JPH07278013A

JPH07278013A - エンドトキシン中和剤

Info

Publication number: JPH07278013A
Application number: JP6085660A
Authority: JP
Inventors: Isahiro Kawasaki; 功博川崎; Yukio Kadooka; 幸男門岡; Shunichi Dosemari; 俊一堂迫; Hajime Otani; 元大谷
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1994-03-31
Publication date: 1995-10-24

Abstract

(57)【要約】【目的】乳由来のＧＭＰを含む画分を有効成分とする
エンドトキシン中和剤の提供。【構成】乳蛋白質の構成成分であるκ─カゼインを酵
素処理して得られるκ─カゼイングリコマクロペプチド
（ＧＭＰ）または、その構造を含む蛋白質あるいは蛋白
質の加水分解物をエンドトキシン中和剤として使用す
る。【効果】エンドトキシンの血液中への移行を抑制する
とともに、エンドトキシン作用を中和する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カゼインまたはカゼイ
ンの酵素分解物あるいはκ─カゼインを有効成分とする
エンドトキシン中和剤に関し、さらにくわしくはカゼイ
ンより分離したκ─カゼインを酵素分解することにより
調製することのできるκ─カゼイングリコマクロペプチ
ド（以下ＧＭＰと称する）を有効成分とするエンドトキ
シン中和剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】エンドトキシンは、グラム陰性菌の細胞
壁の構成成分であり、細菌の破壊によって放出される。
そのエンドトキシン分子は、主として糖と脂肪酸から構
成されており、７個程度の長鎖脂肪酸がアミドまたはエ
ステルとして結合しているリン酸化Ｄ−グルコサミン２
糖類から成るリピドＡが、エンドトキシンの毒性を発揮
する部位であることが知られている。抗生物質の使用な
どによって腸内で破壊された細菌から生じるエンドトキ
シンに対して、健常者では腸から血中へ移行したエンド
トキシンを肝臓で不活化しているものと考えられてい
る。しかし、炎症性腸炎疾患や、サイクロスポリンなど
の使用による免疫制御療法下における微小循環の障害、
また腹膜炎などグラム陰性菌感染症に由来する敗血病巣
から、エンドトキシンが血中に大量に移行する場合があ
る。この様な場合、しばしばエンドトキシン血症を引き
起こし、患者を死に至らしめることにも成りかねない。
そのためエンドトキシンが血中へ大量に移行する可能性
のある患者は、すべて血中エンドトキシン濃度を低下さ
せるための治療を必要とする。

【０００３】血中のエンドトキシン濃度を低下させる処
置として、腸管からのエンドトキシンの流入を軽減させ
る方法がある。これまで実際、ポリミキシン複合体（特
開平３−２２０１９８）や脂肪族アミン（特開平５−２
７１０６５）によりエンドトキシンを中和する方法や、
エンドトキシンを吸収することができる物質を経口投与
することにより、腸管から血中へのエンドトキシンの流
入を減少させる方法（B. Ditter et al., Gastroentero
logy, Vol.84, 1547 ,1983）について報告されている。
またリピドＡ部分を認識するモノクローナル抗体を敗血
症の治療に使用することに関する報告もある。（E. J.
Ziegler et al., New England J. Med.,1991, 429）し
かし、エンドトキシンを腸内で中和する必要のある患者
では、多くの場合その中和剤をある程度長期間、例えば
腸内の炎症が治まるまで、投与する必要がある。このこ
とを考慮すれば、前述した様な合成薬剤は、副作用の危
険性を常に内在しており長期投与は必ずしも適当ではな
い。一方、中和抗体は一般に高価であり、現実的な治療
法とするにはコストの問題を解決しなければならない
し、経口投与によって効果を発揮させるためには消化管
内での失活や分解の問題を解決する必要がある。また天
然物由来のエンドトキシン中和剤としてカブトガニ由来
のペプチド（特開平４−８２８４０）が知られている。
しかし、このペプチドを大量に供給することは原料とな
るカブトガニが大量に供給できないことや簡単に精製す
ることが困難であるなどの理由から実用的とは言えな
い。また特表平５−５０１４１６号公報には鉄結合型ラ
クトフェリンＩｇＧの併用によってエンドトキシンの毒
性作用の予防と治療を行う方法が開示されている。これ
はラクトフェリンの静菌作用によるものである。

