JPH07316059A - 細菌バイオフィルム形成阻害剤 - Google Patents
細菌バイオフィルム形成阻害剤Info
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- JPH07316059A JPH07316059A JP11236394A JP11236394A JPH07316059A JP H07316059 A JPH07316059 A JP H07316059A JP 11236394 A JP11236394 A JP 11236394A JP 11236394 A JP11236394 A JP 11236394A JP H07316059 A JPH07316059 A JP H07316059A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規な細菌バイオフィルム形成阻害剤、とり
わけ緑膿菌に対して優れた作用を示すバイオフィルム形
成阻害剤を提供する。 【構成】 一般式（I）で表される化合物、又はその薬
理学的に許容される塩類が、緑膿菌のアルジネート生合
成の鍵酵素グアノシンジホスホDーマンノースデヒドロゲ
ナーゼを阻害することから、細菌バイオフィルム形成阻
害剤、特に緑膿菌バイオフィルム形成阻害剤として、難
治性感染症、特に緑膿菌によるびまん性汎細気管支炎の
治療剤としての用途が期待できる。 ［式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基、又は１２〜１６員環マクロライドのア
グリコン部であり、Ｒ2は水素原子又は水酸基］
わけ緑膿菌に対して優れた作用を示すバイオフィルム形
成阻害剤を提供する。 【構成】 一般式（I）で表される化合物、又はその薬
理学的に許容される塩類が、緑膿菌のアルジネート生合
成の鍵酵素グアノシンジホスホDーマンノースデヒドロゲ
ナーゼを阻害することから、細菌バイオフィルム形成阻
害剤、特に緑膿菌バイオフィルム形成阻害剤として、難
治性感染症、特に緑膿菌によるびまん性汎細気管支炎の
治療剤としての用途が期待できる。 ［式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基、又は１２〜１６員環マクロライドのア
グリコン部であり、Ｒ2は水素原子又は水酸基］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、細菌バイオフィルム形
成阻害剤、とりわけ緑膿菌に対して優れた作用を示すバ
イオフィルム形成阻害剤に関する。
成阻害剤、とりわけ緑膿菌に対して優れた作用を示すバ
イオフィルム形成阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、抗菌剤の進歩は目ざましいものが
あるが、試験管内で見られる抗菌力と実際にそれが使わ
れた時の臨床的な除菌率の間には大きな狭間がある。そ
の狭間を埋めるものの一つがバイオフィルム（微生物
膜）の存在である。栄養に乏しい流水中のパイプ内面、
岩石表面に細菌が固着、増殖してバイオフィルムが形成
されることが観察されて以来（アニュアル・レビュー・
オブ・マイクロバイオロジー, 35, 299(1981)）、生体
組織表面でも細菌がつくるバイオフィルムが観察された
（インフェクション・アンド・イミュニティ, 43, 359
(1984)）。一方、医療機器の領域でも血管内カテーテル
等において細菌バイオフィルムが観察されている（キド
ニー・インターナショナル, 35, 614(1989)）。これら
の細菌は周辺に多糖体を主成分とするアルジネート（al
ginate）を産生し、さらにバイオフィルムを形成して、
薬が膜を通らないようにして生き延びていく（アニュア
ル・レビュー・オブ・マイクロバイオロジー, 41, 435
(1987)）。
あるが、試験管内で見られる抗菌力と実際にそれが使わ
れた時の臨床的な除菌率の間には大きな狭間がある。そ
の狭間を埋めるものの一つがバイオフィルム（微生物
膜）の存在である。栄養に乏しい流水中のパイプ内面、
岩石表面に細菌が固着、増殖してバイオフィルムが形成
されることが観察されて以来（アニュアル・レビュー・
オブ・マイクロバイオロジー, 35, 299(1981)）、生体
組織表面でも細菌がつくるバイオフィルムが観察された
（インフェクション・アンド・イミュニティ, 43, 359
(1984)）。一方、医療機器の領域でも血管内カテーテル
等において細菌バイオフィルムが観察されている（キド
ニー・インターナショナル, 35, 614(1989)）。これら
の細菌は周辺に多糖体を主成分とするアルジネート（al
ginate）を産生し、さらにバイオフィルムを形成して、
薬が膜を通らないようにして生き延びていく（アニュア
ル・レビュー・オブ・マイクロバイオロジー, 41, 435
(1987)）。
【０００３】最近、生体内での細菌バイオフィルム形成
を感染症の難治化要因の一つとして捉えるようになって
きて、バイオフィルムと各種抗菌剤との相互作用が観察
されているが、今日の時点では、細菌バイオフィルムに
対し、高い透過性を有し、中の菌を完全に殺菌できうる
抗菌剤はまだ見つかっていない。又、バイオフィルムを
