JPH07502724A - 磁気共鳴造影における持続性フリーラジカルの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 磁気共鳴造影における持続性フリーラジカルの使用本発明は、持続性フリーラジ カル、特に不対電子の非局在化に利用できる炭素に基づくπ結合電子系を右する 持続性フリーラジカル（以下、　「持続性π系ラジカル（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ 　＊−ｓｙｓｔｅｍｒａｄｉｃａｌｓ）　Ｊという）を、磁気共鳴造影（ＭＲＩ ）における像エンハンス剖として使用すること、並びにこのようなラジカルを含 むコントラスト媒体、およびこのようなラジカルおよびその非ラジカル前駆体を ＭＨＩコントラスト媒体の製造に使用することに関する。 ＭＨＩは健康な組織を害さず、また例えば従来の放射線治療のＸ線のような潜在 的に右方な放射線をｌ！１１奔中の、患者に照射することを伴わないので、ＭＨ Ｉは医師にとって特に魅力的になってきた診断しかしこの技術には幾つかの重大 な欠点があり、これらの欠点としては、特に、ＭＨＩ装置の製造および操作に費 用がかかること、許容できる空間的解像度の像を生じさせるのに比較的長時間の 走査が必要であること、および例えば組織異常を儂において明確に目出なせるた めに、同じまたは類似の造影パラメーターを有する組織型間の磁気共鳴（にＲ） （象でのコントラストを達成する問題などが挙げＭＨＩ装置の製造および操作の 費用は、許容できる時間で許容できる空間叩解イ象度の像を生じさせるために、 装置中の一次磁石が生じさせろｙ饗のあろ磁場の強さと常接に関連している。 ＭＲ書は、サンプル、例えば人体または動物体から検出されたＭＲシグナルの操 作によって生成される。このようなす／プルは磁場に昇かれ、そしてサンプル中 の選ばれた非ゼロスピン核（「造影檀」、これは一般に体液中の水プロトンであ る）におけるＭＲ遷移を励起するように選ばれた周波数（典型的にはラジオ周波 数（ＲＦ）　）を有する放射線のパルスで昭射される。 誘導ＭＲシグナルの振幅は、種々のファクター、例えばサンプルがｇ験する磁場 の強さ、　サンプルの温度、サンプル内の造影核の重度、造影核の同位体の性質 および化学的環境、並びに造影核が経験する磁場の８部的な不均一性によって左 右される。 従って、例えばＭＲシグナル振幅を増大させるか、または異なる組織間でのＭＲ シグナルＦｉ幅の差を増加させることにより、ＭＲ（象の質を向上するための多 くの技術が提案されている。 閏、シ・のある組織に関する造影パラメーター（核密度、Ｔ１およびＴ２）を変 更することができ、磁気応答性物質を調査中の患者に投与することによってこれ を行うための多くの提案がなされている（例えばＥＰ−＾−７１５６４　（Ｓｃ ｈｅｒｉｎｇ）　、ＥＰ−Ａ−１３３６７４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＷＯ− Ａ−８５／　Ｑ４３３０　（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）参照）。一般１ニーＭＲＩ＝＋ ：ｚトラスト剤と呼ばれるこのような物質が常磁性であるならば、これらの物質 は、それが投与されるかまたは集合する体の領域におけろ水プロトンのＴ電の有 為な減少を引き起こし、これらの物質が強磁性またはＨＩ′ｉＸ磁性であるなら ば（例えばＪａｃｏｂｓｅｎが提案したように）、これらの物質は水プロトンの Ｔ２の有為な減少を引き起こす。いずれの場合にも、結果として、このような領 域のＭＲ（象のコントラストが（正または負に）エンハンスされる。 従来のＭＲｌｌ：おいて、このようなコントラスト剤によって達成できるコント ラストのエンハンスメントは比較的限られており、一般に像獲得期間の短縮また は一次磁石の磁場強度の低Ｆを許すようなものではない。 Ｈａｆｓｌｕｎｄ　Ｎｙｃｏｍｅｄ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ＡＢは賀叶Ａ−８ ８／　１０４１９において、造影されるサンプル中に存在する常磁性稀における カップリングしたＥＳＲ遷移を励起することにより、造影核の基底スピン状憇と 励起スピン状懸との占有’ｌ　（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）の差を増幅するために 、ダイナミック核分極またはオーパーハウザー効果として知られてνするスピン 遷移カップリング現象を利用することを記載している。 サンプルのＭＲ像を生じさせるためのこの新しい技術（以下、電子スピン共鳴が エンハンスされた磁気共鳴造影（ＥＳＲＥＭＲＩ　）またはオーバーハウザーＭ ＲＩ（Ｏ閾ＲＩ）という）は、サンプル中の選ばれｔこ核における核スピン遷移 を励起するように選ばれた周波数を有する第一放射線（これは一般にラジオ周波 数またはその付近の放射線であり、従って便利のため、以下、ＲＦ放射線という ）でサンプルを餌射すること、そしてまた、少なくとも幾つかの選ばれた核に関 する核スピン遷移とカップリングした電子スピン遷移を励起するように選ばれた 周ｒＩＪＬ数を有する第二放射Ｍ（これは一般にマイクロ波周波数またはその付 近の放射線であり、従って便利のため、以下、ＭＷまたはＵＨＦ放Ｉｌｔ′ＩＩ Ｌという）でサンプルを照射することを含み、サンプルによって放射された、結 果として増幅されたＭＲシグナル（自由誘導減衰シグナル）から、ＭＲ像が生じ る。 造影桟のＮＭＲＭ移とカップリングするＥＳＲ遭移を有する常磁性物質は、造影 サンプル内に存在してしすることも勿論あろ力ｆ、より鋒通じはＯＭＲｒコント ラスト剖として投与することもできる。 賀０−Ａ−８８７１０４１９には種々のＯＭＲＩコントラスト剤が提案されてお り、クロラニルセミキノンラジカルおよびフレミー塩の使用も提案されているが 、大部分のコントラスト剤はニトロキシド安定フＩ）−ラジカルである。 Ｈａｆｓｌｕｎｄ　ｌｌｙｃｏｍｅｄ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ＡＢはｗＯ−＾ −９０１００９０４１：おし１て、ＯＭＲＩコントラスト剖として、重水素化安 定フリーラジカＪし、特に重水素化ニトロキシド安定フリーラジカルの使用を提 案してＩ／する。 しかし有はフリーラジカルは、ＱＭＲＩコントラスト剤として使用するのに適さ なくなる性質をしばしば有してしする。ｌ　即ち、フリ−ラジカルは、普通には 生理的条件において不安定である力・、またＩｆ毒性の間窪につながる極めて短 い半減期を有する。もう一つの欠点は、多くのフリーラジカルが低い緩和性を示 すことであり、その結果、電子スピン遷移お上び核スピン遷移のカフブリングが 劣ったものとなり、従って、磁気共鳴シグナルのエンハンスメントが劣ったもの となる。それ故に、改善されたフリーラジカルＯＭＲＩコントラスト剤に廿する 要望があり、　Ｈａｆｓｌｕｎｄ　Ｎｙｃｏｍｅｄ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　Ａ ＢはｗＯ−＾−９１７’＋２０２４において、炭素フリーラジカル、特に種々の トリアリールメチルラジカルの使用を提案している。ｗＯ−Ａ−９１／　１２０ ２４の開示は、参考として本明細書に組み込まれる。 このようなフリーラジカルが有効であるためには、比較的長い寿命を有すべきで あり、瞬間的に存在するフリーラジカルと区１＋１するた吟に、ＱＭＲＩコント ラスト剤として使用できるもの１′！、本明細書では「持続性（ｐｅｒｓｉｓｔ ｅｎｔ）　Ｊフリーラジカルと呼Ｉｆれる。ｎｎち、持続性フリーラジカルは、 常温で少なくとも１分間の半減期を有するプリーラジカルである。 本発明らは、他のπ系ラジカルが、ＯＭＲＩコントラスト剤として有用であるこ とを見出した。一つの観点力・らみて、本発明艦よ、持続性ｙｒ７＋ラジカルの 電子非局在化π系力ｆ、少なくとも一つの同素環または複素環を含み、該ラジカ ルが、クロラニ】レセミキノンアニオンラジカル以外、好ましくはノ（−）＼ロ ラジカル以外、特番；１ましくはトリアリールメチルラジカル以外のものであり 、そして該ラジカルが、そのＥＳＲスペクトルのピーク番二関し、５００ｍ（１ ，未ｉＬ　ｈＴましくけ１００ｍＧ未満、特に５０ｍＧ未満の本来の線幅を有す ることを％徴とする。持続性に系フリーラジ力）しのＭＲＩ用、特１：ＯＭＲＩ 用コントラスト媒体の製造への使用を提供する。 本発明により用いられる環状ｆｆ系ラジカル１よ、基礎ζノな構造要素として、 一つのメソメリー形におり１て、式で表すことのできる構造を含んでＩｌｌる。 この式中。 □ ］　１ 子または基、例えば０−１Ｓ−、Ｎ−１Ｃ＝、０−一などを示し：Ｃ＝Ｃは、不 飽和結合しｊ：ｌ対の炭素原子であり。 ｎは、正の整数、即ち少なくとも１、好ましくは少なくとも２、特に好ましくは ２０まで、殊に１０までの値を有する整数、例えば１．２．３．４．５または６ であり。 ＥＡＴ−５ＲＸｌ−（Ｃ＝Ｃ）、−Ｘ２は、不ａ　和ノ炭Ｍ　Ｔｊｉ　ｔ　ｔ： 　ハ４２　Ｎ　環’を含むか、あるいは少なくとも一部は不飽和の炭素環または 複ｙｇ１１の構成實累であり、この環は好ましくは５〜８員を含み、所望により 、やはりに系に寄与できる１個以上、好ましくは１個、２個または３個の縮合し た炭素環または複素環（これもｆｆ系に寄与する）を有する。 本発明により用いられるπ系ラジカルは、２個以上の不対電子を含むことができ るが、この場合、最も好ましくは不対電子は別個の非局在化ｆｆ系に含まれるべ きであり、即ち、トリプレット状態のラジカルは一般に安定性が低いので、これ よりはむしろビラジカルが好ましい。 ＯＭＲＩコントラスト剤のｅｓｒスペクトルはできるだけ少ない線を含むことが 一般に好ましいので、ラジカル内の高自由電子密度部位の付近にある非ゼロスピ ン核の数はできるだけ少ないことが特に好ましい。従って、π系原子−鎖の電子 のプロトン（ＩＨ）置換を最小限にすべきであり、そしてハロゲン原子、例えば 塩素は（その空いたｄ軌道のため）、π系に寄与してラジカルの安定性を高めう る一方、ハロゲン原子が１」子鎖のｘ２成分土の置換基またはｘ２成分としての 置換基として存在することは、一般に避けるべきである。 上記のことがら、シングルラジカルは二つ以上のに系原子鎖ｘｌ　（Ｃ＝Ｃ）。 −ｘ２を含みうること、および実際に、この場合が一般に好ましいことがだめら れる。しかし、ｘｌが窒素である系については、相当するＸ２が窒素以外のもの であるが、あるいは相当するＸ２の一つだけが窒素であることが一般に好ましい 。しかしそうでない場合、特にＸｌが陵素または炭素である場合には、Ｘｌおよ びＸ２が同じ元素であることが望ましく、そしてこれら二つの原子が、ラジカル の交代しうるメソメリー形において等価の電子配ＷＬｔｅとりうろこと（例えば −〇　！Ｆ５分に関し交代しうる等傷部位を有する二つの共鳴構造を与えるガル ピノキシルラジカルの場合のように）が特に望ましいことがある。 従って、本発明により用いられる環状に系ラジカルのための好適な中心Ｗ系丹格 の例としては、下記のものが挙げられる。 これらの式中、Ａｒは、アリール基、例えば５〜８員の炭素環または複素環の基 を示し、所望によりこの環自体は、π系の拡張に役立つ縮合環を有する。２ｆＲ 以上のＡｒ基が存在する場合には、これらは同一でも異なってもよく、または接 合していてもよい。従って、より具体的な環状πｌラジカル丹絡り例としては、 次のものが挙げられる。 ０゜ これらの式中、　＝Ｒ”　は、置換基１例えば水素、アルキル等が必要であるこ とを意味する。 上記の骨格構造において、−〇　および−Ｓ　部分は、一般に互換可能であり、 そして所望により綜合アリール環が加わっていてもよいが、この場合、π系は好 ましくは４個以下、特に３個以下の縮合環を含むことが好ましいといろ一般的な 選択に従うことは勿論である。 本発明のラジカルは、荷電Ｘ２基を有していてもよいが、このようなラジカルは 一般に余り好ましくない。 πμラジカルがＭＨＩコントラスト剤として最も有効に働くためには、Ｘｌ　（ Ｃ＝Ｃ）、Ｘ２鎖の原子、実際には、任意の共役環系の原子が置換されているこ とが一般に好ましい。これに関し、ａｊ換は、二つまたは三つのは能−ラジカル を安定化する機能、およびｅｓｒ１１１＋！をＶくする機能および／またはｅｓ ｒスペクトルの線数を少なくする機能−を満たすことをｔ図している。勿論、多 くの構造または置換部位について、Ｗｔ換と同じ方法でこれらの機能の一つ以上 を達成することができる。 従って、前記のように、叫喚は一般に、高自由電子密度部位またはその近接部位 においても、非ゼロスピン核（特に水素（’Ｈ））の出現をｐＨ１・限にするよ うに般計すべきである。しかし、これに加えて、置換は一般に、高自由電子密度 を有する原子への接近をブロックするか、または立体的に障害するようなもので あり、従って、ラジカルの反応性を低下させ、かつ安定性を高め、そしてまた、 電子所望により効果または電）供与効果が安定性を向−ヒさせる部位に電あるべ きである。一般的にいって、電子供与または所望により置換基は、ｅｓｒの線広 幅化効果または線スブリフト効果を最小限にするように選択することが好ましく 、立体障害基またはブロッキング基は、非局在化ｆｆ系の最小の変形とともに、 分子間の接近を明害するそれらの立体的効果を達成するように選択される。何故 ならば、このような変形は、系のラジカル安定化効力な低下させるからである。 以下に更に論じるが、隣接する環部位の立体障害は、ｔ−ブチル−チオ基、ｔ− ブトキシ基またはｔ−ブチル基による置換、あるいは式−Ｘ７−ＣＲ’−Ｘ’− （式中、各ｘ’ｔｔｐ’ｑ−ｔ’も４％　’ｔ　ッで（１ヨ＜、０、Ｓ、Ｃ＝Ｏ またはＳＯ２であり（側方のｘ３は好ましくはＯまたはＣＯ）、Ｒ７は水素原子 、あるいは所望により水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基ま たはそのアミド、エステルもしくは塩により置換されたＣ１−６アルキル基であ る）で表される架橋基、例えば−〇−Ｃ（ＣＨｚ）　２　０−によるオルト位お よびパラ位の置換によって行うことが好ましい。 ラジカル骨格の置換のための電子所望により基の中では、ニトリル基、スルホネ ート基、スルホン基、スルホンアミド基およびそのＩ′Ｘ（例えばＲ２５０２， Ｒ２０ＣＯ５ｏ２およびＲ２２ＮＣＯ５Ｏ２）が好ましく、カルボキシル基（お よびそのエステエル、アミドおよび塩）が特に好ましい。しかし、いずれが一つ のアリール環内には、一般に１個だけ、または多くても２個のこのような電子所 望により基があることが望ましい。 電子供与基、特にラジカル中心ｘ１基に対してパラ位（またはδ位）にある電子 供与基のためには、式Ｒ２０およびＲ２Ｓ　（ここに、Ｒ２は水素原子、あるい は所望により水酸基、Ｃ１−６フルコギシ、アミン、ＣＩ−６のアルキルアミン またはジアルキルアミン、カルボキシル（およびそのアミドおよびエステエル） などにより置換されたＣ１−６アルキル基である）で表される基が特に奸ましい 。 多くの持続性環状バ系ラジカルが知られているが、環系の隣接炭素原子上にＷｔ 換された一Ｘ７−ＣＲ７２−Ｘ７−立体障害基を有するもの、並びに５Ｏ２Ｒ’ （ここに、Ｒ３はＲ２、ＣＯ２Ｒ２またはＣ０ＮＲ２２である）の可溶化基およ び／または安定化基を有するものは新規であり、本発明による使用に特に遇して いる。従って、これらの新規化合物は本発明のもう一つの特色を形成する。 更にもう一つのｆｉ点からみると、本発明はまた、サンプルの磁気共鳴ｗ４實方 法を提供する。この方法は、該サンプル中に前記の持続性環状π系フリーラジカ ルを導入し、該サンプルを、該フリーラジカルにおける電子スピン遷移を励起す るように選ばれた周波数の第一放射線で詔射し、該サンプルを、ｉｎサンプル中 の選択された核における核スピン遷移を励起するように選ばれた周波数の第二放 射線で町射し、該サンプルからの自由誘導減衰シグナルを検出し、そして所望に より、該検出シグナルから、像またはダイナミックフローデータを生成させるこ とからなる。 別の観、ｑからみると、本発明はまた、生理的に容認される持続性環状π系フリ ーラジカルを、少なくとも１ａの薬理的に許容される担体または賦形剤と一緒に 含有する磁気共鳴造影用コントラスト媒体を提供する。 インビボ造影のためには、フリーラジカルは、勿論、好ましくは生理的に８認さ れるラジカルであるが、あるいは生理的に容認される影響、例えばカプセル封入 された形態にあるべきである。 本発明により用いられる好ましいフリーラジカルは、ｌ’ｌ素に対して、ｐ　Ｈ １＝対して例えばｐＨ５〜９の範囲で、および水溶液中で高い安定性を示し、特 に３００ｍＭの濃度まで安定である。更なる好ましい特性としては、減少した二 量体化傾向、長い半減期（好ましくは１分間以上、更に好ましくは１時間以上、 特に好ましくは１年以上）、長い緩和時間（Ｔ＋。およびＴ２゜の内方がｉｐ秒 より長い）、高い緩和性（例えば０．３ｍＭ−’砂利以上）および少ないｅｓｒ 遷移線数が挙げられる。 上記のように、ラジカル骨格上の種々の置換基を適正に組み合わせることによっ て、ラジカル全体の種々の特性、例えば溶解性、安定性および線広幅化性を最適 化できる可能性がある。１（Ｉｌ玄たは数個の置換基が安定性および線広幅化性 を最適化するように選択された場合、および１個または数個の置換基が溶解性を 最適化するように選択された場合の組み合わせは、特に重要であると考えられる 。 上記の望ましい性質を最適化するたゎに、本発明により用いられるラジカルの選 択または組み立てに際して、多数の基準を念頭に置く必要がある。 即ち、ラジカルの芳香族環は置換されていることが有利であり、全ての置換基中 の核の核としての素性および分子内のそれらの位置は、ｅｓｒ遷移に対するそれ らの効果（線のスプリットまたは広幅化）が最小限になるように選択すべきであ る。一般に、ＸＩ　（（ｔ＝Ｃ２）。Ｘ２構造において、Ｃ２炭素、特にＸ１部 分に対してδ位にある任會のＣ２炭素が置換されていることが好ましい。Ｃ２炭 素の置換は、二量体化およびＰｉｌ素による分子の攻撃を最小限にするために望 ましい。仔σのＸ１部分に対してβ位にあるＣ２炭素は、着素による攻撃を最小 限にするように嵩高な置換基により置換されていることが好ましく、δ位のＣ２ 炭素は、電子所望により基および／または水可溶化基により置換されていること も特に好ましい。このような置換基は磁気モーメントを有しないか、あるいは極 めて低い有効スピンに度を有することが好ましい。あるいは、ｅｓｒ遷移に対す るその効果を最小限にするために、置換基はそれらが自由回転できるように結合 しているべきである。 本発明により用いられるラジカルにおいて、π系の炭素、例えば不飽和の頷また は環の炭素は、プロトン（Ｈｌ）以外のｒＩｔ換基を有することが好ましく、実 際には、多くてもこのような炭素の一つだけは置換されていないことが好ましい 。好適なｒｌを換基としては、次の基Ｒ１が埜げられる。即ち、基Ｒ１は同一で も異なってもよく、独立して、アルキル基または式−Ｍ、−Ｘ３Ｍまたは−Ｘ３ Ａｒ２の基を示し、Ｍは水可溶化基を示し、各基ｘ３は同一でも異なってもよく 、醜！！原子、Ｒ芦１１７了、ＮＨ基、ＣＨ２基、ＣＯ基まりＩｔ　Ｓ　Ｏ２基 を示Ａｒ２は、所望により町γδ化基Ｍにより置換された５〜１０ｒ４の芳香族 環を示し。 あるいは異なるＲ１または隣接するＲ１基上のＲ１基（好ましくはＸ１部分に対 してσ位およびβ位にある基）は、介在する炭素原子と一緒になって、式 で表される基を示してもよい。 これらの式中、Ｒ６は水素原子、水酸基、または所望によやアルコキシル化され 、所望によりヒドロキシル化されたアシルオキシ基もしくはアルキル基、または 可溶化基Ｍを示し。 Ｚは酸素原子、硫黄原子、基ＮＲ’、ＣＲ’２またはＳＩＲ’２を示し。 Ｒ５は水素原子、または、所望によりヒドロキシル化され、所望によりアミノ化 され、所望によりアルコキシル化され、所望によりカルボキシレート化されたア ルキル基、オキソ−アルキル基、アルケニル基もしくはアルカリール基を示し。 