NO300461B1 - 2,6-Disubstituerte purinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører modifiserte 6-hydrazino-9-(p-D-ribofuranosyl)-(9H)-puriner som er ytterligere substituert i 2-stillingen, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav, med visse svært ønskelige sentralnervesystemegenskaper, samt farmasøytiske preparater derav.

Oppfinnelsens bakgrunn

Adenosin kan betraktes som et hormon som er blitt påvist å ha en rekke betydelige virkninger på pattedyrsentral-nervesystem (CNS) [se f.eks. Adenosin in the Nervous System (i serien Neuroscience Perspectives, serieredaktør Jenner, P.), Stone, T.W., red. Academic Press Ltd., London, 1991; Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1988, 23, 39-48; International Review of Neurobiology (Smythies, J.R. og Bradley, R.J., red.), Academic Press Inc., 1985, 27, 63-139], spesielt under forhold med nervestress hvor forbindelsen synes å virke som en endogen neurobeskytter (Progress in Neurobiology, 1988, 31, 85-108, Trends in Pharmacological Sciences, 1988, 9, 193-194). Konsentrasjonen av adenosin er f.eks. blitt påvist å øke mye i visse hjerneområder etter epileptiske anfall eller tilstander med nerveiskemi/-anoksi (Brain Research, 1990, 516, 248-256).

Det har i noen år nå vært fastslått at sentralt virkende adenosinreseptoragonister eller forbindelser som øker ekstracellulære adenosinnivåer, kan utvise det som kalles neuromodulatoraktivitet. Slike stoffer påvirker frigivelsen av neurotransmittere i områder i sentralnervesystemet (Annual Review of Neuroscience, 1985, 8, 103-124; Trends in Neuro-sciences, 1984, 164-168) med særlige inhibitoreffekter på frigivelsen av den eksitatoriske aminosyre glutaminsyre (gluta-mat) (Nature, 1985, 316, 148-150; Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1683-1689).

Det er flere CNS-lidelser hvor denne adenosinresep-tormedierte neuromodulatoraktivitet kan være klart terapeutisk gunstig. Eksempler på disse ville omfatte behandlingen av konvulsive sykdommer (European Journal of Pharmacology, 1991, 195, 261-265; Journal of Pharmacology and Experimental Thera-peutics, 1982, 220, 70-76), forhindring av neurodegenerering under tilstander med hjerneanoksi/-iskemi (Neuroscience, 1989, 30, 451-462; Neuroscience Letters, 1987, 83, 287-293; Medical Hypotheses, 1990, 32, 45-49; Pharmacology of Cerebral Isch-aemia 1990 (Kriegelstein, J. og Oberpichler, H., red., Wissen-schaftliche Verlagsgesellschaft mbH: Stuttgart, 1990, s. 439-448) eller bruken av purinergt middel ved behandlingen av smerte (European Journal of Pharmacology, 1989, 162, 365-369; Neuroscience Letters, 1991, 121, 267-270). Relevansen av adenosin og adenosinagonister til alle disse sykdomsområdene er nylig blitt omtalt i Adenosin and Adenine Nucleotides som Regulators of Cellular Function (Phyllis, J.W., red., CRC Press Inc.: Boca Raton, Florida, 1991, s. 319-400).

Adenosinreseptorer er en underklasse (Pl) av gruppen av purinnukleotid- og -nukleosidreseptorer som er kjent som purinreseptorer. Denne underklassen er videre blitt klassi-fisert i to forskjellige reseptortyper som er blitt kjent som Al og A2. Omfattende forskning er blitt utført i forsøk på å identifisere selektive ligander i disse setene [se f.eks. Comprehensive Medicinal Chemistry, volum 3 (Hansch, C, Sammes, P.G. og Taylor, J.B., Pergamon Press PLC, 1990, 601-642)] .

Selektive ligander foreligger for Al- og A2-adenosinreseptorer, og struktur-aktivitetsforholdene mellom de forskjellige referanseligander er blitt omtalt (Biochemical Pharmacology, 1986, 35, 2467-2481) sammen med deres terapeutiske potensial (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, 407-422). Blant de kjente adenosinreseptoragonister som er mest selektive for Al-reseptoren sammenlignet med A2-reseptoren, er de eksemplene hvor adeninkjernen er substituert med en sykloalkylgruppe i aminogruppen, f.eks. N-syklopentyladenosin og N-sykloheksyladenosin (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 1383-1384) eller 2-klor-N-syklopentyladenosin (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1988, 337, 687-689).

Eksempler innen den kjemiske litteratur på adenosinderivater med et nitrogenatom bundet direkte til 6-amino-substituenten, er få i antall, og er oppsummert nedenunder.

De omfatter N-aminoadenosin, N-[(N-metyl-N-fenyl )-amino]adenosin (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 1636-1643); N-(metylamino)adenosin og N-[(N-hydroksy-N-metyl )-amino]adenosin (Journal of Medicinal Chemistry, 1968, 11, 521-523); 2-amino-N-aminoadenosin (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1969, 17, 2373-2376); 2-fluor-N-aminoadenosin (Journal of Medicinal Chemistry, 1970, 13, 427-430) og 2-fluor-N-metoksyadenosin (Journal of Medicinal Chemistry, 1971, 14, 816-819). Endelig er det ett eksempel som inneholder et syklisk amin, nemlig 2-amino-N-piperidinyladenosin (Arznei-mittel-Forschung, 1970 20, 1749-1751).

I de vitenskapelige artikler ovenfor er det ikke nevnt noe om noen farmakologiske effekter av de angjeldende forbindelser på sentralnervesystemet.

I US patentskrift nr. 3.819.613 er det beskrevet substituerte adenosinanaloger med hydrazonderivater på 6-aminogruppen som hypotensive midler. I GB patentskrift nr. 1.351.501 er det beskrevet adenosin og 2-aminoadenosinderi-vater med en -NH-R2-gruppe bundet til 6-aminogruppen som koro-nardilatorer og blodplateaggregasjonsinhibitorer. I EP med publikasjonsnummer 152.944A er det beskrevet en serie 2-, 6-og 8-substituerte adenosinderivater med aktivitet som anti-allergimidler. I EP med publikasjonsnummer 253.962A er det beskrevet adenosin og 2-halogenadenosinanaloger med en alkyl-, sykloalkyl- eller aralkylgruppe bundet til 6-aminogruppen, med aktivitet som antidemensiamidler.

I EP med publikasjonsnummer 402.752A er det beskrevet derivater av adenosin som er usubstituerte i 2-stillingen, som har en substituert heteroaromatisk 1-pyrrolylrest bundet til 6-aminogruppen. I PCT med publikasjonsnummer WO 91/04032 er det beskrevet fremgangsmåter for forhindring av nervevevsskade ved neurodegenerative sykdommer ved å øke ekstracellulære kon-sentrasjoner av adenosin. Eksempler er gitt på forløperlege-middelestere av AICA-ribosid som kreves å være sentralt virkende neurobeskyttelsesmidler. I PCT med publikasjonsnummer WO 92/02214 er det beskrevet analoger av AICA-ribosid som øker ekstracellulære adenosinnivåer med kunstige effekter krevd for perifer og CNS-iskemi. I PCT med publikasjonsnummer WO

90/05526 er 2-(alkylalkynyl)adenosinderivater beskrevet for behandling av iskemisk sykdom i hjertet og hjernen. I EP med publikasjonsnummer 0.423.777 A2 er det beskrevet en fremgangsmåte for behandling av sykdommer med gastrointestinal motili-tet ved å bruke N(6) (substituert aminoalkyl)adenosinderivater. EP med publikasjonsnummer 0.490.818 Al beskriver en ny bruk av 2'-O-metyladenosinderivater for et område av lidelser som omfatter neurodegenerative sykdommer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye adenosinanaloger med bemerkelsesverdig sterk binding in vitro til adenosin-Al-reseptoren, og som samtidig oppviser selektivitet for Al-reseptorbinding in vitro sammenlignet med A2-reseptorunder-typen. I tillegg har forbindelser som omfattes av denne oppfinnelsen, en forholdsvis høy lipofilisitet, spesielt sammenlignet med adenosinanaloger som ikke er substituert på 6-aminogruppen eller i purin-2-stillingen. Denne sistnevnte egenskap gjør disse forbindelsene egnet for passering over blod-hjernebarrieren, og understøtter den antakelse at forbindelsene kan være kandidatlegemidler for CNS-lidelsene som er nevnt innenfor denne oppfinnelsen.