破壊するという補助的療法も完全なものではない。一
方、緑膿菌性びまん性汎細気管支炎に対し、マクロライ
ド抗生物質であるエリスロマイシン、クラリスロマイシ
ンを長期投与することによる効果が報告され（感染症学
雑誌, 60, 45(1986)）、クラリスロマイシンは低濃度で
グリコカリックス（glycocalyx）の産生を抑制し、組織
への付着をも抑制することが観察されている（感染症,
21, 161(1991)）が、その作用機構は不明である。
を感染症の難治化要因の一つとして捉えるようになって
きて、バイオフィルムと各種抗菌剤との相互作用が観察
されているが、今日の時点では、細菌バイオフィルムに
対し、高い透過性を有し、中の菌を完全に殺菌できうる
抗菌剤はまだ見つかっていない。又、バイオフィルムを
破壊するという補助的療法も完全なものではない。一
方、緑膿菌性びまん性汎細気管支炎に対し、マクロライ
ド抗生物質であるエリスロマイシン、クラリスロマイシ
ンを長期投与することによる効果が報告され（感染症学
雑誌, 60, 45(1986)）、クラリスロマイシンは低濃度で
グリコカリックス（glycocalyx）の産生を抑制し、組織
への付着をも抑制することが観察されている（感染症,
21, 161(1991)）が、その作用機構は不明である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】難治性感染症の治療に
各種抗菌剤が単独あるいは併用で使われているが、必ず
しも充分な効果が認められているわけではない。エリス
ロマイシンを中心としたマクロライドの長期投与におい
ても、全ての症例において満足すべきＱＯＬ（Quality
of Life）が得られているわけではない。そこで、従来
の抗菌力を主眼においた新薬の開発の視点とは異なり、
難治性感染症の原因でもある細菌バイオフィルム形成の
阻害を目的とした、長期に安全に投薬ができ、より高い
ＱＯＬが与えられる薬剤が望まれている。
各種抗菌剤が単独あるいは併用で使われているが、必ず
しも充分な効果が認められているわけではない。エリス
ロマイシンを中心としたマクロライドの長期投与におい
ても、全ての症例において満足すべきＱＯＬ（Quality
of Life）が得られているわけではない。そこで、従来
の抗菌力を主眼においた新薬の開発の視点とは異なり、
難治性感染症の原因でもある細菌バイオフィルム形成の
阻害を目的とした、長期に安全に投薬ができ、より高い
ＱＯＬが与えられる薬剤が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべくマクロライド抗生物質及びその部分構造に
注目し鋭意研究を重ねた結果、構成成分の一つであるア
ミノ糖が細菌バイオフィルム形成を阻害することを見い
出し、本発明を完成した。
を解決すべくマクロライド抗生物質及びその部分構造に
注目し鋭意研究を重ねた結果、構成成分の一つであるア
ミノ糖が細菌バイオフィルム形成を阻害することを見い
出し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は一般式（I）
【化３】
【０００７】［式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜５の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基、又は１２〜１６員環マク
ロライドのアグリコン部であり、Ｒ2は水素原子又は水
酸基］で表される化合物、又はその薬理学的に許容され
る塩類を有効成分とする細菌バイオフィルム形成阻害剤
に関するものである。
直鎖又は分枝鎖のアルキル基、又は１２〜１６員環マク
ロライドのアグリコン部であり、Ｒ2は水素原子又は水
酸基］で表される化合物、又はその薬理学的に許容され
る塩類を有効成分とする細菌バイオフィルム形成阻害剤
に関するものである。
【０００８】本発明の細菌バイオフィルム形成阻害剤
は、細菌とりわけ緑膿菌に対して優れた作用を示し、難
治性感染症、特に緑膿菌によるびまん性汎細気管支炎に
対して有効である。従って、上記感染症の治療法を提供
し、その方法は有効量の一般式（I）により表される化
合物、又はその薬理学的に許容される塩類を投与するこ
とを特徴とする。
は、細菌とりわけ緑膿菌に対して優れた作用を示し、難
治性感染症、特に緑膿菌によるびまん性汎細気管支炎に
対して有効である。従って、上記感染症の治療法を提供
し、その方法は有効量の一般式（I）により表される化
合物、又はその薬理学的に許容される塩類を投与するこ
とを特徴とする。
【０００９】一般式（I）で表される化合物のうち、Ｒ1
がメチル基であり、Ｒ2が水素原子である化合物（１）
（メチルデソサミナイド）は純合成によっても得ること
ができるが、アミノ糖であるデソサミンを有するマクロ
ライド抗生物質、例えばエリスロマイシンから得られる
デソサミンをメチル化して容易に得ることがができる
（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソシエチ
ー, 76, 3121(1954)）。又、一般式（I）で表される化
