JPH07500586A

JPH07500586A - 新規２，６−ジ置換プリン誘導体

Info

Publication number: JPH07500586A
Application number: JP5507362A
Authority: JP
Inventors: クヌットセン，ラース　ヤコブ　ストライ; ラウ，イェスペル
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-21
Publication date: 1995-01-19
Also published as: FI941876A0; AU657374B2; WO1993008206A1; EP0609375A1; ZA928222B; CA2121844A1; US5432164A; AU2916092A; NO941477D0; US5578582A; NZ244875A; IL103513A0; IL103513A; FI941876A; NO941477L; NO300461B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規２．６−ジ置換プリン誘導体本発明は、幾つかの極めて望ましい中枢神経系疾患を有する２位で更に置換されている修飾された６−ヒドラジノ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−（９Ｈ） −プリンおよびその医薬として許容し得る塩、それらの製法およびそれらの医薬組成物並びに記載される該化合物および組成物の使用方法に関する。

発明の背景アデノシンは、化合物が内因性の神経保護剤として作用していると思われる特にニューロンのストレスの条件下（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、　１９８８．３１．８５−１０８．　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、　１９８８．９．１９３−１９４）　、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に対する多くの著るしい効果を存することが示されてきたホルモンであると考えることができる〔例えば、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍ（ｉｎ　ｔｈｅ　５ｅｒｉｅｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、　５ｅｒｉｅｓ　ＥｄｉｔｏｒＪｅｎｎｅｒ、　Ｐ、）ストーン、　Ｔ、Ｗ、、　Ｅｄ、、アカデミツクブレス社、ロンドン、１９９１．　Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８８．　２３゜３９−４８　；　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　（スミチェス。

Ｊ、　Ｒ，およびブラドレ、　ｌ？、Ｌ、、　ＩＩ者、）アカデミツクブレス社、、　１９８５゜２７、６３−１３９参照〕例えば、アデノシンの濃度は脳の一定の領域内で著るしく上昇し、次いでてんかん性の発作又はニューロンの虚血／無酸素症の症状が実証されている（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１９９０．５１６．２４８−２５６）。

今や数年間来次の内容か確立されてきている：すなわち細胞外のアデノシンレベルを増加する、中枢に作用するアデノシンレセプターアゴニスト又は化合物は、何を神経モジュレータ−活性と呼ぶかを示すことができる。このような物質は、中枢神経系の領域において神経伝達物質の放出に影響する（Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ。

１９８５、８．１０３−１２４；Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、　１９８４．１６４−１６８）。

ｗｉｔｈ　ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　ｔｈｅｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｇｌｕｔａｍｉｃ　ａｃｉｄ　（ｇｌｕｔａｍａｔｅＸＮａｔｕｒｅ、　１９８５゜３１６、　１４８−１５０．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９９２．５８．　１６８３−１６９）。

このアデノシンレセプター仲介神経モジュレータ−活性が明白な治療的利益となるであろう幾つかのＣＮＳ疾患がある。これらの例には、痙彎性疾患の治療（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　１９９１゜１９５、２６１−２６５　：　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｕｌｏｇｙ　ａｎｄ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　１９８２．２２０．７Ｏ−７６）　、脳の無酸素症／虚血の状態下神経変性の予防（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、　１９８９．３０．４５１−４６２；ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ、　１９８７．８３．２８７−２９３；Ｍｅｄｉｃａｌ　ｔｌｙｐｏｔｈｅｓｅｓ、　１９９０．３２．４５−４９．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｉｓｃｈａｅｍｉａ　１９９０　（クリ−ゲルスタイン、Ｊ、および才へルビッケラー、Ｈ０１編者、、　ＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｍｂＨ：シュツガルト、　１９９０．４３９−４４８頁）、痛みの治療におけるブリナーギック（ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ）剤の使用（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　＋９８９．１６２．３６５−３６９；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｌ、ｅｔｔｅｒｓ、　！９９１．１２１．２６７−２７０）が含まれる。アデノシンおよびアデノシンアゴニストの全てのこれらの疾患領域に対する関連性は、細胞機能のレギュレターとしてアデノシンおよびアデノシンヌクレオチドにおいて最近精査されてきている（フィリップス、Ｊ、Ｗ、、編者、、　ＣＲＣ出版社：ポコ　レートン、フロリダ、１９９１．３１９−４００頁）。

アデノシンレセプターは、プリルセブターとして知られているプリンヌクレチトおよびヌクレオシドレセプターの群のサブクラス（Ｐｌ）を表わす。このサブクラスは更に２つの明確なレセプタータイプ（これはＡ１およびＡ２として知られてきている）に分類されてきている。広範囲な研究が、これらのサイトで選択的リガンドを同定するための探求においてなされた〔例えば、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３巻、（ハンシエ、Ｃ，，ザメス、Ｐ、Ｇ、およびティラー、　Ｊ、Ｂ、、パーガモン社ＰＬＣ，１９９０，６０１−６４２）参照〕。

選択的リガンドは、ＡＩおよびＡ２アデノシンレセプターに対して存在しそして種々の参照リガンドの構造−活性関係がそれらの治療的替在性（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９９２．３５．４０７ −４２２）と共に、検討された（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　１９８６．３５．２４６７−２４８１）。公知のアデノシンレセプターアゴニストの内、Ａ２レセプターを越えたＡルセブターに対する最も選択的なものはアデニン核がアミノ機能上てシクロアルキル基で置換されている例であり、例えばＮ−シクロペンチルアデノシンおよびＮ−シクロへキシルアデノシン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８５．２８．１３８３−１３８４）又は２−クロロ−Ｎ−シクロペンチルアデノシン（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９８８．３３７．６８７−６８９）。

６−アミノ置換基に直接結合した窒素を有する化学文献におけるアデノシン誘導体の例は、数が少なく、そして以下に要約する。

それらには、Ｎ−アミノアデノシン、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−アミノコアデノシン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

−アミノアデノシン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ。

１９６９、１７．２３７３−２３７６）　；　２−フルオロ−Ｎ−アミノアデノシン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９７０．１３．４２７−４３０）および２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−アデノシン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒＹ、　１９７１．１４．８１６−８１９）が含まれる。最後に環式アミンを含む例、すなわち２−アミノ−Ｎ−ピペリジニルアデノシン（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、　＋９７０．２０．１７４９−１７５１）がある。

前記の科学論文において、中枢神経系に関しての化合物の薬理作用の言及は存在しない。

米国特許３．８１９．６１３において、６−アミノ官能上ヒドラゾン誘導体で置換されたアデノシン類似体が血圧降下剤として開示されている。英国特許１．３５１．５０１において、６−アミノ官能に結合した一ＮＨ−Ｒ２基を有するアデノシンおよび２−アミノアデノシン誘導体が、冠拡張薬および血小板凝集阻害剤として開示されている。ヨーロッパ特許公開１５２．９４４Ａにおいて、一連の２−２６−および８−置換アデノシン誘導体が、抗アレルギー剤としての作用を有することか開示されている。ヨーロッパ特許公開２５３．９６２Ａにおいて、６−アミノ官能に結合したアルキル、シクロアルキル又はアルアルキル基を有するアデノシンおよび２−ハロアデノシン類似体は、抗痴呆剤としての作用を存する旨記載されている。

ヨーロッパ公開特許４０２．７５２Ａにおいて、２位の未置換のアデノシン誘導体が記載されこれは６−アミノ基に結合した置換へテロ芳香族１−ピロリル部分を存する。ＰＣＴの国際公開ＷＯ９１１０４０３２において、アデノシンの細胞外濃度を増加することにより、神経変性疾患における神経組織損傷を予防する方法か記載されている。神経保護剤に中枢的に作用することが要求されているＡＩＣＡリボシドのプロドラッグエステルが例として挙げられる。ＰＣＴの国際公開ＷＯ９２１０２２１４において、ＡＩＣＡリボシドの類似体か記載されこれは末梢性およびＣＮＳ虚血において要求される有利な効果をもつ細胞外アデノシンレベルを増加する。ＰＣＴ国際公開Ｗ０９０１０５５２６において、２−（アルキル−アルキニル）アデノシン誘導体が、心臓および脳の虚血性疾患の治療に対して記載されている。ヨーロッパ公開特許０４２３７７７Ａ２において、Ｎ（６）（置換アミノアルキル）アデノシン誘導体を用い、胃腸の運動性疾患を治療する方法が記載されている。ヨーロッパ特許公開０４０８１８Ａ＋は、神経変性疾患を含む病気の範囲に対する２′−〇−メチルアデノシン誘導体の新規使用を記載する。

本発明は、試験管内でアデノシンに対する著るしく強力な結合を有しそ′して同時に試験管内でＡ２レセプターの結合を越えたＡＩレセプター結合に対する選択性を示す新規アデノシン類似体に関する。

加えて、本発明で含まれる化合物は、特にアデノシン類似体（これは６−アミノ基又はプリン２−位で置換されていない）と特に比較した場合、相当に高い親油性を有する。この後者の特性のため、これらの化合物は血液脳関門を横切る通過が適当なものとなり、そして化合物か本発明の範囲内で言及されるＣＮＳ疾患に対する候補薬であることの提案を支持している。

幾つかの化合物が血液関門を横切るヌクレオシド−特異性活性輸送システムに対する基体であることの可能性は、しかし排除されない。これらの有用な特性は、化合物がヒトにおいて上述のＣＮＳ疾患に対する候補薬であることの提案を支持する。末梢的に活性なアデノシン　レセプター　アンタゴニストの同時投与は、アデノシンアゴニストが動物実験において神経保護剤として使用されるとき、心臓血管系に対する予期された副作用を低下できることが実証された例がある（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、　１９９０．２．５３−５９）。