Muligheten for at noen av forbindelsene kan være substrater for nukleosidspesifikke aktive transportsystemer over blodbarrieren, er imidlertid ikke utelukket. Disse nyttige egenskapene understøtter den antakelse at forbindelsene kan være kandidatlegemidler for CNS-lidelsene som er nevnt ovenfor hos mennesker. Det er tilfeller hvor det er blitt demonstrert at samadministrering av en perifert aktiv adenosinreseptor-antagonist kan senke de forventede bivirkninger på det kardiovaskulære system når det brukes en adenosinagonist som en neurobeskytter i dyremodeller (Journal of Molecular Neuroscience, 1990, 2, 53-59). Denne fremgangsmåten med reduksjon av bivirkninger kan også anvendes under den terapeutiske bruk av adenosinreseptoragonistene som er dekket av foreliggende oppfinnelse.

De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er purin-derivater med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:

hvor X er halogen, C^-alkoksy eller C^-alkyltio; R<1> er valgt fra gruppen bestående av hvor n er 1-3, og hvor gruppen (a) eventuelt kan være substituert med én eller to C^-alkylgrupper, fenoksy, fenylsulfonyl, fenyltio, hydroksy, fenyl, C1_6-alkoksy-C1.6-alkyl eller fenyltioalkyl, eller hvor Y er 0 eller NZ, hvor Z er H, C1.6-alkyl eller fenyl, eller

som eventuelt kan være substituert med fenyl.

Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske preparater som er kjennetegnet ved at de omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

I noen eksempler kan gruppen R<1> inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer i tillegg til de asymmetriske sentrene som allerede er til stede i molekylet. I eksempler hvor dette er tilfellet, omfatter oppfinnelsen alle resulterende diastereoisomerer og blandinger derav.

Det kan fremstilles forskjellige salter av forbindelser med formel (I) som kan betraktes som fysiologisk akseptable. Disse omfatter addisjonssalter avledet fra uorganiske eller organiske syrer, f.eks. acetater, fumarater, glutarater, glutakonater, laktater, maleater, metansulfonater, fosfater, salisylater, succinater, sulfater, sulfamater, tartrater og paratoluensulfonater. I noen tilfeller kan solvater av enten de frie nukleosidene eller syreaddisjonssaltene isoleres, og disse solvatene kan f.eks. være hydrater eller alkoholater.

Forbindelser med formel (I) som virker som adenosinreseptoragonister, er funnet å være nyttige ved behandling av slike sentralnervesystemtilstander som angst, neuroniskemi/ -anoksi, konvulsive sykdommer (epilepsi) og neurodegenerering (inkludert Parkinsons sykdom). Dette omfatter behandling av sykdommer hvor blodstrømmen til hjernen avbrytes f.eks. under traumatisk hodeskade, hjertestans og slag.

Videre er forbindelsene med formel (I) funnet å være nyttige som analgetiske midler, ved senking av plasma-FFA-nivåer eller som kardiovaskulære midler.

De ovenfor nevnte forbindelser kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter. Disse fremgangsmåtene omfatter:

Fremgangsmåte A

En forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved å omsette et stoff med formel (II) hvor L er en uttredende gruppe, slik som et halogenatom (f.eks. et klor- eller brom-atom), eller en trimetylsilyloksygruppe, R<2> og R3 er like eller forskjellige og er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, slik som benzoyl-, p-toluoyl-, lavere alkanoyl- (f.eks. acetyl-), en 2,3-0-(1-metyl)etylidengruppe, eller en substituert silyl-gruppe (f.eks. en trimetylsilyl- eller t-butyldimetylsilyl-gruppe), med et hydrazinderivat med den generelle formel (III) hvorved man får forbindelsen med formel (IV) som reaksjons-produkt. I tilfeller hvor R<2> og R3 ikke er hydrogen, vil det være påkrevd med et tilleggstrinn for å fjerne beskyttelsesgrupper fra (IV); i tilfeller hvor gruppene R<2> og R<3> f.eks. er acetyl eller benzoyl, omfatter egnede forhold for avbeskyttelse metanolisk ammoniakk, et alkalimetallkarbonat i metanol, et alkalimetallalkoksid i den tilsvarende alkohol. Når beskyttel-sesgruppene f.eks. er alkylsilisium- eller arylsilisiumderi-vater, omfatter egnede avbeskyttelsesmetoder f.eks. behandling med tetraalkylammoniumfluorider eller vandig hydrolyse i nær-vær av syre eller base.

Fremgangsmåte B

En forbindelse med formel (I) (hvor X er

-O-R<4>, hvor R<4> er C^-alkyl) kan fremstilles ved å omsette et stoff med den generelle formel (V)

(hvor L er en uttredende gruppe, som definert i fremgangsmåte

(A)) med en nukleofil, f.eks. C1.6-alkylamino (eventuelt i nær-vær av en egnet base), eller med anionet (C-^-alkoksid eller

C^g-tioalkoksid), hvorved man får produktet (IV). I tilfeller hvor R<2> og R3 er hydrogen, kan forbindelse (I) fås direkte. I tilfeller hvor R<2> og R<3> ikke er hydrogen, vil imidlertid et tilleggstrinn være involvert for å fjerne beskyttelsesgrupper fra (IV); eksempler på forhold for fjerning av beskyttelsesgrupper er gitt i fremgangsmåte (A). I noen omsetninger som omfatter (V) med anionet (C-^-alkoksid eller C-^g-tioalkoksid), hvor R<2> og R3 er f.eks. acetyl- eller benzoyl-, kan det finne sted delvis eller fullstendig avbeskyttelse. I tilfeller hvor bare delvis avbeskyttelse har funnet sted, kan avbeskyttelse fullføres under betingelser som er eksemplifisert i fremgangsmåte (A).

Fremgangsmåte C

En forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved å omsette et stoff med den generelle formel (VI) (hvor B er -NH-R<1> eller L, som definert tidligere) med et diazotiseringsmiddel

(slik som f.eks. 3-metylbutylnitritt), hvorved det dannes en mellomproduktart som kan omsettes videre med mange forskjellige substrater, som eksemplifisert nedenunder, for å innføre gruppen -X i produktet (VII).

I tilfellet hvor B er en uttredende gruppe L, vil det være påkrevd med en ytterligere fortrengningsreaksjon med f.eks. (III) for å oppnå produktet (IV). I tilfeller hvor gruppene R2 og R<3> ikke er hydrogen, eller ikke alle er hydrogen, vil det være påkrevd med et annet trinn for å fjerne be-skyt tel sesgrupper fra (IV); betingelser for fjerning av beskyttelsesgrupper er beskrevet i fremgangsmåte A.

Fremgangsmåter for fastleggelse av adenosinreseptor-binding in vitro er blitt omtalt [Adenosine Receptors (Cooper, D.M.F. og Londos, C., red.), Alan R. Liss, Inc., New York, 1988, 43-62].

Evaluering av disse forbindelsene i etablerte dyremodeller har indikert at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har ønskelige sentralnervesystemegenskaper. For eksempel virker de som antikonvulsjonsmidler, er effektive i dyremodeller for smerte og oppviser cerebrobeskyttende effekter hos labora-torietestdyr underkastet simulert cerebral iskemi. I tillegg kan forbindelsene ha virkningsfullhet som neurobeskyttelsesmidler i tilfeller med cerebralt ødem og traumatisk hodeskade.

Evaluering av in vi tro- binding til adenosin- Al- og - A2- resep-torer

Affiniteten til de nye forbindelsene beskrevet i denne oppfinnelsen for adenosin-Al-reseptoren ble bestemt hovedsakelig som beskrevet i litteraturen under anvendelse av [<3>H]-L-PIA som en radioligand (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 1980, 313, 179-187). Affinitet for A2-reseptoren ble målt ved å bruke radioliganden [<3>H]-CGS 21680 (European Journal of Pharmacology, 1989, 168, 243-246), og verdiene for representative forbindelser er gitt i tabellen nedenunder. In vitro-reseptorbindingsverdier oppnådd for referansestandar-dene CPA [N-(syklopentyl)adenosin] og L-PIA [N-(l-fenyl-2-propyl)adenosin] er inkludert for sammenligning.