【０００４】一方、本発明者らはこれまでに乳、特に牛
乳の蛋白質に関して研究を行う過程で、牛乳中の主要成
分である蛋白質画分に種々の生理作用が存在することを
見出している。特に牛乳の主要な蛋白質であるカゼイン
には、ヒト正常Ｂリンパ球増殖促進作用（特開平１─１
９０２２号公報）、コレラトキシンなどのエンテロトキ
シンの中和作用（特開平２─２０７０８９号公報）、細
胞表面への病原菌付着阻止作用（特開平３─２２０１３
０号公報）などが存在することを確認している。これら
の作用に関与するものは、乳蛋白質中の構造に存在する
κカゼイングリコマクロペプチド構造に由来している。
このＧＭＰは、カゼインを構成する蛋白質であるκカゼ
インのＮ末端アミノ酸から１０６番目のメチオニンで切
断されたアミノ酸残基数６３個、４本の糖鎖結合、１ヶ
所のリン酸化部位を有する糖ペプチドである（W.N.Eige
l et al.,J.Dairy Sci, Vol.67,1599-1631,1984, およ
び朝倉書店刊、山内邦男他編集、ミルク総合事典、５１
７頁）。本発明者らが、このＧＭＰについて研究を行っ
たところ、従来全く知られていないエンドトキシンの活
性を中和し、さらに腸管内で発生したエンドトキシンの
血管内への移行を抑制する強い作用を有することを見出
した。さらにこの作用は、ＧＭＰの構造を含むような蛋
白質すなわち、κ─カゼインやカゼイン中にも存在する
ことを初めて確認した。エンドトキシンは、上述したコ
レラトキシンなどのエンテロトキシンとは全く異なる毒
素である。エンテロトキシンは分子量約８４ｋＤａの蛋
白質であり、腸管上皮細胞に作用して細胞内のサイクリ
ックＡＭＰ濃度を上昇させることで、細胞内から水分を
遊離させて下痢を引き起こすという作用機構が知られて
いる。一方エンドトキシンは上述のように、糖と脂肪酸
から構成されており、その生理作用も発熱、白血球や血
小板の減少、骨髄出血壊死など多様な作用が知られてお
り、全く異なる毒素である。このような異なった毒素の
中和活性を同一物質が有することは全く新しい知見であ
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の研究
結果に基づいて成されたもので、ＧＭＰまたはＧＭＰの
構造を含むような蛋白質あるいはその酵素加水分解物を
有効成分とするエンドトキシン中和剤を提供することを
課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＧＭＰの
生理活性について検討を行ったところ、上記したように
エンドトキシン活性の中和作用を初めて見出した。本発
明は図１に示すような構造を有しているＧＭＰまたは、
ＧＭＰの構造を含むような蛋白質、あるいはこの蛋白質
の酵素分解物を有効成分とするエンドトキシン中和剤に
ある。ＧＭＰは、哺乳動物種ごとにそれぞれ変異体が存
在するが、本発明はそのような変異体をも包含するもの
である。また必要に応じ、あるいはＧＭＰの調製方法に
よって、ペプチドのＮ末端やＣ末端側に欠失が生じたも
のも存在するが、本発明はそのような欠失体も包含す
る。

【０００７】ＧＭＰはチーズの製造過程で生成するκ─
カゼインのＣ末端側が酵素的に切断されて、生成する。
カゼインは、牛乳蛋白質の主成分であり牛乳中の各カゼ
イン含量は、α_S1−カゼインが１２ｍｇ／ｍｌ、β−カ
ゼインが８ｍｇ／ｍｌ、κ−カゼインが４ｍｇ／ｍｌ
（H. Mulder and P. Walstra, "The milk fat globul
e", Commonwealth Agricultural Bureaux Farnham Poly
al, England, p.21, 1974）である。エンドトキシン中
和剤として使用するＧＭＰの構造はカゼイン中に含まれ
ているため、乳から分離したカゼインを直接本発明のエ
ンドトキシン中和剤として用いることができるし、さら
に、これらを酵素処理し、さらに活性の高い画分として
得ることもできるし、あるいはＧＭＰを高い純度で含む
組成物とすることもできる。カゼインは、酸カゼイン、
ナトリウムカゼイネート、カルシウムカゼイネートなど
特に限定は無く一般に食品素材として市販されているも
のが使用できる。カゼインは、経口摂取した場合各種消
化酵素によって分解をうけることが予想されるが、以下
の実施例に示すように、全カゼインの酵素分解物もまた
エンドトキシン中和活性をもつことから、経口で投与さ
れた場合も活性中心であるＧＭＰの機能は保持され、投
与後、消化管内でＧＭＰとなり作用するものと予想され
る。