副作用を低下するこの方法は、又本発明によってカバーされるアデノシン　レセプター　アゴニストの治療的使用中適用可能である。

本発明の新規化合物は、次式（Ｉ）：で表わされるプリン誘導体、又はその医薬として許容され得る塩である：式中、Ｘはハロゲン、バーハロメチル、シアノ、Ｃ＋−ｇ−アルコキン、ＣＩ− ＠−アルキルチオ又はＣｌ−１−アルキルアミノであり。

Ｒ’は以下の基（ａ）〜（Ｃ）からなる群から選ばれる。

ここで基（ａ）は次式（ａ）；（式中、ｎは１〜３である）で表わされそして基（ａ）は所望により１個又は２個のＣＩ−ａ−アルキル基、Ｃ２１−アルケニル、Ｃｔ−ｉ−アルキニル、フェノキシ、フェニルスルホニル、フェニルチオ、ヒドロキソ、フェニル、Ｃ５−１−アルコキシ又はＣ１１−アルコキシ−ＣＩ−＠−アルキル、フェニルチオアルキルにより置換されることができる、又は基（ｂ）は次式（ｂ）　、（式中、ＹはＯ，Ｓ又はＮＺ（ここでＺはＨ１Ｃ＋−＊−アルキル又はフェニルである）である）で表わされ、そして基（ｂ）は所望によりＣＩ−＠−アルキル、Ｃ７４−アルケニル、Ｃ２−１−アルキニル、フェノキシ、フェニル、ＣＩ−Ｓ−アルコキシ又はＣＩ−ｔ−アルコキシ−〇、−、−アルキルで置換されることができる、基（ｃ）は次式（Ｃ）；て表わされ、そしてこれは所望によりＣ１，−アルキル、ＣＩ−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル、Ｃ＋−ａ−アルコキシ又はＣ１１−アルコキシ−Ｃ１，−アルキルにより置換されることができる。

幾つかの例において、基Ｒ１は分子内に既に存在する複数の不斉中心に加えて１個又はそれ以上の不斉炭素原子を含有できる。これがそのケースである例において、本発明は全ての得られるジアステレオ異性体およびそれらの混合物を含む。

式（Ｉ）の化合物の種々の塩か製造できこれは生理学的に許容できるものと考えられる。これらには無機又は有機酸から誘導される付加塩、例えばアセテート、フマレート、グルタレート、グルタレートｃ、ラクテート、マレート、メタンスルホネート、ホスフェート、サリシネート、スクシネート、スルフェート、スルファメート、タートレートおよびバラトルエンスルホネートが含まれる。幾つかの場合、遊離ヌクレオシド又は酸付加塩のいずれかの溶媒和か単離てきそしてこれらの溶媒和は、例えば水和物又はアルコレートであっでよい。

アデノソンレセブターアゴニストとして作用する式（ｉ）の化合物は中枢神経系症状、例えば不安、神経の虚血／無酸素症、痙彎性疾患（てんかん）および神経変性（パーキンソン病を含む）の治療において有用であることが見出されている。これには例えば外傷性頭部損傷、心拍停止および発作中、脳への血液が中断される疾患の治療が含まれる。

更に、式（【）の化合物は鎮痛剤として、ブラスマＦＦＡレベルの低下において、又は心臓血管剤として有用であることが見出された。

本発明は、前記化合物の製造方法にも関する。これらの方法は以下の方法Ａ−Ｃか含まれる：方法Ａ式（ｒ）の化合物は、式（Ｉ＋）（式中、■、は脱離基、例えばハロゲン原子（例えば塩素又は臭素原子）又はトリメチルシリルオキシ基を表わし、Ｒ２およびＲ３は同一でも異っていてもよくそして水素又は保護基、例えばベンゾイル−１ｐ−）ルオイルー、低級アルカノイル−（例えばアセチル−）、２．３−０−　（１−メチル）エチリデン基は置換シリル基（例えばトリメチルシリル又はｔ− ブチルジメチルシリル基）を表わす）の物質を式（ＩＩ＋）のヒドラジン誘導体と反応させ反応生成物として式（１−〇の化合物を得ることによって得られる。

Ｒ２およびＲ３か水素でない場合、（１ｖ）から保護基を除去するため追加の工程が必要となるであろう：基Ｒ２およびＲ２が例えばアセデル又はベンゾイルである場合には、脱保護のだめの適当な条件にはメタノール性アンモニア、メタノール中に溶解したアルカリ金属カーボネ−１・、対応するアルコールに溶解したアルカリ金属アルコシトが含まれる。保護基か例えばアルキルシリコン又はアリールシリコン誘導体の場合、適当な脱保護法には、例えば酸又は塩基の存在中フッ化テトラアルキルアンモニウムを用いた処理又は水性加水分解か含まれる。

方法Ｂ式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｎｌ（−Ｒ’、又は−〇−Ｒ，’（ここでＲ４はＣｌ− １−アルキルである）を表わす）の化合物は、式（Ｖ）（式中、Ｌは方法（Ａ）で定義された如き脱離基である）の物質を請求核剤、例えばＣ＋−ｓ−アルギルアミノ（所望により適当な塩基の存在中）と又はアニオン（Ｃ，、−アルコキシド又はＣ＋−Ｓ−チオアルコキシド）と反応させ生成物（ＩＶ）を得ることによって調製されるＲ２およびＲ３が水素である場合には、化合物Ｎ）が直接得られる。しかし、Ｒ２およびＲ３が水素でない場合、（］Ｖ）から保護基を除去するため追加の工程が含まれる。保護基の除去のための条件の例は方法（Ａ）で与えられる。（Ｖ）とアニオン（Ｃ１１−アルコキット又はＣ１−６−チオアルコキシドとを含む幾つかの反応において（ここでＲ２およびＲ３は例えばアセチル− 又はベンゾイルである）、部分的又は完全な脱保護かおこるであろう。部分的脱保護のみが生起する場合、脱保護は方法（Ａ）で例示した条件下で完結できる。

方法Ｃ式（１）の化合物は、式（■■）（式中、Ｂは−ＮＨ−Ｒ’又はすでに定義した如きＬを表わす）の物質をジアゾ化剤（例えば、３−メチルブチルニドリットの如き）と反応させ中間積を形成しこの中間体を基−Ｘを生成物（Ｖｌｒ）に導入するため以下に例示する如く多種の基質と更に反応せしめることにより調製することができる；Ｂが脱離基りを表わす場合、例えば（ＩＩりを用いた更なる置換反応は生成物（１■）を得るため要求されるであろう。基Ｒ２およびＲ２が水素でない場合には、又は全て水素でない場合、（ｍから保護基を除去するため他の工程が必要とされるであろうし：保護基を除去する条件は方法Ａに記載される。

試験管内でアデノシン１ノセブター結合を評価する方法が検討された（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、　（コーパー、Ｄ、　Ｍ、　Ｐ、およびロントス、Ｃ０編者）アランＲ，リス社、ニューヨーク、　１９８８．４３−６２　）。

確立された動物モデルにおけるこれらの化合物の評価により本発明の化合物か望ましい中枢神経系特性を有することが示された。例えば、該化合物は抗痙学割どして作用し、痛みを有する動物モデルにおいて有効であり、そしてシミュレートされた大脳虚血の実験用試験動物において大脳保護効果を示す。

アデノシンＡＩレセプターに対する本発明で記載した新規化合物の親和性を、放射リガ＝ノドとして（’Ｈ）　−Ｌ−ＰＩＡを用い文献に記載したちのど本質的に同しような方法で測定した（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｌ）ｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　１９８０．３１３．１７９−１８７）。

Ａ　２１．セブターに対する親和性を、放射リガンドＣＨ：ｌ　−ＣＧＳ　２＋６８０を用いて測定しくＥｕｒｏｐｅａｎ　、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍｃｏｌｏｇｙ、　１９８９．１６８゜２４３２４６　）、そして代表的化合物に対する値を下記の表に示す。対照標！’ＰＩＣＰＡ　ＣＮ、−（ソクロベンチル）アデノシン〕お、よびＩ、−ＰＩＡＣＮ−（１−フェニル−２−プロピルアデノシン〕に対して得られた試験管内１／セプター結合値が比較のため含まれる。

ＤＭＣＭはへンゾジアセピンレセプターで逆アゴニストてあり、ＧＡＢＡレセプター／ベンゾンアセビンレセプター／クロリドイオノホア錯体（１）の阻害の強さを減少させることにより恐らく発作を生ぜＩ７０．０２Ｎ　ＨＣＩ　（ｌ　ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、た１５ｍｇ／ｋｇのＤＭＣＭを、体重２０±２ｇの雄ＮＭＲＩマウスに３００μｌの容量で投与する（　ｉ、　ｌ）、　）。これは２つの異なる応答を誘発する　ａ）幾匹の動物は立直り反射の短時間の損失を明示し、又は直立な位置を取りこの位置において動物は上部四肢の穏やかな短い間代を有する、ｂ）他の動物は全ての四肢の強烈な間代性および持続性の痙彎を表わしそして死んだ。ＤＭＣＭを被験化合物の腹腔内注入後３０分に投与する。強烈な間代性および持続性痙彎および死の存在のための潜伏時間はＤＭＣＭの投与後１５分まで認めらオ］る。各試験化合物の少なくとも５個の用量を用量当たり８匹のマウスについて試験する。

結果抗痙彎εＤｓｎ値を、間代性痙常に対し動物の５０％を保護する用量（ｍｇ／ｋｇ）として測定する。この方法はＥｕｒ、、１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９４．１１７−１２４．１９８３において詳細に記載されている。