各Ｒ７は同一でも異なってもよく、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル 基、アルコキシカルボニル基またはカルバモイル基を示すか、あるいは二つのＲ ７は、それらが結合している原子と一緒になって、カルボニル基または５〜８Ｒ のシクロアルキリデン基、そノーもしくはジ−オキサシクロアルキリデン基、モ ノ−もしくはジ−アザシクロアルキリデン基、ｔたけ七ノーもしくはジ−チアシ クロアルキリデン基を示し、環結合炭素は所望により珪素原子で置き換えられて いてもより（シがしスピロ構造においては、環リンク原子は３個以下のへテロ原 子と結合してしすること力＋６７ましし１）、そしてＲ７が水素でない場合、Ｒ ７は、所望によりＲ６１；よりＷＬ換されてし・でもよい。 この様式でｆＩＬｌｌｌされているラジカルのあるもの１±新規であり、これら の新規化合物、その塩およびその非ラジカル前駆体［ＰＩえＩｆｘ’ｘ’　＜ｃ ＝ｃ＞。ｘ２の構造単位を有する化合物（ここにＸ’１士脱離基、例えば水素、 水酸基、〕為ロゲン、カルボキシ７し基、Ｃ０２０ＣＯ・（：（Ａｒ）３または ＮＮＣ（Ａｒ）３である）］ｌ±、本発明のもう一つの特色を形成する。 本発明により用いられるラジカルにお１御で、可溶イヒ基Ｍｌよ、診断用製品ま たは医薬製品に普通に用し１られる任意の可溶イヒ基であってよい。特に好まし い可溶化基Ｍとして１よ、次の基力１＃ｌデられる。所望によりヒドロキシル化 され、所望によりアルコキシＪしくヒされたアルキル基またはオキソ−アルキル 基、および式Ｒ５、Ｃ０ＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＣＩＯ，ＣＮ、ＣＨ２５（０）Ｒ ％、Ｃ０ＮＲ’ａ、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ５２，５Ｏ２ＮＲ’２、□Ｒ％、ＰＯ ３２−１Ｓ　ＯＲ’、Ｓ　Ｏ２Ｒ５，Ｓ　ＯｓＭ’、Ｃ００Ｍ’の基（ここに、 Ｍ’ｌよ、生理的ｌ：容認されるカチオン、例えばアルカリ金属またはアルカリ 土類金属カチオン、アンモニウムイオンまたは有機アミンカチオン、ＰＩえ１ｆ メグルミンイオンの１当量である）、−（０（ＣＲ２）　ｏ）　−ＯＲ’ノｆｔ （ここに、ｐは１〜３の値を有する整数であり、ｍ１±１〜５の値をｆｆｔ７＋ ｊＩ数である）、−ＣＸ’　（ＣＨＲ’）、Ｘ’の基＊た１ｉｃＨ２Ｒ＠の基（ ここに、Ｒ８は親木性Ｒ５基である）、５ＲＩ９またＩよ５Ｏ２Ｒ”の基（ここ に、Ｒ１＠は、基Ｒ５かまたは所望番二より１情態（しかし、硫黄、窒素または Ｗ１素原子に結合したいずれのＲ９基も、上、特に２個または３個の基Ｃ０ＯＲ ’、ＯＣＯＲ’、ＣＨＯ，ＣＮ、ＣＯＮ　Ｒ５２、ＮＲ’ＣＯＲ’、　ＮＲ’２ 、５Ｏ２ＮＲ５２、ＯＲ５、ＰＯ３２−１ＳＯＲ５、Ｓ○２Ｒ５、ＳＯｚＭ’、 Ｃ００Ｍ＋または（０（ＣＨ２）　、）　、ＯＲ’により置換されたアルキル基 である）、１可溶化基Ｍとして特に好ましいものは、次の基である。弐Ｃ（Ｈ） ３−Ｄ　（ＣＨ２０Ｈ）、、Ｒ９、Ｃ０Ｒ９、ＳＲ’、ＳＯＲ”、５Ｏ２Ｒ’、 ＣＯＮ　（Ｒ９）２、ＮＲ”２、ＮＨＲ”およびＣ０ＮＨＲ９の基［ここに、Ｒ ９は、所望により水酸基、アルコキシ基もしくはアミノ基、またはカルボキシル 基またはそのエステルもしくはアミドにより置換されたＣ＋−ｓアルキル基、例 えば式％式％ α炭素においてヒドロキシル化されていないことが好ましい）であってよい］、 および式ＳＲ＋２の基［ここに、ＲＩ２は、式ＣＨ２Ｃ０ＯＲ”、ＣＨ（ＣＯＯ Ｒ”）２．ＣＨ２Ｃ０ＮＨＲ９、ＣＨ２Ｃ０ＮＲ９２、ＣＲ５（ＣＯＯＲ”）２ 、ＣＨ（’ＣＮ）ＣＯａＲ１３、（ＣＲ２）　ｏＳ　０３Ｍ’、（Ｃ１１２）　 、ＣＯＲ’、ＣＨ（ＣＯＲ’）Ｃ０ＮＨＲ９およびＣＨ（Ｒ５）ＣｏＲ９の基で あり、式中、ｐ、Ｍｌｊ、！！Ｉ／Ｒ５は先に定義したとおりであり、Ｒ１３は 水素原子、アルキル基、基Ｍ＋またはＲ９である］。 更に特に好ましい可溶化基ＭまたはＸ’Ｍとしては、式％式％ Ｘ’Ｃ（（ＣＨ２）ａｃＯＯＲ”）Ｒ”２の基テアリ、これラノ式中、Ｒ＋ｆｆ は前記定義のとおりであり、ｐは１〜３の整数であり、ｘ５は酸素原子または硫 黄原子であり、Ｒ１１はヒドロキシアルキル基、例えば先に定義したとおりの基 Ｒ９である。 好ましいＲ１基の他の例としては、下記の構造が挙げられる。 −ＣＨ２０［ＣＨ２ＣＭ２Ｏ］ｐ、ＣＨ３−ＣＨ２０ＣＯＲ”　および −ＣＨＸ３−ＣＲ’□ＣＲ５，−Ｘ３Ｘ　’はｆｉ！素または硫黄Ｍが部分ＮＲ ’２を含む基を示す場合には、これは窒素に結合した５〜７ｎのｔｉ素環（この １１！環は所望により置換されており、かつ所望により少なくとも１個の環へテ ロ原子、例えばＮまたはＯを含んでいる）を示すこともでき、例えば次式の基が 挙げられる。 本発明により用いられるラジカルの１ｌｊｌ？基において、任意のアルキル部分 またはアルケニル部分は好都合には６個まで、特に４個までの炭素原子を含み、 任意のアリール部分は、その芳香環または任意の芳香族環中に好ましくは５〜７ 個の環原子な含み、特に好ましくは一つの芳香族環からなり、この環はそれと直 接的または間接的に縮合した０個、　１個または２個の更なる芳香族環を有する 。 ラジカルのための好ましい構造としては、　（Ｃ＝Ｃ）、部分の、または任意の アリール置換基の隣接する環炭素の少なくとも１対が式（式中、Ｘ３およびＺは 先に定義したとおりである）で表される縮合環、特に式 （式中、ｘｌは１１％、硫黄、カルボニルまたはＳ０２であり、Ｒ７は水素また は所ｔＡｔ：よりヒドロキシル化されたメチルである）で表される環を含むもの が挙げられる。 」−記で論じたように、に系骨格上のＷＬ換基は、主として、　【）立体陣′８ （ブロッキング）、１１）（π系からの）電子引抜、１ｉｔ）　（π系への）Ｎ 子供５、およびｉｖ）ラジカル全体の水溶性の向上、の一つ以上の機能の達成に 役立つ。好ましい電子供与性ブロッキング基は、ｔ−ブトキシ、ｔ−ブチルチオ 、ＮＲ？＋！２（ここに、Ｒ７＠は下記のとｈっである）、および−Ｘ７−ＣＲ ’２−Ｘ’−（ここＬ：、Ｘ”１ｉＯ１たはＳである）架橋基である。好ましい 電子引抜性ブロッキング基とＬ　テＩｆ、−Ｘ’　−ＣＲ７２−Ｘ’　−（コニ −ｔ：、少ｆｔ　＜　ト（＋−ツノＸ７１ｆＳＯまたは５０２である）架橋基、 ＣＨＯ１ＣＯＮＲ７Ｌ１２、Ｃ０ＯＲ”、ＯＣＯＲ”、Ｓ　０２Ｎ　Ｒｆｆ１１ ２．５Ｏ２ＣＲ７＠ｔ、Ｎ　Ｒ”ＣＯＲ”。 ＮＲ”Ｃ００Ｒ？ｓ、０ＣＯＮＲ７＠２、ＮＲＴ＠５Ｏ２Ｒ”、Ｎ　Ｒ７１１Ｃ ＯＮ　Ｒ７＠２、Ｎ　Ｒ７＠Ｓ　０２Ｎ　Ｒ７＠２、Ｃ０ＣＲ７１１ａ、Ｃ０Ｃ Ｒ”、５Ｏ２Ｒ”、Ｃ０Ｃ０ＯＲ”、ＣＮ、ＣＯ５Ｒ７＠、５ＯＣＲ”３およＵ ｃＲ”＝ＮＯＲ”が１）＋ｆられ１．：コｆ　Ｒ”１１４９、アルキルまたはシ クロアルキル（好ましくはＣ１−４アルキルまたはＣ５−１！シクロアルキル） であり、これらは所望によりＯＨ，ＮＲ２、Ｃ０ＮＲ”２およびＣ０ＯＲ？’か ら選択される１以上の基（好ましくは１．２または３のヒドロキシル基）でＩｔ 換されていてもよく、Ｒ７１ま水素、所望によりヒドロキシル化されたＣ１−３ アルキルである。 好ましくはＲ７Ｑは、ＣＩ−ａヒドロキシアルキル（例えば、ＣＲ２０Ｈ１ＣＨ ２ＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ。 ＣＨ２ＣＨＯ＋ＩＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨｚＯＨお！びＣ（Ｃ Ｈ２０ｔ（）３）、または２．３−ジとドロキシシクロペンチルあるいは２．３ −ジヒドロキシシクロヘキシルである。 説明上の目的でＡｒｚＣおよびＡｒ−０’、ｔ’ｔを例に挙げると、Ａｒ５Ｃの ための好ましイラジカルｌｆ換は、ＰＣ丁／ＥＰ９１１００２８５１：記載され ているものであり、またＡｒ−０構造は、例えばフェノキシ、。 イントリジニル、インドリル、セミキノンおよびガルピノキシル構造のための好 ましい置換の例としては、下記のものが挙げられる。 式中、各Ｒ３２は同一でも異なっていてもよく、水素原子、基ＲＩＩまたは可溶 化基（例えば基Ｍなど）であり；　Ｒ３３は、Ｍ”、またはさほど好ましくはな いがＲ３１を示し；各Ｒ２１は同一でも異なっていてもよく、立体障害性基、例 えばｔ−ブチル基、より好ましくは一〇−ｔ−ブチル基あるいは−５−ｔ−ブチ ル基であるか、またはＦＡｆｌ炭ｙｇ玉の２つの基１３１は共同して、立体障害 性架橋基、例えば−Ｘ’−ＣＲ’２−Ｘ’−ｔた１ｆ−Ｘ’−ＮＲ’−Ｘ’−＊ 示Ｌ、基Ｒ”Ｊ：の組および基Ｈ３２の組の両方はこのような架橋基であること が特に右利であり９Ｍ２＠は電子供５基、例えばＯＲ’、５Ｒ９（ここで、Ｒ９ は好ましくはメチルである）、−ＣＲ３＠−ＣＲ３４２３％　（ここで、１＜３ ４およびＲｆｆ５は水素、シアノ、アルキル、アリール、またはカルボキシルま たはそのアミドまたはエステルであり、Ｈｆｆ６は水素またはアルキルである） 、または−ＣＲ３６！Ｎ−Ｒｆｆ７（ここで、Ｒ３）はアルキルである）であり 、好ましくはフェニル環平面内に存在することができる基であゐ。 好適な立体障害性Ｒ３１基の例としては、Ａｒ−０−１Ａ　ｒ　−Ｓ　−。 Ａｒ−５０２−１八ｒ−ＣＯ−、アルキル−ＣＯ−１並びに他の炭素または窒素 が結合した炭素環またはへテロ環（好ましくｌよ５〜７員環、特に５ｎ環であり 、ジチアシクロペンタンおよびその誘導体が特に好ましい）があげられ、例えば 下記のものである。 −４８ｕ　−５Ｐｈ　、−０−ｔＢｕ　−５０２ρｈ　−５−ｔＢｕ　−５Ｏ３ Ｎａ典型的なフェノキシ構造の例としては、下記のもの力で挙げられろ。 式中、２％２は電子引抜性基（例えばシアノ基またはカルボキシル基またはその アミドもしくはエステル、例えば基ＣＯＯＲ５’またはＣ０ＮＲ８’２であり、 Ｒ％Ｊは水素、または所望によりヒドロキシル化、アルコキシル化またはアミノ 化されたアルキルである）、あるいはさほど好ましくはないが、１３１またはＭ などの立体障害性基または可溶化基であり。 各Ｒ”、１＜４９、Ｒ”、Ｒ”オ！ヒＲ５３１１水素、ｔなＩ！立体１１害性基 または可溶化基（例えばＲ３ＩまたはＭ）であり、Ｒ５＠は水素であることが好 ましく、残余の基は水素以外であることが好ましく、殊にＲ４８およびＲ４９（ これらは−３−ｔＢｕ、−Ｑ−ｔＢｕ等の立体障害性基であることか特に好まし い。 好ましいヲ様では、各Ｒ５ＩＩ、Ｒ１＋およびＲ６３は同一でも異なっていても よく、独立に水素原子、ヒドロキシ基、または所望によりヒドロキシル化され所 望によりアルコキシル化されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアシ ルオキシ基、あるいは水可溶化基Ｍであり、Ｒ５２は電子引抜性基、スルホン基 またはスルホンアミド基［例えば５Ｏ２Ｒ６’、５０２Ｎ　Ｒ”２）、またはＲ ５＠とじて規定した基（ただし水素を除く）］であり。 各Ｈ１ｌおよびＲＡＧは独立に、水素原子、水可溶化基Ｍ、あるいは所望により 、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルコキシまたは所望によりアルコキ シル化され所望によりヒドロキシル化されたアシルオキシ基または水町ＩＲ化基 ＭによってＩＦＦ模されたアルキル、アルコキシ、アルキルチす、アシルオキシ またはアリール基であり。 あるいは隣接した基Ｒ″とＲ′ｓ、Ｒ５＠とＲ６１、Ｒ５１とＲ５２、および／ またはＲ５２とＲ５３は、介在する二つの炭素原子とともに、下記の基を形成し てもよい。 これらの式中、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ、所望によりヒドロキシル化され所 望によりアルコキシル化されたアシルオキシ基、または水可溶化基Ｍである。 好ましいイントリジニルラジカルとしては、Ｒ６２が電子引抜性基、特にエステ ルもしくはアミドまたはカルボキシル基またはその塩であるものが挙げられる。 好ましくはＲ４＠およびＲ４９は同一であり、また特に好ましくはＲ４＠および Ｒ４９はともに可溶化基Ｍまたは所望によりＷｔ＃されたアルコキシまたはアル キルチオ基である。 より好ましくは、Ｒ５２と　Ｈ％＠、Ｒ５ＩおよびＲ６３の内の一つはアルコキ シ基または基−ＣＯＯＲ”、−０ＣＯＲ”、−ＣＯＮＨＲ”または−ＣＯＮＲ” ２、例えば−ＣＯＮ　（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）２である。 Ｈ′５−Ｒ５３の特に好ましいものの例は下記のとおりである。 Ｒ５３としては、水素、メトキシ、およびカルボキシ、その塩、エステルおよび アミド Ｒ５２としては、シアノ、およびカルボキシ、その塩、エステルおよびアミド Ｒ５１としては、水素、メトキシ、およびカルボキシ、およびその塩、エステル およびアミド Ｒ５Ｊとしては、水素、メトキシ、トリ（ヒドロキシメチル）−メチルチオ、お よびカルボキシ、その塩、エステルおよびアミド−ｇになったＲ５＠およびＲ５ １としては、ジメチルメチレンジオキシおよびジ（ヒドロキシメチル）メチレン ジオキシＲ′＠およびＲＡＧとしては、フェニル、ｔ−ブトキシ、ｔ−ブチルチ オ、カルボキシメチルチオ、３．４−ジヒドロキシブタノイルオキシ、２．３− ジヒドロキシプロポキシカルボニル、２−スルホエチルチオ、トリ（ヒドロキシ メチル）メチル、ビス（２−ヒドロキシエチル）カルパモイルおよびビス（２， ３−ジヒドロキシプロピ・ル）カルバモイル、−緒になったＲ′＠およびＲ４９ としては、ジメチルメチレンジオキシおよびジ（ヒドロキシメチル）メチレンジ オキシ。 本発明において用いられるイントリジニルラジカルの特に６７ましいものとして は、下記のものが挙げられる。 ２．３−ジ−ｔ−ブトキシ−６，７−ジカルポキシー１−イントリジニルラジカ ル００Ｈ ２，３−ジ−ｔ−ブトキシ−６，７，８−１リカルボキシ−１−イントリジニル ラジカルが挙げられる。 とりわけ好ましいイントリジニルラジカルとしては、次のものが挙げられる。 ２．３−ジ−カルボキシメチルチオ−６，７−ジカルポキシー１−インドリジニ ２．３−ジブチルチオ−６，７，８−）ジカルボキシ−１−インドリジニルラジ ２．３−ジ−カルボキシメチルチオ−７−カルボキシ−６，８−ジメトキシ−１ ＝イントリジニルラジカル ２．３−ジ〔３，４−ジヒドロキシブタノイルオキシ］−６，７，８−トリカル ボキシ−１−イントリジニルラジカル ２．３−ジ［３，４−ジヒドロキシブタノイルオキシ］−６，７，８−）す【２ −ヒドロキシエトキシカルボニル］−１−イントリジニルラジカル２３−ジ（３ ，４−′）ヒドロキシブタノイルオキシ］−６，７，８−トリ［ジー（２−ヒド ロキシエチル）アミノカルボニル］−１−イントリジニルラジカル２．３−ジ［ ２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニル）−７−カルボキシ−６，８−ジメ トキシ−１−イントリジニルラジカル２．３−ジ［３−ヒドロキシプロパニルオ キシ］−６，７，８−トリカルボキシ−１−イントリジニルラジカル ２．３−ジ［２−ヒドロキシエトキシカルボニル］−７−カルボキシ−６，８− ジメトキシ−１−インドリジニルラジカル２．３−ノ［２づルホエチルチオ］− ６，７，８−）リカシボキシ−１−インド１ノ２．３−ジ［トリーヒドロキシメ チル）メチル−７−カルボキシ−６、訃ジメトキンー１−イントリジニルラジカ ル ２．３−ジ［ジー（２−ヒドロキシエチル）−アミノカルボニル］−６，７，８ −）リカルポキシー１−イントリジニルラジカル２．３−９−【ジ（２，３−ジ ヒドロキシプロピル）アミノカルボニル】−６，７，８−トリカルボキシ−１− イントリジニルラジカル、並びに下記一般式のラジカル。 Ｒ”３およびＲ５２がカルボキシ基であり、Ｒ６・およびＲ５Ｉが一緒になって ジメチルメチレンジオキシまたはジ（ヒドロキシメチル）メチレンジオキシ基で あるか、またはＲ５１およびＲ１１がメトキシ基であり、Ｒ５２がカルボキシ基 であり、Ｒ％Ｉがトリヒドロキシメチルメチルチオ基であるイントリジニルラジ カルもまた好ましい。 イントリジニルラジカルとしては、下記のものが挙げられろ。 〔Ｎ 〔Ｎ １述した持続性イントリジニルラジカルの大部分１±、それ自体力Ｃ新規であり 、これら新規化合物、その塩類、およびその非ラジカル前駆体は、本発明のさら Ｉ：別の響様を形成する。特（二本溶性イし合物Ｃ±全て新規である。 特に、新規なイントリジニルラジカルとしてＩｆ、Ｒ″８〜Ｒ５３，Ｉｒ上記の 定義のとおりであり、 ただし、Ｒ５３、Ｒ４２またはＲ５Ｉの何れかがシアノであるか、あろいはＲ５ ２が−ＣＨ０１ＣＣｈＣＨｙ、−ＣＯＮＨ２または−Ｃ００Ｈ，であり、残余の Ｍ換基Ｒ５＠、Ｒ５Ｉ、Ｒ５２、Ｒ５３が水素であり、ＲＪＱおよびＲＪＱの少 なくとも一つがＷｔ換または非ＩＩｊ換のフェニル基以外である化合物、並びに Ｒ５２がシアノであり、Ｈ５ｊ　Ｒ５１およびＲ５３が水素であり、Ｒ′＠およ びＨＡＧの少なくとも一つが、ｎ−Ｃ３Ｉ丁以外である化合物が挙げられる。 、６７ 式中、Ｒ６Ｓ〜Ｒ６＠は水素、またはより好ましくは立体障害性基、可溶化基ま たは電子引抜性基、例えばＲ１１またはＭであり、Ｒ６３は立体障害性基、可Ｔ ８化基またはπ系鉱張基、例えばＲＨｌＭ、カルボキシルまたはインドリル基（ ジベンゾイルインジゴ構造の場合のように）であり、Ｒ６Ｊはアシル基、例えば ＰｈＣ０１または所望により可溶化部分、例えばヒドロキシ、アミン、アルコキ シ、カルボキシおよびスルホウレア基、例えば−ＣＯＮ　（ＣＨ２Ｃ８２０Ｈ） ２または一５Ｏ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ）２基により！１！換された アルキル基である。 このよう１：、Ｒ＠５〜Ｒ６＠は、上述したタイプの架橋部分、ｇＩｌえば−Ｏ −Ｃ（ＣＨｚ）　２−０−基、またはｔ−ブトキシまたはｔ−ブチルチオ基であ ることが好都合であり、あるいはＲ６６、Ｈ６７およびＲ６＠の一つまたは二つ は、Ｓ　０ｚ−ａであることが好都合である。 好適なインドリルラジカルの例としては、下記のものが挙げられＲ＝ＣＨ２ＣＨ ＯＨＣＨ２０Ｈまた１ｆｃＨ（ＣＨＯＨＣＨａＯＨ）２式中、Ｒ８９〜Ｒ？２は 、同一でも異なっていてもよく、立体障害性基および／または可溶化基であるが 、またはより好ましくはＲ６９と８７１１、および／またはＲ？ＩとＲ１２は、 介在する炭素原子とともに、縮合アリール環、好ましくは５〜７Ｒ環を形成し、 これらの環は。 所望により立体Ｐ１．害性基および／または可溶化基（例えばＲ３１およびＭ） を有するが、環自身がこれらの基を有することが好ましい。 特に好ましくは、セミキノンアニオンラジカルのメソメリー形、すなわち０−Ｂ −０−および−〇−Ｂ−０　（ここでＢは１分子体を示すために用いられる）は 同一である。 セミキノンアニオンラジカルの例としては、下記のものが挙げられる。 〇− ガルピノキシル゛ 各ＲＴＳ、Ｒ１＠、Ｒ■およびＲ１は立体障害性基（特にｔ−ブチル）であり、 所望により可溶化部分を有していてもよく、各Ｒ？６、Ｒ？？、Ｒ７９およびＲ ６２は水素、立体障害性基または可溶化基であるが、あるいはＲ７５〜ＲＩ＋２ の隣接する対は一緒になって、架構立体障害性基または縮合アリール環（これら の環自体は所望により、立体障害性基および／または可溶化基を有する）を示す 。 エノラートラジカルの例としては、下記のものが挙げられる。 このようなラジカルは、文献、例えばＯ’Ｎｅ１ｌｌおよびＨａｇａｒｔｙによ るＪ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍｕｎ、１９８７．７４ ４およびＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ５２、２１１５．１９８７に記載されている 。 一般的にいって、ラジカル安定性向上のためのＩＩｊ換は、高スピン塞度を有す るＸ’　（Ｃ＝Ｃ）うｘ２π系において、またはその隣接サイトで行われるべき である。高スピン富度サイトでの置換は、一般的に非反に、性基によるべきであ り、多くの場合、電子引ｔ＆ｌＩＦ換基または電子供与Ｗｆ、喚基が好ましい。 隣接サイトでのｒＩｔ換は、一般的に、ラジカルが他の分子またはラジカルと反 応することを阻害するのに役立つ嵩高な立体障害性基によるべきである。立体障 害性基はまた、ラジカルの水溶性向上に役立てることができるが、または別の可 溶化性ＷＬＩ１１！基が含まれていてもよい。 