DMCM- induserte anfall hos mus, i. p. 30 minutter

Beskrevet fremgangsmåte

DMCM, 15 mg/ kg, i. p., kloniske konvulsjoner

Begrunnelse

DMCM er en inversagonist i benzodiazepinreseptoren som sannsynligvis gir anfall ved å redusere inhiberingsstyrken til GABA-reseptor/benzodiazepinreseptor/kloridionofor-komplekset (1).

Fremgangsmåter

15 mg/kg DMCM oppløst i 0,02 N HC1 (1 mg/ml) administreres i.p. i et volum på 300 pl til NMRI-hannmus som veide 20 ± 2 g. Dette induserer to forskjellige responser: a) noen dyr får kortvarig tap av vridningsreflekser eller inntar en oppreist stilling hvor de har svake, kortvarige kloniske kramper i de øvre ekstremiteter, b) andre dyr får sterke kloniske og toniske konvulsjoner i alle ekstremitetene, ofte etterfulgt av død. DMCM administreres 30 minutter etter en intraperitoneal injeksjon av en testforbindelse. Latenstiden for tilstedeværelsen av sterke kloniske og toniske konvulsjoner og død noteres inntil 15 minutter etter administrering av DMCM. Minst 5 doser av hver testforbindelse testes med 8 mus pr. dose.

Resultater

En antikonvulsiv ED50-verdi bestemmes som den dose (mg/kg) som beskytter 50 % av dyrene mot kloniske konvulsjoner. Denne metoden er nærmere beskrevet i Eur. J. Pharmacol., 94, 117-124, 1983.

Resultatene som ble oppnådd ved å teste forbindelser beskrevet i foreliggende oppfinnelse, er vist i den følgende tabell I.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, sammen med et vanlig adjuvans, en vanlig bærer eller en vanlig fortynner, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoseringer derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med slike, alt for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral anvendelse (inkludert subkutan administrering og infusjon). Slike farma-søytiske preparater og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde hvilken som helst egnet effektiv mengde av adenosinreseptoragonisten i overensstemmelse med det påtenkte daglige doseringsområde som skal anvendes . Tabletter som inneholder ti (10) mg aktiv bestanddel eller, mer generelt, ti (10) til hundre (100) mg pr. tablett, er følgelig egnede representative enhetsdoseringsformer.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan således anvendes til formuleringen av farmasøytisk preparat, f.eks. for oral og parenteral administrering til pattedyr, inkludert mennesker, i overensstemmelse med vanlige metoder innen galenisk farmasi.

Vanlige eksipienser er slike farmasøytisk akseptable, organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller enteral applikasjon, og som ikke reagerer på skadelig måte med de aktive forbindelser.

Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykoler, polyhydroksyetoksylert ricinusolje, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettsyremonoglyserider og -diglyserider, penta-erytritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og polyvinyl-pyrrolidon.

De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og om ønsket blandet med hjelpemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestof-fer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.

For parenteral applikasjon er det særlig egnet med injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroksylert ricinusolje.

Ampuller er passende enhetsdoseringsformer.

Tabletter, drasjeer eller kapsler med talkum og/eller en karbohydratbærer eller et bindemiddel eller lignende, idet bæreren fortrinnsvis er laktose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse, er særlig egnet for oral applikasjon. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes i tilfeller hvor det kan brukes en søtet bærer.

Generelt dispenseres forbindelsene ifølge oppfinnelsen i enhetsform som omfatter 0,05-100 mg, i en farmasøytisk akseptabel bærer pr. enhetsdosering.

Doseringen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er 0,1-300 mg/dag, fortrinnsvis 10-100 mg/dag, når de administreres til pasienter, f.eks. mennesker, som et legemiddel.

En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, inneholder:

Som et resultat av deres aktivitet mot smerte eller konvulsive sykdommer og forhindring av neurodegenerering under tilstander med anoksi/iskemi er forbindelsene ifølge oppfinnelsen svært nyttige ved behandlingen av beslektede symptomer hos pattedyr når de administreres i en mengde som er effektiv for agonistaktivitet av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, f.eks. en levende dyrekropp, inkludert et menneske, som trenger adenosinreseptoragonist, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav (slik som hydrobromidet, hydrokloridet eller sulfatet, i alle tilfeller fremstilt på vanlig eller konvensjonell måte, f.eks. inndamping til tørrhet av den frie base i oppløsning sammen med syren), vanligvis side om side med, samtidig med eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, spesielt og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, enten ad oral, rektal eller parenteral (inkludert subkutan) vei, i en effektiv mengde av adenosinreseptoragonist, og i alle tilfeller en mengde som er effektiv for behandling av anoksi, traumatisk skade, iskemi, migrene eller andre smertesymptomer, epilepsi eller neurodegenerative sykdommer, på grunn av deres adenosinreseptoragonistaktivitet. Egnede doseringsområder er 1-200 mg daglig, 10-100 mg daglig og spesielt 30-70 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige administreringsmåte, form som den administreres i, indika-sjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ og prefe-ransen og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær.

Fremstillingen av forbindelser med formel (I) og preparater som inneholder dem, er ytterligere illustrert i de følgende eksempler.

Heretter er TLC tynnsjiktskromatografi, THF er tetrahydrofuran, TFA er trifluoreddiksyre, og smp. er smeltepunkt. Når det er angitt smeltepunkter, er disse ukorrigerte. Struk-turene til forbindelsene er bekreftet ved fastleggelse av NMR-spektra (fra hvilke representative topper er angitt) og med mikroanalyse når det er passende. Forbindelser som anvendes som utgangsmaterialer, er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er i og for seg kjente. Kolonnekromatografi ble utført ved å bruke teknikken beskrevet av Still, W.C. et al., Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923, på Merck silikagel 60 (art. 9385). HPLC ble utført på en Waters modell 510 kromatograf koblet via en systemmodul til en Waters 490 flerbølgelengde-detektor til en reversfase-C18-kolonne (250 x 4 mm, 5 pm,

100 Å; strømningshastighet for elueringsmiddel 1 ml/minutt ved 35 °C). Retensjonstider er angitt i minutter.

Eksempel 1 ( fremgangsmåte A)

2- klor- N-( 4- morfolinyl) adenosin

2,6-diklor-9(H)-purin (5,8 g, 30,7 mmol) og 1-0-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-D-ribofuranose (16,26 g, 32,2 mmol) ble grundig blandet og smeltet sammen ved 145-150 °C under oljepumpevakuum. Den resulterende gummiaktige blanding ble omrørt forsiktig i 0,75 time (hvorunder eddiksyrebiproduktet fordampet), avkjølt til 50 "C og oppløst i diklormetan (100 ml) med omrøring. Denne oppløsningen ble tilført direkte til en kolonne av silikagel (6 x 22 cm) og eluert først med

sykloheksan og diklormetan i forholdet 1:1, så med diklormetan og til sist med sykloheksan og etylacetat i forholdet 1:1, hvorved man fikk 2,6-diklor-2,3,5-tri-O-benzoyl-Ø-D-ribo-furanosyl-(9H)-purin (16,6 g, 87 %) som et fargeløst skum, TLC rf 0,50 [Si02, sykloheksan/etylacetat (1/1)]. <X>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 4,72 (1 H, dd, H-5'J, 4,88 (1 H, q, H-4' ), 4,93 (1 H, dd, H-5'b), 6,15 (2 H, m, H-2' & H-3'), 6,50 (1 H, d, H-l'), 7,34-7,65 (9 H, m, m- & p-ArH), 7,90-8,13 (6 H, m, o-ArH), 8,28 (1 H, s, H-8). (Denne fremstillingsfremgangsmåten er lik med den ene som er beskrevet av Imai, K-i. et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1966, 14, 1377-1381, men uten anvendelse av katalysator.)