本発明で開示した化合物を試験して得られた結果を次の表Ｉに示す。

通常の補助薬、担体、又は希釈剤と共に本発明の化合物、および所望によりその医薬として許容し得る酸付加塩の形態は、医薬組成物の形態およびその単一用量の形朝にすることかてき、更にそのような形態において、固体、例えば充てんカプセルの錠剤、又は液体、例えば溶液、懸濁預、エマルシ９ン、エリキシル剤、又はそれらで充てんしたカプセル剤（全て経口用）として、直腸投与用半割の形態て、又は非経口（皮下投与および注入）用の滅菌注入可能溶液の形態で用いることかできる。そのような医薬組成物およびその単一用量形態は付加的活性化合物又は成分と共に又はそれらなしで通常の割合で通常の成分を含んでなることができ、そしてそのような単一用量形態は、用いられるべき意図した日用量範囲と等しい適当な有効量のアデノノンレセプターアゴニストを含有できる。１個の錠剤当たり有効成分のＩ　Ｏｍｇ又はより広くは、１０−１００ｍｇを含有する錠剤は、従って適当な代表的単一用量形態である。

従って、本発明の化合物はガレン薬学の常法に従い、ヒトを含む哺乳動物に対し例えば経口および非経口投与のための医薬製剤の処方に対して使用できる。

通常の賦形剤は、活性化合物と不都合に反応しない非経口又は腸内適用に適したそのような医薬として許容し得る有機又は無機担体物質である。

そのような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシルクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、サリチル酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリヒニルピロリ）・ンである。

医薬製剤は滅菌できそして所望により補助剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤および／又は着色物質等（これらは活性化合物と不都合に反応しない）と混合できる。

非経口適用に対し、特に適当なものは注入可能な溶液又は懸濁液であり、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物を有する水性溶液である。

アンプル剤は好都合な単一用量形態である。

タルクおよび／又は炭水化物担体又は結合剤等を有する錠剤、糖剤（担体は好ましくはラクトースおよび／又はとうもろこしデンプンおよび／又はじゃがいもデンプンである）は、特に経口適用に対して適している。シロップ剤、エリキシル剤等は甘味ビヒクルを用いることかできる場合に使用できる。

一般に、本発明の化合物は単位用量当たり医薬として許容し得る担体中に０．　０５−１　００ｍｇを含んでなる単位形態に分散される。

本発明に係る化合物の用量は、薬として患者、すなわちヒトに投与した場合Ｏ、Ｉ−１００　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０−１００　ｍｇ／ｋｇである。

通常のタブ１，ット技術により製造できる典型的錠剤は以下の成分を含有する。

活性化合物　５．　０ｍｇラクトサム（　Ｌａｃｔｏｓｕｍ）　６７、　０ｍｇ　Ｐｈ．　Ｅｕｒ。

アビセル（登録商標）　３１．　４ｎ＋ｇアンバーライト（登録商標）　ＩＲＰ８８　１．０ｍｇマグネノーステアラス（Ｍａｇｎｅｓｉｉ　Ｓｔｅａｒａｓ）　０．２５ｍｇ　Ｐｈ．Ｅｕｒ。

痛み又は産学性疾患に対するそれらの活性並びに無酸素／虚血の状態上神経変性の予防に対するそれらの活性の結果として、本発明の化合物は、本発明化合物のアゴニスト活性に対し有効量で投与されるとき、哺乳動物における関連した症状の治療において極めて存用である。従って、本発明の化合物はアデノシンレセプターアゴニストを必要とする被験者、すなわちヒトを含む生でいる動物体に投与でき更に所望によりその医薬として許容され得る塩（例えば臭化水素、塩酸塩、又はスルフェート、如何なる場合も通常の又は常法により調製される、例えば酸と共に溶液中遊離塩基の蒸発乾固）、通常平行して、同時に又は医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に、特におよび好ましくはその医薬組成物の形態で、経口、直腸又は非経口（皮下を含む）投与の形態で、アデノシンレセプターアゴニストの有効量でそしていかなる場合も無酸素、外傷性損傷、虚血、片頭痛又は他の痛みの症状、てんかん又はそれらのアデノノンレセプターアゴニスト活性による神経変性疾患の治療に対する有効量で投与できる。適当な用Ｊｌ範囲は、投与方法、それか投与される形態、投与か意図される指示、被験者および被験者の体重および担当医者および獣医の好みおよび経験に応じて毎日１　−２００ｍｇ　、毎日１０−ｆｏｏｍｇそして特に毎日３０　−　７０ｍｇである。

式（＋）の化合物およびそれを含む製剤の製法は次の実施例で更に説明される。

以下、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＦＡは三フッ化酢酸てあり、そしてｍ．　ｐ．は融点である。融点か与えられている場合、これらは矯正されていない。化合物の構造はＮＭＲスペクトル（これから代表的ピークが引用されている）の帰属によりそして適当な場合ミクロ分析により確認される。

出発物質として使用される化合物は公知化合物であるか又は自体公知方法により製造できる化合物である。カラムクロマトグラフィー法はスチルＷ．　Ｃ．等（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　＋９７９．　４３。

２９２３）に記載される方法を用いメクルシルカゲル６０（Ａｒｔ９３８５）で行なわれた。ＨＰＬＣはワータース（Ｗａｔｅｒｓ）　４９０多重波長検出器に対するシステムモジュールを介して逆相Ｃｌｍカラム（２５０Ｘ　４　ｍｍ、５ μｍ、１００人，溶出流速１　ｍＬ／分３５°Ｃて）に接続されたワータースモデル５１０クロマトグラフで行った。保持時間は分で与えられる。

例１　（方法Ａ）２、６−ジクロロ−９（Ｉ−■）−プリン（５．　８　ｇ、３０．　７ｍｍｏｌ）および１−０−アセチル−２．　３．　５−トリー〇ーベンゾイルーＤーリボフラノース（１６．２６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を完全に混合し次いでオイルポンプ真空下＋４５−＋５０°Ｃて一緒に溶融した。得られた粘着性混合物を０、５時間（この時間酢酸副生成物が蒸発する）中種やかに撹拌し、約５０°Ｃに冷却しそして撹拌しながらジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液をノリカゲルのカラム（６〜２２ｃｍ）に直接適用そしてシクロヘキサン／ジクロロメタン（１／Ｉ）で先ず溶離し、次いてジクロロメタンでそして最後にシクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）て溶離し無色フオームとして２．６−ジクロロ −２．　３．　５−トリー〇ーヘンシイルーβ−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｈ） −プリ：／（１６．６　ｇ，　８７％）を得る、ＴＬＣ　ｒ．　０．５０　（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル（＋／ｌ））。’Ｈ　ＮＭＲ　（４００Ｍｔ（ｚ，　ＣＤＣＩｓ）　δ４．７２（ＩＨ．　ｄｄ，　Ｈ−５’　、　）、　４．８８（ＩＨ．　ｑ，　Ｈ−４’　）、　４．９３　（Ｉｔ（、　ｄｄ，　）ｌ−５’　ｂ）＋６、１５　（２Ｈ，　ｍ．　Ｈ−２’　＆　Ｈ−３’　）、　６．５０（ＩＨ，　ｄ，　ト１’　）、　７．３４−７．６５（９）１，　ｍ，　ｍ−　＆　Ｉ）−ＡｒＨ）、７．９０−８．１３　（６Ｈ．　ｍ．　ｏ　−ＡｒＨ）、８．２８　（ＩＨ．　ｓ。

Ｈ−８）。にの製造方法は、イマイケイ等、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ，　＋９６６、　１４．　１３７７− １３８１に記載された方法に類似しているか、触媒の使用はない）。

上記２．６−ジクロロ−２．　３．　５−トリーＱーベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｈ）−プリン（１．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）および４−アミノ− モルホリン（０．８９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）およびトルエン（１５ｍｌ）の混合物中に溶解した。溶液を５０″Ｃで２０時間加熱し、しかる後出発物質が消費されたのが確認されそして新規生成物がＴＬＣ　ｒ，　０．２０　（Ｓｉｎ２、酢酸エチル／ジクロロメタン（４／１）〕をもって観察された。着色反応混合物をゴムに蒸発させそしてメタノール（２０ｍ１　）と共に蒸発させた。乾燥炭酸カリウム（０，５５ｇ、４ｍｍｏｌ）およびメタノールを加えそして撹拌を２０時間続け、その後酢酸（１，０ｍ１）を導入した。反応混合物を蒸発させ次いでシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（２，５Ｘ　２０ｃｍ）で精製する前に残留物をトルエン（３０ｍｌ）と共に蒸発させた。

最初にジクロロメタンで溶離し、溶離液の極性を徐々に増加してジクロロメタン／エタノール／２５％水性アンモニア溶液（１００／１０／　１　）の混合物とし、半固体フオームとして表題化合物（０，４３ｇ、　５５％）を得た、’ＨＮＭＲ（４００Ｍｌ（ｚ、　Ｍｅ、５Ｏ−ｄａ）δ３．５６　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ− ５’　、　）、　３．６７　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．９５（ＩＩＩ、　ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１４（ＩＨ，ｍ、　１１−３’　）、　４．５１　（ＩＨ。

ｑ、　Ｈ−２’　）、　５．８４（ｌｔｌ、　ｄ、　ｔ（−１’　）、　８．４３　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）。このヌクレオシドは酢酸エチル／微量エタノールから再結晶し白色固体として分析サンプル（０，３ｇ）を得た、ｍ、ｐ、　１６０−１６１″Ｃ（真空下で乾燥後）。

Ｃｌ４１（＋−Ｎ＠ＣｌＯ３・Ｈ２０（理論値）　Ｃ，４１，５；　Ｈ，５，２；Ｎ、　２０．７５；Ｃ１゜８．７５％。測定値　Ｃ，４１，７、Ｈ，５，３５、Ｎ、　２０．３　；　Ｃ１，８，６％。