【０００８】また、カゼインを患者の病態食に配合して
摂取させる場合には、消化性を考慮してあらかじめ酵素
で加水分解しておくこともできる。ここで使用する酵素
については特に限定は無く、例えばペプシン、トリプシ
ン、キモトリプシン、パパイン、キモシンなどが例示さ
れる。この処理によって生成したＧＭＰが効果を発揮す
る。

【０００９】この酵素処理の条件についても、特に限定
は無い。各カゼインのなかで最もエンドトキシン中和活
性の高かったκ−カゼインの調製方法としては、全カゼ
インを脱イオン水または特定の緩衝液に溶解した溶液を
ゲル濾過または限外濾過することにより分離する方法
（特開昭５９−９１８４８）が本発明者らによって開示
されており、この方法を採用することにより容易に回収
することができる。またその他の蛋白質の分離方法を採
用することもできる。このように分離した、κ─カゼイ
ンは強いエンドトキシン中和作用を有し、このκ−カゼ
インの酵素分解物もまた、エンドトキシンに対して中和
活性を有している。このκ─カゼインを蛋白質分解酵素
処理に付し、この酵素分解物を調製することができる。
また、この分解物からゲル濾過処理や吸着処理によって
ＧＭＰを高濃度に濃縮することができる。さらにチーズ
製造時チーズホエー中に遊離してくるＧＭＰを、チーズ
ホエーなどを原料として大量に調製することもできる。
チーズホエー中から回収する方法は、特開昭６３−２８
４１９９、特開平２−２７６５４２、特開平３−２９４
２９９、特開平４−１９８１９８、特開平４−３３０１
００に開示されており、これらの方法を採用することに
よって、効率良くしかも安価に回収することができる。
こうして得られたカゼインやκ−カゼインあるいはそれ
らの酵素分解物、ＧＭＰなどは、ＧＭＰ換算で１０ｍｇ
〜３０ｇ／日程度を投与することで、エンドトキシンを
中和し、エンドトキシンショックなどの発生を抑制する
ことができる。

【００１０】ＧＭＰは必要に応じて、薬理的に許容され
る塩とすることができるが、具体的にはアルカリ金属、
アルカリ土類、有機酸塩、無機酸塩などをあげることが
できるし、さらにカゼイン、κ─カゼインまたはその分
解物も同様である。ＧＭＰは注射または経口的によって
投与することも可能であるし、カゼイン、κ─カゼイン
またはその分解物は経口的に投与することができる。投
与のための製剤化においては通常、ペプチドや蛋白質を
製剤化するために必要な、賦型剤、安定剤などを自由に
選択して製剤とすることができる。カゼインは食品とし
て広く摂取されており、安全性は全く問題がなく、さら
にＧＭＰも経口、腹腔内投与によるＬＤ５０値は１００
０ｍｇ／ｋｇ以上であり、まったく問題がない。またκ
−カゼインやＧＭＰには、前述した大腸菌エンテロトキ
シンなどに対する毒素中和効果（特開平２−２０７０８
９）の他、病原性大腸菌の腸管細胞への付着を阻止する
効果（特開平３−２２０１３０）や病原菌、ウィルスな
どに対する感染防御効果（特開昭６３−２８４１３３）
も知られており、複合感染の患者の治療や、あるいはこ
れらの細菌の感染防止にも使用することができ、これら
の疾患に対する治療剤としての相乗効果も同時に期待で
きる。以下に実施例を示し、本発明をさらに説明する。

【００１１】

【実施例１】本実施例においては、本発明の有効成分
の一つでありＧＭＰをその構造中に有するκ─カゼイン
の調製方法を示す。特開昭５９−９１８４８の方法を用
いて牛乳よりκ−カゼインを調製した。市販のナトリウ
ムカゼイネートを１０％濃度になるように１０ｍＭのイ
ミダゾール緩衝液（ｐＨ７．１）に溶解した。得られた
溶液をセファデックスＧ１００（ファルマシアＬＫＢ
製）カラムに付し、さらにこの１０ｍＭのイミダゾール
緩衝液を通液して溶出し、ボイドボリウムに溶出した画
分を回収した。この画分を水に対して透析処理を行い、
凍結乾燥を行って、κ─カゼイン画分を得た。調製した
κ−カゼインの電気泳動パターンからデンシトメーター
で純度を測定したところ、８２％であった。