本発明に用いられるラジカルのために使用される特に好ましい置換基トＬ　テハ 、−ｔＢｕ、−０−ｔａｕ、−３−ｔＢｕ、−ＱＣｆｃｌｈ　ｌ　２−０−１■ 。 −ＣＯ−ＣＲ’２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ５−ＣＯ−１−ＳＯｘＮａ、−ＣＯＯ Ｒ２、−３−Ｒ２、−５Ｏ２Ｒ２，５Ｏ２ＮＲ２２が挙げられる。 持続性環状ＩＴ系ラジカルは、文献より広く知られており、本発明による使用に 好適なものは１文献に記載の方法によって製造することができる。上述したよう な置換は、文献類から公知の方法によって、またはＰＣＴ／　ＥＰ９１／　００ ２８５で論じられたのと類似の方法を用いることで達成できる。関連文献の例と しては、以下のものが挙げられる。 Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ　ａｔ　ａｌ ”Ｏｒｇａｎｉｃ　ｃｈｅｍｉｓセｒｙ　ｏｆ　５ｔａｂｌｅ　ｆｒｅｅ　ｒａ ｄｉｃａｌｓ”　ＡｃａｄａｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ　１９６Ｂ、　Ｔ ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、Ｉｌｌ：６１　（１９，、）、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（ １９５７）　ｐａｇｅ　１６３４．　Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｒｎ、　Ｉｎｔ、（１ ９８４１ｐａｇｅ　４４７゜Ｈ＠ｌｖｅセｉｃａ　（１９８８）　ｐａｇｅ　１ ６６５．．７ＡＣ５（１９５７）　ｐａｇｅ　４４３９゜Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ 　ＪＡＣＳ　６２：１０９２　（１９４０）、Ｔａｕｂｅ　ｅｔ　ａｌ、Ｂｅｒ ｉｃｈｔｅＪＪｉ：１０３６　（１９５３）、％４ｅｙｇａｎｄ　ｅｔ　ａｌ、 　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　％■１８７９　（１９５７）。 Ｄａｎｎ　ｅセミ１．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　５）：２１１２９　（１９６０）、５ ｚｉｋｉ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ６２：１１７３　（１９２９）、　Ｍｏｏｒｅ　Ｊ Ｏｒｑ　Ｃｈｅｍ　］］：４０１９　（１９６ｓ）、　Ｆｉｅｓｅｒｅｔ　ａｌ 、ＪＡＣＳ　ヱΩ：コ１６５　（１９４８）、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ　ｅｔ　ａｌ、 Ｏｒｇ。 ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、ｉｊ：１　（１９５４）；　Ｆｕｊｉｔａ　Ｔｅｔ、　 Ｌｅｔｔ　（１９７５１ｐａｇｅ１６９５、Ａｋｉｔａ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｓｏ ｃ、Ｊａｐａｎ　８２：９１　（１９６２１，Ｇｒａｅｂｂｅ　Ｊ。 ｆａｒ　Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　６２：１２　（１９００）、Ｈ ｅ１ｆｅｒｉｃｈ　＠ｌｔ　ａｌ。 Ａｈｎａｌｅｎ　旦旦１：２コ５　（１９４２１，Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、Ｃｈｅｒ ｎ、）λ：８９］　（１９７４１゜Ｒａｍ１ｒｅｚ　ａｔ　ａｌ、ＪＡＣＳ　８ Ｌ：４：ｌ：１８　（１９５９１，Ｒａｍ１ｒｅｚ　ａｔ　ａｌ、ＪＯＣ２：ｌ ニア７Ｂ　（１９５８）、５ｔｏｃｋ　ｅｔ　ａｌ、　ＪＡＣＳ　８６：１７６ １　（１９６４１，Ｒａｍ１ｒｅｚｅ＋＝　ａｌ、ＪＯＣ３）：２０　（１９６ ８１，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　０ｒｑａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ−Ｈ ｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ　ｐａｇｅ　４６４−５．ｒｉｏ、ｖエエ／３ａ　（１９ ７７）、Ｃａｎ　Ｊ　Ｃｈｅｍ４０：１２コ５　（１９６２１、Ｃｈｅｍ　Ｌｅ ｊｔ　（１９８４１ｐａｇｅ　〕４１．　ＪＣＳ　Ｐｅｒｋｉｎｓ工Ｉ　（１９ ８９１ｐａｇｅ　１３４９．ＪＡＣＳ　（１９６０）ｐａｇｅ　６２０８．Ｊ　 Ｃｈｅｍ　Ｐｈｙｓ（１９６５）　ｐａｇｅ　１０Ｂ、ＪＯＣ（１９８８１ｐａ ｇｅ　５７７０．　ＭｃＮａｂ　ｅｔ　ａｌ、ＪＣ３Ｐｅｒｋｉｎｓ　工Ｉ　（ １９８８１ｐａｑｅ　７５９．　Ｒｕ５ｓｅｌｌ　ｅｔ、ａｌ、ＪＡＣＳ　（１ ９７０１ｐａｑｅ　２７６２．Ｗｅｉｓｅｒ　ｅセミ１．　Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、 ｌ：６１６１．、Ｔ　Ｐｈｙｓ　Ｃｈｅｍ７１：６Ｂ　（１９６７）、Ｄｉｍｒ ｏｔｈ　ａｔ　ａｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　６２４：５１（１９５ ９）、Ｍｉｕｒａ　ｅｔ　ａｌ、ＪＯＣ５旦：５７７０　（１９ｅｓ）、八ｔａ 　ｅｔ　ａｌ、ＣｈｉｎＬｅｔセ　（１９Ｆ１９１　３４１−：１４４，５ｏｌ ａｒ　ＪＯＣ２８：２９１１　（１９６］）、ＪＯＣｌ：４６］９　（１９８６ ）、ＪＯＣｌ：コ６５２　（１９８９）、Ｔｈｅｏｐｈｉｌ　Ｅｉｃｈｅｒ　ａ ｎｄＪｏｓｅｆ　Ｌ　Ｗｅｂｅｒ　”５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｒｅａｃセ １ｖｉｔｙ　ｏｆＣｙｃｌｏｐｒｏｐｅｎｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ｔｒｉａｆｕｌｖ ｅｎｅｓ”　ｉｎ　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｃｕｒｒｅｎｔｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　 ｖｏｌ　５７．　５ｐｒｉｎｑｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｐａｑｅＥｓ　１−１０９ ゜Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ　Ｖｏｌ　４　ｐａｒｔ　３Ｐｅｒｇａｒｎｏｎ　１９８４　Ｌｏｎｄｏｎ、 工ＳＢＮ　０−０８−０１０７０４−３．　Ｃｈａｐｔｅｒ　コ１０８ｐｙｒｒ ｏｌｅｓ　ｗｉヒｈ　Ｆｕｓｅｄ　５ｉｘ−ｒｎｅｎ＋ｂｅｒｅｄ　Ｈｅｔｅｒ ｏｃｙｃｌｉｃ　Ｒｉｎｇｓ：　（ｉ）ａ−Ｆｕｓｅｄ、Ｐａｇｅｓ　４４］− ４９５：　Ｗ　Ｆｌｉｔｓｃｈ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅｃｏｎｓｔｒ ｕｅセｉｏｎ　ｏ’ｆ　セｈｅ　Ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ　Ｎｕｃｌｅｕｓ；　Ｔ ａｋａｎｅ　Ｕｃｈｉｄａ。 ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｐａｇｅｓ　２０９−２コロ；　Ｍｏｒｉａ　Ｌ　Ｂｏｄ ｅ　ａｎｄ　Ｐｅｒｒｙ　Ｔ　Ｋａｙｅ：八　Ｎｅｗ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏ ｆ　Ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅｓ　ｖｉａ　Ｔｈｅｒｍａｌ　Ｃｙｃｌｉｓａ七１ｏ ｎｏｆ　２−Ｐｙｒｉｄｙｌ　ｄｅｒｉｖａセ１ｖｅｓ、ＪＣＳ　ＰＥＲＫ工Ｎ 　ＴＲＡＮＳ　工　（１９９０）２６１．２−２６１３；　Ｋ　Ｍａｔｓｕｒｎ ｏｔｏ　ａｎｄ　Ｔ　Ｕｃｈｉｄａ　Ｓｙｎ仁ｈｅｓｉｓ　（１９７Ｂ）２０７ −２０８；　Ｅｓｋｏ　Ｐｏｈｊａｌａ、Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ　５ｃａｎｄ、Ｂ 　２Ｂ　（１９７４）ｐ５８２−５８１．Ｂ　２１　（１９７５１１０７９−１ ０８４，Ｂ　３０　（１９７６１１９Ｂ−２０２，Ｂユよ　（１９７７）３２１ −］２４：　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　（１９７４１５８５−５８１１Ｎ！（ ａｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　（１９７５）６１５−６１８：　Ｊ　Ｈａｔｅｒｏｃ ｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ　（１９７７１２７］−２７９；　Ｊ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｒｎ　（１９７Ｂ）９５５−９６０；　Ｄ　ＨＷａｄｓｗｏｒ ｔｈ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ、Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ　（１９８９１コロ６０−４６６４； 　Ｔｅｔ　Ｌａｔｔ。 ｆ１９８１１　３５６９−３５７２：　Ｊ、Ｏｒｑ　Ｃｈｅｍ　（１９８６）　 ４６］９−４６４＋；　、Ｔ　ＯｒｇＣｈｅｍ　（１９Ｂ９１　３６５２−３６ ６０：　Ｌ　Ｃａｒｄｅｌｌｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ、ＪＣＳ　ＰＥＲＫＩＮＴＲＡ ＮＳ　ＩＩ　（１９９０）２１７７−２１２１；　Ｔｏｍｉｎａｇａ　ｅｔ　ａ ｌ、ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓＪ　１（ａｔ：　Ｃｈｅｒｎ　（１９８９１ｐａ ｇｅ　４７７：　ＪＡＣＳ　（１９９ｏ）　ｐ　＋１＋１００：　Ｔｅｔ。 Ｌｅｔｔ、（１９９０）ｐｐ−５６８９，７１０９ａｎｄ　６９４９；　ＪＣＳ 　Ｐｅｒｋｉｎ　工（１９９０）ｐ、２６１２：　Ｊ　Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ　（１ ９９０）ｐ　２６：ｌ；　ＪＣＳ　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ（１９８９１ｐ、１５４７ ；　Ｂｏｒｄｗｅｌｌ　ＪＡＣＳ　１１：ｌ：１４９５　（１９９１）：　Ｃｈ ｅｍ　Ｂｅｒ’Ｄ：２６４９　（１９６０１：　Ｃｈｅｒｎ　Ｂｅｒ　８７：９ ２２　（１９５４）；　Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ　５ｃａｎｄ２］ニア５１　（１９ ６９１：　Ｃｈｅｒｎ　Ｂｅｒ　４２：２５］９　（１９０９）；　Ｂｅａｋｅ ｒ　ｅｔ　ａｌ。 Ｎｅｗ　Ｊ　Ｃｈｅｍ　１２：８７５　（１９８８）。 そのｅｓｒスペクトルにおいて、比較的少ない遷移、例えば１５未満、好ましく は１０未満を有する持続性フリーラジカル、および線幅の狭いｅｓｒ遷移、例え ば５００ｍ　Ｇ以下、好ましくは１５０ｍ　Ｇ未満、さらに好ましくは６０ｍ　 Ｇ未満、特に２５ｍ　Ｇ　ｆ：満を有するラジカルは、ＯＭＲＩコントラスト剤 としての使用に特に好ましい。　（線幅とは、好都合には、周囲条イ↑における 固有線＠（吸収スペクトルの半値全＠）である）。 ｅｓｒおよびＮＭＲＭ移とのより効果的なカップリングを得るために、ｅｓｒ遷 移遷移数は少ない方が一般的には好ましいが、本発明名らは、多数のＥＳＲ遷移 を示すラジカルを用いて、を外にも良好なカップリングと、それゆえにＭＲ（１ １号の向−ヒとを達成しうろことを見出した。 ラジカルが一つのｅｓｒ遷移多重度を有する場合には、超微細分裂定数は好まし くは非常にｌＩ・さい。これに間し、可能な限り少ない非七ロースビン核を有し 、かつ常磁性中・シ・がら可能な限り離れて位置するラジカルは、特に好ましい 。 本発明の新規なラジカルは、生理的ｐＨで驚くほど安定であり、半減期が長く　 （少なくとも１分、好ましくは少なくとも１時間）、緩和ｎｒ：Ｉが使く、かつ 胃くほど良好な緩和性を示すラジカルを包含している。水溶性ラジカルは、本発 明の特に重要な嬰様の一つである。 ラジカルは、他の分子、例えば脂肪親和性部分、例えば長鎖脂肪酸、あるいは巨 大分子１例えば重合体、タンパク質、多１類（例えばデキストラン）、ポリペプ チドおよびポリエチレンイミンと結合させることができる。巨大分子は、抗体の ような組Ｕ＆特異性の外体分子−であってよく、あるいはそれ自体が他の巨大分 子に結合しうる多数の独立したラジカル基を有することができるポリリジンのよ うな性格（ｂａｃｋｂｏｎｅ　）重合体であってもよい。脂肪親和性基への結合 は、血液のようなある県内でのラジカルの糟和性を向上することができるため、 特に有用である。この上ちなラジカルの脂肪親和性誘導体および巨大分子−訪導 体拒びにこれらの塩類は、本発明のさらに別の態様を形成する。 他の分子へのラジカルの結合は、任すの従来法によって行われ、例えばカルボジ イミド法、ＫｒｅＪｃａｒｅｋ　ら（Ｂｌｏｃｈｅｍｌｃａｌ　ａｎｄＲｌｏｐ ｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｐｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　７？５８ １　（１９７７＋　参照）の混合隻水物法、Ｈｎａｔｏｗｉｃｈら（Ｓｃｉｅｎ ｃｅ　２２９：　６１３　Ｎ９８３１　など参照）の環状無水物法、Ｍｅａｒｅ ｓら（Ａｎａｌ、　Ｂｉｃ＋’ｃｈｅｍ、＋４２＋　６８　＋１９８４１など参 商）およびＳｃｈｅｒｉｎｇ　（例えばＥＰ−Ａ−３３１６１６参照）によるバ ックボーン結合技術、並びに例えばＭｙｃｏｍｅｄのｗＯ−４−８９７０６９７ ９１こ記載されているような結合用分子を用いる方法が挙げられる。 その覧〈はと有利な特性の観点がら、本発明の新規ラジカルは、ｅｓｒ造影また はマグネトメトリーにおけるｅｓｒスピンラベルとして用いることもできる。 ラジカルは、その非ラジカル前駆体化合物がら、従来のラフカル発生法、例えば コンブロボーショネイション（ｃｏｍｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｔｌｏｎ）、酸化 、還元、あるいは文献公知のまたはＰＣＴ　／　ＥＰ９１　／　００２８５に記 載されている他の方法の何れによっても製造することができる。 従って、他の態様に上れば、本発明は、本発明の新規ラリカルの製造方法を提供 する。本発明の製造方法は、そのラジカル前駆体にラジカル生成操作を施し、次 いで所望により、例えば醸化または還元によりアリール部分の！ｌ！換を変性す ることからなる。このような変性によれば、例えばスルフィドｒＲ換基（例えば −ＳＣＨ３または−５ＣＨ２ＣＯＯＥｔ）を対応するスルホンに酸化することが でき、従ってラジカル生成１；先立つ酸性水素の問題を解消できる。同様に、脂 肪親和性！Ｉｌｊ椋基（例えば−３ＣＨ２ＣＯＯＥｔ）を、対応する親水性置換 基（例えば−５ＣＦＩ２（ｊｂＯＲ）に還元することができる。 従って、例えば炭素フリーラジカルは、対応するトリアリールメチルハロゲン化 物から、銅、亜鉛、銀のような金属触媒による還元、あるいは電極玉での電極改 定・またはオレフィンのような塩素ラジカル捕析剤の存在下での光化学的反応に よって都合よく製造できる。 あるいはまた、炭素フリーラジカルは、例えばＬＩＳ−Ａ−３３４７９４１に記 載されているような方法に従って、対応するトリアリールメタンから、例えば水 素化ナトリウムの存在下での塩基との反応、次いで酸素またはクロラニルのよう なキノンの存在下での酸化体、例えばヨウ素との度広によっても製造できる。ト リアリールメチルラジカルの他の製造方法は、トリアリールメタンを、ｔｅｒｔ −ブトキシルラジカルのような、安定性の低い他のラジカルと反応させることで ある。後者のラジカルは、過酸化物あるいはアゾ化合物のような適切な前駆体の 熱分解または光分解を介してその場で生成させる。ラジカルの製造が行われる別 の例は、階の存在下に対応するトリアリールメタノールを反応させてカルボニウ ムイオンを形成し、次いで金属イオン、例えばＣｒ”、Ｆ　ｅ”のような適切な 還元剤の存在下に還元するが、または電気化学的還元によって、フリーラジカル にする方法である。 炭素フリーラジカルは、対応するラジカル前駆体のカチオンとアニオンとの間の コンブロボーシゴネイシクン反応によっても生成することができろ。このような 反応では、アニオンとカチオンとの間で電子が交換され、二つのラジカルが発生 する。従って、トリアリールメチルラジカルは、　トリアリールメチルラジカル 前駆体カチオンを、対応するアニオンと混合することによっても製造できる。ト リアリールメチルラジカルはまた、対応する二量体トリアリールメチル構造、例 えばアゾビストリアリールメチルまたはビス（トリアリールメチルカルボン醸） パーオキシドの熱分解または光分解によっても製造できる。トリアリールメチル ラジカル製造の他の方法は、ドリアリールメチルカルボキシレートのＷ気化学的 な睨炭覆である。＋１水溶液中で長い半減期、例えば少なくとも１時間、好まし くは１０日、より好ましくは５０日、特に好ましくは少なくとも１年を有するラ ジカルは、生体内造影における使用に特に望ましいことは明かであるが、寿命が より短い不活性フリーラジカルでも、　（例えば髄生物試料の）造影に利用する ことができ、これらは投与の直前に都合よく製造することができる。 非ラジカル前ν体自体は、当業界での普通の方法またはＰＣＴ／ＥＰ９１　／　 ００２８５に記載された方法と類似の方法によって製造することができる。 他の説明上の例としてイントリジニルラジカルをあげると、これらのイントリジ ニルラジカルは、対応するインドリシノールから、２気または酸素中での酸化に よるが、またはベンゾキノン、ヨウ素またはクロラニルのような酸化体を用いる ことにより発生させることができる。空気またはＷ１素中での醸化が好ましい。 酸化は、好都合には、イントリジニル骨格を形成するための環化の間、処理の間 または投与前に、あるいは投与中にも行うことができる。 非ラジカルイントリジニル前駆体自体は、当業界で普通の方法によって￥ｉ造す ることができる。インドリシノールを形成するためには、例えばｌｌｓｄｓｗｏ ｒｔｈ　らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１ｅｔｔ、　２２：　３５６９１１ ９８１）およびＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ　５１：　４６３９　＋１９８６１に 記載の手法に従って、適切なシクロプロペノンを好適な置換ピリジンと反応させ る。 非ラジカル前駆体として使用できるオキソインドリジンおよびオキソインドリジ ニウム化合物、すなわちエノール型に対立す多ようなケト！！Ｉ！ｌ鯛導体の他 のＩＪ造方法は、ＥＰ−＾−６８８８０およびＵＳ−Ａ−４４４６２２３に記載 されている。 従って、本発明に係るイントリジニルフリーラジカルは、以下に示すよう４反応 スキームに従って！！造することができる。 文献は、本発明に使用されるイントリジニルラジカルのためのラジカル前駆体を 製造するための多くの他に有用な指針を与えている。ニトロ置換前駆体の製造の ための一つの好適なアプローチは、Ｔｏｍｌｎａｙａら番二よるＪ　Ｈｅｔｅｒ ｏｅｙｃｌｌｃ　Ｃｈｅｗ　０９１！９１　ｐ、　４７７に記載され次いでニト ロ基は、例えば次の雇序で涜素ラジカルに変換することができる。 Ｃ−Ｎｏ２−−　Ｃ−ＮＨ２−−Ｃ−Ｎ２゜水素化イントリジニル、例えばカス タノスペルミン（ＱａＳｔａｎＯ３ｌｌｅ「■１ｎｅ）のようなイントリジニル アルカロイドまたは同様の物質もまた、イントリジニルラジカル合成のための有 用な試薬である。