例１て記載した如き方法Ａに従って表題化合物を調製しそしてフオーム（０，１２ｇ、２．６−ジクロロ−２，３，５−）ターＯ−ヘンシイルーβ−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｈ）−プリンから６２％）として得た；　’ＨＮＭＲ（４００Ｍｔ（ｚ、　ＭｅｚＳＯ−ｄａ）　δ３．５５（２Ｈ，２ｍ、ｌト５′。

およびＨ−５’　、　）、　３．９５　（Ｉｔｌ、　ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１．２（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）。

４．５０　（ＩＨ，ｑ、）ｔ−２’　）、５．８２（ＩＨ，ｄ、Ｈ刊’　）、８．３８（ＩＨ，ｓ、Ｈ−８）。

ＨＰＬＣ保持時間１８．３９（勾配溶離、＋５−３５％アセトニトリル１０．１ＭｐＨ３，３硫酸アンモニウム緩衝剤；　２１４ｎｍ検出器）；９９．９％純度。

例３シン例！で記載した如き方法Ａに従って表題化合物を調製しそしてフオーム（ジアステレオ異性体の混合物８０．６３ｇ、２．６−ジクロロ−２，３，５−トリー〇 −ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｈ）−プリンから６１％）として得た；　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＭｅｔＳＯ−ｄ、）δ３．５５　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．６５　（ＩＨ，ｍ、　ｌｌ−５’　ｂ）、　３．９５（ｌ）（、ｍ、　Ｈ−４’　）、　４．１２（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）、　４．５５（ＩＨ，Ｑ、　Ｈ−２’　）、　５．８２（ＩＨ，２ｄ、　Ｈ− １）、　８．３５．８．４０　（ＩＩ（、２ｓ、　Ｈ−８）。ＨＰＬＣ保持時間１９．６１（勾配溶離、１５−３５％アセトニトリル／　０．１Ｍ　ｐＨ３，３硫酸アンモニウム緩衝剤；　２１４ｎｍ検出器）。

例１て記載した如き方法へに従って表題化合物を調製しそしてフオーム（０，２ｇ、２．６−ジクロロ−２，３，５−トリー息−ペンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｈ）−プリンから１４％）として得た；　’ＨＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ、　ＭｅｔＳＯ−ｄａ）δ３．５６　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　、　）。

３．６７　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．９６（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４ ’　）、　４．１３（ＩＩＩ、　ｍ、　）Ｉ−３’　）。

４．５０　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−２’　）、　５．８４（ＩＩ、　ｄ、　Ｈ−１’ 　）、　８．４０　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）。

ＨＰＬＣ保持時間１０．００（勾配溶離、１５−３５％アセトニトリル１０．１ＭｐＨ３，３硫酸アンモニウム緩衝剤；　２１４ｎｍ検出器）。

−リボフラノシル−９（Ｈ）−プリン（２０，０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）（例１で記載した如き調製）、ｌ−アミノピペリジンおよびＮ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８，２０ｇ、　６３．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３００ｍｌ）に溶解し、そして２．５時間後ＴＬＣは出発物質が消費されていることを示した。ジクロロメタン（５００ｍｌ）を加えそして混合物を水（２×１５０ｍ１）で洗った。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）そして真空下で蒸発させフオームを得た。フオームをメタノール（１２０ｍｌ）で処理しく結晶化させる）そして容器を一１０°Ｃて１時間保った。生成物、２’、３’。

５＝−トリーＱ−ヘンシイルー２−クロロ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンを結晶（１９，４ｇ、　８８％）として集めた、ｍ、Ｉ）、　１ｌＯ−１１２ °Ｃ；　’ｔｌ　ＮＭＲ（４００Ｍｌｌｚ、　ＭｅｚＳＯ−ｄｓ）δ４．６８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｈ−５’　、　）。

４．８０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｈ−５’　、　）、　４．８８（ＩＨ，Ｑ、　Ｈ−４ ’　）、　６．２０（ＩＮ、　ｔ、　Ｈ−３’　）。

６．５０　（ＩＨ，ｄ、　ト１’　）、　６．８５（ＩＨ，ｔ、　ｔ！−２’　）、　８．４５　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）。

Ｃ，８＋１３．Ｎ、Ｃ１０□・＋（２０（理論値）　Ｃ，６０，４５；　Ｈ７４，９；Ｎ、　ＩＩ、、７５％。測定値・Ｃ，６０，４５；）１．４．８：Ｎ、　１１．３％。

上記２’　、３’　、５’　−トリー−ｏ−’＼ンゾイルー２−クロローＮ−（１−ピペリジニル）アデノシン（１９，２ｇ、　２７．５ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（１５０ｍｌ）（予しめ一１Ｏ°Ｃで飽和されている）に溶解し次いて室温で１８時間撹拌した。沈殿したベノズアミドを濾過し−Ｃ除去し、濾液を蒸発させ子鹿色のオイルを得、これをジエチルニーデルて砕き白色フオームとして表題化合物（６，Ｏｇ、５７％）を得た、’ＨＮＭＲ（４００Ｍｔｌｚ、　ＭｅｚＳＯｄｇ）δ３．５５　（ＩＨ，＋ｎ、　）ｉ−５’　、　）、　３．６６　（１，Ｈ。

ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．９４（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−４’　＞、　４．１２（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）、　４．５０（ＩＩＩ、　ｑ、　ｌト２’　）、　５．８２（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　）、　８．４０　（ｌ）１．　ｓ、　１（− ８）　；保持時間２６．５７（勾配溶離、５−２５％７“セトニトリル／　０．　ＩＭ　ｐＨ３，３硫酸アンモニウム緩衝剤：　２１４ｎｍ検出器；純度９９％。

例６表題化合物を例１に記載した如き方法Ａに従って調製しそして表題ヌクレオシド（ジアステレオ異性体の約６０　：　４０混合物）を得るため、ｉ−アミノ−２ −フェニルピペリジン（オーバーベーゲル、Ｃ１Ｇ、およびヘリン、　Ｌ、Ｐ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６２．２７゜４１７）を９−　（２’、３’、５’　−トリ一旦−ペンゾイルーβ−Ｄ− リボフラノツル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンと反応させ次いて脱保護しく例５において記載の如＜）、固体（０，２５ｇ、２６％）として得た：　ｍ、　ｐ、　１８６−２１０°Ｃ；　’ＨＮＭＲ（４００ＭＩｌｚ、　Ｍｅ、５Ｏ− ｄ−）６３．４７−３．２０（２ｔ１．　ｍ、　５’　−Ｃ）１２）、　３．８２−３．９７．４．０４−４．１４　（２Ｈ，２ｍ、　Ｈ−３′およびＨ−４’ 　）、　４．４６−４．５６（ＩＨ，２Ｑ、　Ｈ−２’　）、　５．３３．５．７３　（ＩＨ。

２ｄ、　１（−１’　）、　８．２６．８．４８　（！Ｈ，２ｓ、　１（−８）。

表題化合物を例５に記載したと同様に製造し半固体フオームとして得た（０．４９ｇ、９−　（２’　、３’　、５’　−）ター２−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンから３７９６）　；　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＭｅｚＳＯ−ｄｓ）δ３．５６　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’ 　、　）。

３．６７　（ｌｔｌ、　ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．９５（１，Ｈ，ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１３（ＩＨ，１，ｔ（−３’　）。

４．５３　（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−２’　）、　５．８２（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　）、　８．４０　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）　；ＨＰＬＣ保持時間５．６（勾配溶離、２０−８０％アセトニトリル／水（０，１９６ＴＦＡ含有）　：　２５０ｎｍ検出器）：純度９９％。

−一」− （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−（メトキシメチル）−１−ブロリ表題化合物を例５に記載した方法と同様の方法で製造しフオームを得た（０゜６６ｇ、９−（２’、３’、５’−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２，６ −ジクロロ−９Ｈ−プリンがう５０％）　：　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ２ＳＯ−ｄｓ）　６３．５６　（１）１．　ｍ、Ｈ−５’　、　）。

３．６７　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．９５（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−４ ’　）、　４．１３（ｉｔ（、Ｑ、　Ｈ−３’　）。

４．５３　（ＩＨ，ｑ、　）ｌ−２’　）、　５．８２（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’ 　）、　８．４０　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）　；ＨＰＬＣ保持時間５．６（勾配溶離、２０−８０％７セトニトリル／水（０，１％ＴＦＡ含存）　：　２５０ｎｍ検出器）、純度９８％。

ラノシル）−２−アミノ−６−クロロ−（９Ｈ）−プリン（６，０ｇ　。

１４ｍｍｏｌ）（ロビンス、Ｍ、Ｊ、およびウズザンキーにより記載される製造、Ｂ、、ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（トンセント、Ｌ、Ｂ、およびチブソン。

Ｒ，Ｓ、編者）ジョーン　ヒレ−アンド　サン社、　＋９８６．３．１４４）を、ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解した。Ｉ−アミノピペリジン（１，８３ｍ１１６、９５ｍｍｏｌ）を加え、次いてトリエチルアミン（２，３３ｍ１．１８．５ｍｍｏｌ）を加え次いて溶液を室温で１９０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させそして得られた残留物を酢酸エチル／フクロヘキサン（３／１）を用いて溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製しフオーム（これはメタノールで共蒸発して固化する）として２’、３’、５’　−トリー〇−アセチルー２−アミノ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンＣ４，８８ｇ、　７１％）を得た：　ｍ、　ｐ、　７７−７９°Ｃ０’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＭｅｔＳＯ−ｄａ）δ２．０４　（６Ｈ，ｓ、　２’および３′一旦−アセチル−Ｃｔ（ｓ）、　２．１３　（３Ｈ，ｓ、　５’　Ｏ−アセチル−ＣＨ，）。

４．３０　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−５’　、およびＨ−４’　）、　４．４０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｈ−５’　、　）。