【００１２】

【実施例２】本実施例においては、チーズ製造に伴っ
て産生されるホエー蛋白質からＧＭＰを調製する方法を
示す。特開平２−２７６５４２の方法を用いてホエー蛋
白質濃縮物（太陽化学製）からＧＭＰを調製した。ホエ
ー蛋白質濃縮物１ｋｇを５０℃の水５０ｌに溶解し、濃
塩酸によりｐＨ３．５に調整した。これを、分画分子量
２０，０００の限外濾過膜（ＤＤＳ社ＧＲ６１ＰＰ）を
用いて６０℃、圧力０．４ＭＰａ、平均透過液流速５
２．４ｌ／ｍ²・ｈで限外濾過を行った。透過液量が４
０ｌに達した時点で濃縮液に５０℃の水４０ｌを加えて
連続で限外濾過処理を行い、１６０ｌの透過液を得た。
この透過液に、２５％水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ
７．０とし、再度同じ条件で５ｌまで濃縮を行った。さ
らに、この液に水を加えて、同様の条件でダイアフィル
トレーションを２回繰り返した後、２ｌまで限外濾過濃
縮し、凍結乾燥を行い、ＧＭＰを５４ｇ回収した。電気
泳動による分析の結果、純度は９０％であった。

【００１３】

【実施例３】本実施例においては、乳カゼインの酵素
分解物の調製方法を示す。蛋白質分解酵素としてペプシ
ン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン（いずれも
シグマ社製）およびキモシン（ハンセン社製）を用い、
ナトリウムカゼイネート（太陽化学製）を酵素分解処理
した。カゼイン／酵素＝１００／１の比率で３７℃で１
時間インキュベートし、インキュベート後ペプシン分解
物は反応液を中性に戻し、その他は８０℃で５分間加熱
することで反応を停止させた。生じた沈澱を遠心分離に
より除去し、上清を凍結乾燥することでカゼインの酵素
分解物の粉末を得た。

【００１４】

【実施例４】本実施例においては、κ−カゼインの酵
素分解物の調製方法を示す。実施例１で調製したκ−カ
ゼインを用い、実施例３と同様の方法でκ−カゼインの
酵素分解物を調製した。

【００１５】

【実施例５】本実施例においては、本発明治療剤の投
与のための製剤処方例を示す。（１）ＧＭＰ２００ｍｇ錠剤ＧＭＰ２００ｍｇコーンスターチ４０ｍｇラクトース９８ｍｇステアリン酸マグネシウム８ｍｇタルク４ｍｇ常法により打錠機を用いて打錠する。

【００１６】（２）ＧＭＰ１００ｍｇ注射用アンプルＧＭＰ１００ｍｇ注射用蒸留水２ｍｌ滅菌後封入する。

【００１７】（３）κ─カゼイン１０００ｍｇカプセル剤 κ─カゼイン１０００ｍｇラクトース５０ｍｇステアリン酸マグネシウム５ｍｇ常法により造粒後カプセルに充填しカプセル剤とした。

【００１８】（４）κ─カゼイン酵素分解物１０００ｍｇカプセル剤 κ─カゼイン酵素分解物１０００ｍｇラクトース５０ｍｇステアリン酸マグネシウム５ｍｇ常法により造粒後カプセルに充填しカプセル剤とした。

【００１９】

【実施例６】本実施例は、細胞を用いた実験により本
発明のエンドトキシン中和作用を示す。エンドトキシン
中和活性は、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）によるマ
ウス脾臓細胞の増殖に対するカゼインおよびその酵素分
解物の抑制効果で評価した。マウス脾臓細胞は６週齢の
C3H/HeNマウス（雄）から通常の方法で採取し、３×１
０⁶細胞／ｍｌの濃度で培地（Celgrosser-P）中に懸濁
したものをアッセイに使用した。カゼイン、ＧＭＰまた
はカゼイン酵素分解物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ、ｐＨ７．２）に目的の濃度で溶解した。この溶液１
０ｍｌに５ｍｇのＬＰＳ（ディフコ社）を含むＰＢＳ１
０μｌを加え、室温で１時間インキュベートした。イン
キュベート後、上述した脾臓細胞懸濁液１００μｌを加
え５％ＣＯ₂雰囲気下３７℃で４８時間培養した。脾臓
細胞の増殖は、Mosmann （T. Mosmann, J. Immunol. Me
thods, 65, 55-63 (1983) ）の方法に従いＭＴＴ法で評
価した。２５μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌにおけるα
_S1−カゼイン、β−カゼイン、κ−カゼインおよびＧＭ
ＰのＬＰＳ中和効果について図２に、全カゼインおよび
κ−カゼインの酵素分解物のＬＰＳ中和効果を表１およ
び表２に示した。