Det ovenfor nevnte 2,6-diklor-2,3,5-tri-0-benzoyl-p-D-ribofuranosyl-(9H)-purin (1,26 g, 2 mmol) og 4-aminomorfolin (0,89 g, 8,8 mmol) ble oppløst i en blanding av dioksan (30 ml) og toluen (15 ml). Oppløsningen ble varmet opp ved 50 "C i 20 timer, hvoretter det ble bekreftet at utgangsmaterialet var forbrukt og et nytt produkt ble observert med TLC rf 0,20 [Si02, etylacetat/diklormetan (4/1)]. Den avkjølte reaksjonsblanding ble inndampet til en gummi og saminndampet med metanol (20 ml). Tørket kaliumkarbonat (0,55 g, 4 mmol) og metanol ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 20 timer, hvoretter eddiksyre (1,0 ml) ble innført. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten saminndampet med toluen (30 ml) før rensing ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (2,5 x 20 cm). Eluering først med diklormetan, under gradvis økning av polariteten til elueringsmidlet til en blanding av diklormetan, etanol og 25 % vandig ammoniakkoppløsning i forholdet 100:10:1, gav tittelforbindelsen (0,43 g, 55 %) som halvfast skum, TLC rf 0,24 [Si02, diklormetan/etanol/25 % vandig ammoniakkoppløsning (60/10/1), <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 3,56 (1 H, m, H-5'a), 3,67 (1 H, m, H-5'b), 3,95 (1 H, q, H-4'), 4,14 (1 H, m, H-3'), 4,51 (1 H, q, H-2'), 5,84 (1 H, d, H-l'), 8,43 (1 H, s, H-8). Dette nukleosidet kunne rekrystal-liseres fra etylacetat og spor av etanol, hvorved man fikk en analytisk prøve (0,3 g) som et hvitt, fast stoff, smp. 160-161 °C (etter tørking under vakuum).

C14H19N6C105- H20 krever C 41,5; H 5,2; N 20,75;

Cl 8,75 %. Funnet: C 41,7; H 5,35; N 20,3; Cl 8,6 %.

Eksempel 2

2- klor- N- ri-( 2, 3, 4. 5, 6. 7- heksahydro) azepinyl1adenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte A, som beskrevet i eksempel 1, og erholdt som et skum (0,12 g, 62 % fra 2,6-diklor-2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl-(9H)-purin); <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 3,55

(2 H, 2 m, H-5'a og H-5'b), 3,95 (1 H, q, H-4'), 4,12 (1 H, m, H-3'), 4,50 (1 H, q, H-2'), 5,82 (1 H, d, H-l'), 8,38 (1 H, s, H-8). HPLC-retensjonstid 18,39 (gradienteluering, 15-35 % acetonitril/0,1 M, pH 3,3, ammoniumsulfatbuffer: 214 nm detektor); 99,9 % renhet.

Eksempel 3

2- klor- N-( 2, 6- dimetyl- l- piperidinyl) adenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte A, som beskrevet i eksempel 1, og erholdt som et skum (en blanding av diastereoisomerer) (0,63 g, 61 % fra 2,6-diklor-2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl-(9H)-purin); <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 3,55 (1 H, 2 m, H-5'a), 3,65 (1 H, m, H-5'b), 3,95 (1 H, m, H-4'), 4,12 (1 H, m, H-3'), 4,55 (1 H, q, H-2'), 5,82 (1 H, d, H-l'), 8,35, 8,40 (1 H, 2 s, H-8). HPLC-retensjonstid 19,62 (gradienteluering, 15-35 % acetonitril/ 0,1 M, pH 3,3, ammoniumsulfatbuffer: 214 nm detektor).

Eksempel 4

2- klor- N-( 4- metyl- l- piperazinyl) adenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte A, som beskrevet i eksempel 1, og erholdt som et skum (0,2 g, 14 % fra 2,6-diklor-2,3,5-tri-O-benzoyl-Ø-D-ribo-furanosyl-(9H)-purin); <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 3,56 (1 H,

2 m, H-5'a), 3,67 (1 H, m, H-5'b), 3,96 (1 H, m, H-4'), 4,13

(1 H, m, H-3'), 4,50 (1 H, m, H-2'), 5,84 (1 H, d, H-l'), 8,40 (1 H, s, H-8). HPLC-retensjonstid 10,00 (gradienteluering, 15-35 % acetonitril/0,1 M, pH 3,3, ammoniumsulfatbuffer: 214 nm detektor).

Eksempel 5

2- klor- N-( 1- piperidinyl) adenosin

2,6-diklor-2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl-(9H)-purin (20,0 g, 31,7 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 1), 1-aminopiperidin (6,35 g, 63,4 mmol) og N,N-di-isopropyletylamin (8,20 g 63,4 mmol) ble oppløst i dioksan (300 ml), og etter 2,5 timer indikerte TLC at utgangsmaterialet var forbrukt. Diklormetan (500 ml) ble tilsatt og blandingen vasket med vann (2 x 150 ml). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum til et skum. Skummet ble behandlet med metanol (120 ml) (gir krystallisa-sjon), og beholderen ble holdt ved -10 °C i 1 time. Produktet, 2',3',5'-tri-0-benzoyl-2-klor-N-(1-piperidinyl)adenosin, ble samlet opp som hvite krystaller (19,4 g, 88 %), smp. 110-

112 °C; <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 4,68 (1 H, dd, H-5'a), 4,80 (1 H, dd, H-5'b), 4,88 (1 H, q, H-4'), 6,20 (1 H, t, H-3'), 6,50 (1 H, d, H-l'), 6,85 (1 H, t, H-2'), 8,45 (1 H, s, H-8).

C36H33N6C107- H20 krever C 60,45; H 4,9; N 11,75 %. Funnet: C 60,45; H 4,8; N 11,3 %.

Det ovenfor nevnte 2',3',5'-tri-0-benzoyl-2-klor-N-(1-piperidinyl)adenosin (19,2 g, 27,5 mmol) ble oppløst i metanolisk ammoniakk (150 ml) (tidligere mettet ved -10 °C) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det utfelte benzamid ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til en lysebrun olje som ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6,0 g, 57 %) som et hvitt skum, <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 3,55 (1 H, m, H-5'a), 3,66 (1 H, m, H-5'b), 3,94 (1 H, q, H-4'), 4,12 (1 H, m, H-3'), 4,50 (1 H, q, H-2'), 5,82 (1 H, d, H-l'), 8,40 (1 H, s, H-8); HPLC-retensjonstid 26,57 (gradienteluering, 5-25 % acetonitril/0,1 M, pH 3,3, ammoniumsulfatbuffer: 214 nm detektor); 99 % renhet.

Eksempel 6

2- klor- N-( 2- fenyl- 1- piperidinyl) adenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte A, som beskrevet i eksempel 1, og erholdt som et fast stoff (0,25 g, 26 %) ved omsetning av l-amino-2-fenyl-piperidin (Overberger, C.G. og Herin, L.P., Journal of Organic Chemistry, 1962, 27, 417) med 9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-2,6-diklor-9H-purin, etterfulgt av avbeskyttelse (som beskrevet i eksempel 5), hvorved man fikk tittelnukleosidet (en blanding av diastereoisomerer i forholdet ca. 60:40); smp. 186-210 °C; <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 3,47-3,20 (2 H, m, 5'-CH2), 3,82-3,97, 4,04-4,14 (2 H, m, H-3' og H-4'), 4,46-4,56 (1 H, 2 q, H-2'), 5,33, 5,73 (1 H, 2 d, H-l'), 8,26, 8,48 (1 H, 2 s, H-8).

Eksempel 7

( R)- 2- klor- N- r2-( metoksymetyl)- 1- pyrrolidinylladenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5, og erholdt som et halvfast skum (0,49 g, 37 % fra 9-( 2' , 3',5'-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-2,6-diklor-9H-purin; <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 3,56 (1 H, m, H-5'a), 3,67 (1 H, m, H-5'b), 3,95 (1 H, q, H-4'), 4,13 (1 H, 1, H-3<*>), 4,53 (1 H, q, H-2'), 5,82 (1 H, d, H-l'), 8,40 (1 H, s, H-8); HPLC-retensjonstid 5,6 (gradienteluering, 20-80 % acetonitril/vann (inneholdende 0,1 % TFA): 250 nm detektor); renhet 99 %.