６．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１’　）。

上記２’、３’、５’−トリー〇−アセチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（１，３３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し次いで溶液の温度を一１０°Ｃ〜−２０°Ｃに保った。フルオロホウ酸（４８％、　１００ｍ１）を加え次いて亜硝酸ナトリウム（０，７５ｇ／ｍｌ、１．５ｍ１）を加えた。３種の同量の亜硝酸ナトリウムの添加を０．３時間の間隔で続け、しかる後ＴＬＣによる実験（中和した試料について）は出発物質が消費されたことを示した（ｒ　ｔ　０．４７　（Ｓｈ０２、酢酸エチル／メタノール（９０／１０）　）。反応混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウム溶液を用い０℃未満に冷却しながら約６に調節し次いて赤色反応混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈した。溶液をクロロホルム（２Ｘ　１００ｍ１）で抽出し次いて一緒にした抽出液を乾燥した（ＭｇＳＯｇａ）。蒸発による残留物（２’、３’、５’　−トリー〇−アセチルー２−フルオロ−Ｎ＝（１−ピペリジニル）アデノシンを含む）をメタノール性アンモニア（１５０ｍｌ）（予じめ一１０°Ｃて飽和）で処理し次いで室温て７２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ次いて得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（０−１０％）を用いる溶離によるシルカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し表題化合物を酢酸エチルで洗浄後白色固体として得た（０．０９３ｇ）　ｍ、Ｉ）、　１９７−１９９℃；　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ。

ＭｅｌＳＯ−ｄｇ）δ３．５７．３．６５　（２Ｈ，ＡＢＸ、　Ｈ−５’　、およびＨ−５’　ｂ　）、　３．９２（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１２（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）、　４．５０（ＩＬ　ｑ、　Ｈ−２’　）、　５．８０（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　）、　８．３５（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）　、　ＨＰＬＣ保持時間１０．１２　（勾配溶離、５−２５％アセトニトリル／　０．１Ｍ　ｐＨ３，３硫酸アンモニウム緩衝剤：　２１４ｎｍ検出器）１００％純度。

Ｃ＋Ｊ（ｚＩＦＮｔ０４　・０，２εｌ０Ａｃ理論値Ｃ，４９，２；Ｈ，５，９，Ｎ、　２１．８％。

測定値：　Ｃ，４９，２；　Ｈ，５，９；　Ｎ、　２１．．７５％。

ラノノル）−２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（２，２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）（例９て記載した如く調製）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解した。

ブロモホルム（５，５ｍｌ、６２．９ｍｍｏ　ｌ　）　（アルミナカラムを通して乾燥）および３−メチルブチルニトリル（６，１ｍｌ、４５．６ｍｍｏｌ）を導入し次いて反応混合物を、４５°Ｃて１８時間加熱する前に窒素で飽和（次いて室温に放冷し、生成物はｒ、０．４７　（Ｓｉｎ、、酢酸エチル）を有した。

反応混合物を真空下て蒸発させ次いてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最初にジクロロメタンて溶離し次いてジクロロメタン／メタノール（５０：１）て溶離し生成物を得、これをジクロロメタン（２ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物に溶解した。ジクロロメタンを真空下で除去しそして９−　（２’　。

３’、５’−１リ−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−ブロモ−６ −クロロ−９Ｈ−プリンが固体として結晶化した（２．１１ｇ、４２！％）　：ｍ、ｐ、　＋６０−１６２　’Ｃ。

ジオキサン（２０ｍ　ｌ　）に溶解した９−（２’　、３’、５’　−１−クー９−アセチルーβ−Ｄ−リホフラノシル）−２−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（１，０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｌ−アミノピペリジン（０，２４ｍ１．２．２３ｍｍｏｌ）を加え次いでｌ・リエチルアミン（２，３３ｍ１゜１８．５ｍｍｏｌ）を加え、次いて溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルによるフラッフクロマトグラフィーで精製した。最初にジクロロメタンて溶離し次いてジクロロメタン／メタノール（１００：Ｉ）で溶離し、不純な２’、３’、５’−トリー９−アセチル −２−ブロモ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンを得、これをシクロヘキサン／酢酸エチル（Ｉ　１）によるフラッシュクロマトグラフィーにより再度精製しフオームとして純粋な生成物を得た（０．８６ｇ、　７６％）。

前記２’、３’、５’−トリー〇−アセチルー２−ブロモ−Ｎ−（ｌ−ピペリジニル）アデノシンをメタノール性アンモニア（１０ｍｌ）１、することを示した［：ｒ　ｔ　０．２４　（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール（９０／１０）　）。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を水（２５ｍｌ）で処理し懸濁液を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。−緒にした抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏｓ）そしてジクロロメタンと共蒸発さぜた；　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＭｅｚＳＯ−ｄｓ）δ３．５４．３．６５　（２Ｈ，ＡＢＸ、　Ｈ−５’　、およびＨ−５’　−）、　３．９４（ＩＮ、　ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１２（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）、　４．５０（ＩＨ，ｍ。

Ｈ−２’　）、　５．８２（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　）、　８゜３８（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）　。１（ＰＬＣ保持時間１４．２５（勾配溶離、５−２５％アセトニトリル／　Ｏ，ＩＭ　ｐｔ（３，３硫酸アンモニウム緩衝剤：　２１４ｎｍ検出器）。

Ｃ＋ｓＨｔ＋ＢｒＮ＠Ｏｎ　・０．３３　ＣＨ２Ｃ１ｔ　”　０．７５　ＨｔＯ理論値Ｃ，４０，１；Ｈ，５，１＋Ｎ、　１８．３％。測定値：Ｃ，４０，５；　Ｈ，５，２；Ｎ、　１７．８％。

ラノシル）−２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（２，２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）（例９に記載の如く調製）（０，５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）に溶解した。１−アミノピロリジン塩酸塩（０，１３５ｇ、１．１ｍｍｏ　Ｉ　）を添加し次いてトリエチルアミン（０，３１２ｍ１．２．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で７２時間撹拌した。更に１−アミノピロリジン塩酸塩（０，４０５ｇ、３．３ａ＋ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０，９３５ｓＩｌ、　３．４５ｍｍｏｌ）を導入し撹拌を室温で２４時間続けた。エタノール（Ｌｍｌ）を加え、溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ次いでシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製したが、まずｎ−へブタン／ＴＨＦ（４／　１　）で溶離しその後ｎ−へブタン／ＴＦＦ（１／　ｌ　）で溶離し固体として９−　（２’　、３’、５’　−）クー０−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２−ヨード−６−（１−ピロリジニル）−（９Ｈ）−プリン（０，１４ｇ、２３％を得、これをエタノールから再結晶（０，０８ｇ　（１４％）を得た；　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＭｅｔＳＯ−ｄａ）δ２．０４゜２．０７　（６Ｈ，ｓ、　２’−および３′−〇−アセチルーＣＢり、　２．１３　（３）１゜ｓ、　５’　−０−アセチル−ＣＢり、　４．２８　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　−）、　４．３５−４．４３（２１Ｌ　ｍ、　Ｈ−５’　、およびＩＩ−４’　）、　６．１５（ＩＩｌ、　ｄ、　）ｌ−１’　）、　８．２９　（ＩＩｌ。

ポフラノシル）−２−ヨード−６−（Ｉ−ピロリジニル）−（９Ｈ）−プリン（０，０６３ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍｌ）に磨濁させ次いて乾燥炭酸カリウム（０，０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を導入した。□反応混合物を室温で２４時間撹拌し更にメタノール（１０ｍｌ）および乾燥炭酸ナトリウム（０，０３０ｇ、０．２２ｍ１）を加えた。更に２４時間後、溶液を氷酢酸（０，１ｍ１）で処理しそして蒸発させた。残留物を水（２０ｍ４’）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物中に溶解し次いでメタノールを共沸蒸留により除去し、生成物を結晶化せしめた。表題化合物を白色結晶として得た、ｍ、９．２１６−２１７℃；　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＭｅｔＳＯ−ｄｓ）δ３．９４　（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１２（Ｉｔ（、ｑ、　）ｌ−３’　）、　４．５０（１）１．　ｑ、　ト２’　）。

５．８３　（ＩＨ，ｄ、　＋ト１’　）、　８．２８（ＩＨ，ｓ、　ｔ（−８’ 　）　；　ＨＰＬＣ保持時間１３．．７０（勾配溶離、２５−４５％アセトニトリル／　０．１Ｍ　ｐＨ３，３硫酸アンモニウム緩衝剤＝２１・４ｎ＠検出器）：純度９７．５％。

ｍｒｍｏｉｌ　’；）　（例５）を、１−プロパツール（１５ｍｌ）に溶解した水酸化ナト１リウム（０，５１ｇ　、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し、次いで溶液を４．５時、間ｊ加熱還流ししかる後ＴＬＣの研究は出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を蒸発させ得られた残留物を水に溶解した。溶液を４ ’Ｎ水性塩酸で中和しそしてジクロロメタン（３Ｘ５０ｍ１）で抽出した。−緒にした抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発させオイルを得、これをジエチルエーテルで砕き子鹿色のフオームを得た。このフオームをシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製したが（２Ｘ２０ｃｍ）　；ジクロメタン／エタノール２５％水性アンモニア溶液の混合物（６０，／１０／　１　’）で溶離し半固体フオームとして表題化合物を得た□（０，，２０ｇ、　３７％）　；　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＭｅｔＳＯ−ｄｏ）　（５３，５４，３，６５（２Ｈ。

ＡＢＸ、　、Ｈ−５’　、お、にヒＨ−５’　、　）、　３．９２（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１５（ＩＨ，ｑ。

Ｈ−３’　）、　４．６０（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−２’　）、　５．８０（ｌ）１．　ｄ、　Ｈ−１’　）、　８．１６（ＩＨ，ｓ。

