクトベルオキシダーゼを補った場合に、生体内で歯磨き・１分 間につき歯ブラシ用流体ｌリフドル当たり４３０μモルのハイポチオンアナイト （ＯＳＣＮ−）を生成した。

また、歯磨き剤が酸素のあるまたは一部酸素のある条件下で製造されるように過 剰量のオキシドレダクターゼ基質を提供することは本発明の範囲内であると考え られる。この様な製造計画では、オキシドレダクターゼ酵素とオキシドレダクタ ーゼ基質との反応は酸素濃度が（オキシドレダクターゼ基質の化学量論仁より） 減少するまで進行するままに放置される。しかし、製造工程のこの様な点＝おい て、反応をそれ以上進ませないためには、歯磨き剤は前述の酸素のない条件下で 包装または貯蔵されなければならない。歯磨き剤が前述のように製造される場合 にはｐＨおよび基質濃度の適切な調整が行われなければならない。

溶解酸素濃度を制限することにより早すぎる反応を安定化させたオキ／ドレダク ターゼ酵素とオキ／ドレダクターゼ基質を含有する抗菌性組成物が既に説明した 歯科用以外の目的のため、例えば、局部的な抗菌組成物、眼科用抗菌組成物、化 粧品や食品や製薬の加工添加物として使用される場合も本発明の範囲内であると 考えられる。単一成分貯蔵安定な組成物により提供されるオキ／ドレダクターゼ 酵素／基質相互反応により得られる抗菌生成物を必要とする応用が考えられてい る。