Eksempel 8

( S)- 2- klor- N- f 2-( metoksymetyl)- 1- pyrrolidinyl1adenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5, og erholdt som et skum (0,66 g, 50 % fra 9-( 2' , 3',5'-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-2,6-diklor-9H-purin); <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 3,56 ( 1 H, m, H-5'a), 3,67 (1 H, m, H-5'b), 3,95 (1 H, q, H-4'), 4,13 (1 H, q, H-3'), 4,53 (1 H, q, H-2'), 5,82 (1 H, d, H-l'), 8,40 (1 H, s, H-8); HPLC-retensjonstid 5,6 (gradienteluering, 20-80 % acetonitril/vann (inneholdende 0,1 % TFA): 250 nm detektor); renhet 98 %.

Eksempel 9 ( fremgangsmåte C)

2- fluor- N-( 1- piperidinyl) adenosin

9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-klor-(9H)-purin (6,0 g, 14 mmol) (fremstilt som beskrevet av Robins, M.J. og Uznanski, B. i Nucleic Acid Chemistry (Towns-end, L.B. og Tipson, R.S., red.), John Wiley and Sons, Inc., 1986, 3, 144) ble oppløst i dioksan (100 ml). 1-aminopiperidin

(1,83 ml, 16,95 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av trietylamin (2,33 ml, 18,5 mmol), og oppløsningen ble omrørt i 190 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, inndampet og den resulterende rest renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat og sykloheksan i forholdet 3:1, hvorved man fikk 2',3',5'-tri-0-acetyl-2-amino-N-(1-piperidinyl)adenosin (4,88 g, 71 %) som et skum som ble fast etter saminndamping med metanol: smp. 77-79 °C. <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 2,04 (6 H, s, 2'- og 3'-0-acetyl-CH3), 2,13 (3 H, s, 5'-0-acetyl-CH3), 4,30 (2 H, m, H-5'a og H-4'), 4,40 (1 H, dd, H-5'b), 6,03 (1 H, d, H-l').

Det ovenfor nevnte 2',3',5'-tri-0-acetyl-N-(1-piperidinyl ) adenosin (1,33 g, 2,7 mmol) ble oppløst i THF (50 ml), og temperaturen i oppløsningen ble holdt mellom -10 °C og -20 °C. Fluorborsyre (48 %, 100 ml) ble tilsatt, etterfulgt av en vandig oppløsning av natriumnitritt (0,75 g/ml, 1,5 ml). Tilsetning av tre identiske mengder natriumnitritt ble fortsatt ved intervaller på 0,3 time, hvoretter TLC-undersøkelse (en nøytralisert prøve) indikerte at utgangsmaterialet var forbrukt [rf 0,47 (Si02, etylacetat/metanol (90/10)]. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble regulert til ca. 6 med 50 % natriumhydroksidoppløsning med avkjøling til under 0 °C, og den nye røde reaksjonsblanding ble fortynnet med vann (250 ml). Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform (2 x 100 ml), og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04). Resten etter inndamping (inneholdende 2',3',5'-tri-0-acetyl-2-fluor-N-(1-piperidinyl)adenosin ble behandlet med metanolisk ammoniakk (150 ml) (tidligere mettet ved -10 °C) og omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og den resulterende rest renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol (0-10 %), hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,093 g) som et hvitt, fast stoff etter vasking med etylacetat. Smp. 197-199 °C; <*>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 3,57, 3,65 (2 H, ABX, H-5'a og H-5'b), 3,92 (1 H, q, H-4'), 4,12 (1 H, m, H-3'), 4,50 (1 H, q, H-2'), 5,80 (1 H, d, H-l'), 8,35 (1 H, s, H-8). HPLC-retensjonstid 10,12 (gradienteluering, 5-25 % acetonitril/0,1 M, pH 3,3, ammoniumsulfatbuffer: 214 nm detektor); 100 % renhet.

C15H21FN604-0,2 EtOAC krever C 49,2; H 5,9; N 21,8 %.

Funnet: C 49,2; H 5,9; N 21,75 %.

Eksempel 10 ( fremgangsmåte C)

2-brom-N-( 1- piperidinyl) adenosin

9-(2 ',3',5'-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-klor-9H-purin (2,2 g, 5,13 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 9) ble oppløst i acetonitril (40 ml).

Bromform (5,5 ml, 62,9 mmol) (tørket ved passering gjennom en aluminakolonne) og 3-metylbutylnitritt (6,1 ml, 45,6 mmol) ble innført og reaksjonsblandingen mettet med nitrogen før den ble varmet opp til 45 °C i 18 timer og fikk avkjøles til romtemperatur; produktet hadde rf 0,47 (Si02, etylacetat). Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum og renset ved hurtigkromatografi på silikagel; eluering først med diklormetan, etterfulgt av diklormetan og metanol i forholdet 50:1 gav produktet som ble oppløst i en blanding av diklormetan (2 ml) og etanol (30 ml). Diklormetanet ble fjernet under vakuum, og 9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-2-brom-6-klor-9H-purin utkrystalliserte som et fast stoff (2,11 g, 42 %): smp. 160-162 °C.

Til en prøve av 9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-p-D-ribo-furanosyl )-2-brom-6-klor-9H-purin (1,0 g, 2,03 mmol) i dioksan (20 ml) ble 1-aminopiperidin (0,24 ml, 2,23 mmol) tilsatt, etterfulgt av trietylamin (2,33 ml, 18,5 mmol), og oppløs-ningen ble omrørt i 20 timer ved.romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, inndampet og den resulterende rest renset ved hurtigkromatografi på silikagel. Eluering først med diklormetan og så med diklormetan/metanol (100:1) gav urent 2', 3', 5'-tri-0-acetyl-2-brom-N-(1-piperidinyl)adenosin som ble renset på nytt ved hurtigkromatograf i i sykloheksan og etylacetat i forholdet 1:1, hvorved man fikk det rene produkt som et skum (0,86 g, 76 %).

Det ovenfor nevnte 2',3',5'-tri-0-acetyl-2-brom-N- (1-piperidinyl)adenosin ble behandlet med metanolisk ammoniakk (10 ml) (tidligere mettet ved -10 °C) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter TLC-undersøkelse indikerte at utgangsmaterialet var forbrukt og et nytt produkt var til stede [rf 0,24 (Si02, etylacetat/metanol (90/10)]. Reaksjonsblandingen ble inndampet og den resulterende rest behandlet med vann (25 ml), og suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og saminndampet med diklormetan; <X>H NMR (400 MHz, Me2S0-d6) 6 3,54, 3,65 (2 H, ABX, H-5'a og H-5'b), 3,94 (1 H, q, H-4'), 4,12 (1 H, m, H-3'), 4,50 (1 H, m, H-2'), 5,82 (1 H, d, H-l'), 8,38 (1 H, s, H-8). HPLC-retensjonstid 14,25 (gradienteluering, 5-25 % acetonitril/0,1 M, pH 3,3, ammoniumsulfatbuffer: 214 nm detektor).

C15H21BrN604-0,33 CH2Cl2-0,75 H20 krever C 40,1; H 5,1;

N 18,3 %. Funnet: C 40,5; H 5,2; N 17,8 %.

Eksempel 11 ( fremgangsmåte C)

2-- jod- N-( 1- pyrrolidinyl) adenosin

9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-klor-9H-purin (2,2 g, 5,13 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 9) (0,54 g, 1,0 mmol) ble oppløst i dioksan (5 ml). 1-aminopyrrolidinhydroklorid (0,135 g, 1,1 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av trietylamin (0,312 ml, 2,3 mmol), og oppløs-ningen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Ytterligere 1-aminopyrrolidinhydroklorid (0,405 g, 3,3 mmol) og trietylamin (0,935 ml, 3,45 mmol) ble innført, og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 24 timer. 1 ml etanol ble tilsatt, og opp-løsningen ble varmet opp ved 50 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering først med n-heptan/THF (4/1) og senere med n-heptan/THF (1/1), hvorved man fikk 9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl )-2-jod-6-(1-pyrrolidinyl)-(9H)-purin (0,14 g, 23 %) som et fast stoff som ble rekrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 0,08 g (14 %); <X>H NMR (400 MHz, Me2S0-d6) 6 2,04, 2,07 (6 H, s, 2'- og 3'-0-acetyl-CH3), 2,13 (3 H,

s, 5'-0-acetyl-CH3), 4,28 (2 H, m, H-5'a), 4,35-4,43 (2 H, m, H-5'b og H-4'), 6,15 (1 H, d, H-l'), 8,29 (1 H, s, H-8).