例６に記載した如き方法Ａに従い、ｌ−アミノ−４−フェニル−ピペラジン塩酸塩（又、オーバーベーゲル、　Ｃ，Ｇ、およびヘリン、Ｌ。

Ｐ、により記載される方法を用いて調製、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９６２．２７．４１７）（０，７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を９−（２’。

３’、５’　−トリーｐ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−ｇＨ−プリン（１，９０ｇ、３．０ｍｍｏりと反応させ、引き続きメタノール性アンモニアを用い精製生成物を脱ベンゾイル化して表題化合物を１ｉｌｌＩＪ１シた。これはフオームとして表題２−クロロ−Ｎ−（４−フェニル−１ −ピペラジニル）アデノシン（０，８１・８１６０％）（カラムクロマトグラフィー処理後）を与えた、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ３．５３−３．６０（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．６３−３．７０　（ＩＩ、　ｍ、　Ｈ− ５’　、　）。

３．９５　（Ｉｔ（、ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１３（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−３’ 　）、　４．５１（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−２’　）。

５．０７　（ＩＨ，ｔ、　５’　−０ｆ（）、　５．２２．５．５０（２）１．２ｄ、　２’−および３’　−０Ｈ）。

５．８５　（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　）、　６．７７−７．２６　（５Ｈ，３ｍ、　Ａｒ−ＩＩ）、　８．４４　（ＩＩＩ、　ｓ。

Ｈ−８）、　９．５０　（ＩＨ，ｓ、　Ｎ−Ｈ）。

Ｃ２゜Ｈ２，ＣｌＮ７０．・Ｈ，Ｏ理論値Ｃ，５０，１，Ｈ，５，３；Ｎ、　２０．４９６゜測定・値：Ｃ，５０，２；Ｈ，５，４，Ｎ、　２０．０％。

前記方法へに従い、粗製１−アミノ−４−フェニル−１，２，３゜６−チトラヒトロピリジン（例６て概説した手順により調製）（’１．２５ｇ）を９−　（２ ’、３’、５’　−）り一皇−ペンゾイルーβ−Ｄ−リポフラノノル）−２，６ −ジクロロ−９Ｈ−プリン（２，５０ｇ、　、３．９ｍｍｏ　Ｉ　）と反応させ、次いてメタノール性アンモニアを用い精製生成物を脱ベンゾイル化し表題化合物２−クロロ−Ｎ−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒトロー１−ピリジニル）アデノシン（０，２０ｇ、１２％）（カラムクロマトグラフィー処理後）をフオームとして得た、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６８）δ３，５３−３．７０（４Ｈ，ｍ、　ｔト５’　、　、　Ｈ−５’　。

および−ＣＨ２−）、　３．９４　（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−４’　）、４．１４（ＩＨｌＱ、Ｈ−３’　）、　４．５２（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−２’　）、　５．０７（ＩＨ，ｔ、　’５’　−０Ｈ）、　５．２２．５．５０（２１（、２ｄ、　２’ 　−および３’　−０Ｈ）、　５．８５　（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　）、　６．１５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　ｖｉｎｙｌｉｃＣ−Ｈ）、　７．２４−７．５１　（５）１．　ｍ、　Ａｒ−Ｈ）、’　８．４３　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）、　９．５５　（ｉＨ。

ｓ、Ｎ−Ｈ）。

Ｃ２ＩＬｓＣｒＮｓ０４・１．２５　Ｈ，Ｏ理論値Ｃ，５２，４；Ｈ，５，３；Ｎ、　１７．５％。測定値：　Ｃ，５２，６，Ｈ，５，Ｏ，Ｎ、　１７．１％。

前記方法Ａに従い、ｌ−アミノ−４−フェニルピペリジン（例６で概説した如く調製８０．７７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、９−　（２’　、３’　。

５′−トリ一旦−ペンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ− ９Ｈ−プリン（１，９０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を反応させ、次いでメタノール性アンモニアを用い精製生成物を脱ベンゾイル化して表題化合物を調製した。これは、固体（これはカラムクロマトグラフィー分画の蒸発により沈殿する）として表題２−クロロ−Ｎ−（４−フェニル−！−ピペリジニル）アデノシン（０，４９ｇ、　３７９ｃｉ）を与える、ｍ、ｐ、　１４２−１４９°Ｃ，’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ３．５３−３．６０（ＩＨ。

ｍ、　Ｈ−５’　−）、３．６３−３．７０　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　ｂ　）、　３．９５（ＩＨ９Ｑ、Ｈ−４’　）。

４．１３　（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−３’　）、　４．５１（ＩＨ，Ｑ、　Ｈ−２’　）、　５．０７（ＩＩ（、ｔ、　ｓｌ　−０Ｈ）。

５．２２．５．５０（２Ｈ，２ｄ、　２’−および３’　−０Ｈ）、　５．８４　（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　）。

７．１８−７．３５　（５Ｈ，２ｍ、　Ａｒ−ｔ（）、　８．４３　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）、　９．４５　（ＩＨ，ｓ、　Ｎ−Ｈ）。

Ｃ！＋Ｈｚ−ＣＩＮ−０，理論値Ｃ，５４，６，Ｈ，５，８，Ｎ、　１７．４　％。測定値：ｃ。

５４．４　、　Ｈ，５，８；　Ｎ、　１７．０９６゜例１６２−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシ−１−ピペリジニル）アデノシン１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジン３−ヒドロキシピペリジン（１０，１ｇ、　０．１ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し次いでＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液（９５ｍｌ）を導入した。溶液をＯ″Ｃに冷却し次いでテトラヒドロフランに溶解したジー第三ブチルジカルバメート（２４，０ｇ、　０．１１ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し次いで蒸発させ水性懸濁液となした。水（１００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。−緒にした抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ＊）　、蒸発させ次いて残留物をｎ−へブタンから再結晶し固体（１５，７１ｇ、　７８％）として表題化合物を得た、ｍ、　ｐ、　６７−６９℃。

３−フェノキシピペリジン１−（１，１−ツメチルエトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジン（６，０ｇ　、　３０ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍｌ）に溶解し次いでフェノール（２，８２ｇ、　３０ｍｍｏｌ）を添加し次いでトリフェニルホスフィン（１１，８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、トルエン（７５ｍｌ）に溶解したジエチルアゾジカルボキシレート（７，８４ｇ、　４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し次いて反応混合物を室温で１８時間撹拌し、この間トリフェニルホスフィンオキシトか沈殿した。反応混合物を濾過し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）、０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）　、および飽和ブライン（２５ｍ　ｌ　）と水（２５ｍｌ）との混合物で洗った。乾燥トルエン溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（ＩＯｍｌ）に溶解し次いてシクロヘキサン（２００ｍｌ）を加えた。固体沈殿物を除去し、蒸発残留物をノリ力ゲルによるフラッシュクロマトグラフィー　（７，５ｘ　１５ｃａ＋）で精製した。ヘプタン／酢酸エチル（７／１）による溶離はオイル（４，０１ｇ、　４０％）としてフェニルエーテルを与え、これは所望の中間体並びに約２０％フェノールを含有した。このオイルを、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し次いで三フッ化酢酸（３ｍｌ）を加えた。溶液を室温で６時間撹拌し次いで−１８°Ｃで７２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、中性が得られるまで反応混合物に加え、次いでジクロロメタン（６ｘ３０＋ｎｌ）で抽出した。−緒にした抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、蒸発してオイルとなしこれをメタノール（１，２６ｍＬ　３０ｍｍｏｆ）と含有するトルエン（２００＋ｓ１）に溶解した。

クロロトリメチルシラン（１，８２ｍＬ　１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで結晶の不存在下、トルエンを蒸発させオイルとなしこれをジエチルエーテルで抽出した。形成した固体を真空下で乾燥し表題化合物（１，９０ｇ、２７９６）を得た、ｍ、ｐ、　１５６−１５９℃。

３−フェノキシピペリジンを例６で記載した方法を用いてＮ−アミノ化した。

例６で記載した如き方法Ａに従い、ｌ−アミノ−３−フェノキシピペリジン（０，６０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を９−　（２’、３’、５’　−１リー０−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（２，０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでメタノール性アンモニアを用い精製生成物の脱ベンゾイル化により２−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシ−１−ピペリジニル）アデノシンを調製した。これはフオームとして目的化合物（０，６５ｇ、　４３％）（カラムクロマトグラフィー処理後）を与えた、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄｓ）δ３．５３−３．６０（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．６４− ３．７２　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．９６　（ＩＨ，ｑ。

Ｈ−４’　）、　４．１４（ＩＨ，Ｑ、　Ｈ−３’　）、　４．５０−４．５９　（１［（、ｍ、　ｔ（−２’および−Ｃ−Ｈ））、　５．０７　（ＩＩ、　ｔ、　５’　−０Ｈ）、　５．２３．５゜５０（２）１．２ｄ、　２’−および３ ’　−０Ｈ）、　５．８４　（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　）、　６．７９−７．３２　（５８，３ｍ、Ａｒ−Ｈ）、　８．４５（ｌ）１．　ｓ、　Ｈ−８）、　９．５５　（ＩＨ，ｓ、　Ｎ−）１）。

Ｃｔ＋Ｈ□ＣＩＮ＊Ｏｉ・０．５Ｈ２０理論値Ｃ，５１，９，）１．５．４：Ｎ、　１７．３％。測定値：　Ｃ，５１，９，）ｌ、　５．５；Ｎ、　１７．１％。

ンこの化合物は、例１６で記載した方法を用い４−ヒドロキシピペリジンから調製した。！−アミノー４−フェノキシピペリジン（０，９６ｇ、　５．Ｏｍｍｏｌ）を９−（２’、３’、５’　−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（２，５０ｇ、４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでメタノール性アンモニアを用い精製生成物を脱ベンゾイル化した。これはフオームとして表題２−クロロ−Ｎ−（４−フェノキシ−ピペリジニル）アデノシンを与えた、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ３．５２−３．６０（１）１．　ｍ、　）ｌ−５’　、　）、　３．６３−３．７０　（Ｉ）１．　ｍ、　Ｈ −５’　ｂ）、　３．９５（Ｉｔ（、Ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１４（ＩＨ，Ｑ、　Ｈ−３’　）。