これらの水素化物質は、脱水素化および／または脱水して、イ ンドリシノール／イントリジニルにすることがで無る。　（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　 １９９０．８１００；　Ｔｅｔ　Ｌｅｔｔ　１９９０．５６８９＋　Ｔｅｔ　Ｌ ｅｔｔ　１９９０．７１０９：　Ｔｅｔ　Ｌｅｔｔ　１９９０゜）非 ６９４９＠ｌ］Ｕ、） イントリジニルラジカルへのより詳細なｌレートとして１±、下記のルートが挙 げられる。 Ｒ，−アルキル ＯＲ１ 例えば セミキノンアニオンラジカルの！！造は文献に広く記載されている。 しかしながら、実例としては、下記の一般的スキームに従って、キノン／ハイド ロキノンからアリールオキシおよびセミキノンラジカルを製造できる 塩基 例えば　ｔ−ＢｕＣｌ もし数種の生成物が形成される場合は、これらはクロマトグラフィーまたは結晶 化、あるいはこれらの技術の組み合わせによって分離することができる。 従って、この群のアルコキシフェノキジルラジカルは、セミキノンアニオンラジ カルに明らかに関連しており、唯一の違いは、負電荷の代わりにＲｏであること である。すなわちセミキノンアニオンラジカルよりはフェノキジルを生成するた め亀二モノアルキル化生虜物が望ましい場合は、出発物質であるキノンは、アル キル化を行う前にハイドロキノン型に還元されるべきである。好ましい還元技術 は、例えば以下の文献類に記載されている。 Ｅ　Ｆ　Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ　ＪＡＣ５（ｉ、　１９４０　ｐ　１０９２；　 ＨＪＴａｕｂｅ　ｅｔ　ａｌ、Ｂｅｒｉｃｈセｅ　Ｂｆｚ、１９５コ、ｐ　１０ ３６；　Ｆ　Ｗ　Ｗｅｙｇａｎｄ　ｅｔａｌ、　Ｂｅｒｉｃｂｔｅ　銭、　１９ ５７．　ｐ　１８７９；　ＯＤａｕｎ　ａｔ　ａｌ、　ＢｅｒｉｃｈｔｅＬＬ、 　１９６０．　ｐ　２８２９；　Ｔ　５ｚｉｋｉ、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　且、　 １９２９．　ｐ　１３７：］；　ＨＷ　Ｍｏｏｒｅ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ ｍ、　ＬＬ＋　１９６８．　Ｐ　４０１９；　Ｌ　Ｆｅ１ｓｅｒ　ａｔ　ａｌ。 ＪＡＣ５２０，１９４Ｂ、ｐ　コ１６５；　Ｇ　Ａ　Ｒｅｙｎｏｌｄｓ　ｅｔ　 ａｌ、、ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　旦、　１９５４．’　ｐ　ｌ：　 Ｔ　Ａｋｉｔａ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ。 旦λ、、１９６２．　ｐ　９１；　Ｓ　Ｆｕｊｉｔａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔ　 Ｌａｔｔ、１９７５．　ｐ　１９６５：ａｎｄｃ　Ｇｒａｅｂｂｅ、　Ｊｏｕｒ ｎａｌ　ｆｕｒ　Ｐｒａｋｔｉｓｅｈｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　［２］１　韮。 １９００、　ｐ　：１２゜ さらに、ホウ水素化ナトリウムを使用すると、キノンの全範囲を　・セミキノン アニオンラジカルに還元することができ、１当量以上のＨ−を用いると、さらに ハイドロキノンへの還元が１１１察される。その例を下記に示す。 ラジカル前駆体の製造のために有用なキノン還元の他の例は、以下の反応が挙げ られる。 （これらの式中、Ｒ基は、一般的に個々に定義された２−位における置換基と同 一である。） フェノール／ハイドロキノンのアルキル化の一般的な方法は、Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎ ｔｅｒｓｃｌｅｎｃｅ社の、Ｈａｒｒｉｏｎ　ａｎｄ　Ｈａｒｒｉｓｏｎ、　後 にｔｌｅｇｅｄｕｓａｎｄ　ＷａｄｅによるＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒ ｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｌｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｖｏｌ、１−Ｖに見出され る。 式 の化合物は、ジアシル化ハイドロキノンから一つのアシル基の温和な加水分解に より、あるいは選択的モノアシル化によって製造できる。 一般的に、式 （ここで、Ｍ３は分子を水溶性にする基を示す）で表されるフェノキシラジカル 前駆体が望ましく、このようにして、例えば下記のようなスキームに従って製造 できる。 他の、フェノール／キノンの置換は、例えば置換されたラジカルを合成する際に は、ｆ換基が一緒に結合してラジカル前駆体化合物を形成する前に、ｌｌｊ投基 を個々の構成要素の下部構造（ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）に導入することがで き、あるいは前駆体化合物上にまたは事実上ラジカルそれ自体に直接導入するこ ともできる。置換工程およびラジカル構成工程を「−容器」反応におし１て同時 に行うこともできる。 ＯＭＲＩに用いるために、ラジカルは、従来の製薬担体または賦形側とともに、 コントラスト媒体に製剤化される。本発明により製造されるか、または使用され るコントラスト媒体は、ラジカル（または投与直前にラジカル形成が行われる場 合には、非ラジカルＩｌ＋ＩｇＦ体）に加えて、！！薬助剤、例えば医学もしく は獣医学における治療用および診断用組成物に普通の助剤を含むことができる。 従って、コントラスト媒体は、例えば可溶化剤、乳化剤、粘度１′１強剤、緩衝 剤等を含有することができる。コントラスト媒体は、非経口的適用（例えば静脈 内）または腸管的適用（例えば経口）、例えば外部排泄管を有する体腔（例えば 胃腸管、膀胱および子宮）への直接適用、または全身脈管系への注射または注入 に適する形態であってよい。 しかしながら、薬理的に許容される媒質中の溶液、懸濁液および分散液が一般的 に好ましい。 比較的不安定であるか、またはサンプル環境に不溶性のフリーラジカルは、例え ばフリーラジカルが安定である媒質を含むＩ＋胃液性　・カプセル内にカプセル 化することができる。あるいはまた、ラジカルは、可溶性カプセル中にカプセル 化されたフリーズドライ粉末として存在することもできる。このような製剤は、 都合よくは、生体内使用の直前に溶解される。 生体内診断造影に使用するには、好ましくは実質的に等張性であるコントラスト 媒体は、都合よくは、造影帯域におけるフリーラジカルの濃度が１マイクロモル 〜１０ｍ　Ｍとなるように投与される。しかしながら、正確な濃度および投与量 は、勿論、一連の因子、例えばコントラスト剤の毒性および臓ｒｉ標的能、並び に投与経路に依存する。フリーラジカルの最適濃度は、多種の因子間の均衡な表 す。 一般的に、最適濃度は多くの場合、Ｏ１〜１００ｍＭ、好ましくは０　、２−１ ０ｍＭ、特に０５〜ＳｍＭの範囲にある。静脈内投与用のｍ威勢は、１０−１０ （ｌＱｍ　Ｍ、特１：　５０−５００ｍ　Ｍ　＋＋）濃度テア　’Ｊ　−ラシカ １１゜を含有することが好ましい。イオン性物質につし１ては、濃度１よ、５０ −２００ｍＭ、特に１３０−１７０ｍ　Ｍ　ノ範囲、非イオン性物質にツ１７１ 　でｌよ、２００〜４００ｍＭ、、特に２９０〜３３０ｍＭの範囲にあることが 特に灯ましし１゜しかし、尿管または腎臓もしくは朋管系の造影のためには、例 え（ｆイオン性物質の場合には１０〜Ｌｏｏｍ　Ｍ、非イオン性物質の場合に１ よ２０〜２００　ｍ　Ｍの濃度を有する組成物を使用できる。さらに濃縮塊（ｂ ｏｌｕｓ）注入の場合には、０．１−１００Ｍｍ、好ましくは５−２５ｍＭ。 特に好ましくは６〜１５ｍＭの濃度が好都合なことがある。 本発明を、以下の非限定的実施例によりさらに説明する。　（特に断らない限り 、％、部、比は重量により、温度は摂氏度である。）■漕」 虹とヱユｌ三上二ヒ見り三土之エヱ」」１２ニー丸り並１ｚヱニ止ニトリエチル アンモニウム頃 ジフェニルシクロプロペノン（Ａｌｄｒｉｃｈ　１７．７３７−７）　（０，５ ０００ｇ、２、４ｉＸ　１ｔ）−’モル）お上びイソニコチン醸（Ａｌｄｒｉｃ ｈ　１−１．７５０−８）（０，２９８５ｇ、２．４２４Ｘ　１０−’モル）を 固体状で、注意深く乾燥した反応フラスコに加えた。フラスコにｗＡ膜を収付け 、各排気後に９素を加えて３回排気した。クロロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ　２ ７．０６４−４）　（５ｍ１）を、気密シリンジで加えた。撹拌した混合物を０ ℃に冷却した。トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ　２３．９６２−３）　（０ ，３３７９ｍ１．２．４２Ｘ　１Ｇ−’モル）を、気密シリンジで滴下した。得 られた混合物を常温で２日間撹拌した。混合物の色は、黄色、次いで緑色に変わ った。溶剤全回転蒸発器上で除去し、得られた半固体を熱エタノールおよび水に 再溶解したウ　ｆｌ！に冷却した後、生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄 し、真空乾燥した。これら全ての操作は、Ｎ２雰囲気下で行った。 収量　０．６５３ｇ　（１，５１７Ｘ１０−３モル）冨理論値の６２．６％。 ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＩＩ２）　（Ｄ闘ＳＯｄｇ／Ｄ２０、ヒドロ亜硫酸ナトリ ウム（Ａｌｄｒｉｃｈ　１５．７９５−３）の存在下）（標準として４．６０ｐ ｐ−で水の共鳴）、　δ：　１．１０　（ｔ、　９Ｈ）、２．９８　（ｑ、　６ Ｂ）、６．７０　（ｄ、　１Ｂ、　Ｆｉ６　Ｊｕｇ−Ｈｓ。 ７．５６Ｈｚ）　、７．１−７．２　（ｍ）および７．２５−７．３５　（ｍ） 　（全１０８．２　Ｐｈ）、７．７０　（ｄ、　ＩＨ，Ｉｓ、　Ｊｓ％−Ｈｆｉ 、　７．５６Ｈｚ）、８．０４　（ｂｓ、　１Ｂ、　Ｈ８）。 ＭＳ　（ＤＥＩ）　（ＤＣＩプローブおよび電子インパクトイオン化）Ｍ／　Ｚ ：　３２９　（１０％）、１７８（８％）、８６（１００％）。 左１星ユ ２３−ジフェニル−１−ヒドロキシインド市ジンー６１−ジカルボキシレート・ シートリエチルアンモニウム ジフェニルシクロプロペノン（０，５０００ｇ、２．４２４Ｘ１Ｇ−３モル）お よびピリジン−３，４−ジカルボン酸（０，４０５１ｇ、２．４２４Ｘ１０−’ モル）を、注？深く乾燥した反応フラスコに加えた。フラスコに隔膜を取付け、 各排気後にＮ素を加えて３回排気した。メタノール（１０■１）（Ｎ２で脱気） を加え、撹拌したスラリーを０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン（０，６ ６６ｍ１．６．２０　Ｘ　１０−３モル）をシリンジで加えた。反応混合物をｆ 温で３日間撹拌した。　（１ｗ層クロマトグラフィーは、１日後に完全な変化を 示した。）黄色化ｆＬ物をろ過しくラジカル生成を防止するためＮ２下で）ジエ チルエーテルで洗浄し、高真空屹熾しＤ２０／ＤＭＳＯａｓ中での’ＨＮＷＩＲ ｒ±、エチル共鳴のみを示したが、ヒドロ亜硫酸ナトリウムを加えると、複素環 からの共鳴が現れ収量　０．７６２ｇ　（１，３２３５Ｘ１０−’モル）−理論 値の５４６％。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２５ＨＭＨｚ）　（０２０／　ＤＮＳＯＬＩｅ、ヒドロ亜硫 酸ナトリウムの存在下）（標準として４．６０ｐｐ曹で水の共鳴）　ｄ　：　３ ．１２　（ｔ、　１８Ｆｌ）、４．９９（ｑ、　１２Ｈ）、９．１６−９．３０ （■）および９．３４−９．４６　（■）（全　１０１１．２Ｐｈ）、１０．４ ２　（ｓ、　１１．１１５）および１０．５９　（５，ＩＬ　１１８）。 ＭＳ　（ＤＥＩ）　Ｍ／Ｚ：　３７３（５％）、３５５（４７％）、３２９　（ １００％）。 害Ｊ１駈ユ ちユニ乙にＬ二」二」二里」コＬヱ乏＝（ヱ」二丈！≦仁」工り長−り上２Ｌ１ ２ニヒニト・トリエタノールアンモニウム ジフェニルシクロプロペノン（０，５０００ｇ、２．４２４　Ｘ　１０−’モル ）およびピリジン−３，４−ジカルボン削（０，４０５１ｇ、２．４２４Ｘ１０ −’モル）を、・注ｔａ＜乾燥した反応フラスコに加えた。フラスコに隔膜を取 付け、各排気後に窒素を加えて３回排気した。メタノール（１０閤１）（Ｎ２で 脱気）を気密シリンジで加え、撹拌した懸濁液を０℃に冷却した。 トリエタノールアミン（０，３２１７ｍ１．　２．４２４Ｘ１０−３モル）を気 密シリンジで滴下した。混合物を常温で４８時間撹拌し、約＋ｌＯ℃に冷却し、 生成物をＮ２下でろ過することにより単離した。生成物をフィルター上で少量の 冷メタノールおよびエーテルを用いて洗浄し、真空乾燥した。 収量：　０．５４８ｇ　（１，０４８７Ｘ１０づモル）ツ理論値の４３％。 ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）　（ＤＭＳＯｄｅ／Ｄ２０、ヒドロ亜硫酸ナトリウ ムの存在下）（標準としテ４．６０ｐｐｍテ水の共鳴）　ｄ　：　３．３６　（ ｔ、　ＣＨａ、　６Ｂ）、３．８２　（ｔ、　Ｃ［＋２．６８）、７．１５−７ ．３５　（ｓ）　＃　ヨび７．４０−７．５０　（１）（全１０１１．２−Ｐｈ ）、８３フ（ｓ、　１８．１５）および８．５８　（ｓ、　１１．８８）。 ＭＳ　（ＤＥＩ）Ｍ／Ｚ：　３７３　（１１％）、３５５（４８％）、３２９　 （１００％　）。 ＭＳ（ＲＰ１ｇカラム後のサーモスプレー（Ｔｈｅｒｍｏｓｐｒａｙ）、Ｍｅａ ｌ　ｎ２ｏ　３：１　０．２Ｍ　ＮＩＩａＯ＾ｃ）Ｍ／　Ｚ：　３９０　（Ｍ＋ １８．　１％）、３７４（＋４＋１．　１％）、３４４（１７％）、　３３０（ ３４％）。 寒１Ｕ町± ２３二９７ｚ三＃−１−２Ｆｏｅ’／４７　Ｆ’Ｊ９７ゴ’−ｈ　ｋｄｔ４ｔ’ ｙ　ｋ　−）　−トリエタノールアンモニウム塩 ジフェニルシクロプロペノン（０，６２４９ｇ、３．０３Ｘ　１０−’モル）お よびイソニコｆ−ンａ　（ｏ２９８５ｇ、２．４２４Ｘ１０−３モル）　ヲ、注 ｔｉａ　＜　乾ｍした反応フラスコに加えた。フラスコに隔膜を取付け、各排気 後に窒素を加えて３回排気した。メタノール（＋９■ｌ）を気冨シリンジで加え 、撹拌した９濁液（僅かに帯黄色）を０℃に冷却した。トリエタノールアミン（ ＾１ｄｒｉｃｈ　７５．８３０−０）　（０，３２１７ｍ１．２．４２４Ｘ１０ −３モル）を気密シリンジで滴下した。懸濁液は直ちに溶液となり、橙色になっ た。反応混合物を常温で２．５時間撹拌すると、表題の化合物が沈澱した。混合 物を約θ℃に冷却し、生成物をＮ２下でろ過することにより単離した。生成物を 少量のメタノールおよびある量のりエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。 収量　０．２６４ｇ　（５゜１５１Ｘ　１０−’モル）慣理論値の１７％。 この生成物をマススペクトルで同定した。ＤＣＩプロブおよび電子インパクト条 件により複素環が同定され、ＩＨＮＭＨによりアンモニウム部分が同定された。 この生成物は更に、ＥＳＲおよびＯＭＲｒにより特性決定され、その対応するラ ジカルを酸素処理により生成させて測定した。 ＭＳ　（ＤＥＩ）　Ｍ／Ｚ：　３２９　（９７％）、１７８　（１００％　）　 。 左友里上 ジフェニルシクロプロペノン（ｏ、　ｓｏｏ　ｇ、２．４２４Ｘ１Ｇ−３モル） 、イソニコチン酸（０，２９８５ｇ、２．４２４Ｘ１０−’モル）およびトメチ ルグルカミン（０，４７３ｇ、２．４２４　Ｘ　１０−１モル）を、注意深く乾 燥した反応フラスコに加えた。フラスコに隔膜を取付け、各排気後に窒素を加え て３回排気した。テトラヒドロフラン（１０■１、Ｎ２で脱気）を気密シ’Ｊン ジで加えた。直ちに黄色の発色が観察される。色（よ黒色１；変わり、１８時間 かかつて全ての固体が溶解した。生成物を石油エーテル（１０ｍｌ、３０〜６０ ℃、Ｎ２で脱気）の添加により沈澱させた。黄色／緑色（インドリシノール／イ ントリジニル）の生成物を、Ｎ２下でろ過し、少量のテトラヒドロフランおよび 石油エーテルで洗浄した。ろ過フラスコ中で更に固体が形成され、これも収集し た。この生成物は、マススペクトロメトリーおよびＥＳＲ１０ＭＲＩＩＩ定に基 づν１て表題の化合物であると同定された。 収量　０．１０５ｇ　（２，００２Ｘ１０−’モル）−理論値の８３％。 Ｍ　Ｓ　（ＤＥＩ）　Ｍ／　Ｚ：　３２９　（１００％）、１７８（１００％） ａ虹にえユ五三上二り見り三土乞ヱ２ユニ！２二６　’Ｉ−’）友亙ヱ土之上ニ ド　ラージプロパン−２，３−ジ才−ルアンモニウムラジカＪし塩、現場でのラ ジカル形成 ３．４−ピリジンジカルボン酸（２，４２４Ｘ１０−’モル、０．４０５１ｇ） 、ジフェニルシクロプロペノン（２，４２４Ｘ１０−３モル、ｏ、　５ｏｏｏ　 ｇ　）およびジ（プロパン−２，３−ジオール）アミン（４，８４８Ｘ　１０− ３モル、０．８００８　ｇ　）を、メタノール（１０ｍｌ）中にて、空気雰囲気 下、常温で２４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによれば、シクロプロペ ノンが完全に消費されたことが記められた。溶剤を高真空下で除去すると、生成 物が泡状物として得られた。ラジカルは、マススペクトロメトリー（ＤＣＩ−Ｅ Ｉおよびサーモスプレー）、並びにＥＳＲスペクトルおよび水溶液（ｐＨ７，４ に緩衝）中でのＯＭＲＩ効果により同定された。 １１見ユ ト・ジ−Ｎ−メチルグルカン上ニウム ３．４−ピリジンジカルボン酸（２，４２４Ｘ　１０−’モル、０．４０５１　 ｇ　）、ジフェニルシクロプロペノン（２，４２４Ｘ　１０”モル、ｏ、　５ｏ ｏｏ　ｇ　）およびトメチルグルカミン（４，８４８Ｘ　１０−’モル、０．９ ４０４　ｇ　）を、テトラヒドロフラン（１０冒ｌ、ヘリウムで脱気）およびメ タノール（３■１、ヘリウムで脱気）の１合物中にて、を温で２４時間撹拌した 。溶剤を除去し、生ｆｊ、物をジエチルエーテルおよびメタノールと共に磨り潰 し、乾燥した。 収量　０．８７０　ｇ　（１，１３９Ｘ　１０−３モル）！理論値の４７％。 ＭＳ　（ＯＣＴ）Ｍ／Ｚ：　３７３　（５％）、　３２９（１００％）、１７Ｂ （７１％）。 寒ＭＪＬ且 ＶＬＬ乞Ｒ−形メ 実施例１〜５および７の化合物を、空気着化またはベンゾキノンでの酸化によっ てそれらのラジカルに変える。 ス〕Ｌ震」− 辷−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−７−ジアツインドリジン表題の化合物を 、Ｄ　ＨＷａｄｓｗｏｒｔｈ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌ、　＋９８６、Ｕ。 ４６３９の操作法に従って合成した。 収量　０．１８４ｇ　（０，５９ミリモル、４９％）。 ’ＨＮＭＲ（３００）ｌＨｚ）　（アセトンｎｏ）δ：　６．４６　（ｄｄ、　 ＣＩｌ、　ＩＲ）、７．５０−７．２０　（ｊ　２−Ｐｈ、　ｌ０Ｈ）、７．９ ０　（ｄｄ、　ＣＯ，ＬＨ）、８．０１　（ｄｄ、ＣＴ１．　１Ｂ）。 ＭＳ　（Ｉｔ、−プｊｌ＆”）−モＸブＬ＝−）Ｍ／Ｚ：　３１０（Ｍ＋、１０ ０％）。 ｌ−オキシ−２，３−ジフェニル−７−ジアミイントリジニル表Ｒの化合物を、 実施例９の生成物がら、Ｄ　ＴＩ　Ｉｌａｄｓｗｏｒｔｈ、Ｊ。 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１９ｇ９．熟、　３６５２の操作法に従って合成した 。単離された緑色ないし黒色の沈澱をＨＰＬＣにより分析すると、ラジカル含量 は２０％であることが確認された。 ５ワツトでのＯＭＲＩシグナルエンハンスメント−６０に１興工」 Ｌ劣」（ロキシーｆｉ、３二９−フェニル−６，７−ジアミトインドリジニルジ フエニルシクロブロベノン（０，２５０ｇ、１．２１ミリモル）および３．４− ジアミドピリジン（０，２００［ｉ、１２１ミリモル）を、乾燥した、アルゴン 充填反応フラスコ中で混合した。クロロベンゼン（２５■Ｂ（Ｉ’ｌｌ累不含） を加え、反に・混合物を１３０℃に加熱した。２時間後、加熱を止め、反応混合 物を放置して室温にした。