Det ovenfor nevnte 9-(2', 35'-tri-O-acetyl-p-D-ribo-furanosyl )-2-jod-6-(1-pyrrolidinyl)-(9H)-purin (0,063 g,

0,107 mmol) ble oppslemmet i metanol (1 ml), og tørket kaliumkarbonat (0,030 g, 0,22 mmol) ble innført. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, og ytterligere por-sjoner av metanol (10 ml) og tørket kaliumkarbonat (0,030 g, 0,22 mmol) ble tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ble oppløs-

ningen behandlet med iseddik (0,1 ml) og inndampet. Resten ble oppløst i en blanding av vann (20 ml) og metanol (10 ml), og metanolen ble fjernet ved azeotrop destillasjon, som fikk produktet til å krystallisere. Tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller, smp. 216-217 °C; <X>H NMR (400 MHz, Me2S0-d6) 6 3,94 (1 H, q, H-4'), 4,12 (1 H, q, H-3'), 4,50 (1 H, q, H-2'), 5,83 (1 H, d, H-l'), 8,28 (1 H, s, H-8); HPLC-retensjonstid 13,70 (gradienteluering, 25-45 % acetonitril/0,1 M, pH 3,3, ammoniumsulfatbuffer: 214 nm detektor); renhet 97,5 %.

Eksempel 12 ( fremgangsmåte B)

N-( 1- piperidinyl)- 2-( 1- propoksy) adenosin

2-klor-N-(1-piperidinyl)adenosin (0,50 g, 1,3 mmol) (eksempel 5) ble oppløst i en oppløsning av natriumhydroksid (0,51 g, 1,3 mmol) i 1-propanol (15 ml), og oppløsningen ble varmet opp ved refluks i 4,5 timer, hvoretter TLC-undersøkelse viste at utgangsmaterialet var blitt forbrukt. Reaksjonsblandingen ble inndampet og den resulterende rest oppløst i vann. Oppløsningen ble nøytralisert med 4 N vandig saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet til en olje som ble triturert med dietyleter, hvorved man fikk et lysebrunt skum. Dette skummet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (2 x 20 cm); eluering med en blanding av diklormetan, etanol og 25 % vandig ammoniakkoppløsning i forholdet 60:10:1 gav tittelforbindelsen (0,20 g, 37 %) som et halvfast skum; <X>H NMR (400 MHz, Me2SO-d6) 6 3,54, 3,65 (2 H, ABX, H-5<*>a og H-5'b), 3,92 (1 H, q, H-4'), 4,15 (1 H, q, H-3'), 4,60 (1 H, q, H-2'), 5,80 (1 H, d, H-l'), 8,16 (1 H, s, H-8).

Eksempel 13

2- klor- N-( 4- fenyl- l- piperazinyl) adenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte A, som beskrevet i eksempel 6, ved å omsette 1-amino-4-fenylpiperazinhydroklorid (også fremstilt ved å bruke fremgangsmåten beskrevet av Overberger, C.G. og Herin, L.P., Journal of Organic Chemistry, 1962, 27, 417) (0,77 g,

3,0 mmol) med 9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-

2,6-diklor-9H-purin (1,90 g, 3,0 mmol), etterfulgt av debenzoylering av det rensede produkt under anvendelse av metanolisk ammoniakk. Dette gav tittelforbindelsen 2-klor-N-(4-fenyl-1- piperazinyl)adenosin (0,81 g, 60 %) (etter kolonnekromatograf!) som et skum, <*>H NMR (DMS0-d6) 6 3,53-3,60 (1 H, m, H-5'J, 3,63-3,70 (1 H, m, H-5'b), 3,95 (1 H, q, H-4'), 4,13

(1 H, q, H-3'), 4,51 (1 H, q, H-2'), 5,07 (1 H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2 H, 2 d, 2'- og 3'-0H), 5,85 (1 H, d, H-l'), 6,77-7,26 (5 H, 3 m, Ar-H), 8,44 (1 H, s, H-8), 9,50 (1 H, s,

N-H).

C20H24C1N704• H20 krever C 50,1; H 5,3; N 20,4 %. Funnet: C 50,2; H 5,4; N 20,0 %.

Eksempel 14

2- klor- N-( 4- fenyl- l, 2, 3, 6- tetrahvdro- l- pyridinyl) adenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte A, som beskrevet ovenfor, ved å omsette urenset 1-amino-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (fremstilt ved fremgangsmåten skissert i eksempel 6) (1,25 g) med 9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-2,6-diklor-9H-purin (2,50 g, 3,9 mmol), etterfulgt av debenzoylering av det rensede produkt under anvendelse av metanolisk ammoniakk, hvorved man fikk tittelforbindelsen 2-klor-N-(4-fenyl-l,2, 3,6-tetrahydro-l-pyridinyl)adenosin (0,20 g, 12 %) (etter kolonnekromatograf!) som et skum, <*X>H NMR (DMS0-d6) 6 3,53-3,70 (4 H, m, H-5'a, H-5'b og -CH2-), 3,94 (1 H, q, H-4<*>), 4,14 (1 H, q, H-3'), 4,52 (1 H, q, H-2'), 5,07 (1 H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2 H, 2 d, 2'- og 3'-0H), 5,85 (1 H, d, H-l'), 6,15 (1 br s, vinylisk C-H), 7,24-7,51 (5 H, m, Ar-H), 8,43 (1 H, s, H-8), 9,55 (1 H, s, N-H).

C21H23C1N604, 1,25 H20 krever C 52,4; H 5,3; N 17,5 %. Funnet: C 52,6; H 5,0; N 17,1 %.

Eksempel 15

2- klor- N-( 4- fenyl- 1- piperidinyl) adenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte A, som beskrevet ovenfor, ved å omsette l-amino-4-fenylpiperidin (fremstilt som skissert i eksempel 6) (0,77 g, 3,6 mmol) med 9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-Ø-D-ribofuranosyl)-2,6-diklor-9H-purin (1,90 g, 3,0 mmol), etterfulgt av debenzoylering av det rensede produkt under anvendelse av metanolisk ammoniakk. Dette gav tittelforbindelsen 2-klor-N-(4-fenyl-1- piperidinyl)adenosin (0,49 g, 37 %) som et fast stoff som utfeltes etter inndamping av kolonnekromatografifraksjoner, smp. 142-149 °C. <X>H NMR (DMS0-d6) 6 3,53-3,60 (1 H, m, H-5'J, 3,63-3,70 (1 H, m, H-5'b), 3,95 (1 H, q, H-4'), 4,13 (1 H, q, H-3<*>), 4,51 (1 H, q, H-2'), 5,07 (1 H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2 H, 2 d, 2'- og 3'-0H), 5,84 (1 H, d, H-l'), 7,18-7,35 (5 H, 2 m, Ar-H), 8,43 (1 H, s, H-8), 9,45 (1 H, s, N-H).

C21H25C1N604-H20 krever C 54,6; H 5,8; N 17,4 %. Funnet: C 54,4; H 5,8; N 17,0 %.

Eksempel 16

2- klor- N-( 3- fenoksy- 1- piperidinyl) adenosin

1- ( 1, 1- dimetyletoksykarbonyl)- 3- hvdroksypiperidin

3-hydroksypiperidin (10,1 g, 0,1 mol) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), og 1 N vandig natriumhydroksidoppløs-ning (95 ml) ble innført. Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av di-tert.-butyldikarbonat (24,0 g,

0,11 mol) i tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og inndampet til en vandig suspensjon. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04), inndampet og resten rekrystallisert fra n-heptan, hvorved man fikk tittelproduktet som et fast stoff (15,71 g, 78 %), smp. 67-69 °C.