４．４３−４．５４　（２）１．　ｍ、　Ｈ−２’および−Ｃ−）１））、　５．０７　（ＩＨ，ｔ、　５’　−０Ｈ）。

６、９０−７゜３３　（５Ｈ，２ｍ、　Ａｒ−ｔｌ）、　８．４２　（Ｉ）１．　ｓ、　Ｈ−８）、　９．４９　（１）１．　ｓ。

Ｎ−１１）。

ＣｗｌＨ−ｓＣＩＮｔＯ−・Ｈ，Ｏ理論値Ｃ，５１，０；Ｈ，５，５；Ｎ、　１７．０％。測定値二Ｃ，５０，９＋Ｈ，５，２；Ｎ、　１６．６　％。

シンコッギー等、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１９９１．３２．４１５５−４１５８に記載された方法：又は例１６て記載された如く進行する合成法を用い、１−（１，１−ジメチル−エトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジンから３−フェニルチオピペリジンを調製した。１−アミノ−３−フェニルチオピペリジン（０，９８ｇ、４．Ｏｍｍｏｌ）を、９−（２’、３’、５ ’　トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）２．６−ジクｏロー９Ｈ −プリン（２，１１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでメタノール性アンモニアを用い精製生成物を脱ベンゾイル化した。これはフオームとして表題化合物２−クロロ−Ｎ−（３−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシン（０，８９ｇ、　５５　、％）を与えた、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）６３．５２− ３．５９（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　、　）。

３．６３−３．７］　（ＩＩ、　ｍ、　Ｈ−５’　ｂ）、　３．９５（ＩＨ，Ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１３（ＩＨ，ｑ。

Ｈ−３’　）、　４．４６−４．５４　（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−２’　）、　５．０７　（ＩＨ，ｔ、　５　’　−０Ｈ）。

５．２２．５．４９　（２）１．２ｄ、　２’−および３’　−０Ｈ）、　５．８４　（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　）。

７．２０−７．５０　（５ｔ（、２ｍ、　Ａｒ−Ｈ）、　８．４３　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）、　９．５０　（ＩＩｌ、　ｓ、　Ｎ−Ｈ）。

Ｃｔ＋ＨｔｓＣＩＮｔＯａ、　０．５　Ｈ２０理論値Ｃ，５０，２；Ｈ，５，２，Ｎ、　１６．７％。測定値：　Ｃ，５０，０；Ｈ，５，３，Ｎ、　１６．６％。

シン表題化合物を例Ｉ８て記載した如く調製した。

ｌ−アミノ−４フエニルヂオピペリジン（１，１０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を９− （２’、３’、５’　）ジ−０−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクｏロー９８−プリン（２，５ｇ、４　ｍｍｏｌ）と反応させ、次いてメタノール性アンモニアを用い精製生成物を脱ベンゾイル化した。これはフオームとして表題２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシン（１，２５ｇ、６５％）を与えた、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ３．５１ −３．６０（Ｉｌｌ、　ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．６２−３．６８（１８，Ｌ　Ｈ−５’　ｂ　）ｔ　３．９５（１Ｍ、　ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１４（１Ｂ、　ｑ、　Ｈ−３’　）。

４．５０　（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−２’　）、　５．０８　ＣＩＨ，ｔ、　５　’　 −０）１）、　５．２１．５．５０　（２Ｈ。

２ｄ、　２’　−オよヒ３’　−０Ｒ）、　５．８３　（１Ｂ、　ｄ、　Ｈ−１ ’　）、　７．２４−７．４５（５８゜２ｍ、　Ａｒ−１（）、　８．４１　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）、　９．４４　（ＩＨ，ｓ、　Ｎ−Ｈ）。

Ｃｔ＋ＨｔｉＣＩＮｓＯａＳ、　０．７５　Ｈ＊０理論値Ｃ，４９，８；Ｈ，５，３；Ｎ、　１６．６％。

測定値：　Ｃ，４９，６，Ｈ，５，２，Ｎ、　１６．５％。

コツキー等、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１９９１．３２．４１５５−４１５８に記載される方法；又は例１６で記載した如く進行する合成により２−（ヒドロキシメチル）ピペリジンから２−（フェニルチオメチル）ピペリジンを調製した。１−アミノ−２−（フェニルチオメチル）ピペリジン（１，４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を９−　（２’、３’、５’　トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９，Ｈ−プリン（２，０ｇ、　３．２５ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでメタノール性アンモニアを用い精製生成物を脱ベンゾイル化した。これはフオーム（ジアステレオ異性体の混合物）として表題２−クロロ−Ｎ−（２−（フェニルチオメチル）−１−ピペリジニル〕アデノシン（０，１７ｇ。

１０％）を与えた；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ３．５１−３．５９（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　、　）。

３．６２−３．７０　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−５’　ｌ、）、　３．９５（ＩＩ（、ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１３　（ＩＨ’、　ｑ。

Ｈ−３’　）、　４．４７−４．５６　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−２’　）、　５．０６　（Ｉｆ（、ｔ、５’　−０Ｈ）。

５、２２．５．５０（２８，２ｄ、　２’−および３’　−０Ｒ）、　５．８２ −５．８７　（ＩＨ，２ｄ。

Ｈ−１’　）、　７．１６−７．５４　（５Ｈ，２ｍ、　Ａｒ−Ｈ）、　８．４１．８．４６　（ＩＨ，２ｓ、　Ｈ−８）。

９．４０　（Ｉ）１．　ｓ、　Ｎ−１（）。

例２１前記方法へに従い、１−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン（例６で概説した如く３−ヒドロキシピペリジンから調製８０．６０ｇ、　５．９ａ＋ｏｌ）を９− （２’、３’、５’　）ジ−９−ベンゾイル−β−り一リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（２，５０ｇ。

３、９４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでメタノール性アンモニアを用い精製生成物を脱ベンゾイル化して表題２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシピペリジニル）アデノシン（０，１２ｇ、８％）（カラムクロマトグラフィー後）をフオーム（ジアステレオ異性体の混合物として）として得た；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ３．５２−３．６０（１８，ｍ、　Ｈ−５’　、　）、　３．６３−３．７０（１８，ｍ、　Ｈ−５’　ｂ　）、　３．９５（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−４’　）＋　４．１４（ＩＨ，ｔｓ、　Ｉ（−３’　）＋４．５２　（ＩＨ，ｔｓ、　）ｌ−２’　）、　５．０８（ＩＨ，ｔ、　５’　−０Ｈ）、　５．２２．５．５０　（２Ｈ，２ｄ。

２′−および３’　−０Ｈ）、　５．８４　（ＩＨ，ｄ、　Ｉ（−１’　）、　８．４３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ。

Ｈ−８）、　９．４５　（ＩＨ，２ｂｒ　ｓ、　Ｎ−）１）。

次いで水（２０＋１）に溶解したベル硫酸カリウム水素塩（「オキソネ（Ｏｘｏｎｅ）　Ｊ　）（）ロスト、Ｂ、Ｍ、およびクラン、　Ｄ、Ｐ、、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　１９８１．２２．１２８７−１２９０００．４７ｇ、　０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。繁黄色反応混合物を室温で４時間撹拌し次いで飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を導入した。懸濁液をジクロロメタン（２Ｘ　５０ｍ１）で抽出し、次いで黄色ガムが水性相中に現われた。

この黄色ガムをメタノール（２００１１）に溶解し、乾燥ジクロロメタン抽出液を添加し、混合物を残留物に蒸発した。最初にジクロロメタンでその後ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し表題ヌクレオシドをフオーム（０，０４ｇ、、、１５％）として得た、 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ３．５０−３．６０（ＩＨ，ｍ、　）Ｉ−５’ 　、　）。

３．６２−３．６８　（１Ｂ、　ｍ、　Ｈ−５’　−）、　３．９３　（１８，ｂｒ　ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．．１２（ＩＨ，ｔｒｒ、　Ｈ−３’　）、　４．５０（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−２’　）、　５．０５　（１８，ｔ、ｓｌ　−０Ｈ）。

５．２１．５．４８　（２Ｈ，２ｄ、　２’−および３’　−０１（）、　５．８２　（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　）。

７．６６−７．９４　（５８，２ｍ、　Ａｒ−Ｈ）、　８．４１　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）、　９．４９　（ＩＨ，ｓ、　Ｎ−Ｈ）。

９−　（２’　、３’　、５’　−）ソー０−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−２−メチルチオ−９Ｈ−プリン９−　（２’、３’、５’　 −１−クー０−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−クロロ −９Ｈ−プリン（例９参照）（４，０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（ｌｏＯｍｌ）に溶解した。イソアミルニトリル（１０，８４ｇ、　９３ｍｍｏｌ）を導入し、次いで二硫化メチル（４，１４［１１１，４６ｍｍｏｌ）を導入し次いで反応混合物を１００℃の油浴で２４時間加熱した。発生したガスを次亜塩素酸塩スクラバーを介して除去した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最初にジクロロメタンで、次いでジクロロメタン／メタノール（１００／　１　）で溶離しフオームとして９−　（２’、３’、５’　−トリー皇−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−２−メチルチオ−９Ｈ−プリン（３，１ｇ。

７２％）を得た、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）δ２．１２．２．１４．２．１８（９Ｈ，３ｓ、　２’　。