合物のうち、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水酸基である
化合物（２）（メチルマイカミノサイド）は純合成によ
っても得ることができるが、アミノ糖であるマイカミノ
ースを有するマクロライド抗生物質、例えばミデカマイ
シンより得られるマイカミノース（ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソシエチー, 76, 5080(1954)）
をメチル化して容易に得ることができる（ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソシエチー, 77, 3353(1
955)）。さらに、一般式（I）で表される化合物のう
ち、Ｒ1が１６員環マクロライドのアグリコン部であ
り、Ｒ2が水酸基で表される化合物（３）（9-デヒドロ
デマイカロシルプラテノマイシン）は１６員環マクロラ
イド抗生物質であるプラテノマイシンの生合成中間体
（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス, 28, 775(19
75)）である。又、１６員環マクロライドであるミデカ
マイシンＡ3よりアシル化されたマイカロースを切断す
ることにより容易に調製できる。今回、本発明者らは新
たに一般式（I）で表される化合物（１）、（２）、
（３）にムコイド型緑膿菌グリコカリックスすなわちア
ルジネートの産生を抑制する作用があることを見いだ
し、本発明を完成させた。本発明では、一般式（I）で
表される化合物の投与量は経口投与及び非経口の場合、
成人１日当たり約０．０１mg/kg〜３０mg/kg、好ましく
は０．１mg/kg〜１０mg/kgであるが、患者の症状、年齢
等によって変わりうるものであることは言うまでもな
い。尚、化合物（１）、（２）、（３）の0.2%ＣＭＣ懸
濁液を２５０mg/kgになるようにＩＣＲマウス（ｎ＝
３）に経口投与し、７日間観察したが、死亡例は全く認
められなかった。
がメチル基であり、Ｒ2が水素原子である化合物（１）
（メチルデソサミナイド）は純合成によっても得ること
ができるが、アミノ糖であるデソサミンを有するマクロ
ライド抗生物質、例えばエリスロマイシンから得られる
デソサミンをメチル化して容易に得ることがができる
（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソシエチ
ー, 76, 3121(1954)）。又、一般式（I）で表される化
合物のうち、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水酸基である
化合物（２）（メチルマイカミノサイド）は純合成によ
っても得ることができるが、アミノ糖であるマイカミノ
ースを有するマクロライド抗生物質、例えばミデカマイ
シンより得られるマイカミノース（ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソシエチー, 76, 5080(1954)）
をメチル化して容易に得ることができる（ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソシエチー, 77, 3353(1
955)）。さらに、一般式（I）で表される化合物のう
ち、Ｒ1が１６員環マクロライドのアグリコン部であ
り、Ｒ2が水酸基で表される化合物（３）（9-デヒドロ
デマイカロシルプラテノマイシン）は１６員環マクロラ
イド抗生物質であるプラテノマイシンの生合成中間体
（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス, 28, 775(19
75)）である。又、１６員環マクロライドであるミデカ
マイシンＡ3よりアシル化されたマイカロースを切断す
ることにより容易に調製できる。今回、本発明者らは新
たに一般式（I）で表される化合物（１）、（２）、
（３）にムコイド型緑膿菌グリコカリックスすなわちア
ルジネートの産生を抑制する作用があることを見いだ
し、本発明を完成させた。本発明では、一般式（I）で
表される化合物の投与量は経口投与及び非経口の場合、
成人１日当たり約０．０１mg/kg〜３０mg/kg、好ましく
は０．１mg/kg〜１０mg/kgであるが、患者の症状、年齢
等によって変わりうるものであることは言うまでもな
い。尚、化合物（１）、（２）、（３）の0.2%ＣＭＣ懸
濁液を２５０mg/kgになるようにＩＣＲマウス（ｎ＝
３）に経口投与し、７日間観察したが、死亡例は全く認
められなかった。
【００１０】本発明の一般式（I）で表される化合物の
薬理学的に許容される塩類としては、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、ア
ンモニウム塩等の無機塩基との塩、有機塩基との塩（例
えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩等）
が含まれる。
薬理学的に許容される塩類としては、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、ア
ンモニウム塩等の無機塩基との塩、有機塩基との塩（例
えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩等）
が含まれる。
【００１１】本発明の活性成分を経口投与する場合には
種々の形態があり、例えば錠剤、顆粒、細粒、粉末、シ
ロップ、エリキシル等とすればよく、特に顆粒及び粉末
は必要に応じてカプセルに封入して単位量投与形態とす
ることができる。これら経口投与剤のうち固形剤は通常
用いられる賦形剤、例えば無水珪酸、メタ珪酸、アルミ
ン酸、マグネシウム、合成珪酸アルミニウム、乳糖、砂
糖、とうもろこし澱粉、微晶質セルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ又はグリシン；結合剤、例えばアラビ
アゴム、ゼラチン、トラガント、ヒドロキシプロピルセ
ルロース又はポリビニルピロリドン；滑沢剤、例えばタ
ルク又はステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばカ
ルボキシルメチルセルロースカルシウム又は馬鈴薯澱
粉；湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエ
チレングリコール、ソルビタンモノオレート等を含有し
てもよい。
種々の形態があり、例えば錠剤、顆粒、細粒、粉末、シ
ロップ、エリキシル等とすればよく、特に顆粒及び粉末
は必要に応じてカプセルに封入して単位量投与形態とす
ることができる。これら経口投与剤のうち固形剤は通常
用いられる賦形剤、例えば無水珪酸、メタ珪酸、アルミ
ン酸、マグネシウム、合成珪酸アルミニウム、乳糖、砂
糖、とうもろこし澱粉、微晶質セルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ又はグリシン；結合剤、例えばアラビ
アゴム、ゼラチン、トラガント、ヒドロキシプロピルセ
ルロース又はポリビニルピロリドン；滑沢剤、例えばタ
ルク又はステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばカ
ルボキシルメチルセルロースカルシウム又は馬鈴薯澱
粉；湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエ
チレングリコール、ソルビタンモノオレート等を含有し
てもよい。
【００１２】経口投与剤のうち液剤は水性又は油性の乳
濁液、シロップ剤等にすればよく、あるいは使用する前
に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にしてもよ
い。このような液剤は普通に用いられる添加剤、例えば
乳化補助剤であるソルビットシロップ、メチルセルロー
ス、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース等；又乳化
剤、例えば、レシチンソルビタンモノオレート、ポリオ
キシエチレン硬化ひまし油；非水性ビヒクル、例えばア
ーモンド油、落花生油；防腐剤、例えばソルビン酸、P-
ヒドロキシ安息香酸メチル、P-ヒドロキシ安息香酸プロ
ピル等を添加してもよい。更に、これらの経口投与剤に
は必要に応じて安定化剤、保存剤等を含有してもよい。
濁液、シロップ剤等にすればよく、あるいは使用する前
に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にしてもよ
い。このような液剤は普通に用いられる添加剤、例えば
乳化補助剤であるソルビットシロップ、メチルセルロー
ス、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース等；又乳化
剤、例えば、レシチンソルビタンモノオレート、ポリオ
キシエチレン硬化ひまし油；非水性ビヒクル、例えばア
ーモンド油、落花生油；防腐剤、例えばソルビン酸、P-
ヒドロキシ安息香酸メチル、P-ヒドロキシ安息香酸プロ
ピル等を添加してもよい。更に、これらの経口投与剤に
は必要に応じて安定化剤、保存剤等を含有してもよい。
【００１３】又、本発明の活性成分を注射剤にする場合
には、水溶液、油溶液、乳化液のような形態にすればよ
く、これらの液体には通常用いられる乳化剤、安定化剤
等を含有してもよい。これらの薬剤は投与方法により活
性成分を１重量％以上、好ましくは５〜５０重量％含有
することができる。
には、水溶液、油溶液、乳化液のような形態にすればよ
く、これらの液体には通常用いられる乳化剤、安定化剤
等を含有してもよい。これらの薬剤は投与方法により活
性成分を１重量％以上、好ましくは５〜５０重量％含有
することができる。
【００１４】次に本発明化合物の有用性について述べ
る。緑膿菌におけるフルクトース６リン酸からアルジネ
ートへの生合成には、少なくてもホスホマンノースイソ
メラーゼ（phosphomannose isomerase）、ホスホマンノ
ムターゼ（phosphomannomutase）、グアノシンジホスホ
Dーマンノースピロホスホリラーゼ（guanosine diphosph
oD-mannose pyrophosphorylase）、グアノシンジホスホ
Dーマンノースデヒドロゲナーゼ（guanosine diphospho
D-mannose dehydrogenase）の４つの酵素が関与してい