生成物を完全に沈澱させるために、４０〜６０℃の石 油エーテル（２５■ｌ）を加えた。 溶剤をろ去し、沈澱を石油エーテルで洗浄した。粗生成物にアセトン（３０■ｌ ）を加え、混合物を１時間撹拌した。暗色のアセトン溶液をろ去すると、黄色沈 澱が残った。この沈澱をＨＰ　Ｌ　Ｃ（ＫｒｏｍａｓｉｌＣ８，Ｃ）ＩＩＣＮ／ 　Ｈ２Ｏ）で分析した。二つのピークが、２．１の比率で認められた。ＨＰＬＣ −ＭＳは、大きい方のピークが所望のｄ゛成物あることを示した。 収１０　１５５ｇ　（０，４１８ミ　リモル、　３４％）。 Ｍ　Ｓ　（１’１ＰＬＣＣ１８後にサーモスプレー）　Ｍ／Ｚ：　３７１　（Ｍ ＋、　１２％）、３５６（１４％）、３４４（１７％）、３２６（１００％）。 ｌ−才キシー２．３−ジフェニル−６，７−ジアミトインドリジニル１−ヒドロ キシ−２，３−ジフェニル−６，７−ジアミドイントリジニル（実施例１１）を ＴＨＦＩ：ｒｌｌｌ解し、４−ベンゾキノンを加えた。反応混合物を５０℃で１ ５分間撹拌した。反応中に色は黄色がら暗赤色に変わった。生成物を分析し、ラ ジカルの形成をＯＭＲＩ実験により確り例１３ ヒ旦上ユまヱ二にとｚ１五三五ｊヴヒムとニムエＺ上ｙ２２ジフェニルシクロプ ロペノン（０，３１９ｇ、１５５ミリモル）および３．４−ジシアノピリジン（ ０，２００ｇ、１５５ミリモル）を、乾燥した、アルゴン充填反応フラスコ中で 混合した。クロロベンゼン（２５纏１）（ｉｌ素不含）を加え、反応混合物を１ ３０℃に加熱した。２時間後に加熱を止め、反応混合物を放置して室温にした。 生成物を完全に沈澱させるために、４０〜６０℃の石油エーテル（２，５ｍ１） を加えた。 溶剤をろ去し、沈澱を石油エーテルで洗浄した。粗生成物をクロロホルム（３０ ■ｌ）と共に１時間撹拌した。暗色のクロロホルム溶液をろ去すると、表題に化 合物が黄色沈澱として残った。 収量　０．１００ｇ　（０，２９８ミリモル、１９％）。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　（ＤＭＳＯＤａ）　δ　７．５０−７．２０　（ ｗ、２−Ｐｈ。 １０Ｈ）、８．２９　（Ｃｌ（、１旧、８．４８　（Ｃ１，ＩＨ）。 ＭＳ　（ルー）ｊ：！ルサーモＸフ１／　−）　Ｍ／　Ｚ：　３５９　（３０％ ）、３５３（４５％）、３３７（１００％）。 人１［−Ｖ−３− １−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−６，７−ジシアノインドリジン（実施例 １３）（ＩＯＩ！＋、　００３ミリモル）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）＋：溶解し、４ −ペンゾキノン（１３０■ｇ、　０１２ミリモル）を加えた。反応混合物を７０ ℃で１５分間撹拌した。反応混合物の色は暗色になった。生成物を分析し、ラジ カルの形成をＯＭＲＩ実験によ吟確認した。 ＯＭＲＩシグナルエンハンスメント（５ワフト）　−８０寒１」ＬＬｊ ｌ−メルカプト−２，３−ジ−ｔ−ブチルチオ−７，８−ジζ７／４ンドリジン および１−メルカプト−２，３−ジ−ｔ−ブチルチオ−６，７−ジシアノインド リジン表題の化合物は、下記の反応スキームに従って製造される。 テトラフルオロ硼醸銀（２１，８ｇ、１１２ミリモル）を、乾燥した、アルゴン 充填フラスコ中で乾燥アセトニトリル（５ｏ■ｌ）に溶解した。 溶液を一２０℃に冷却し、アセトニトリル（２５■ｌ）に溶解したテト　。 ラクロロシクロプロベン（１９，８ｇ、１１０ミリモル）を滴下した。全量を添 加してから１反ｒ０ｊ：ｉｆ１合物を一１５℃で０５時間撹拌した。温度を一２ ０℃に下げ、乾燥アセトニトリルに溶解したｔ−ＢｕＯＨ（５００■１．４４４ ０ミリモル）を加えた。反応混合物を放置して室温となし、−ｉ夜撹拌した。沈 澱したＡｇＣ１をろ去し、ろ液をほとんど乾燥するまで濃縮した。クロロホルム および水を加え、激しく振盪した後、水相を捨てた。有機相をＮａ２５Ｏ−上で 乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った粗生成物にＥｔＯＡｃ（１０■ｌ）を加え、 混合物を２時間撹拌した。暗色油状物は黄色結晶（トリス（ｔ−ブチルチオ）シ クロプロペニウム　テトラフルオロ硼醗塩）に変わった。この結晶をろ過により 集め、塩Ｉ’！　（５０■ｌ、２Ｎ）およびＴ　ＨＦ　（５０■ｌ）　ｆ）ａ合 物に溶解した。この溶液を４時間還流した。室温に冷却した後、クロロホルム（ ２００■ｌ）を加えた。有機相を分離し、１回水洗し、Ｎａ２５Ｏｊ上で乾燥し た。表■の生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ：　石油エーテル 、４０−６０℃、１：１）により精製した。 収量：　７．９２ｇ　（３２，２ミリモル、２９％）。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　（ＣＤＣｈ）　δ　：１．６７（Ｓ）電’ＣＮＭ Ｒ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｂ）δ：１６９．７．１５４．９．５０．８．３２． ２゜ＭＳ（電子インパクトイオン化）　Ｍ／　Ｚ：　２４７　（Ｍ＋　１　、２ ７％）、１９０（３５％）、１３４（６０％）、１０２（１４％）、５９（１０ ０％）。 ｂ）　１．１’ｉム１石Ｌ［ゴ」？−ｔ−１Ｌ五＋１ヨ７７’　８．８ユｉ上１ 之ｌム≦）４＞上」」隘ｄニムｉ土１１コ」すＬ虹＋、Ｆｌ　１’二１誹二五主 二ｉ上１１≦２２Ｌ１忙６６’ｆＩ［ゴ）５’、ｔ７）二Ｚ工Ｚヱユ２ヱ封２ｊ 盪１Ｌ工上 ビス（ｔ−ブチルチオ）シクロプロペチオン（０，３８２ｇ、１．５５ミリモル ）および３．４−ジシアノピリジン（０，２００ｇ、１．５５ミリモル）を、乾 燥した、アルゴン充填フラスコ中で混合した。クロロベンゼン（２５謙１）　（ Ｉ’ｌｌ不含）を加え、反応混合物を１３０℃に７０時間加熱した。反応を中止 し、粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ：　石油エーテル、４ ０−６０℃、７５・２５）によりＦＦｌ製した。表題のホモニ量体化合物と、ヘ テロニ量体ジサルファイドとの混合物が得られた（９１ｍｇ）　、Ｔ　Ｌ　Ｃに おいて三つの化合物は全て同じスポットに現れた（Ｒｆ　Ｏ，２１／ＤＣＭ：　 石油エーテル、４０−６０℃、７５：２５）。これらの異性体を、ＨＰ　Ｌ　Ｃ （Ｋｒｏｍａｓｌｌ　ＫＲｌｏｏ−１０−ＣＢ、　２５０　Ｘ　１０　ｗｍ。 ＣＲ３Ｃｌｌ・Ｔｌ２Ｏ８０：２０）により分離した。 収量　７．７’、８．８’二量体　００２７ｇ　（Ｑ、０３６ミリモル、４６％ ）６．６’、７．７’二量体　０．００９ｉ　（０，０１２ミリモル、１．５％ ）ハイブリフドニ量体０．０２８ｇ　（０，０３６ミリモル、４．６％）。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＦＩｚ）　（ＣＤＣｈ）δ：　（７，７’、８．８ ’二量体）８．９８　（ｄ、＾ｒＲ，ＩＨ）、６．８６　（ｄ、＾ｒＨ，ＩＲ） 、１．３０　（ｓ、　ｔ−Ｂｕ、　９１）、１．２０　（ｓ、　ｔ−Ｂｕ、　９ Ｈ）　、（６，６’、７，７°二量体）　＋　９．１３　（ｄ、＾ｒＨ，ＩＦＩ ）、７．８８　（ｓ、　ＡｒＪ　Ｉｎ）、１．３４　（ｓ、　ｔ−Ｂｕ、　９Ｈ ）、１．１５　（ｓ、　ｔ−Ｂｕ、　９８）。 Ｍ　Ｓ　（ＨＰＬＣＣ１８ぞ麦のサーモスプレー’Ｉ　（７，７’、８，８°） Ｍ／Ｚ　７６７（Ｉｌ＋１９）　（１００％）、　（６，６’、７，７°）Ｍ／ ２７６７（Ｍ＋１９）　（１００％）。 Ｃ〕１−メルカプト−２，３−ジ−ｔ−ブチルチオ−７，８−ジシアノインドリ ジン。 ！、１°−（２，２’、３，３°−テトラ−ｔ−ブチルチオ−６，６’、７．７ ’−テトラシアノジインドリジン）−ブチルファイドを、還元剤を用いて適当な 溶剤中で全てのブチルファイドが消費されるまで処理する。反応を止め、生成物 をクロマトグラフィーまたは再結晶により、あるいはその組み合わせにより単離 する。ラジカルを、従来技術により生成させる。 ｄ）ｌ−メルカプト−２，３−ジ−ｔ−ブチルチオ−６，７−ジシアノインドリ ジン１．１’−（２，２’、３．３−テトラ−し−ブチルチオ−７，７’８．８ °−テトラシアノジインドリジン）−ブチルファイドを、還元剤を用いて適当な 溶剤中で全てのブチルファイドが消費されるまで処理する。反応を止め、生成物 をクロマトグラフィーまたは再結晶により、あるいはその組み合わせによ町ＩＩ Ｌ１１１する。ラジカルを、従来技術により生成させる。 実施例１６ １−／上＊２）−２，３−９−ｔ−２ｆｌｋｆｔ−７８−９７６Ｖ４７）”）’ ）＞実施例１５とＩＩ！！様にして、表題の生成物およびそのラジカルを合成す る。 ０例１７ ヒＬ土友ブ上ｊ」二色１コ’＋ｈ＋を二重とＺ二土ヱ不ヱヱユノヱ実施例１５と 同様にして、表題の生成物およびそのラジカルを合成する。 寒１１＠ＩＦＩＩＩＢ ヒ！ルカブトー２．３−ジーし一ブチルチオー７８−ジ　トリエチルアンモニウ ムカルボキシレート　インドリジン ビス（ｔ−ブチルチオ）シクロプロペンチオンおよびピリジン−３，４−ノカル ボンｌ’ｌｌ＋、乾燥した、アルゴン充填フラスコ中で混合する。 乾燥した脱気溶剤を加える。この混合物にトリエチルアミンを加える。もはや生 成物が得られなくなるまで反応混合物を攪拌する。生成物を、クロマトグラフィ ーまたは再結晶により、あるいはその組み合わせにより＃ＫＩｌｔする。ラジカ ルを、従来技術により生成させる。 実施例１９ １−メルカプト−２，３−ジ−ｔ−ブチルチオ−６，７−ジ　トリエチルアンモ ニウムカルボキシレート　インドリジン ビス（ｔ−ブチルチオ）シクロプロペンチオンおよびピリジン−３，４−ジカル ボン着を、乾燥した、アルゴン充填フラスコ中で混合する。 乾燥した脱気溶剤を加える。この混合物にトリエチルアミンを加えるう　もはや 生Ｉｊ、物が得られなくなるまで反応混合物を撹拌する。生成物を、クロマトグ ラフィーまたは再結晶により、あるいはその組み合わせにより単離する。ラジカ ルを、従来技術により生成させる。 Ｌ見及三土え≦」」ごＬし１濾Ｌｑ−ｖ上７）４上土ユ忍２表題の化合物は、下 記の反応スキームにより製造される。 ３．４−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−フォノ（５，０ｇ、４３． ８ミ１Ｊモル）を、水（２３０■ｌ）に溶解した。この溶液を攪拌しな力（ら、 Ｎａ０Ｈ（８７，７■ｌ、ＩＩ４．　８７．７ミリモル）を滴下した。次ｂ１で 、水（９０■ｌ）に１′Ｒ解したＡ　ｇ　Ｎ　０３　（１４，９ｇ、８７７ミリ モｌし）を徐々１二溶液１ニフｉ［ｌえた。黄色ないし緑色の沈澱が形成されｊ コ。この懸濁液を１時間撹拌した。沈澱したｉｌＦをろ過して集め、水、アセト ンおよびエーテルで洗浄し、−ｉ夜真空乾燥した。乾燥した反応フラスコ中で、 このｎ塩と乾燥エーテル（５０■ｌ）とを混合した。懸濁液を攪拌しな力Ｃら。 ｔ−ブチルクロライド（４０４鵬ｌ、３ロアミリモル）を加えた。４８時間後に 反応を中正した。生成したｆｉ塩をろ過し、エーテルで洗浄した。 有機相を希Ｎａ）ＴＣＯｓおよび水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏｎ上で乾燥し、溶剤を 蒸発させた。 収量　３．３３ｇ　（１４，４ミリモル、３４％）。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ）　（ＣＤＣｈ）δ：　１．６１　（Ｌ　ｔ− Ｂｕ）目ＣＮ　Ｍ　Ｒ（７５ＭＩ’ｌｚ）　（ＣＤＣｈ）δ：　１８８．６，１ ８６．２，８７０．２８．６Ｍ　Ｓ　（ＲＰＬＣＣｌ８ｆ表にサーモスプレー） Ｍ／Ｚ：　２２８（Ｍ＋２）（２４％）、　１７３（１００％）、１５７（３７ ％）、　１１フ　（４４％）、。 ｂ　）　２３−９−Ｅ鷹プトキシシクロブロベノン１．２−ジー三級ブトキシシ クロブテンジオンをエーテルに溶解し、窒素下に高圧水銀灯により石英ガラスを 通し、水銀灯の質に応じて２〜８時間、光分解する。生成された表題の化合物を 、ＨＰ　ＬＣ−ＲＰ、再結晶または低圧蒸留、あるいはこれらの技術の組み合わ せにより精製する。　（Ｅ　Ｖ　Ｄｅｈｍｌｏｗ、　Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、１２ １．５６９．１９８８参照。）Ｃ）ヒｌ尤豆工＞−２，３コゴムしし乞ムに２之 １１並ヱ上ユ２２２．３−ジー三級ブトキシシクロブロベノンおよび３．４−ジ シアノピリジノを、乾燥した、アルゴン充填フラスコ中で混合する。クロロベン 　。 ゼン（−累不含）のような溶剤を用いろ。反応が完結した後、生成物を、クロマ トグラフィーまたは再結晶により、あるいはその組み合わせにより単離する。ラ ジカルを、従来技術により生成させる。 Ｌ度里ｌユ ｌ−オキシ−２３−ジ　ｔ−ブチルチオール　−７８−ジカルボン　−インド１ 表間の化合物は、下記の反応スキームにより製造される。 乾燥した、アルゴン充填フラスコに、ビス（ｔ−ブチルチオ）シクロプロペンチ オン（０，２００ｇ、０８１ミリモル）を装入した。室温で撹拌しながら、塩化 チオニル（１，０■ｌ、５１２ミリモル）を滴下した。黄色沈澱が生成した。１ 時間後、油圧ポンプおよびエタノール−二酸化炭素）ラップに結合された回転蒸 発器を用いて、過剰の塩化チオニルを減圧下に除去した。残留物質にＣＨ２Ｃｌ ２（５■ｌ）を加えると、赤色溶液が生成し、白色沈澱が残った。この溶液を０ ℃に冷却し、冷ＮａＨＣＯ３（５％）で洗浄し、ＮａｇＳＯａ上で乾燥した・　 溶剤を減圧下に除去した。溶離剤として石油エーテルを用い、生成物を微結晶セ ルロースのカラムに通してろ過し、石油エーテルがらの再結晶により精製した。 収量　１２２ｍｇ　（０，５３ミリモル、６６％）。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＩ（ｚ）　（ＣＤＣｈ）　Ｊ：　１．５５（ｓ、ｔ−ｂｕ ）。 口ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ）　（ＣＤＣ１３）　Ｊ：　１５２．２．１４３．０． ４８．８．３１．６゜ＭＳ　（Ｅｌ）　：　Ｍ／Ｚ：　２３０　（Ｍ”）　（２ ５％）、２０２（６２％）、１７３（６５％）、１４６　（１００％）。 ３．４−ピリジンジカルボン＠　（１，３１ｇ、７．８３ミリモル）およびトリ エチルアミン（１，５８ｇ、Ｉｓフミリモル）を、乾燥した、アルゴン充填フラ スコ中でクロロホルム（５，０ｍ１）　（攬素不含）に溶解した。ビ　・ス（ｔ −ブチルチオ）シクロプロペノン（０，３０ｇ、１．３０ミリモル）を加えた。 反応混合物を３５℃で４９時間撹拌し、反応を停止した後に、生成物をプレパラ ティブＨＰＬＣ（にｒｏｍａｓｉｌ　Ｃ１８，２５０Ｘ　２０ｍｍ。 ＣＲｓＣＦＩ：　Ｈ２Ｏ，ＮＲｍＯＡｃ　ｐＨ＝５）で精製した。この生成物は 、水−アセトニトリル溶液中で不安定であった。従って、溶液を蒸発させること は不可能であった。しかし、純粋な生成物を含むフラクションをフリーザー内で 一昼夜放置することにより、水とアセトニトリルとは二つの相に分離した。有機 相を分離し、フリーザー内で保存した。 アセトニトリルに溶解したこの生成物は、フリーザー内で数が月間安定であった 。 収量　０．０５２ｇ　（０，１３０ミＩＪ　モＩｔ、、１０％）。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　（ＣＤＣｈ）　Ｊ　：　８．５４　（ｄ、　Ａｒ ｃ、　１１）、７．１５（ｄ、＾ｒＨ，ＩＩ）、３．２　（Ｑ、　Ｃ１１２）、 １．４　（ｔ、　Ｃ１ｈ）、１．２９　（Ｓ、ｔ−ｂｕ、　９１）、１．２５　 （ｓ、　ｔ−Ｂｕ、　９１）。 ＭＳ　（プ？ズマスプレー）：　Ｍ／Ｚ：　３９８（Ｍ＋１）（４％）、３５２ （１７％）、３１２（１００％）、２５６（３３％）Ｓｌ−ヒドロキシ−２，３ −ジ（ｔ−ブチルチオ）−７，８−ジカルボン醸−インド’Ｉ　’）　：／　（ ０，０１４ｇ、？、８３ミ’Ｉ−ｔ−ル）　ヲ、ｔｌｌｌ！−）　ト’Ｊ　ウｊ ４１ｉｉ　（２，５璽１．　ｐＨ＝ＴＩ）に溶解した。この溶液を空気で１５秒 間ノ（−ジした。噌専られた溶液の色は褐−緑色であった。 ＥＳＲ（水、１２３−閾、２００Ｇ）　ダブレット、ＡＩＩ＝１．９５Ｇ、１１ １＃４１３ｍＧ１１ オーバーハウザーエンノ＼ノスメント（７に、１．２３ｍ１ｌ）　：　１６Ｗの マイクロ波パワーで１４４゜ １１！盈Ｊ １−ヒドロキシ−２３−ジー　８−メチルチオ−２２６ローテトラメチルベンゾ １．２−ｄ：　４，５−ｄ’　ビス　１３　ジオキソ−ルー４−イル　−６７− ジー　トリアルキルアンモニウムカルボキシレート　インドリジンンゾ　１．２ −ｄ：　４．５−ｄ’　ビス　１３　ジオキソール４−ヒドロキシメチル−訃メ チルチオー２．２．６．６−チトラメチルペンゾ（１，２−ｄ：　４．５−ｄｏ ）ビス（１，３）ジオキソール（ＰＣＴ／　ＥＰ９１　／　００２８５参町）を 、乾燥した、アルゴン充填反応フラスコ中で、乾燥ＴＨＦに撹拌しながら溶解さ せる。この溶液を（−２５）〜（−３Ｏ）　℃まで冷却する。ヘキサン中のブチ ルリチウムをシリンジで滴下する。この反に物を０５時間攪拌する。別の反応フ ラスコ中で大過剰のパラホルムアルデヒドを加熱により解重合させる。こうして 形成されたホルムアルデヒドをガラス簀を通して前記反応物中にアルゴン流によ って蒸留する。反応が完了した時点で生成物を加水分解する。この粗生成物を集 め、再結晶法、クロマトグラフィー法またはこれら方法の組合せにより？ｌｌ製 する。 １２−ｄｉ　４５−ｄ’　ビス　１３　ジオキソール４−ヒドロキシメチル−訃 メチルチオー２．２．６．６−チトラメチルベンゾ（１，２−ｄ：　４．５．　 ｄ’　）ビス（１，３）ジオキソールをピリジン中に溶解させる。この溶液を冷 却し、トリフェニルホスフィン、次いで四臭化炭素を添加する。この反応物を適 当時間撹拌する。メタノールを加え、生成物を適当な方法で単離する。 ｃ）　１．３−ビス　８−メチルチオ−２２６，６−チトラメチルベンゾ　１． ２−ｄ：　４．５−ｄ’　ビス　１．３　ジオキソ−ルー４−イル　アセトン４ −ブロモメチル−８−メチルチオ−２，２，６，６−チトラメチルベンゾ　・（ １，２−ｄ：　４．５−ｄ’）ビス（１，３）ジオキソールを、乾燥した、アル ゴン充填反応容器中で、乾燥エーテルに溶解させる。この溶液をドライアイスエ タノール浴で冷却する。攪拌しながらヘキサン中のブチルリチウムを添加する。 ハロゲン金属交換反応が完了した後、乾燥エーテルに溶解したエチル（Ｎ、Ｎ− ジメチル）カルバメートを添加する。反応物を加水分解し、生成物を再結晶法、 クロマトグラフィー法またはこれら方法の組合せによりＦｌｌ製する。 ｄ）　１．１−ジブロモ−１３−ビス　８−メチルチオ−２２６ローテトラメチ ルペンゾ　１２−ｄ：　４．５−ｄ’　ビス　１３　ジオキソ−ルー４−イル　 アセΣヱ １．３−ビス（８−メチルチオ−２，２，６，６−チトラメチルベンゾ（１，２ −ｄ：４．５−ｄｉ　ビス（１，３）ジオキソ−ルー４−イル）アセトン全溶媒 中に溶解させる。塩基の存在下で臭素を添加する。処理した後、この反応ζを加 水分解して生成物を再結晶法、クロマトグラフィー法またはこれら方法の組合せ により精製する。 ｅ）　ス、−３−λ−（影２１ヱー九エニ’ｊＪＡＬ計！トラメチルベンゾ　上 す−Ａ」ｊｌづ？Ｘ」旦　ジ埼キソールー４〜イル　フクロプロペノ２トリエチ ルアミンを（Ｈ２Ｃ１２中に撹拌しながら溶解させる。 ＣＨ２Ｃｌ２中の１，１−ジブロモ−１，３−ビス（８−メチルチオ−２，２， ６，６−チトラメチルベンノＮ、２−ｄ：　４．５−ｄ’）ビス（１，３）ジオ キソ−ルー４−イル）アセトンをゆっくり添加する。完了後、この反応混合物を 処理する。生成物を再結晶法、クロマトグラフィー法またはこれら方法の組合セ により１ｔＬｌｔす７＋６ ｆ）ｉｋヒドロキシ２．３−ジ　８−メチルチオ−２２，６６−チトラメチルベ 乙Ｕ±ｊ□−ｄｉ４工５−ｄωビス　１３　ジオキソ−ルー４−イル　−１と２ １−）リエチルアンモニウムカルボキシレート　インドリジン２．３−ジ（８− メチルチオ−２，２，６，６−チトラメチルベンゾ（１，２−ｄ４．