本発明の詳細な説明は好ましい実施態様の典型的なものであって、当該技術に精 通した者に自明である修正および変更は本出願および添付された請求の範囲内で あることは了解されるであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．オキシドレダクターゼ醇素とオキシドレダククーぜ醇素基質とから成る流体 担体において、前記酵素と基質が反応して過酸化水素を形成し、その過酸化水素 が毎分１リットル当たり少なくとも１００μモルの速度で形成される流体担体を 包含する抗菌系を有する歯磨き組成物であって、前記組成物は流体担体中に溶解 きれた酸素濃度が過酸化水素の実費的な形成を支持できないように制限された濃 度の酸素を含有していることを特徴とする前記歯磨き組成物。 ２．溶解酸素は前記組成物中に流体担体１リットル当たり約１００μモル未満の 濃度で含まれることを特徴とする請求項１の組成物。 ３．前記過酸化水素は約０．１０ミリモル／リットル／分から約１０．００ミリ モル／リットル／分までの範囲の速度で形成されることを特徴とする請求項１の 組成物。 ４．チオシアン酸塩イオンを酸化してハイポチオシアナイトイオンへ変えるペル オキシダーゼ醇素を更に含有する請求項１の組成物。 ５．前記過酸化酸素が約１ミリモル／リットル以上の濃度で形成されないことを 特徴とする請求項Ｉの組成物。 ６．前記オキシドレダクターゼがグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシ ダーゼ、グリコレートオキシダーゼ、乳酸塩オキシダーゼ、Ｌ−グルノラクトン オキシダーゼ、Ｌ−２−ヒドロキシ酸オキシダーゼ、アルデヒドオキシダーゼ、 キサンチンオキシダーゼ、Ｄ−アスパラギン酸塩オキシダーゼ、Ｌ−アミノ酸オ キシダーゼ、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ、モノアミンオキシダーゼ、ピリドキシ アミンリン酸塩オキシダーゼ、ジアミンオキシダーゼ、亜硫酸塩オキシダーゼか ら成る部類から選ばれることを特徴とする請求項１の組成物。 ７．前記オキシドレダクターゼがグルコースオキシダーゼであることを特徴とす る請求項６の組成物。 ８．前記基質が特別なオキシドレダクターゼに特定であり、Ｄ−グルコース、Ｄ −ガラクトース、Ｌ−ソルポース、エタノール、チラミン、１．４−ジアミノブ タン、６−ヒドロキシ−Ｌ−ニコチン、６−ヒドロキシ−Ｄ−ニコチン、２−ア ミノフェノール、グリコレート、Ｌ−乳酸塩、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、 Ｌ−グルノラクトン、Ｌ−ガラクトノラクトン、Ｄ−マンノノラクトン、Ｌ−２ −ヒドロキシイソカプロエート、アセトアルデヒド、ブチルァルデヒド、キサン チン、Ｄ−アスバルギン酸塩、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｌ−アミノ酸類、およびＤ −アミノ酸類から選ばれることを特徴とする請求項１の組成物。 ９．前記オキシドレダクターゼがグルコースキシダーゼであり、前記基質がべー タ−Ｄ−グルコースであることを特徴とする請求項１の組成物。 ｌ０．ペルオキシダーゼ酵素がラクトペルオキシダーゼ、骨髄ペルオキシダーゼ 、唾液ペルオキシダーゼ、クロロペルオキシダーゼから選ばれることを特徴とす る請求項３の組成物。 １１．ペルオキシダーゼがラクトペルオキシダーゼであることを特徴とする請求 項１０の組成物。 １２．少なくとも１００μモル／リットル／分の速度でハイポチオシアナイトイ オンを充分生成できる量のペルオキシダーゼを備えていることを特徴とする請求 項３の組成物。 １３．液体担体１グラム当たり約０．１０μモルから約１０．００μモルまでの 範囲の濃度のチオシアン酸塩イオンを更に含有することを特徴とする請求項１の 組成物。 １４．前記チオシアン酸塩イオンがチオシアン酸塩ナトリウム、チオシアン酸カ リウム、チオシアン酸アンモニウム、その他のチオシアン酸塩類から選ばれる化 合物により供給されることを特徴とする請求項１３の組成物。 １５．前記チオシアン酸イオンがチオシアン酸カリウムおよびチオシアン酸ナト リウムにより供給きれることを特徴とする請求項１３の組成物。 １６．前記組成物が組成物の約１０重量％から約９０重量％の範囲の量の水から 成る流体担体を包含することを特徴とする請求項１の組成物。 １７．グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール（７０％溶液）、ポリ エチレングリコール類、ポリプロピレングリコール類、それらの混合物から選ば れるヒューメクタントを更に包含することを特徴とする請求項１６の組成物。 １８．前記水が前記組成物の約５重量％から約５０重重％の範囲の量であること を特徴とする請求項１６の組成物。 １９．前記水が組成物の約１０重量％から約３０重量％の範囲の量であることを 特徴とする請求項１７の組成物。 ２０．ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カルシウム カラゲーナン、いなごまめガム、トラガカントガム、ヒドロキシエチルセルロー ス、アルギン酸ナトリウム、でんぷん、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸 から過ぼれる天然および合成の水溶性重合体およびマグネシウムアルミニウムシ リケート、ヘクトライト類、水和化シリカ類から選ばれる無機増粘剤から選ばれ る増粘剤を更に包含することを特徴とする請求項１の組成物。 ２１．ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水和化シリカ、水酸化アルミニ ウム、燐酸ジカルシウム二水和物、燐酸三カルシウム、メタリン酸ナトリウム、 メタリン酸カリウム、けい酸アルミニウム、ポリ（メタアクリル酸メチル）微粉 末、およびそれらの混合物から成る部類から選ばれろ研磨剤を更に包含すること を特徴とする請求項１の組成物。 ２２．前記研磨剤が約５重量％から約７０重量％までの範囲の濃度で組成物中に 存在することを特徴とする請求項２１の組成物。 ２３．前記研磨剤が約１０重量％から約５０重量％までの範囲の濃度で組成物中 に存在することを特徴とする請求項２１の組成物。 ２４．非イオン性および両性の界面活性剤から成る部類から選ばれる少なくとも １種類の界面活性剤を更に包含することを特徴とする請求項１の組成物。 ２５．前記界面活性剤がポリソルベート８０、ココアミドプロピルベタイン、コ コアンフォプロピオン酸塩およびエトキシル化（２０）イソセチルアルコールか ら成る部類から選ばれることを特徴とする請求項２４の組成物。 ２６．ｐＨが約５．５から７．５の範囲であることを特徴とする請求項１の組成 物。 ２７．前記組成物が更に生理的に受け入れられる緩衡剤を包含することを特徴と する請求項２６の組成物。 ２８．前記生理的に認められる緩衝剤が燐酸カリウム、燐酸ナトリウム、燐酸二 ナトリウム、燐酸二カリウム、およびそれらの混合物から選ばれることを特徴と する請求項２７の組成物。 ２９．前記緩衝剤が流体歯磨き担体１リットル当たり約０．０１モルから約０． ５０モルの範囲の濃度であることを特徴とする請求項２７の組成物。 ３０．防腐剤、漂白剤、染料、ふっ化物、抗歯石および抗結石剤、クロロフィル 化合物、アンモニア化材料、香料および甘味料から成る部類から選ばれる添加剤 を更に包含することを特徴とする請求項１の組成物。 ３１．オキシドレダクターゼ酵素およびオキシドレダクターゼ酵素基質を提供し 、前記酵素と基質は共に反応して過酸化水素を形成し、前記過酸化水素は約０． １０ミリモル／リットル／分から約１０．００ミリモル／リットル／分までの範 囲の速度で形成きれ；前記組成物中の酸素の量を約１００μモル／リットル未満 の濃度に制限する工程から成ることを特徴とする歯磨き組成物の製造方法。 ３２．前記組成物中の酸素の量を制限する工程は真空排気されたまたは部分的に 真空排気された室内で実施されることを特徴とする請求項３１の方法。 ３３．前記組成物中の酸素の量を制限する工程は不活性ガス下で実施されること を特徴とする請求項３１の方法。