４．５１　（３Ｈ９ｍ、Ｈ−５’　ａ　、Ｈ−５’　ｂおよびＨ−４’　）、　５．６６（ＩＨ，ｔ。

Ｈ−３’　）、　６．０　（ＩＨ，ｔ、　Ｈ−２’　）、　６．１３（１Ｂ、　ｄ、　Ｈ−１’　）、　８．１１　（ＩＨ，ｓ。

Ｈ−８）。

上記９−（２’、３’、５’−トリー９−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル） −６−クロロ−２−メチルチオ−９Ｈ−プリン（１，，８３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ジオキシ（４０＋ｏｌ）に溶解し次いでｌ−アミノピペリジン（０，５９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（１，６３ｍ１．１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発させ次いでシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。最初にジクロロメタンで、次いでジクロロメタン／メタノール（１００／　１　’）で溶離しフオームとして９−（２’、３’、５’−トリーｐ−アセチル−β一旦一リボフラノシル） −２−メチルチオ−６−（ｌ−ピペリジニル）−９Ｈ−プリン（１，２４ｇ、　５９％）を得た。この化合物をメタノール性アンモニア（１０ａ＋１）に溶解し次いで溶液を室温で１８時間撹拌し、蒸発させ次いでシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。最初にジクロロメタンで、次いでジクロロメタン／メタノール（１９／１）で溶離し２−メチルチオ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（０，６７ｇ、５５％）をフオームとして得た、ｌ）Ｉ　ＮＭＩ？（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ２．５１　（３Ｈ，Ｓ、　−５ＣＨｚ）、　３．５０− ３．５６　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−５’　、　）、３．６２−３．６８　（ＩＨ，ｖａ、　Ｈ−５’　ｂ　）、　３．９２　（ＩＨ９ｑ、　Ｈ−４’　）、　４．１５（ＩＨ，ｑ、　Ｈ−３’　）、　４．５０（ＩＨ，ｑ、　１（−２’　）、　５．０３　（ＩＨ。

ｔ、　５１−０Ｈ）、５．１８．５．４４　（２Ｈ，２ｄ、　２’−および３’ 　−０）１）、　５．８４（ＩＩ（、ｄ、　Ｈ−１’　）、　８．２４　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８）、　８．８４　（ＩＨ，ｓ、　Ｎ−Ｈ）。

Ｃ目Ｈｔ４Ｎｇ’：ｈＳ　−ＨｔＯ理論値Ｃ，４６，４；Ｉ（、６，３，Ｎ、　２０．３％。測定値：Ｃ，４６，１，Ｈ，６，０：Ｎ、　１９．８％。

国際調査報告轢−−−−＾−−駄ＰＣＴ／ＤＫ　９２１００３０７国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｘはハロゲン、パーハロメチル、シアノ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ又はＣ１−６−アルキルアミノであり；Ｒ１は以下の基（ａ）〜（ｃ）からなる群から選ばれる：ここで基（ａ）は次式（ａ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）（式中、ｎは１〜３である）で表わされそして基（ａ）は所望により１個又は２個のＣ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、フェノキシ、フェニルスルホニル、フェニルチオ、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６ −アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、フェニルチオアルキルにより置換されることができる、又は基（ｂ）は次式（ｂ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）（式中、ＹはＯ，Ｓ又はＮＺ（ここでＺはＨ，Ｃ１−６−アルキル又はフェニルである）である）で表わされ、そして基（ｂ）は所望によりＣ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、フェノキシ、フェニル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−４−アルコキシーＣ１−４−アルキルで置換されることができる、基（ｃ）は次式（ｃ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）で表わされ、そしてこれは所望によりＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル、Ｃ１−４−アルコキシ又はＣ１−４−アルコキシ −Ｃ１−４−アルキルにより置換されることができる〕で表わされる化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
２．次式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｘはハロゲン、パーハロメチル、シアノ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ又はＣ１−６−アルキルアミノであり；Ｒ１は次式（ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）（式中、ｎは１〜３である）で表わされる基でありそして基（ａ）は所望により１個又は２個のＣＩ−４−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、フェノキシ、フェニルスルホニル、フェニルチオ、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１−４−アルコキシ又はＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、フェニルチオアルキルにより置換されることができる〕で表わされる化合物、又はその医薬として許容され得る塩。
３．２−クロロ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン、２−クロロ−Ｎ−（４ −フェニル−１−ピペラジニル）アデノシン、２−クロロ−Ｎ−（３−フェノキシ−１−ピペリジニル）アデノシン、２−クロロ−Ｎ−〔４−フェノキシ−１− ピペリジニル〕アデノシン、２−クロロ−Ｎ−（４−フェニル−１−ピペリジニル）アデノシン、２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシン、２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルスルホニル−１−ピペリジニル）アデノシン、２−フルオロ−Ｎ−（ピペリジニル）アデノシンから選ばれる化合物又はその医薬として許容され得る塩。
４．式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、次式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｘは先に定義した意味を有し、Ｌは脱離基でありそしてＲ２およびＲ３は同一でも異っていてもよくそして水素又はベンゾイルー、ｐ−トルオイルー、Ｃ１−４−アルカノイル、トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルを表わす）で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：Ｈ２Ｎ−Ｒ１（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は先に定義した意味を有する）で表わされるヒドラジン誘導体と反応させ本発明の化合物を形成するか、又はｂ）次式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｘは先に定義した意味を有し、Ｌは脱離基でありそしてＲ２およびＲ３は同一でも又は異っていてもよくそして水素、又はベンゾイル−、ｐ−トルオイル−、Ｃ１−４−アルカノイル、トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルである）で表わされる化合物を、次式ＩＩＩ：Ｈ２Ｎ−Ｒ１（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物と反応させ次式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物を形成し次いで式（ＩＶ）の化合物を、アルコール又はフッ化テトラアルキルアンモニウム中適当な脱保護基、例えばメタノール性アンモニア、アルカリ金属カーボネートと反応させ本発明の化合物を形成するか又は、ｃ）次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｌ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物を求核剤ＸＨ（式中、ＸはＣ１ −４−アルキルアミノ又はＣ１−４−アルコキシである）と反応させ本発明の化合物を形成するか、又はｄ）次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｌ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物を求核剤ＸＨ（式中、ＸはＣ１ −４−アルキルアミノ又はＣ１−４−アルコキシである）と反応させ次式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味を有し、ＸはＣ１−４−アルキルアミノ又はＣ１−６−アルコキシである）で表わされる化合物を形成し、次いで式（ＩＶ）の化合物をアルコール又はフッ化テトラアルキルアンモニウム中適当な脱保護剤、例えばメタノール性アンモニア、アルカリ金属カーボネートと反応させ本発明の化合物を形成するか、又はｅ）次式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｂは−ＮＨ−Ｒ１（式中、Ｒ１は先に定義された意味を有する）であり、そしてＲ２およびＲ３は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物をジアゾ化剤、例えば３−メチルブチルニトリットと反応させ中間体を形成させこの中間体は基−Ｘを導入するため更に多種の基質と反応して本発明の化合物とすることができ、あるいは又ｆ）次式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｂは−ＮＨ−Ｒ１（式中、Ｒ１は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物をジアゾ化剤、例えば３ −メチルブチルニトリットと反応させ次式１Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物を形成し次いで式（ＩＶ）の化合物をアルコール又はフッ化テトラアルキルアンモニウム中適当な脱保護剤、例えばメタノール性アンモニア、アルカリ金属カーボネートと反応させ本発明の化合物を形成するか、又はｇ）次式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｂは先に定義した脱離差しであり、そしてＲ２およびＲ３は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物をジアゾ化剤、例えば３−メチルブチルニトリットと反応させ中間体を形成し、この中間体は基−Ｘを導入するため多種の基質と反応して式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｘ，Ｌ，Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味を有する）で表わさる化合物とすることができ次いで式（ＩＩ）の化合物を式ＩＩＩ：Ｈ２Ｎ−Ｒ１（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は先に定義した意味を有する）で表わされるヒドラジン誘導体と反応させ本発明の化合物を形成するか、又はｈ）次式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｂは先に定義した脱離基しであり、そしてＲ２およびＲ２は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物をジアゾ化剤、例えば３−メチルブチルニトリットと反応させ中間体を形成し、この中間体は基−Ｘを導入するため多種の基質と反応して式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｘ，Ｌ，Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味を有する）で表わさる化合物とすることができ次いで式（ＩＩ）の化合物を式ＩＩＩ：Ｈ２Ｎ−Ｒ１（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は先に定義した意味を有する）で表わされるヒドラジン誘導体と反応させ次式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物を形成し次いで式（ＩＶ）の化合物をアルコール又はフッ化テトラアルキルアンモニウム中適当な脱保護剤、例えばメタノール性アンモニア、アルカリ金属カーボネートと反応させ本発明の化合物を形成することを特徴とする、前記製造方法。
５．活性成分として請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩並びに医薬として許容し得る担体を含んでなる医薬組成物。
６．中枢神経系疾患の治療において使用するために適当な医薬組成物であって、活性成分として請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩並びに医薬として許容し得る担体を含んでなる、前記医薬組成物。
７．約１−２００ｍｇの活性化合物を含有する経口用量単位の形態にある、請求の範囲第５又は第６項記載の医薬組成物。
８．中枢神経系疾患の治療が必要であるヒトにおける中枢神経系疾患の治療方法であって、該病気の軽減のため有効な請求の範囲第１項記載の化合物の量を該ヒトに投与することを特徴とする、前記治療方法。
９．中枢神経系の疾患の治療が必要である被験者における中枢神経系の治療方法であって、該被験者に、該疾患の軽減に対し有効な請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を医薬組成物（この組成物中には前記化合物が医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に存在する）の形態で投与する工程を含んでなる、前記治療方法。