５−ｄ’） ビス（１，３）ジオキソ−ルー４−イル）シクロプロペノンとビリノン−３，４ −ジカルボン酸とを、乾燥した、アルゴン充填反応フラスコ中で混合する。乾燥 した脱気溶媒およびトリエチルアミンを添加する。この反応混合物を生成物が形 成されなくなるまで撹拌する。 この生成物を再結晶法、クロマトグラフィー法またはこれら方法の組合せにより ＩｔＬ＄ｌｔする。ラジカルを常法により生成させる。 大１」１ζユ ８〜オキシキノリニルｊ　’）　ｈ　Ｉ’ｖ８−ヒドロキシキノリン（０，１４ ５ｆｆ、１飄−０ｌ）をアセトン（２０■ｌ）とＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（ｌ０ｍ１）と の混合液中に溶解させた。水酸化ナトリウム（ＬＭ水溶液ｌ■ｌ）を添加した。 １ｐ−ベンゾキノンをアセトニトリル（２０■ｌ）中にｆｆｇ解させた。内溶液 をアルゴンで３０分間パージし、次いで混合した。茜色から暗緑色への瞬間的を 色変化が観察された。。 ラジカルの形成がＥＳＲの測定により証男された。 寒１」−ス］− ８−チオメチル−２，２，６，６−チトラメチルベンゾ　１２−ｄ：　４．５− ｄ’　ビス　１３　ジオキソ−ルー４−オキシラジカル水酸化ナトリウム（３２ ｇ、８０ｍｍａｌ）とフェリシアン酸カリウム（２５０ｍｇ、０．７６ｍ５＋ｏ ｌ　）を水（８０■ｌ）中１：溶解させた。次イテ、４−ヒドロキシ−８−チオ メチル−２，２，６，６−チトラメチルベンゾ（１，２−ｄ：　４．５−ｄ°〕 　ビＸ　（１，３）　ジオキソ−ｒしく１０１］＊ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添 加Ｌ、コノ溶液を２時間かけて８０℃まで加熱した。橙色がも淡緑色への色変化 が観察された。ラジカルの生成がＥＳＨの測定で証明された。 ＥＳＲ周ｊｌｔｌ　５４８．９　ＭＨｚ。 ａ　ｓ　−１０６ｍｇ、Ｌ　Ｗ　＝　５３ｍｇをともなう５本線。 大ｊｊｉ互ｊ− 〇 フェノール（５０２，１ｍｇ、５．３３５ｍ−ｏｌ）をＤＭＦ（４ｍ１．　乾燥 アルドソノヒシュアシールＥ　ＡＩｄｒｌｃｈｓｕｒｅｓｅａｌ］　ンに溶解さ せた。水素化ナトリウム（１５９，９ｍｇ、５．３３０ｍｍｏｌ、白色油中８０ ％）を乾燥石油エーテル（ＮａＨの安定化の後、はとんどの石油エーテルをデカ ントする）で２回洗浄し、アルゴンガスで乾燥し、次いで前記フェノール性溶液 に加えた。得られたＷＩ液をアルゴン下で？ｋｙｇを発生させながら撹１した。 ガスの発生が止んだ時屯で、テトラフルオロキノン（１９９，０ｍｇ、１．１０ ５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その間混合物を氷水浴で冷却した。得られた溶 液を４８時間攪拌し、希塩酸で醗性にし、次いで蒸発させた。水を加えて生成物 をＣＨＣｈ（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２５＠ｌ）で洗浄し、乾 燥しくＮａ２５Ｏａ）、ろ通し、次いで蒸発させることにより、０７ｇの粗生成 物を得た。 シリカゲルを用い、ＣＨＣｌ３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製 物を得た。収量２５０ｍｇ　（４７％）。生成物を’）Ｉ　ＮＭＲおよび”ＣＮ ＭＲスペクトル法で同定した。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ、３００ＭＩＩ２）δ：　７．１７　（ｍ、８Ｌ　Ａｒ） 、７０１（■、４Ｆ１．　Ａｒ）、６８６（■、８Ｈ１＾「）。 ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，７５ＭＨｚ）δ：　１７１．４８．１５１１ｉ、３７ ．１４２．５０．１２９．４６．１２３．９１．１１６．８０゜少量の興穫化合 物もクロマトグラフィーによる分離で傳られた。 ＭＳおよびＮＭＲデータを用いることにより、この生成物は次のように同定され た。 セミキノンアニオンラジカルは常法により実施例の生成物から得られる。 施例２６および２７ 以下の生成物を、実施例２５に記載された方法と同様の方法で合成した（収率　 それぞれ３９％および４５％）。 対応するラジカルは常法を用いて生成される。 寒薯例２８ こノセミキノンを、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ＯｒｇａｎＬｓｃｈｅｎ　Ｃｈ ａｓｔｅ　−Ｈｏｕｂｅｎ＋１ｅｙｌ　ｐｐ　４６４−４６５　ｎｕｍｂｅｒ　 ＶＩＩ／３ａ　１９７７１ｍ従ッテ作１ｉｉ　Ｌ−ｆ：。コノ生成物を熱エタノ ールから結晶化した。このラジカルはｔ法を用いて生成される。 及墓！１ユ ａ） Ｎ２雰囲気を保持しながらＰ　ｈ　Ｓ　０２Ｎ　ａ　（１，６５７９１＋、０． ０１０１＋＋ｏｌ）を水（１００■ｌ）中に溶解した。Ｐ　ｈ　Ｓ　０２Ｈを製 造するためにＭＣＩ（１２Ｍ、０．８４ｍ１．　０．１０１ｍｏｌ）を添加した 。Ｎ２でフラッシュしながらペンツキノン（０，０１■ｏ１．１．０８１　ｇ　 ’Ｉ　を添加した。白色ないし灰色の沈澱が即座に形成された。溶液を５分間撹 拌し、Ｎ２下でろ過しくガラスシンターＮ０３）、蒸留水（２０■ｌ）で洗浄し 、−昼夜真空（＋２０℃）で乾燥した。収量２．０８’ｇ、この生成物をＩＨお よび”ＣＮＭＲスペクトル法で同定した。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、　３００閾Ｆｉｚ）　δ　６．８２（ｄ、１ｌｌ）　 、７．０１（ｄｄ、ＩＨ）　、７．２４　（ｄ、１旧、７．５８−７．７３　（ ■、３＋１．　Ｐｈ）、８．（１０（■、２＋１．　Ｐｈ）、７．４−７．７（ ｂ、０Ｈ１２Ｈ）。 １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，７５ＭＨｚ）δ１５０．７２．１４Ｂ、９７．１４ １．９１、＋３４．２０、＋２９．８３，１２７．７０，１２５．４３，１２４ ．２４．１１９．８８．１１７．８０．１１４．４７１＋ ｂ） フェニルスルホニルハイドロキノン（０，０２５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ ２ＣＨ２Ｃ１２（４中ｔｒｉ解させた。シリカゲル（０，５ｇ）とＮａ１Ｏａ（ Ｎ２０中０．６５Ｍ、０．５嘗ｌ）とを添加した。透明な溶液は即座に黄色に変 化し、そして１５分間撹拌の後、溶液をシリカの短いプラグを通してろ過した。 この生成物をＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。収量０．０２１８ｇ。 この生成物を１Ｈおよび”ＣＮＭＲスベ３クトル法で同定した。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００Ｍ１１Ｚ）２６．７５（ｄ、１１（、Ｊ＝Ｉ０ ．２Ｈｚ）、６．８６　（Ｑ、ＩＨ，Ｊａ＝１０．２１（ｚ、Ｊｂ＝２．３ＦＩ ｚ）　、７．６２　（ｄ、１１（、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５５−７．６２　（ ｍ、２８．　ａｒｏｔ　Ｈ）、７．６６−７．７３　（ｍ、Ｉｌｌ、ａｒｏｍ、 Ｈ）、８．０７−８．１２　（園、２１（，５ｒｏｓ、Ｒ）。 １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，７５ＭＨｚ）　Ｊ　：　１８５．７９，１８０．８ ２，１３８．１３．１３７．０？、１３６．９０．１３６．８４．１３４．７７ ．１２９．６７．１２９．３１゜ラジカルは常法を用いて生成される。 に１例３Ｏ Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ２ｒ　ｈ　（０，８２９ｇ、５．０５ｓｍｏｌ）をＮ２下でＮ２ ０　（５０ｍｌ）　Ｉ：溶解した。ＨＣｌ　（０，４２ｍ１、濃）、次いでモノ フェニルスルボニルキノン（１，２４１３ｇ、５諺−０１）を添加した。このキ ノンは溶解しなかったので、ＴＨＦ（５０■ｌ）を添加すると同時に基質が溶解 した。赤色になり、この色は１５分以内に褐色に変化した。ｌ　ＭＣＩ　（２滴 、濃）を添加したところ溶液はより透明になった。ｐＨは約５と測定された、Ｔ ＬＣ分析は新規な親油性の生成物を示した。ＴＩ（Ｆｔ留去し、水相をＥｔＯＡ ｃ（３Ｘ１００請ｌ）で１自出した。最初の生白８３でオロ分離が幾分難しいと 観察された。適量の飽和ＮａＣ１溶液を添加すると、この相は分離した。複合Ｅ ｔＯＡｃオＵを飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥しく　ＮＦ１２　ＳＯａ　）、 ろ過し、次（１で蒸発させた。この生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、短−シリカ カラムを通してろ過した。 蒸発により灰色粉末が得られた。収率３０％。 この生成物はＩＨＮＭＲスペクト］し法で同定された。 ラジカルは、を法により形成される。 、！Ｆ！Ｉ例３１ コノハイドロキノンはＣａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、＋９６２．４Ｑ、　１２３５ 頁の手員［に従って合成される。所望により溶媒はＤＭＦ　ｌ二変更してもよく 、また反応をより高温で行なつもよりｔ、ラジカル＋！常法番二より生成するこ とができる。 ９例３２ 予め乾燥石油エーテル（２ＸＳｍｌ）で洗浄し、Ｎ２流下に乾燥させた水素化ナ トリウム（１，（Ｉｌｌ　ｇ、００６６モル、鉱油中８０％）を、０℃でＤＭＲ （５５ｍｌ）中のＥ　ｔ　Ｓ　Ｈ（４，１００６ｇ、０．６６モル）溶液に加え た。 得られた濃スラリーを、滴下漏斗に移し、ベンゼン（１００■１）中のクロラニ ル（３，６８８２ｇ、０．０１５モル）の撹ｔｊ！（＋１０℃）溶液に、４０分 間にわたって除々に加えた。この反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した 。希ＭＣＩ（約ＩＭ）を加えてｐＨを６にした。この溶液を、≦４０℃／４１■ Ｒｇで蒸発させたａ　得られた黒色の油状物は、ＣＨＣｌ３と水（低いｐＨを確 保するために加えた少量の＄ＨＣ１ｔ−含む）との間で分割した。水相を、ＣＨ Ｃｌ３（４Ｘ１００ｍ１）で抽出した。合併したＣＨＣ１ｒ相を水（Ｉ　Ｘ１０ ０ｍ１）で洗浄１−１乾燥（Ｎａ２ＳＯａ）　Ｉ−た。蒸発すると黒色の油状物 が得られ、これを水／エタノールの混合物中で結晶化した（熱ＥｔＯＨに溶解し 、曇りが生じるまで軌水を加えた）。この混合物を、再び加熱し、結晶化を誘発 するためにこすった。 生成物は、３００ｍｇの収量で黄色の結晶として単離された。ＩＩ！＋定および 確認は、’ＨＮＭＲ，ＩＲスペクトルおよびＭＳによって行われた。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００１４１１Ｚ）δ：　７．３７　（ｓ、（ｉｌｌ 、ＳＲ）、２．９２（Ｑ、　ＣＲ２、ＳＲ）　、１．２１　（Ｃ１３，１２）１ ）　。 口ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ、）ｓｘＲｚ）　δ　：　１５２．４２、　１２５． ．０７、　２９．７３．１４７１゜ より多くのＥｔＳＨを用いることにより、より高訃１収量をもたらした。 ラジカルは、従来技術により発生させることＩＪｔできる。 １度！ユニ この反応は、実施例３２と同様にして行った。 生成物は、マススペクトルにより同定した。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ、３００ＭＨｚ）　δ　７．６９（ｓ、Ｏ１＋、２Ｈ）、 １．３１（ｓ、Ｃｌコ、２７Ｈ）。 ”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３，７５ＭＨｚ）δ　１５５．６１．　１２ｇ、　 ０３．５０４２、左亙ヱ主１ Ｌ　Ｆｅ１ｓｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　ＪＡＣ３７０，＋９４８．　ｐ３１６５に 記載されているようにして、テトラフェノキシベンゾキノンを、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４ で還元し、テトラフェノキシハイドロキノンとする。 生成物を、結晶化またはクロマトグラフィーにより、ある塾１１よこれらのＪｌ ｌＦ？の組み合わせにより精製する。 実施例３５ テトラフェノキジペンゾキノンを、ＥｔＯＨおよび水の混合物中の過剰Ｎ　ａ　 Ｂ　Ｈａで還元する。生成物を、抽出またはクロマトグラフィーにより、あるい はこれらの技術の組み合わせ１二より精製する。 次いで生成物を、モノアルキル化またはモノエーテル化すると、下記のフェノキ シラジカル前駆体が得られる。 テトラフェノキシハイドロキノンを、ピリジン中で常４にて２−３日間、ｌ当量 のＭｅＳＯ２Ｃ１でモノメシル化する。生成物Ｉよ、抽出およびクロマトグラフ ィーにより低収量から中程度収量で単難さ人為９１１３６ ２．６−シフエニルスルホニルノ）イドロキノンを、ビ’Ｊジン中、常ンｌから 高温で２−３日間、１当量のＭｅＳＯ２Ｃ１＋二てモノメシルイヒする。生成物 を、抽出およびクロマトグラフィーによりＩＫ　Ｉｌｌ　ｔＦｌ製する。 １１危ユニ テトラエチルチオハイドロキノンを、ピリジン中、家屋で２−４日間、ＭｅＳＯ ２ＣＩＥでそツメシル化する。生成物を、Ｉ出出およびクロマトグラフィーによ 吟ｌｌ１ｊＩＩする。 ラジカルは、従来技術により実施例３４〜３７の化合物力・ら発生させることが できる。 す例３Ｂ テトラエチルチオハイドロキノンモノメシレートを、Ｎ２雰囲気下、暗所で二階 化鉛（過剰）と撹拌する。サンプルを少し取り出し、遠・シ・分ｌＩまたは脱酸 素シリカを通して濾過し、ＥＳＲにより、あるいはＯＭＲＩシグナルエンハンス メント測定により分析する。生成物を、遠・シ・分離、濾過、および再結晶また はクロマトグラフィーにより精製する。 ６ユ ２．６−ジクロロハイドロキノン・モノメチルエーテルを、過剰のＫｓＦ　ｅ　 （ＣＮ）　＠と共にベンゼン中で、採取したサンプルがラジカルへの高い変化率 を示すまで撹拌する。生成物を実施例３８に記載したようにして精製する。 １１例４０ ６種のフェノキシラジカル前駆体を、下記の反応スキーム（Ｍｕｅｌｌｅｒ、　 Ｅ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｂａｒ、　９３．２６４９　ｆ１９６０１お よびＭｕｅｌＬｅｒ。 Ｅ、　ａｎｄ　Ｌｅｙ、　Ｌ　Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、　８７．９２２０９５４１ も参照）に従って製造する。 これらの相当するフェノキシラジカルを、従来技術により生成さフェノキシラジ カル前駆体を、下記の三量体化縮合反応（Ｍａｒｔｌｎｓｏｎ、Ｐ、ｅｔ　ａｌ 、、Ａｃｔａ　Ｃｈｅｔ　５ｃａｎｄ、２３：　７５１−６４　＋１９６９１参 町）によって製造する。 反応スキームの第一段階において、酢酸中の１．３．５−）リビバロイルベンゼ ンおよびエタンジチオールの熱溶液に、ＢＦ３・０Ｅｔ２（Ｂｈとして４８％） を滴下し、反応混合物を一昼夜放置して結晶化させる。冷却後、結晶を分離する 。これらの結晶をろ別し、後の反応工程に使用するために再結晶する。 このフェノール目的生成物は、直接に、または下記の反応スキームに従って立体 障害基中の硫黄を酸化した後に、ラジカルに変えることができる。 工程（ｂ）において、２−ヒドロキシ−１，３，５−）リビバロイルベンゼン・ トリ七チレンチオヶタールを、ＣＨ２Ｃｌ２に常温で溶解する。 モノバラフタル僚マグネシウムＣＩＩＩＰＡ）および水に溶解した硫醗水素テト ラーｎ−ブチルアンモニウム（Ｑ　＋　ＢＳＱａ−）を滴下する。 反応は数時間後に完結する。相分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯｒ溶液で洗浄す る。エーテル相を乾燥しくＭａ２ＳＯ４）、溶剤を！Ｓ発させると生成物が残る 。これは蒸留、結晶化またはクロマトグラブイ−１あるいはこれらの組み合わせ によって精製することができる。 Ｘ濃」しくス （Ｂｅａｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ、Ｎｅｗ　Ｊ、Ｃｈｅｍ　ｕ：８７５−４８０　（ １９８Ｂ）参照）ｐ−ベンゾキノンを１罹（６０％）に溶解する。室温で効率よ （ｔｌｔｉ“しながら、チオフェノールを徐々に加える。撹拌＃＆（３〜４日） 、大量の赤色性Ｒが生成し、これをろ刑する。この生成物は結晶化することがで き、二つの異性体生成物（それぞれ２．６−および２．４−ｎ性体）はクロマト グラフィーにより分離することができる。キノン生成物の還元を、蛾水ＥｔＯＨ 中でＮａＢＨａを用いて行う。撹拌後、２ＭＭＣｌをｐＨ−２〜３になるまで加 える。エタノールを蒸発し、残留物をエーテルと水の間に分配させる。エーテル 相を乾燥しく！Ｉａ２ＳＯａ）、溶剤を蒸発する。残った残留物を更に精製する ことなく使用した。生成Ｔｈ（２，６−イソフエニルチオハイドロキノン）の〇 −アルキル化は、乾燥ジオキサン中で、凝縮させて溶液にしたイソブチレノおよ び触１１ｊｌの濃硫酸を用いて行うことができる。反応フラスコを京封し、反応 混合物を室温で１０時間撹拌する。次いで反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和 する（Ｃ０２の発生が止むまで）。乾燥後（Ｎａ２ＳＯａ）、溶剤を蒸発すると 、ｔ−ブトキシレート化生成物が得られる。 ２．６−シフエニルチオー４−ｔ−ブトキシフェノールをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し 、メタクロロ通安ｅ、香Ｒ（ＭＣＰＢＡ）および水に溶解したＱ＋Ｈ３Ｏ４−と 混合する。還流下に効率的な撹拌を２０時間持続する。亜硫酸ナトリウムを加え て過剰のＭＣＰＢＡを還元する。高真空中で濃縮し、反応混合物を仕上げ処理す ると、生成物が得られる。 この生成物を蒸留、結晶化またはクロマトグラフィー、あるいはこれらの組み合 わせにより精製する。　゛大１１ＵＰ＋４３ この反応は、ｔｌｌｌｓａｎ　ｅｔ　ａｌ、　（Ｃｈｅ■Ｂｅｒ、　４２：　２ ５３９−２５４８　ｆ１９０９１）の方法に従って行われる。他のオキシダント を選択する場合、同様の反応シーケンスを、対応する５−Ｃ０ＯＨ＆ｌ導体を得 るために用いろことができる。 寒濃例４４ ３．４．５−トリメトキシフェノールを、室温で２ＭのＮａＯＨ溶液に？Ｂ解す るウ　ホルムアルデヒド溶液（３７％）を加え、この混合物を室温で２日間攪拌 する。次いで反応混合物を、希酢Ｆｌ（５０％）で（ｐＨ＝６〜７に）中和し、 生成物を単離し、精製しないで次の反応工程に用いる。 第１反応工程の生成物を、乾燥アセトンに溶解し、活性Ｍｎ０ｚを加える。混合 物を、室温で２４時間攪拌する。この混合物を濾過し、Ｉ！！液を酸性イオン交 換体（例えば、Ｄｏｗｅｘ　５０Ｘ　Ｂ　）で処理し、再度濾過する。溶剖を蒸 発した後、ジアルデヒド生成物が単離できる。 この化合物を、加温しながら氷酢酸に溶解する。冷却後、エタンジチオールと数 滴のＢＦ３・０Ｅｔ２を加える６　２０時間撹拌する。減圧（１〜２トル）下で 酢酸を蒸発し、得られた残留物が所望の生成物である化合物（Ａ）である。 この化合物（Ａ）の酸化を、Ｈ２Ｏ２（３５％）で、氷酢酸中にておこなう。室 温で４８時間撹拌する。過剰の過酸化物を、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を庄を 深く加えることにより分解する。次いで化合物ＣＢ）を、蒸留、結晶化またはク ロマトグラフィーにより、あるいはこれらの組み合わせにより精製する。 ０例４５ ｐ−ヒドロキシメチルフェノールを、ジオキサンに溶解し、この溶液にイソブチ レンを縮合させ、触媒量の鍼＊ａ　ｆ加えてエーテル化する。生成物をＮ　ａ　 ＯＨ７ｇ液（５０％）に加え、次いで室温でホルムアルデヒド溶液（３７％）を 加えることによって、ジヒドロキシメチル誘導体ｌ二変えることができる。この 生成物の酸化は、アセトン中の活ｔｊ：Ｍｎｏ２（２０当量）を用いておこなう 。