【００２０】全カゼインおよびその酵素分解物による細胞に対するＬＰＳ中和効果 ─────────────────────────────────── 阻害率（％） ──────────────────────── 酵素 ────────────────── 濃度( μg/ml) 全カゼインペプシントリプシンキモパパイントリプシン ─────────────────────────────────── 25 10.6 7.3 8.9 7.9 7.4 100 14.7 9.0 11.4 12.3 9.8 ─────────────────────────────────── 阻害率は、マウス脾臓細胞にＬＰＳを作用させた時の細
胞増殖率を１００％として算出した。

【００２１】

【表２】 κ−カゼインおよびその酵素分解物による細胞に対するＬＰＳ中和効果 ─────────────────────────────────── 阻害率（％） ──────────────────────── 酵素 ────────────────── 濃度( μg/ml) κ- カゼインペプシントリプシンキモパパイントリプシン ─────────────────────────────────── 25 17.6 11.1 12.7 14.5 10.9 100 23.5 20.5 21.4 22.2 19.8 ─────────────────────────────────── 阻害率は、マウス脾臓細胞にＬＰＳを作用させた時の細
胞増殖率を１００％として算出した。

【００２２】図２および表１、２に示す様に、カゼイ
ン、κ−カゼイン、ＧＭＰおよびカゼインの酵素分解物
は、 100μｇ／ｍｌの濃度でＬＰＳによる脾臓細胞の増
殖を９．０〜３１．４％抑制した。一方、対照として用
いたウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）には抑制効果は全く
見られなかった。この効果はカゼインおよびその酵素分
解物に由来する特異な効果であると考えられた。

【００２３】

【実施例７】本実施例では、本発明のエンドトキシン
中和作用を示す。エンドトキンシンの毒性を確認するた
め、マウスにおけるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）の
致死量を求めた。４週令雄の IRC-slcマウス（一群５
匹）に２０ｍｇ／ｍｌのＤ−ガラクトサミン０．５ｍｌ
を腹腔内に投与し、続いてＬＰＳ（ディフコ社製）を同
じく腹腔内に投与した。投与後７２時間のマウスの死亡
率を表３に示した。

【００２４】

【表３】ＬＰＳ投与によるマウスの死亡率 ─────────────────────────
─ 投与量（μg ）死亡率（％） ─────────────────────────
─ 0.00 0 0.01 40 0.02 80 0.05 100 0.10 100 0.20 100 ─────────────────────────
─

【００２５】ＬＰＳの致死量はマウス１匹当たり０．０
５μｇ以上であることが判明した。一方、ＬＰＳを０．
０４μｇ／ｍｌ濃度となるようＰＢＳに溶解し、これを
各サンプル溶液と等量混合した。このサンプル溶液を３
７℃ 1時間インキュベートし、あらかじめ２０ｍｇ／ｍ
ｌのＤ−ガラクトサミン０．５ｍｌを腹腔内に投与した
IRC-slcマウス（一群５匹）にサンプル溶液０．５ｍｌ
を腹腔内に投与した。この時マウス一匹あたりに投与し
た量ＬＰＳの量は、表3 よりマウスを１００％死に至ら
しめる量（０．０５μｇ）の２倍量０．１μｇを投与し
たことになる。ＬＰＳ投与72時間後に本発明物質と混合
してＬＰＳ活性を中和した場合とＬＰＳのマウスの生存
率を表４、５に示す。

【００２６】

【表４】全カゼインおよびその酵素分解物によるＬＰＳ中和効果 ─────────────────────────────────── 生存率（％） ─────────────────── コントロール ───────── 濃度( μg) LPS(-) LPS(＋) 全カセ゛イン BSA ─────────────────── 25 100 0 40 0 100 100 0 60 0 ─────────────────── ────────────────── 生存率（％） ────────────────── カゼイン酵素分解物 ─────────────── ペプシントリプシンキモトリプシンパパインキモシン ────────────────────────────── 40 60 60 40 60 60 80 80 40 80 ──────────────────────────────