3- fenoksypiperidin

1-(1,1-dimetyletoksykarbonyl)-3-hydroksypiperidin (6,0 g, 30 mmol) ble oppløst i toluen (75 ml), og fenol (2,82 g, 30 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av trifenylfosfin (11,8 g, 45 mmol). Til denne blandingen ble en oppløsning av dietylazodikarboksylat (7,84 g, 45 mmol) i toluen (75 ml) inn-ført dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur hvorunder trifenylfosfinoksid utfeltes. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med 0,1 N natriumhydroksidoppløsning (55 ml), 0,5 N natriumbikarbonat

(100 ml) og med en blanding av mettet saltoppløsning (25 ml) og vann (25 ml). Den tørkede toluenoppløsning ble inndampet, resten oppløst i etylacetat (10 ml), og sykloheksan (200 ml) ble tilsatt. Den faste utfelling ble fjernet, og resten etter inndamping ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (7,5 x 15 cm). Eluering med heptan og etylacetat i forholdet 9:1 gav fenyleteren som en olje (4,01 g, 40 %) inneholdende det ønskede mellomprodukt samt ca. 20 % fenol. Denne oljen ble oppløst i diklormetan (15 ml), og trifluoreddiksyre (3 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og ved -18 °C i 72 timer. Mettet natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen inntil nøytralitet var nådd, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan (6 x 30 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet til en olje som ble oppløst i toluen (200 ml) inneholdende metanol (1,26 ml, 30 mmol). Klortrimetylsilan (1,82 ml, 15 mmol) ble tilsatt, og i fravær av krystallisering ble oppløsningen inndampet til en olje som ble behandlet med dietyleter. Det faste stoff som ble dannet, ble tørket under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,90 g, 27 %), smp. 156-159 °C.

Dette 3-fenoksypiperidin ble N-aminert under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6.

2-klor-N-(3-fenoksy-l-piperidinyl)adenosin ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte A, som beskrevet i eksempel 6, ved å omsette l-amino-3-fenoksypiperidin (0,60 g, 3,4 mmol) med 9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-Ø-D-ribofuranosyl)-2,6-diklor-9H-purin (2,0 g, 3,2 mmol), etterfulgt av debenzoylering av det rensede produkt under anvendelse av metanolisk ammoniakk. Dette gav den ønskede forbindelse (0,65 g, 43 %) (etter kolonnekromatografi) som et skum, <1>H NMR (DMS0-d6) 6 3,53-3,60 (1 H, m, H-5'a), 3,64-3,72 (1 H, m, H-5'b), 3,96 (1 H, q, H-4'), 4,14 (1 H, q, H-3'), 4,50-4,59 (1 H, m, H-2' og -C-H), 5,07 (1 H, t, 5'-0H), 5,23, 5,50 (2 H, 2 d, 2<*-> og 3'-0H), 5,84 (1 H, d, H-l'), 6,79-7,32 (5 H, 3 m, Ar-H), 8,45 (1 H, s, H-8), 9,55 (1 H, s, N-H).

C21H25C1N605-0, 5 H20 krever C 51,9; H 5,4; N 17,3 %. Funnet: C 51,9; H 5,5; N 17,1 %.

Eksempel 17

2- klor- N- f4- fenoksy- l- piperidinylladenosin

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-hydroksypiperidin under anvendelse av metodikken beskrevet i eksempel 16. l-amino-4-fenoksypiperidin (0,96 g, 5,0 mmol) ble omsatt med 9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-Ø-D-ribofuranosyl)-2,6-diklor-9H-purin (2,50 g, 4 mmol), etterfulgt av debenzoylering av det rensede produkt under anvendelse av metanolisk ammoniakk. Dette gav tittelforbindelsen 2-klor-N-(4-fenoksy-1-piperidinyl ) adenosin (1,07 g, 57 %) som et skum, <X>H NMR (DMS0-d6) 6 3,52-3,60 (1 H, m, H-5'a), 3,63-3,70 (1 H, m, H-5'b), 3,95

(1 H, q, H-4'), 4,14 (1 H, q, H-3'), 4,43-4,54 (2 H, m, H-2' og -C-H), 5,07 (1 H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2 H, 2 d, 2'- og 3'-0H), 5,84 (1 H, d, H-l'), 6,90-7,33 (5 H, 2 m, Ar-H), 8,42 (1 H, s, H-8), 9,49 (1 H, s, N-H).

C21H25C1N604-H20 krever C 51,0; H 5,5; N 17,0 %. Funnet: C 50,9; H 5,2; N 16,6 %.

Eksempel 18

2- klor- N-( 3- fenyltio- l- piperidinyl) adenosin

3-fenyltiopiperidin ble fremstilt fra 1-(1,1-dimetyl-etoksykarbonyl ) -3-hydroksypiperidin ved fremgangsmåten beskrevet av Kotsuki et al., Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4155-4158; ellers forløp syntesen som beskrevet i eksempel 16. 1-amino-3-fenyltiopiperidin (0,98 g, 4,0 mmol) ble omsatt med 9-( 2',3',5'-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-2,6-diklor-9H-purin (2,11 g, 3,3 mmol), etterfulgt av debenzoylering av det rensede produkt under anvendelse av metanolisk ammoniakk. Dette gav tittelforbindelsen 2-klor-N-(3-fenyltio-l-piperidinyl ) adenosin (0,89 g, 55 %) som et skum, <X>H NMR (DMS0-d6) 6 3,52-3,59 (1 H, m, H-5'a), 3,63-3,71 (1 H, m, H-5'b), 3,95

(1 H, q, H-4'), 4,13 (1 H, q, H-3'), 4,46-4,54 (1 H, q, H-2'), 5,07 (1 H, t, 5'-0H), 5,22, 5,49 (2 H, 2 d, 2'- og 3'-0H), 5,84 (1 H, d, H-l'), 7,20-7,50 (5 H, 2 m, Ar-H), 8,43 (1 H, s, H-8), 9,50 (1 H, s, N-H).

C21H25C1N604-0,5 H20 krever C 50,2; H 5,2; N 16,7 %. Funnet: C 50,0; H 5,3; N 16,6 %.

Eksempel 19

2- klor- N-( 4- fenyltio- 1- piperidinyl) adenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 18.

1- amino-4-fenyltiopiperidin (1,10 g, 6,7 mmol) ble omsatt med 9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-2,6-diklor-9H-purin (2,5 g, 4 mmol), etterfulgt av debenzoylering av det rensede produkt under anvendelse av metanolisk ammoniakk. Dette gav tittelforbindelsen 2-klor-N-(4-fenyltio-1-piperidinyl)adenosin (1,25 g, 65 %) som et skum, <1>H NMR (DMSO-d6) 6 3,51-3,60 (1 H, m, H-5'J, 3,62-3,68 (1 H, m, H-5'b), 3,95 (1 H, q, H-4'), 4,14 (1 H, q, H-3'), 4,50 (1 H, q, H-2'), 5,08 (1 H, t, 5'-0H), 5,21, 5,50 (2 H, 2 d, 2'- og 3'-0H), 5,83 (1 H, d, H-l'), 7,24-7,45 (5 H, 2 m, Ar-H), 8,41 (1 H, s, H-8), 9,44 (1 H, s, N-H).

C21H25C1N604S, 0,75 H20 krever C 49,8; H 5,3; N 16,6 %. Funnet: C 49,6; H 5,2; N 16,5 %.

Eksempel 20

2- klor- N-[ 2 -( fenyltiometyl)- l- piperidinylladenosin

2- (fenyltiometyl)piperidin ble fremstilt fra 2-(hydroksymetyl)piperidin ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet av Kotsuki et al., Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4155-4158; ellers forløp syntesen som beskrevet i eksempel 16. l-amino-2-(fenyltiometyl)piperidin (1,4 g, 6,5 mmol) ble omsatt med 9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-2, 6-diklor-9H-purin (2,0 g, 3,25 mmol), etterfulgt av debenzoylering av det rensede produkt under anvendelse av metanolisk ammoniakk. Dette gav tittelforbindelsen 2-klor-N-[2-(fenyltiometyl)-l-piperidinyl]adenosin (0,17 g, 10 %) som et skum (en blanding av diastereoisomerer);. XH NMR (DMS0-d6) 6 3,51-3,59 (1 H, m, H-5'a), 3,62-3,70 (1 H, m, H-5'b), 3,95 (1 H, q, H-4'), 4,13

(1 H, q, H-3'), 4,47-4,56 (1 H, m, H-2'), 5,06 (1 H, t, 5'-OH), 5,22, 5,50 (2 H, 2 d, 2'- og 3'-0H), 5,82-5,87 (1 H, 2 d, H-l'), 7,16-7,54 (5 H, 2 m, Ar-H), 8,41, 8,46 (1 H, 2 s, H-8), 9,40 (1 H, s, N-H).