次の反応工程では、出発生成物を氷酢酸にｉｆｆ解し、エタン・ジチオール（ ２５当量）と数滴のＢＦ３・０Ｅｔ２を加える。−晩攪拌した壕、反に混合物を 、溶削を５発させてＷＲ製する６　次いで残留物を、結晶化、蒸留またはクロマ トグラフィーにより、あるいはこれらの岨み合わせにより′Ｉ′Ｉｌ製する。 次いでこれをＭｎＯ２での他の酸化を行い、アルタＦを単離し、さらにＭｕｅｌ ｌｅｔ　ｅｔ　ａｌ　の一般的な方法（実施例４０参照）により、活性メチレン 化合物を用いて縮合すると、化合物（Ａ）が得られる。 フェノール基をジアゾメタンを用いて保護すると、化合物（Ｂ）が得られ、これ は酢酸中の遇醸化水素（２０当量）で酸化される。過剰のＡＮ化物を亜硫酸ナト リウムを加えて還元する。次し１で生成物を、結晶化、蒸留またはクロマトグラ フィーにより、あるν）１士これらの組み合わせにより精製する。 メチルエーテルを、アセトン中の沃化水軍を用（１で分解してフェノールとする ６　混合物を高罠空で乾燥するまで蒸発させる。このフェノールはアニオン形成 および酸化によって、そのラジカル番二変えることができる。Ｓ−酸化は、前述 のフェノ−Ｊし保護をすることなく行われる。 １員見ｊ１ 出発化合物を乾燥Ｅ　ｔ２ｏに溶解し、ｔ−Ｂ　ｕ　Ｌ　Ｉをシリンジで加える 。室１１で数時間撹拌し続ける。水でセ、冷した陵、相が分離され。 ＩＫ機相を処理する。生成物は、そのまま次の反応工程で用いる。この反応工程 では、生成物をア七トンに溶解し、活性Ｍｎ０ａで醸化する。室温で２４時間攪 拌した後、混合物を濾過し、減圧下に溶剤を蒸発させる。次いで生成物を、結晶 化、蒸留またはクロマトグラフィーにより、あるいはこれらの組み合わせにより 精製する。次いで前述のチオケタール化の標準的な方法を行う。次いで得られた チオケタール生成物を、結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーにより、あるい はこれらの組み合わせにより精製する。このチオケタールｔアセトンに溶解し、 ＭｎＯ２を加える。処理後、アルデヒド生成物は、そのまま次の工程で用いられ る。Ｍｕｅｌｌｅｔ　ｅｔ　ａｌ　の方法に従って、このアルデヒド化合物をジ メチルマロネートおよびピリジンと混合する（玉記参声）、、次いで生成物を、 結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーにより、あるいはこれらの組み合わせに より精製する。 次いで、これを酢酸中のｉＭｌ’ｌ化水素で酸水素る。処理後、過剰の過酸化物 を還元し、次いで生成物を、結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーにより、あ るいはこれらの組み合わせによりＴＩ４製する。 実施例４７ １至友土五羞 フェノールラジカル形成方法を、下記のスキームにより説明する。 フェリシアン化カリウム（０，２９［、０，８ミリモル）を、水際化カリウムで アルカリ性にした水に溶解した。ジエチルエーテル（８０曹１）を加え、この混 合物を３０分間アルゴンで泡立てた。３，５−ジ−３級ブチル−４−ヒドロキシ ベンズアルデヒド（０，１ｇ、０．４ミリモル）を加えた。４５分後、有機相は 黄色になり、ラジカルの存在がＥＳＲ測定法によって確認された。 ３．５−ノー３級ブチル−４−ヒドロキシアニノール（０１ｇ、０４ミリモル） を、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）に溶解し、この混合物を３０分間アルゴンで 泡立てた。フェリシアン化カリウム（０，２９ｇ）　ヲ水（１００鵬ｌ）に溶解 し、これを水酸化カリウムでアルカリにし、３０分間アルゴンで泡立てた。これ らのｉｌｌ液を混合すると、１０分後有機相は赤色になり、ラジカルの存在がＥ ＳＲ測定法によって確認された。 ３ｍ このＳ−メチル化ジ−ケタール（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）を、アルゴン 下ＴＨＦ（５０１１Ｎａ上で蒸留）に溶解した。この混合物を一７０℃冷却した 。ｎ−ブチルリチウム（０８■ｌ、２．０ミリモル）をシリンジで加えた。混合 物を一７０ｔで２時間撹拌した。デユワ−フラスコを取り除き、混合物を、３時 間ｏ２で泡立てた。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、固形物を沈澱させた 。これを濾過し、ＩＮのＮａＱ）（に溶解し、Ｅ　ｔ２０で洗浄した。有機相を ＩＮのＮａ０Ｈ（１０１１）で２回抽出した。アルカリ性の水相を濃ＨＣＩでｐ Ｈ２に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ５０■ｌ）で抽出した。乾燥し、濾 過し、蒸発した後、生成物を単離した（１３０１ｇ、０．４６ミリモル：２５％ ）。ラジカル形成は、ＫＯＨおよびに３Ｆｅ　（ＣＮ）ａを用いて前述したよう にしておこなう。 ｍ土」− アントラキノン−２，６−ジスルホン酸二ナトリウム塩（＾１ｄｒ１ｅｈ＾９゜ ０６０−８）を、ｐＨ１１に緩衝した水溶液に、２．５ｍＭの濃度で溶解した。 ０２５当量のＮａＢＨ４を加えると、この溶液のＥＳＲスペクトルは、２００Ｇ 磁界強度において線幅２８ｍＧで２３本の線を示シた。オーバーハウザーエンハ ンスメントは、５Ｗの照射パワーで中・シ・線に押針して、ｌ　４０　（１４０ ００％）であった。 左胤旦１Ａ アントラキノン−２，７−ジスルホン酸二ナトリウム塩（Ｊａｎｓｓｅｎ）　＊ 、ｐＨ１１１１緩衝した水溶液に、２．５ｍＭの濃度で溶解した。 ０２５当量のＮａＢＨ−を加えると、このａｎのＥＳＲスペクトルは、２００Ｇ 磁界強度において線幅５０ｍＧで２３本の線を示した。 オーバーハウザーエンハンスメントは、５Ｗの照射パワーで中心線に一財して、 ７２　（７２００％）であった。 叉１９＋１５１ ０＋ 〇− ２，３，５，６−チトラフエノキシベンゾキノンを、ＴＨＦとｐｉ（１１に緩衝 した水溶液（３，５１０，５）との混合物に、２．５ｍＭの濃度で溶解した。０ ２５当量のＮａＢＨ４を加えると、この溶液のＥＳＲスペクトルは、ｚｏｏｃ磁 界強度において線幅１６ｍＧで９本の線を示した。　オーバーハウザーエンハン スメントは、５Ｗの照射パワーで中・し−線に卵射して、１１４　（１１４００ ％）であった。 λ亙■玉１ ２．３，５．６−チトラフタルイミドベンゾキノンを、ＤＭＦに５．０ｍＭの濃 度で溶解した。０，２５当量のＮａＢＨａを加えると、この溶液ＩＦ）ＥＳＲＸ ベクトルは、２００Ｇ磁界強度において線幅３０ｍＧがつａ）（−４００ｍＧで ９本の線を示した。オーバーハウザーエンハンスメントは、５Ｗの＝ａｔパワー で中心線に照射して、ｓ　（ｓｏｏ％）であった。 λ遍ｊ町互」− 〇。 ２．３．５．６−ジチエニルベンゾキノンー２゛、２−ジスルホン酸二ナトリウ ム塩ｔ、ｐＨ１１＋＝緩衝した水溶液に、５．０ｍＭの濃度で溶解した。 ＯＺ５当量のＮｈＢＨａを力Ｕえると、この溶液のＥＳＲスペクトルは、２００ Ｇ磁界強度において線幅２８ｍＧおよびａＨ−１８０ｍＧで３本の縄を示した。 オーバーハウザーエンハンスメントは。 ５Ｗの町射パワーで中・シ・線に照射して、７２　（７２００％）であった。 寒」Ｕ艷１】− ガルピノキシルフリーラジカル（Ａｌｓｒｉｃｈ　Ｇ３０−７）を、トルエンに 。 ２．５ｍＭの濃度で溶解した。このＥＳＲスペクトルは、２００Ｇ磁界強度にお いて見掛は線幅的９・５Ｇで一つの幅の広いシグナルを示した。ＥＳＲスペクト ルの中・シ・線への４．５Ｗ６）照射パワーで、９９（９９００％）のオーバー ハウザーエンハンスメントが確認された。 １１叢玉１ ベンゼンとのＢＤ１’Ａフリーラジカル錯体（＾１ｊｒｉｃｈ　１５．２５６− ０）を、トルエンに、２．５ｍＭの濃度で溶解した。このＥＳＲスペクトルは、 ２００Ｇ磁界強度において見掛は線幅的９．０Ｇで幅の広い一つのシグナルを示 した。ＥＳＲベクトルの中・ひ線への５　ｏｗの照射パワーで、１６５　（１６ ５００％）のオーバーハウザーエンハンスメントが確認された。ＥＳＲスペクト ルの中心への２１ｍＷの照射パワーで、６　（６００％）のオーバーハウザーエ ンハンスメントが確とされた。 及亙豊１１ １−ベンゾイルインジゴをＴ　）Ｉ　Ｆ　（１０ｓＭ）に溶解し、ＮａＢＨａ（ ２５−Ｍ）を加えた。このＥＳＲスペクトルの中心への５０Ｗの照射パワーで、 ２０　（２０００％）のオーバーハウザーエンハンスメントが確認された。 １１例５７ １．６−ソベンゾイルインジゴを、Ｔ　ＨＦ　（１０ｍＭ）に溶解し。 Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈａ　（２，５冒１１）を加えた。このＥＳＲスペクトルの中、シ ・へのＳ、ＯＷの囲射パワーで、６５　（６５００％）のオーバーハウザーエン ハンスメントが確認された。 寒１」１Ｌ互 カリウムインジゴテトラスルホナート（＾１ｃｌｒｉｃｈ　２３．４０８−７） を、ｐＨ１１にｊｌｌＩした水溶液に、１０ｍＭの濃度で溶解した。溶液中に、 ラジカルが自然に形成された。このＥＳＲスペクトルは、６００および１２６ｍ Ｇのカップリング定数を有する１５×３本の綿を示した。この見掛は線幅は、３ ５ｍＧであった。このＥＳＲベクトルの中・し・へのＳ、ＯＷの■耐パワーで、 ７０　（７０００％）のオーバーハウザーエンハンスメントが確認された。 実施例５９ 〔ｌ ローズ／（ンカル（Ａｌｄｒｉｃｈ　１９．８２５−０）を、脱気Ｍ　ｅ　ＯＨ （１０ｍ１ｌ）に溶解し、加熱した。ラジカルは、自然に形成された。おそらく 溶液中の階素がオキシダントとして作用したためであろう。このラジカルは、明 らかにアロキシルラジカルと見做すこと力ｆできる。この冷却した溶液のＥＳＲ スペクトルは、ｊｌＩ幅１８１ｍＧｆ１３本の縄を示した。ＥＳＲベクトルの中 心への５．ＯＷの照射ノ噌ワーで、１２０（１２０００％）のオーバーハウザー エン／％ンスメントカを確認された。 ２．４．６−　）リフェニルフエノキシルニ量体（Ａｌｄｒｌｃｈ　２７．２４ ５−０）を、トルエン（乾燥、アルゴンで脱気）に溶解した。この二量体の最大 ａ度は、ラジカル着量体への解離がないと考えて１．２５ｍＭであった。ラジカ ルの対に・する最大濃度は、１００％の解離と考えると、理論的には２．５ｍＭ である。 この溶液は、５ガウスの見掛は線幅でＥＳＲスペクトＪしを示した。 しかし　オーバーハウザーエンハンスメンＦの実験から得られた下記結果から明 らかなように、この固有線幅はもつと狭６＋ｌ二ち′ｈ１ν１な２４ｍＭでのｑ ｔｔ効力は、４６のエン／％ンスメント（４６０％）を示し、８１０ｍＭでのｐ 、Ｈ効力は、２６のエンノ１ンスメント（２６００％）を示した。１４，１１周 波数は、ＥＳＲスペクトルの中・シ・におけるものであった。 寒ｍ ２．２−ジフェニル−１−ビクリルヒドラジル水和物フリーラジカル（Ａｌｄｒ ｉｃｈ　Ｄ　２１．１４０−０）を、ＴＨＦに、２．５ｍＭの濃度で溶解した。 このＥＳＲスペクトルは、２００Ｇ磁界強度においてｌト常に幅の広い１つのシ グナルを示した。ＥＳＲベクトルの中上・への５　ｏｗの照射パワーで、３９　 （３９００％）のす−バーハウザーエンハンスメントが確認された。３５０ｍＷ の一射バヮーで、５（５００％）のオーバーハウザーエンハンスメントが確認さ れた。 ｌ良貫ｊユ Ｍ、１１−ビス−２−ヒドロキシエチル　−３，５−ビス−１，１−ジメチルエ チル−４１ドロキシベンゼンカルボキシアミド３．５−ビス−（１，１−ジメチ ルエチル）−４−ヒドロキシベンゼンカルボ：／ＩＩ　（２，５ｇ、　０．０１ ０モル）およびジエ９　／−ル７ミン（１，０５ｇ、００１０モル）を、３０ｍ １の乾燥ジメチルホルムアミド番二溶解し、１０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミ ド中のジシクロへキシルカルボジイミド（２，１３ｇ、ｏ、ｏｉｏｓモル）を、 ５分間かけて加えた。−晩撹拌した後、得られた無色の懸濁液を濾過し、濾液を ′Ｉｓ発させ、３Ｘ２Ｓｍｌのベンゼンを加え、再び蒸発させると、白色固体が 得られ、これをトルエンから再結晶した。 収量　２．０６ｇ　（６１％）。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３．　３００ＭＨｚ）δ　７．３４（ｓ、２Ｈ１＾ ｒＨ）、５．４２　（ｓ、Ｉｌ、Ａｒ０Ｒ）　、４．２−２．６（ｍ、ＬＯＨ， （ｊｈｃＲ２０Ｈ）、１．４３　（ｓ、１８１．　Ｃ（ＣＨｔ）　３）マスＸ／ ＜クトル（ＡＰｃｌ、２５Ｖ）　：　ｍ／ｅ　（％ｒｅ１．　Ｉｎｔ、　）３３ Ｂ　（１００）　（＋４＋　１　＞、３２１（５）、１７４　（５）、１１５　 （５）、１０６　（３１）。 寒１」ｉ互」− 翼トビス−２３−ジヒドロキシプロピル　−３５−ビス−１，１−ジメチルエチ ル　−４−ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド３．５−ビス−（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシベンゼンカルボン酸（５，０ｇ、０．０２０モル ）およびビス−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミン（３，３ｇ、Ｇ、Ｑ ２（１モル）を、６０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、２０ｍ１の乾 燥ジメチルホルムアミド中のジシクロへキシルカルボジイミド（２，１３ｇ、０ ．０１０５モル）を加えた。−晩撹拌した後、得られた無色の懸濁液を濾過し、 濾液を蒸発させ、３×２５−１のベンゼンを加え、再蒸発すると、白色固体が得 られ、これをＨＰＬＣにより分析すると、出発原料と、１１題の化合物と、少な くとも２つの他の生成物との混合物であることが確認された。表題の化合物は、 分離ＩＦ　ＬＣで単離した。 収量　０．１ｇ（１％）（最適化されていない、未精製のＨＰＬＣでの収量；約 ３０％）。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（＋ＣＤ３ｈＳＱ、３００ＭＨｚ）　Ｊ　：　７．２０　（ｓ 、２Ｒ１＾ｒＨ）、５．０２（ｓ、ＩＨ１＾ｒｏｂ）、３．８−３．２　（ｍ、 １４Ｈ，ＣＨ２ＣＩＩ　（ＯＲ）　ＣＨｚＯＨ）、１．３６　（ｓ、１８１１． 　Ｃ（Ｃ！ｈ　ｌ　３　）”Ｆススベクトル：　（ＡＰｃｌ＋２５Ｖ）　＋　ｍ ／　ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）３９ｇ　（１００）　（ＩＩＩ＋　１　）、 ３０４（５）、２５０（７）、２０１　（１）　、１７Ｂ　（２）、１６Ｇ　（ １６）、１４２（４８）、ｌｏｔ　（４５）。 ｚ１０１旦」− １トビスー　２−ヒドロキシエチル　−２６−ビス−１１−ジメチルエチルベン ゼン−４−カルボキシアミド−１−オキシラジカル再蒸留したアルゴン−プラッ シュ水中のＮ、Ｎ−ビス−（２−とドロキシエチル）−３，５−ビス＝（１，１ −ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド飽和溶液（５０ ｓｌ中５０１ｇ）に、アルゴンでフラッシュしながらｌ　ｏｇの二酸化鉛を一度 に加えた。フラスコを通常のストッパーとテフロンテープで封とし、充分にｕｉ ｔした。得られた暗緑色の溶液は、そのままＥＳＲ測定に用いた。 ＥＳＲデータ（＋（２０，０，７５ｍＭ）　三重線、線幅−９ＱＱｍＧ、ａ　ｕ 　＝　１６５０　ｍ　Ｇ。 大」Ｕ艷工長□ Ｎ、Ｎ−ビス−２，３−ジヒドロキシプロピル　−２，６−ビス−１，１−ジメ チルエチル　−ベンゼンー４−カルボキシアミド−１−オキシラジカル再蒸留し たアルゴン−フラッシュ水中のに、に−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−３，５−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンゼンカル ボキシアミド飽和溶液（５０■ｌ中５０−ｇ）に、アルゴンでフラッシュしなが ら一度に１．０ｇの二酸化鉛を加えた。フラスコを通常のストッパーとテフロン テープで封止し、充分に振盪した６　得られた暗緑色の溶液は、そのままＥＳＲ 測定に用いた。 ＥＳＲデータ（Ｈ２Ｏ，３，７９ｇＭ）　三重線、線幅＝　９００ｍ　Ｇ　：ａ 　Ｍ　＝１８５０　ｍ　Ｇ　。 ＾」（男」Ｌ且 ８−））４’ｚ≦３３５．５−＋　）−７ｔ４ｙ−２２６６−？）　５ｆｉ＋＆ ｓ＞１１２−ｄ：　４．５−ｄ’　−ビス　１３　オキサチオール−４−オキシ ル表題の化合物は、下記のスキームにより製造された。 文献（Ｒ，Ｆｌｅｄｌｅｒ、　Ｂｅｒｌｃｈｔ＠９５．１７７１　＋１９６２１ ）に従って調製しｆ：２．６−ジオキシ−ベンゾＣ１，２−ｄ：　５．４−ｄ’ ）ビス（１，３）オキサチオール（１，０ｇ、４．４ミ’Ｊ　％　１１．　）を 、乾燥Ｊ　９　／　−ル（３０■ｌ）　Ｉｎ讐ｉ％し、次いでメタノール中のナ トリウムメトキシド溶液（メタノール２ｏ腸ｌおよびナトリウム２２ミリモルで 調製］を、１５分間かけて加えた。 １５分間撹拌した陵、混合物をジエチルエーテル（５０ｓ＋１）およびＩＭのＨ ＣＩ水ＷＪＫＩ　（２５■ｌ）に注入した。水和をエーテルで２回抽出し、合併 した有機相を乾燥（ＭｇＳＯｍ）　Ｌ、　１ｓ発した。残留物４０．６０ｇ）　 ヲ、７七）ノ（６■ｌ）を含む乾燥７七）　二）　’）　ル（４０■ｌ）に溶解 し、次いでＢＦ３・Ｅｔ２０（４■ｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、水（１ ００ｍｌ）およびジクロロメタン（５０■ｌ）を加えた。水相をジクロロメタン で２回抽出し、合併した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発した。褐色を帯 びた残留物を、溶離剤としてエチルアセテートシクロヘキサン（１５）を用いた 短いシリカカラムを通過させると、０３０ｇの黄色固体が得られ、これをさらに 分離ＨＰ　Ｌ　Ｃ（ＲＰ−１８、アセトニトリル　水８０：　２０）で精製した 。 収量　０．２５ｇ　（２３％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　１．８０　（ｓ 、１２［１、ＣＲ３＞、６．３５　（ｓ、ＩＨ）、６．７５（ｓ、ＬＨ）。 ｂ　）　ｇ−ｔ−ブトキシ−２，２，６，６−チトラメチルベンゾエ耘ｋ〔」江 辷（エビス　１，３　オキサチオール ２．２．６．６−チトラメチルベンゾ（１，２−ｄ：　５．４−ｄ’）ビス（１ ，３）オキサチオール（３００ｍｇ、１１８ミリモル）を、乾燥ジエチルエーテ ル（３０■ｌ）に溶解し、ｒＦｌ液を一７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−Ｂ ｕＬｌ溶液（２，５Ｍ、０．２５ｍ１）を加え、反応混合物を室温に達するまで 放置した。１時間撹拌した後、混合物を一７８℃に冷却し、＝７８℃に保った乾 燥エーテル中のＭ　ｇ　Ｂ　ｒ　２の溶液（マグネシウム６０閤ｇおよび１．２ −ジブロモエタンｏ２■ｌからエーテル２ｍｌ中で調製）に入れた。この混合物 を０℃で３０分間撹拌した後、乾燥エーテル（２■１）中のｔ−ブチルベルベン ゾエート（０２４■１．　０．１２ミリモル）溶液を加えた。０℃で１時間撹拌 した後、氷と０．１Ｍの）ＩＣＩ水溶液との混合物に注入した。水相をエーテル で３回抽出し、合併した有機相をＮａＨ３Ｏ５で、次いで２ＭのＮａＯＨで洗浄 し、乾燥（Ｍ＋＋ＳＯｍ　）　Ｌ−１蒸発シｆ：。生成物ヲ、分１１１　ＨＰ　 Ｌ　Ｃ（ＲＰ−１８、ＣＣ１１３Ｃ＋１２０８０：　２０）　テ精製シタ。収量 ＋　１２４１１１　（３２％）。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　δ　：１．３６（ｓ、９Ｌ　ｔ−Ｂｕ）　、 １．８２（＋、１２）１、ＣＲ３）、　６．５４（ｓ、　ｉｌ＋）　。 ｃ）８−メトキシ−２，２，６，６−チトラメチルペンゾ　１２−ｄ；　５４− ｄ’　ビス　１３　オキサチオール ７−ｔ−ブトキシ−２，２，６，６−チトラメチルペンゾ（１，２−ｄ；　５． ４−ｄ’）ビス−（１，３）オキサチオール（１５２ｍｇ、０４７ミリモル）を 、１．１．