る（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・アプライド・マ
イクロバイオロジー, 13, 179(1981)）。この中でもグ
アノシンジホスホDーマンノースデヒドロゲナーゼはアル
ジネート生合成の鍵酵素である。そこで、本発明の化合
物がグアノシンジホスホDーマンノースデヒドロゲナーゼ
に対して阻害活性を有していればバイオフィルムの形成
が阻害されることになる。後記の試験例で明らかなよう
に本発明化合物はグアノシンジホスホDーマンノースデヒ
ドロゲナーゼに対して濃度依存的に酵素活性を阻害して
いることが明らかになった。
る。緑膿菌におけるフルクトース６リン酸からアルジネ
ートへの生合成には、少なくてもホスホマンノースイソ
メラーゼ（phosphomannose isomerase）、ホスホマンノ
ムターゼ（phosphomannomutase）、グアノシンジホスホ
Dーマンノースピロホスホリラーゼ（guanosine diphosph
oD-mannose pyrophosphorylase）、グアノシンジホスホ
Dーマンノースデヒドロゲナーゼ（guanosine diphospho
D-mannose dehydrogenase）の４つの酵素が関与してい
る（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・アプライド・マ
イクロバイオロジー, 13, 179(1981)）。この中でもグ
アノシンジホスホDーマンノースデヒドロゲナーゼはアル
ジネート生合成の鍵酵素である。そこで、本発明の化合
物がグアノシンジホスホDーマンノースデヒドロゲナーゼ
に対して阻害活性を有していればバイオフィルムの形成
が阻害されることになる。後記の試験例で明らかなよう
に本発明化合物はグアノシンジホスホDーマンノースデヒ
ドロゲナーゼに対して濃度依存的に酵素活性を阻害して
いることが明らかになった。
【００１５】
【実施例】次に実施例を示すが、これは単なる例示であ
って、本発明を限定するものではない。ここに例示しな
かった多くの変法あるいは修飾手段を持ちうることは勿
論のことである。又、化合物（１）、（２）、（３）の
製造法を参考例に示す。
って、本発明を限定するものではない。ここに例示しな
かった多くの変法あるいは修飾手段を持ちうることは勿
論のことである。又、化合物（１）、（２）、（３）の
製造法を参考例に示す。
【００１６】参考例１化合物（１）（メチルデソサミナイド）の製造法 エリスロマイシン 10 gをエタノール 50 mlに溶解した
後、６Ｎ塩酸 160 mlを加え、４時間加熱還流した。反
応液をクロロホルム 12.5 mlで５度洗浄した。水層を減
圧濃縮しエタノールを除去した後、エーテル 50 mlで５
度洗浄し、水層を減圧濃縮して残さ 2.92 gを得た。こ
の内 1.0 gを飽和塩酸メタノール 37.5 mlに溶解し、２
７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、10 mlの冷
水に溶解した。これを20%水酸化ナトリウムでｐＨ１１
にし、クロロホルム 25 mlで３度抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、これを濾過
し、濾液を減圧濃縮して得られた粗化合物（１） 766 m
gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100 g:クロ
ロホルムーメタノール(5:1)）で精製し、化合物（１）
647 mgを得た。
後、６Ｎ塩酸 160 mlを加え、４時間加熱還流した。反
応液をクロロホルム 12.5 mlで５度洗浄した。水層を減
圧濃縮しエタノールを除去した後、エーテル 50 mlで５
度洗浄し、水層を減圧濃縮して残さ 2.92 gを得た。こ
の内 1.0 gを飽和塩酸メタノール 37.5 mlに溶解し、２
７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、10 mlの冷
水に溶解した。これを20%水酸化ナトリウムでｐＨ１１
にし、クロロホルム 25 mlで３度抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、これを濾過
し、濾液を減圧濃縮して得られた粗化合物（１） 766 m
gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100 g:クロ
ロホルムーメタノール(5:1)）で精製し、化合物（１）
647 mgを得た。
【００１７】参考例２化合物（２）（メチルマイカミノサイド）の製造法 ミデカマイシン 10 gをエタノール 50 mlに溶解した
後、６Ｎ塩酸 160 mlを加え、４時間加熱還流した。反
応液をクロロホルム 12.5 mlで５度洗浄した。水層を減
圧濃縮しエタノールを除去した後、エーテル 50 mlで５
度洗浄し、水層を減圧濃縮して残さ 2.45 gを得た。こ
の内 1.0 gを飽和塩酸メタノール 37.5 mlに溶解し、２
７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、10 mlの冷