Eksempel 21

2- klor- N-( 3- hydroksvpiperidinyl) adenosin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte A, som beskrevet ovenfor, ved å omsette l-amino-3-hydroksypiperidin (fremstilt fra 3-hydroksypiperidin som skissert i eksempel 6) (0,60 g, 5,9 mmol) med 9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl )-2,6-diklor-9H-purin (2,50 g, 3,94 mmol), etterfulgt av debenzoylering av det rensede produkt under anvendelse av metanolisk ammoniakk, hvorved man fikk tittelforbindelsen 2-klor-N-(3-hydroksypiperidinyl)-adenosin (0,12 g, 8 %) (etter kolonnekromatografi) som et skum (en blanding av diastereoisomerer); <1>H NMR (DMS0-d6) 6 3,52-3,60 (1 H, m, H-5'J, 3,63-3,70 (1 H, m, H-5'b), 3,95 (1 H, q, H-4'), 4,14 (1 H, m, H-3'), 4,52 (1 H, m, H-2'), 5,08 (1 H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2 H, 2 d, 2'- og 3'-0H), 5,84 (1 H, d, H-1'), 8,43 (1 H, br s, H-8), 9,45 (1 H, 2 br s, N-H).

Eksempel 22

2- klor- N-( 4- fenylsulfonvl- 1- piperidinyl) adenosin

2-klor-N-(4-fenyltio-l-piperidinyl)adenosin (eksempel 19) (0,25 g, 0,5 mmol) ble oppløst i metanol (2 ml), og en oppløsning av kaliumhydrogenpersulfat ("Oxone") (Trost, B.M. og Curran, D.P., Tetrahedron Letters, 1981, 22, 1287-1290)

(0,47 g, 0,76 mmol) i vann (2 ml) ble tilsatt ved 0 °C. Den gulaktige reaksjonsblanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, og mettet natriumbikarbonat (10 ml) ble inn-ført. Suspensjonen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml), og en gul gummi kom til syne i vannfasen. Denne gule gummien ble oppløst i metanol (20 ml), de tørkede diklormetanekstrak-ter ble tilsatt, og blandingen ble inndampet til en rest. Rensing ved hjelp av "hurtig"-kromatografi, eluering først med diklormetan, for deretter å fortsette med diklormetan og metanol i forholdet 9:1, gav tittelnukleosidet som et skum (0,04 g, 15 %), <X>H NMR (DMS0-d6) 6 3,50-3,60 (1 H, m, H-5'a), 3,62-3,68 (1 H, m, H-5'b), 3,93 (1 H, br q, H-4'), 4,12 (1 H, m, H-3'), 4,50 (1 H, m, H-2'), 5,05 (1 H, t, 5'-0H), 5,21, 5,48 (2 H, 2 d, 2'- og 3'-0H), 5,82 (1 H, d, H-l'), 7,66-7,94 (5 H, 2 m, Ar-H), 8,41 (1 H, s, H-8), 9,49 (1 H, s, N-H).

Eksempel 23 ( fremgangsmåte C)

2- metyltio- N-( 1- piperidinyl) adenosin

9-( 2', 3'. 5'- tri- O- acetyl- p- D- ribofuranosyl)- 6- klor- 2- metyltio-9H- purin

9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-klor-9H-purin (se eksempel 9) (4,0 g, 9,3 mmol) ble oppløst i acetonitril (100 ml). Isoamylnitritt (10,84 g, 93 mmol) ble innført, etterfulgt av metyldisulfid (4,14 ml, 46 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved en oljebadtemperatur på 100 °C i 2 timer. Den utviklede gass ble fjernet via en hypo-klorittskrubber. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet og renset ved hurtigkromatografi på silikagel. Eluering først med diklormetan, etterfulgt av diklormetan/metanol (100/1) gav 9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-6-klor-2-metyltio-9H-purin (3,1 g, 72 %) som et skum, <X>H NMR (CDC13) 6 2,12, 2,14, 2,18 (9 H, 3 s, 2'-, 3'- og 5'-0-acetyl-CH3), 2,66 (3 H, s, -SCH3), 4,28-4,51 (3 H, m, H-5'a, H-5'b og H-4'), 5,66 (1 H, t, H-3'), 6,0 (1 H, t, H-2'), 6,13 (1 H, d, H-l'), 8,11 (1 H, s, H-8).

Det ovenfor nevnte 9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-p-D-ribo-furanosyl )-6-klor-2-metyltio-9H-purin (1,83 g, 3,9 mmol) ble oppløst i dioksan (40 ml), etterfulgt av 1-aminopiperidin (0,59 g, 5,85 mmol) og trietylamin (1,63 ml, 11,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, inndampet og renset ved hurtigkromatografi på silikagel. Eluering først med diklormetan, etterfulgt av diklormetan/metanol (100/1) gav 9-(2<1>,3',5'-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl )-2-metyltio-6-(1-piperidinyl)-9H-purin (1,24 g, 59 %) som et skum. Denne forbindelsen ble oppløst i metanol/ ammoniakk (10 ml), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, inndampet og renset ved hurtigkromatografi på silikagel. Eluering først med diklormetan, etterfulgt av diklormetan/metanol (19/1) gav 2-metyltio-N-(1-piperidinyl )-adenosin (0,67 g, 55 %) som et skum, <X>H NMR (DMS0-d6) 6 2,51

(3 H, s, -SCH3), 3,50-3,56 (3 H, m, H-5'a), 3,62-3,68 (1 H, m, H-5'b), 3,92 (1 H, q, H-4'), 4,15 (1 H, q, H-3'), 4,50 (1 H, q, H-2'), 5,03 (1 H, t, 5'-0H), 5,18, 5,44 (2 H, 2 d, 2'- og 3'-0H), 5,84 (1 H, d, H-l'), 8,24 (1 H, s, H-8), 8,84 (1 H, s,

N-H) .

C16H24N604S-H20 krever C 46,4; H 6,3; N 20,3 %. Funnet: C 46,1; H 6,0; N 19,8 %.

Claims (6)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvor X er halogen, C^-alkoksy eller C-^-alkyltio; R<1> er valgt fra gruppen bestående av hvor n er 1-3, og hvor gruppen (a) eventuelt kan være substituert med én eller to C^-alkylgrupper, fenoksy, fenylsulfonyl, fenyltio, hydroksy, fenyl, C1.6-alkoksy-C1.6-alkyl eller fenyltioalkyl, eller hvor Y er 0 eller NZ, hvor Z er H, C^-alkyl eller fenyl, eller som eventuelt kan være substituert med fenyl.

2. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvor X er halogen, C1.6-alkoksy eller C-^-alkyltio; R<1> er hvor n er 1-3, og hvor gruppen (a) eventuelt kan være substituert med én eller to C^-alkylgrupper, fenoksy, fenylsulfonyl, fenyltio, hydroksy, fenyl, C1_6-alkoksy-C1.6-alkyl eller fenyltioalkyl.

3. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra 2-klor-N-(1-piperidinyl)adenosin, 2-klor-N-(4-fenyl-l-piperazinyl)adenosin, 2-klor-N-(3-fenoksy-l-piperidinyl)adenosin, 2-klor-N-[4-fenoksy-1-piperidinyl]adenosin, 2-klor-N-(4-fenyl-l-piperidiny1)adenosin, 2-klor-N-(4-fenyltio-1-piperidinyl)-adenosin, 2-klor-N-(4-fenylsulfonyl-1-piperidinyl)adenosin, 2-fluor-N-(1-piperidinyl)adenosin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

5. Farmasøytisk preparat egnet for anvendelse ved behandling av en sentralnervesystemlidelse, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at det foreligger i form av en oral doseringsenhet som inneholder 1-200 mg av den aktive forbindelse.