【００２７】

【表５】 κ−カゼインおよびその酵素分解物によるＬＰＳ中和効果 ─────────────────────────────────── 生存率（％） ────────────────── コントロール ───────────────── 濃度( μg) LPS(-) LPS(＋) κカセ゛イン ───────────────── 25 100 0 80 100 100 0 100 ───────────────── ────────────────────────────── 生存率（％） ────────────────────────────── κ- カゼイン酵素分解物 ────────────────────────────── GMP ペプシントリプシンキモトリプシンパパインキモシン ────────────────────────────── 100 60 60 60 60 80 100 60 80 80 60 80 ─────────────────────────────

【００２８】上記表４、５に示すように、カゼイン、κ
−カゼイン、ＧＭＰ、およびそれらの酵素分解物はＬＰ
Ｓによるマウスの死亡を顕著に抑制した。また、この効
果は対照としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いた
行った場合には認められなれなかった。カゼインおよび
その酵素分解物に起因する特異な効果であると考えられ
た。

【００２９】

【実施例７】本実施例は、経口投与による本発明の作
用を確認した例を示す。サイクロスポリンなど免疫抑制
剤は、腸管から血中へのエンドトキシンの通過を増加さ
せることが知られている。（D. Nitsche et al., Lange
becks Archiv fur Chirugie, 1990 ）この動物実験系に
おいて、全カゼイン、κ−カゼインおよびＧＭＰが腸管
から血中へのエンドトキシンの移行に対してどの様な影
響を及ぼすかについて検討を行った。ウィスター系ラッ
トをサイクロスポリン（１２ｍｇ／ｋｇ／日）で４日間
処理した。１２時間絶食後、麻酔下開腹し、十二指腸に
カテーテルを挿入した。カテーテルから大腸菌懸濁液
（２．５×１０¹⁰CFU/ｋｇ）、続いてネオマイシン（１
６２５０ＩＵ／ｋｇ）とパシトラシン（１２５０ＩＵ／
ｋｇ）を投与した。抗生物質の投与に続き、対照群（n=
5 ）にはカテーテルを通じて２．５％アルブミン溶液
（３００ｍｇ／ｋｇ）を、試験群には２．５％全カゼイ
ン（３００ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝５）、２．５％κ−カゼ
イン（３００ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝５）および２．５％Ｇ
ＭＰ（３００ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝５）を投与した。抗生
物質投与後から１時間ごとに各ラットについて0.2ml の
血液検体を採取し、血清中のエンドトキシン濃度をトキ
シカラーシステム（生化学工業）で評価した。結果を図
３に示した。全カゼイン投与群、κ−カゼイン投与群お
よびＧＭＰ投与群ではアルブミン投与群（対照群）に比
べ、抗生物質投与後１時間以降においてエンドトキシン
の血中への移行の抑制が見られた。

【００３０】

【発明の効果】本発明の実施により、新規なエンドトキ
シン中和剤が提供される。このエンドトキシン中和剤
は、経口投与で腸管内で発生したエンドトキシンの血中
への移行を抑制し、エンドトキシン血症の発生を抑制す
ることができる。その結果エンドトキシン血症を予防ま
たは治療することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＧＭＰの一次構造を示す。

【図２】カゼインおよびＧＭＰの細胞培養に及ぼすエン
ドトキシンの中和作用を示す。

【符号の説明】

◆ α_S1カゼイン ▼ βカゼイン ● κ─カゼイン ▲ ＧＭＰ □ ＢＳＡ

【図３】腸管から血中へのエンドトキシン移行に及ぼす
κ─カゼインおよびＧＭＰの作用を確認した結果を示
す。

【符号の説明】

◆ 全カゼイン投与群 ● κ─カゼイン投与群 ▲ ＧＭＰ投与群 □ ＢＳＡ投与群

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 37/18 ＡＥＤ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カゼインまたはカゼインの酵素分解物を有
効成分とするエンドトキシン中和剤。
【請求項２】カゼインがκ−カゼインである請求項１記
載のエンドトキシン中和剤。
【請求項３】カゼインの酵素分解物がκ−カゼイングリ
コマクロペプチドである請求項１記載のエンドトキシン
中和剤。