水に溶解した。これを20%水酸化ナトリウムでｐＨ１１
にし、クロロホルム 25 mlで３度抽出した。クロロホル
ムを無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、これを濾過
し、濾液を減圧濃縮して得られた粗化合物（２） 542 m
gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50 g:クロロ
ホルムーメタノール(5:1)）で精製し、化合物（２） 45
6mgを得た。
後、６Ｎ塩酸 160 mlを加え、４時間加熱還流した。反
応液をクロロホルム 12.5 mlで５度洗浄した。水層を減
圧濃縮しエタノールを除去した後、エーテル 50 mlで５
度洗浄し、水層を減圧濃縮して残さ 2.45 gを得た。こ
の内 1.0 gを飽和塩酸メタノール 37.5 mlに溶解し、２
７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、10 mlの冷
水に溶解した。これを20%水酸化ナトリウムでｐＨ１１
にし、クロロホルム 25 mlで３度抽出した。クロロホル
ムを無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、これを濾過
し、濾液を減圧濃縮して得られた粗化合物（２） 542 m
gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50 g:クロロ
ホルムーメタノール(5:1)）で精製し、化合物（２） 45
6mgを得た。
【００１８】参考例３化合物（３）（9-デヒドロデマイカロシルプラテノマイ
シン）の製造法 ミデカマイシンＡ3 2.0 gをアセトニトリル 32 mlに溶
解し、１Ｎ塩酸 32 mlを加え室温で１７時間反応させ
た。反応液を8%炭酸水素ナトリウム水溶液 320 mlに加
え、クロロホルム 260 mlで２度抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧濃
縮して得られた残さ 2.35 gをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（230 g:クロロホルムーメタノール(12:1)
→(6:1)）で精製し、化合物（３） 1.06 gを得た。
シン）の製造法 ミデカマイシンＡ3 2.0 gをアセトニトリル 32 mlに溶
解し、１Ｎ塩酸 32 mlを加え室温で１７時間反応させ
た。反応液を8%炭酸水素ナトリウム水溶液 320 mlに加
え、クロロホルム 260 mlで２度抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧濃
縮して得られた残さ 2.35 gをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（230 g:クロロホルムーメタノール(12:1)
→(6:1)）で精製し、化合物（３） 1.06 gを得た。
【００１９】実施例１ 有効成分２０mg含有錠剤は以下の組成にて調製した。
【００２０】実施例２ 有効成分２０mg含有カプセル剤は以下の組成にて調製し
た。
た。
【００２１】試験例 化合物（１）、（２）、（３）のグアノシンジホスホDー
マンノースデヒドロゲナーゼ活性に対する阻害効果を調
べた。まず、緑膿菌よりグアノシンジホスホDーマンノー
スデヒドロゲナーゼを抽出し、粗酵素液を得た（ザ・ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー, 264,
9380(1989)）。この粗酵素液と化合物（１）、
（２）、（３）を30℃で５分反応させ、残存するグアノ
シンジホスホDーマンノースデヒドロゲナーゼ活性を測定
した（ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー, 264, 9380(1989)）。その結果を図１に示す。
化合物（１）、（２）、（３）ともに濃度依存的に酵素
活性を阻害した。
マンノースデヒドロゲナーゼ活性に対する阻害効果を調
べた。まず、緑膿菌よりグアノシンジホスホDーマンノー
スデヒドロゲナーゼを抽出し、粗酵素液を得た（ザ・ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー, 264,
9380(1989)）。この粗酵素液と化合物（１）、
（２）、（３）を30℃で５分反応させ、残存するグアノ
シンジホスホDーマンノースデヒドロゲナーゼ活性を測定
した（ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー, 264, 9380(1989)）。その結果を図１に示す。
化合物（１）、（２）、（３）ともに濃度依存的に酵素
活性を阻害した。
【００２２】
【発明の効果】一般式（I）で表される化合物は、緑膿
菌のアルジネート生合成の鍵酵素グアノシンジホスホDー
マンノースデヒドロゲナーゼを阻害することから、細菌
バイオフィルム形成阻害剤、特に緑膿菌バイオフィルム
形成阻害剤として、難治性感染症、特に緑膿菌によるび