１−トリフルオロエタノール（４■ｌ）に溶解し、−１０℃に冷却し た。次いで１．１．１−）リフルオロエタノール（０，１１Ｍ、０．５２■ｌ） 中の（Ｆ３ＳＯ３Ｈの溶液を加え、混合物を一５℃で４０分間攪拌した。 次いでエーテル中のトリエチルアミンの溶液（０，１４Ｍ、０．４１ｍ１）を加 え、この溶液を蒸発し、生成物を分離ＨＰ　Ｌ　Ｃ（ＲＰ−１８、ｃｎ３ｃＮ： Ｒ２０８０：　２０）で精製した。収量　１１３璽ｇ（９０％）６’　ＨＮ　Ｍ 　Ｒ（ＣＤＣｈ）　δ　１．８６（ｓ、１２Ｈ，ＣＨ２）、４．７４　（ｓ、Ｉ Ｒ。 Ｏ１＋）、６．４０（ｓ、Ｉｌ＋）。 次いでこのフェノールを相転移条件を用いてメチル化した。すなわち、フェノー ル（０４８ミリモル、ｔ３０ｍｇ）の溶液を、テトラブチルアンモミラム硫−水 素塩（１６３■ｇ、０４８ミリモル）と、ＩＭのＮａＯＨ水溶液（２０■ｌ）と 、沃化メチル（２４ミリモル、０１５■ｌ）とともにＣ１１２Ｃ１２（２０■ｌ ）に溶解した。この混合物を１５時間激しく撹拌し、有機相を蒸発し、エーテル とともに磨り潰した。有機相を塩水で１次いで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯａ ）　シ、蒸発した。生成物を、分離１１ＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＩ（３ＣＮ　： 　Ｉ４２０８０　：　２０）　テｎ　ｍｌ　Ｌ　ｆ：、収量：　１３３Ｂ　（９ ７％　）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　Ｊ　：　１．８６　（５，１２Ｈ，Ｃ１１３）　、 ３．９２　（ｓ、３Ｈ１ＱＣＨｔ　）、　６．５２　（ｓ、　ＩＨ）６ｄ）４− ｔ−ブトキシ−８〜メトキシ−２２６ローテトラメチルベンゾ　１２−ｄ　＋　 ５．４−ｄ’　ビス　１３　オキサチオール７−メドキシー２．２，６．６−チ トラメチルベンゾ（１，２−ｄ；　５．４−ｄ’）ビス（１，３）オキサチオー ル（１４２■ｇ、　ｏ、ｓｏミリモル）を、乾燥ジエチルエーテル（２０■ｌ） に溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２，５Ｍ、 ０．２５ｍ１）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。−７８℃に冷却し た後、この溶液を一７８℃に保持したエーテル中のＭｇＢｒ２の溶液（マグネシ ウム２４−ｇおよび１．２−ジプロモエタン０．０８６ｍ１からエーテル２■ｌ 中で調製）に移した。０℃で４５分間撹拌した後、乾燥エーテル（２０■ｌ）中 のｔ−プヂルパーペンゾエート（０６ミリモル、０．１１曽ｌ）を加えた。さら に１時間撹拌した後、この混合物を氷と０．１ＭのＨＣＩとの混合物に注入した 。水相をエーテルで３回抽出し、合併した有機相をＮａＨ３Ｏ３水溶液で。 次いで２ＭのＮａＯＨで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯｍ）　Ｌ、蒸発した。生成物 を、分ｔｌ　ＨＰ　Ｌ　Ｃ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ　：　Ｉ２０８０　：　２ ０）　テｔＦＩ　ＩＪ　Ｌ　ｆ：。 収量　６ｏ腸ｇ（３４％）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　Ｊ　：　１．３９　（ｓ、９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１． ８４（ｓ、１２８、ＣＦＩ３）、３．８８（ｓ、３８．　０ＣＨ３）。 ｅ）４−且ヱ二上之」ヨ目ヨヒ？）５ムＬム」ノ」コ」工２．２６．と２上ラメ チル−ベンゾ　１．２−ｄ：　５．４−ｄ’　ビス　１，３　オキサチオール４ −ｔ−ブＦキシー８−メトキシ−２，２，６，６−チトラメチルベンゾ（１，２ −ｄ；５．４−ｄ’）ビス（１，３）オキサチオール（６０■ｇ、０１７ミリモ ル）を、氷酢酸に溶解し、過酸化水素水ｆｆｉ＊　（３＊１．　３６％）を加え た。この溶８！を、１時間１００℃に加熱した。２ＭのＮａＯＨ水溶液で溶液を 中和した後、混合物をエチルアセテートで３回袖出した。合併した１ｒ機相や乾 燥（翼ｇｓ０４）Ｌ、蒸発した。生成物を、分離ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＴ１ ３ＣＭ：　ＲＰ０８０：　２０）で精製した。収量　２５■ｇ（３５％）。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ　１．６９（ｓ、１２Ｆ１．　ＣＨ３） 、３．６８（ｓ、３Ｈ１ＯＣＲ３）、３．８　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ１０旧。 ｒ）８−メ　トキシ≦１１Ｊｈ二二力」二重コニ１ユ仁ゴーｌ己１１−たユニＬ ノニーに！ご＜７２４−工−ＬＬ礼コ［ニー５工４−ｄ二つ−ビス　１３　オキ サチオール−４−オキシこのラジカルは、オキシダントとしてＰｂＯ２また１ｆ ＫｚＦｅ　（ＣＮ）　ｅを用いて、４−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラオ キソ−８−メトキシ−２，２゜６．６−チトラメチルベン／　（１，２−ｄ：　 ５．４−ｄ’）ビス（１，３）オキサチオールから製造される。 友１里１ユ １−ブトキシカルボニル−１−ビス　８−４−メチルチオ−２２６ローテトラメ チルベン／　１２−ｄ：　Ｓ、４−ｄ’　ビス　１３　ジチオール　メチル表題 の化合物は、下記のスキームにより製造される。 ２．２．６．６−チトラメチルベンゾ（１，２−ｄ：　５．４−ｄ’）ビス（１ ，３）ジチオールを、ジエチル中のｒ（−Ｂ　ｕ　Ｌ　ｔでリチウム化し、次い でジメチルジスルフィドと反応させると、４−メチルチオ−２，２，６，６−チ トラメチルベンノＨ，ｚ−ｄ：　ｓ、４−ｄ’）ビス（１，３）ジチオールが得 られる。次いでこの化合物を、濃硫酸と米酢■（１：１０）の混合物からなる溶 削中のｎ−プチルグリオキサレー）（０５当量）と反応させる（Ｇ。 Ｖｅｒｂｅｒ、　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｔ　４９．１８９８　ｆ１９５９１に類似） 。中和、抽出を含む処理の陵、生成物を分１ＩＨＰＬｃにより精製する。生成し たｎ−ブチルビス（訃（メチルチオ−２，２，６，６−チトラメチルペンゾ（１ ，２−ｄ：　Ｓ。 ４−ｄ’）ビス（１，３）ジチオール〕アセテートは、水酸化ナトリウムの１０ ％溶液で加水分解し、標準的な方法に従って、他のエステル、アミド、千オニス テルおよび無水物等に変えることができる。ｎ−ブチルビス〔８−（メチルチオ −２，２，６，６−チトラメチルベンゾ（１，２−ｄ：５．４−ｄ’〕　ビス（ １，３）ジチオール〕アセテートを、常温でテトラヒドロフラン中のｎ−Ｂ　ｕ 　Ｌ　ｉ　ｆ処理し＋　ＩＩ！素に曝すと、最初に生成したエルレートアニオン が酸化されて、安定な表題の化合物となる（ＰＯ’　Ｎｅ１ｌｌ　ａｎｄ　Ａ、 　Ｆ、　Ｈｅｇａｒｔｙ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｃ　５２．２１１３　（１ ９８７１に類似）ａ 寒１２」」 Ｎ、Ｎ’−ビス　２３−ジヒドロキシプロピル　−２４６−）リョードフエノキ シドー３．５−ジカルボン酸ジアミド表頃の化合物は、下記のスキームにより製 造された。 ジメチル１−ヒドロキシベンゼン−３，５−ジカルボン５−ヒドロキシイソフタ ルＩｌ！（５４，６ｇ、０３０モル、＾１ｄｒｉｃｈ　３１゜１２７−８）を、 鉦水メタノール（３００■ｌ）に溶解した。濃硫ｆｆｉ　（１５ｍｌ）を加え、 反応混合物を１９時間還流魔度で加熱し、次いで一２０℃に冷却した。沈澱物を 濾過して採取し、粗生成物をメタノール中で再結晶した。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　Ｊ　：　３．９０　（ｓ、６１１．ＣＩ （３）、７．５７（ｄ、２１１゜Ｊ−１，５Ｈｚ）、７．９２　ｆｔ、ｌｌ’１ ．　Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１０．２９　（ｓ、ＩＨｌＯＨ）。 ”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：５２．３６．１２０２．１２０４．１３１． ３．１５７．９．　１６５．４゜ Ｎ、Ｎ’−ビス　２．３−ジヒドロキシプロピＪし　−１−ヒドロキシベンゼン −３，５−ジカルボン醍ジアミド ５−ヒドロキシイソフタル醸ジメチル（１２，６ｇ、６０ミリモル）を。 ３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン（１６，４１１，１８０ミリモル） を含むメタノール（３６１１）に溶解した６　混合物をｌＯＢ間還流温度で加μ し、室温に冷却した後、蒸発した。アセトン（１００■ｌ）を残留物に加え、結 晶性固体を濾過して採取した。生成物を、アセトンからの再結晶により精製した 。収量　９．０ｇ　（４６％）。 ＩＩ　ＮＭＲ（Ｄ關５ｏ−ｄｓ　）δ　３．１ｇ−３，２８（ｍ、２１１）、３ ．３６−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｐ、２Ｌ　Ｊ−８，４１’ｌＺ）、 ４．４０　（ｂｒ　ｓ、４１１）、７．３９（ｓ、２Ｒ）、７．７８（ｓ、ＩＨ ）　、Ｌ３６　（ｔ、２Ｂ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）　。 口ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　δ　６３０４、　７０．３１．　１１６． ６、　１１６．７．１３５９．１５７２．１６６２゜ 乳、Ｎ」録緊ｕ」−ジヒドロキシプロピル　−１−ヒドロキシ−２，４，６−） り旦−ドベン（トＬｊ−ジカルボン酸ジアミドＮ、Ｎ−ビス（２，３−〕とドロ キシプロピル）−１−ヒドロキシ−２，４，６−ドリヨードベンゼンー３．５− ジカルボン隙ジアミド（１３，１ｇ、４０ミリモル）を、水（１６０■ｌ）に溶 解し、ＨＣＩ水溶液を用いてｐＨを３９に調整した。この溶液に、Ｎ　ａ　Ｉ　 Ｃｌ　２　（４２，６ｇ、５０．３％、４０ミリモル）を３０分間かけて滴下し た。−晩装置した後、反に・混合物を蒸発した。生成物を、分離ＨＰ　Ｌ　Ｃ（ ＲＰ−１８、Ｃ）１３ｃＮ　：　Ｉ（２０１５：　８５．１％ＴＦ＾）で精製し た。収量　２２．３ｇ　（７９％）。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　３．０８−３．２１　（■、２１１） 、３．２２−３．５５（園、４８）、３．６２−３．７５　（ｍ、２１１）、５ ．４　（ｂｒ　ｓ、４Ｒ）　、７．９７−８．１２（■、１Ｂ）、８．３３−８ ．４４　（閣、ＩＲ）。 ｌｌＮ−ビス　２３−ジヒドロキシプロピル　−２４，６−トリヨードフェノキ ２ヱ≦し辷Ｚ皇量ｆａｌｌ’／−１上 Ｎ、Ｎ−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−ヒドロキシ−２，４，６ −ドリヨードベンゼンー３，５−ジカルボン醸ジアミド（１００Ｂ、０１４ミ１ ノモル）を、アルゴン雰囲気下で水（７ｍｌ）＋：ｒＦｌ解した。次ｂ）でＰｂ ０２（ｌ　ｇ）加え、　１０分間撹拌した後、この固形物を沈降させ、ＥＳＲス ペクトル用にサンプルを取り出した。 オーバーハウザーエンハンスメント　３８のエンノ１ンスメント（マイクロ波パ ワー２０Ｗ　）。 ＥＳＲ：　−重線、線幅　１．０８Ｇ。 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ４３／２０　Ｃ ７４１９−４Ｈ４９／７４７　Ｂ　９０４９−４Ｈ ６９／９２　９２７９−４Ｈ ２３５／４８　７１０６−４Ｈ ３０９／６６　７４１９−４Ｈ ３１７／２４　７４１９−４Ｈ ３２３／２０　７４１９−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　２０９／４８ ２１５／２４　７０１９−４Ｃ ４７１１０４１０４Ａ　７６０２−４Ｃ４９３１０４１０１Ａ　９１６５−４Ｃ ４９５１０４１０１９１６５−４Ｃ ４９７１０４９１６５−４Ｃ ／／Ｃ０７Ｍ　３：００ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ 、ＣＡ、ＦＩ、ＪＰ、Ｎｏ、ＵＦＩ キルケファイエン　１０４　アー （７２）発明者　ウィストラント、ラルスーゲランスウェーデン　ルント　ニス −２２３６０エストラ　フェラーツヴエーゲン　２７ （７２）　光明首　ワイクストレーム、バー刀ノスウェーデン　へルヴイケン　 ニス− ２３６３５エヌ、マリアヴエーゲン　２５　ア

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．持続性π系フリーラジカルの電子非局在化κ系が、少なくとも一つの同素環 または複素環を含み、該ラジカルが、クロラニルセミキノンアニオンラジカルま たはトリチルラジカル以外のものであることを特徴とする、持続性π系フリーラ ジカルを、磁気共鳴造影用コントラスト媒体の製造に使用する方法。 ２．そのＥＳＲ（電子スピン共鳴）スペクトルにおいて５００ｍＧ未満の本来の 線幅有する前記ラジカルを、ＯＭＲＩ（オーパーハウザー磁気共鳴造影）用のコ ントラスト媒体の製造に用いることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の使 用法。 ３．前記ラジカルが、式 Ｘ１−（Ｃ＝Ｃ）ｎ−Ｘ２ （式中、Ｘｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−、Ｃ−または▲数式、化学式、表等があります▼ を示し；Ｘ２は、（Ｃ＝Ｃ）ｎ部分のπ結合系に寄与することのできる原子また は基を示し； Ｃ＝Ｃは、不飽和結合した１対の炭素原子であり：ｎは、正の整数であり： 原子鎖Ｘ１−（Ｃ＝Ｃ）ｎ−Ｘ２は、不飽和の炭素環または複素環を含むか、あ るいは少なくとも一部は不飽和の炭素環または複素環の構成要素である） で表されるメソメリー構造成分を有することを特徴とする、請求の範囲第１項ま たは第２項に記載の使用法。 ４．Ｘ１が窒素であるならば、相当するＸ２が窒素以外のものであるか、あるい は相当するＸ２の一つだけが窒素であることを特徴とする、請求の範囲第３項に 記載の使用法。 ５．Ｘ１が炭素または酸素であるならば、Ｘ２もそれぞれ炭素または酸素である ことを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の使用法。 ６．フェノキシ、インドリル、インドリジニル、アクリジニル、ジヒドロピラニ ル、チオアミニル、ビピリジル、エノレート、チモプラゾリル、シンノリニル、 ケルシュ、セミキノン、キノリンオキシ、ジフェニルピクリル、ガルピノキシル 、ジペンゾイルインジゴ、フルオレニル、ジアリールアミノ、ローズペンガル、 インドールオキシまたはジシアノアクイノンのラジカル、あるいはフェノキシル ジラジカルを用いることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに 記載の使用法。 ７．前記ラジカルがその骨格上で、 立体障害基：電子供与基：電子引抜き基：および可溶化基から選ばれた基により 置換されていることを特徴とする、請求の範囲第３項〜第６項のいずれかに記載 の使用法。 ８．前記ラジカルにおいて、（Ｃ＝Ｃ）ｎ部分の隣接する環炭素の少なくとも１ 対が、 またはいずれかのアリール置換基が、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ３は、酸素、イオウ、ＣＯまたはＳ０２であり：Ｚは、Ｃ（ＣＨ３） ２またはＣＲ２であり：Ｒ７は、水素または所望によりヒドロキシル化されたメ チル基である）で表される縮合現を形成するように置換されていることを特徴と する、請求の範囲第３項〜第７項のいずれかに記載の使用法。 ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、各Ｒ３２は独立して、水素原子、基Ｒ３１または可溶化基を示し： Ｒ３８は、基Ｍ２８またはＲ３１を示し：各Ｒ３１は独立して、立体障害基を示 すか、あるいは隣接する炭素上の２個のＲ３１は一緒になって、立体障害架橋基 を示し：Ｍ２８は、電子供与基を示す）で表されるフェノキシラジカルを用いる ことを特徴とする、請求の範囲第３項〜第８項のいずれかに記載の使用法。 １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５２は、電子引抜き基、立体障害基または可溶化基であり： Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５３のそれぞれは、水素、立体障害基 または可溶化基である）で表されるインドリジニルラジカルを用いることを特徴 とする、請求の範囲第３項〜第８項のいずれかに記載の使用法。 １１式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６５〜Ｒ６８は独立して、水素、立体障害基、可溶化基または電子引 抜き基であり： Ｒ５３は、立体障害基、可溶化基またはπ系拡張基であり：Ｒ６４は、所望によ り可溶化基により置換されたアシル基またはアルキル基である）で表されるイン ドリルラジカルを用いることを特徴とする、請求の範囲第３項〜第８項のいずれ かに記載の使用法。 １２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６９〜Ｒ７１は独立して、立体障害基および／または可溶化基を示す か、あるいはＲ６９とＲ７０および／またはＲ７１とＲ７２は介在する炭素と一 緒になって、所望により立体障害基および／または可溶化基を有する縮合アリー ル環を形成する）で表されるセミキノンアニオンラジカルを用いることを特徴と する、請求の範囲第３項〜第８項のいずれかに記載の使用法。 １３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ■は、Ｎ、ＣＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼であり：Ｒ７５、Ｒ７８、Ｒ８８およびＲ８ １のそれぞれは独立して、所望により可溶化基を有する立体障害基を示し： Ｒ７５、Ｒ７７、Ｒ７９およびＲ８２のそれぞれは独立して、水素、立体障害基 または可溶化基であるか、あるいはＲ７５〜Ｒ８２の隣接する対（二つ）は一緒 になって、所望によ立体障害基および／または可溶化基を有する架橋立体障害基 または縮合アリール環を形成する）で表されるガルビノキシルラジカルを用いる ことを特徴とする、請求の範囲第３項〜第８項のいずれかに記載の使用法。 １４．請求の範囲第７項〜第１３項のいずれかで定義した水溶性の持続性π糸フ リーラジカル。 １５．請求の範囲第１項〜第１４項のいずれかで定義した生理的に容認され現状 の持続性π系フリーラジカルを、少なくとも１積の薬理的に許容される担体たは 賦形剤と一緒に含有することを特徴とする、磁気共鳴造影用コントラスト媒体。 １６．請求の範囲第１４項で定義したラジカルの非ラジカル前駆体。 １７．請求の範囲第１４定義したラジカルの非ラジカル前駆体に、ラジカル生成 操作を施すことを特徴とする、請求の範囲第１４項で定義したラジカルの製造方 法。 １８．サンプル中に請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかで定義した環状の持 続性κ系フリーラジカルをサンプル中に導入し、該サンプルを、該フリーラジカ ルにおける電子スピン遷移を励起する上うに環ばれた周波数の第一放射線で無射 し、該サンプルを、該サンプル中の選択された核における核スピン遷移を励起す る上うに選ばれた周波数の第二放射線で照射し、該サンプルからの自由誘導減■ シグナルを検出し、そして所望により、該検出シグナルから、像またはダイナミ ックフローデータを化成させることからなる、サンプルの磁気共鳴調査方法。