まん性汎細気管支炎の治療剤として有効である。
菌のアルジネート生合成の鍵酵素グアノシンジホスホDー
マンノースデヒドロゲナーゼを阻害することから、細菌
バイオフィルム形成阻害剤、特に緑膿菌バイオフィルム
形成阻害剤として、難治性感染症、特に緑膿菌によるび
まん性汎細気管支炎の治療剤として有効である。
【００２３】
【図１】 化合物（１）、（２）、（３）のグアノシン
ジホスホDーマンノースデヒドロゲナーゼ活性に対する阻
害効果を表す。
ジホスホDーマンノースデヒドロゲナーゼ活性に対する阻
害効果を表す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年８月１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【化２】
Claims (4)
- 【請求項１】 次の式（I） 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基、又は１２〜１６員環マクロライドのア
グリコン部であり、Ｒ2は水素原子又は水酸基］で表さ
れる化合物、又はその薬理学的に許容される塩類を有効
成分とする細菌バイオフィルム形成阻害剤。 - 【請求項２】 請求項１の式（I）において、Ｒ1はメチ
ル基であり、Ｒ2は水素原子で表される化合物、又はそ
の薬理学的に許容される塩類を有効成分とする細菌バイ
オフィルム形成阻害剤。 - 【請求項３】 請求項１の式（I）において、Ｒ1はメチ
ル基であり、Ｒ2は水酸基で表される化合物、又はその
薬理学的に許容される塩類を有効成分とする細菌バイオ
フィルム形成阻害剤。 - 【請求項４】 請求項１の式（I）において、Ｒ1は式
（II）に示す基であり、Ｒ2は水酸基で表される化合
物、又はその薬理学的に許容される塩類を有効成分とす
る細菌バイオフィルム形成阻害剤。 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11236394A JP3631510B2 (ja) | 1994-05-26 | 1994-05-26 | 細菌バイオフィルム形成阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11236394A JP3631510B2 (ja) | 1994-05-26 | 1994-05-26 | 細菌バイオフィルム形成阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316059A true JPH07316059A (ja) | 1995-12-05 |
| JP3631510B2 JP3631510B2 (ja) | 2005-03-23 |
Family
ID=14584821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11236394A Expired - Fee Related JP3631510B2 (ja) | 1994-05-26 | 1994-05-26 | 細菌バイオフィルム形成阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3631510B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006347941A (ja) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Kao Corp | バイオフィルム抑制・除去剤 |
| JP2020508305A (ja) * | 2017-02-22 | 2020-03-19 | イミューン システム レギュレェイション ホールディング エービー | 新規免疫刺激化合物 |
| JP2020516584A (ja) * | 2017-02-22 | 2020-06-11 | イミューン システム レギュレェイション ホールディング エービー | 新規な免疫刺激マクロライド |
-
1994
- 1994-05-26 JP JP11236394A patent/JP3631510B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006347941A (ja) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Kao Corp | バイオフィルム抑制・除去剤 |
| JP2020508305A (ja) * | 2017-02-22 | 2020-03-19 | イミューン システム レギュレェイション ホールディング エービー | 新規免疫刺激化合物 |
| JP2020516584A (ja) * | 2017-02-22 | 2020-06-11 | イミューン システム レギュレェイション ホールディング エービー | 新規な免疫刺激マクロライド |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3631510B2 (ja) | 2005-03-23 |
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