JPH072759B2 - 抗生物質ｆ―０７６９ - Google Patents

抗生物質ｆ―０７６９

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JPH072759B2
JPH072759B2 JP62047808A JP4780887A JPH072759B2 JP H072759 B2 JPH072759 B2 JP H072759B2 JP 62047808 A JP62047808 A JP 62047808A JP 4780887 A JP4780887 A JP 4780887A JP H072759 B2 JPH072759 B2 JP H072759B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質Ｆ−0769に関するものである。
本発明者らは、有用な新抗生物質の探索を目的として、
多数の土壌中より微生物を分離し、その産生する抗生物
質を単離、探索した結果、秋田県酒田市北余目町の水田
土壌より分離したストレプトマイセス属に属するストレ
プトマイセス ヴィオラセウスニガー（Streptomyces v
iolaceusnigar）Ｆ−0769号株が、グラム陽性細菌に強
い抗菌力を示す抗生物質を培地中に蓄積することを見い
出した。そこでこの抗生物質を単離しその理化学的性質
及び生物学的性質を既知の抗生物質と比較したところ、
該当するものがなく新規抗生物質であることが判明し
た。
本発明に用いられる微生物の一例としては抗生物質Ｆ−
0769の生産能を有するストレプトマイセス属に属するス
トレプトマイセス ヴィオラセウスニガー（Streptomyc
es violaceusnigar）Ｆ−0769号株（微工研条寄第1264
号。工業技術院微生物工業技術研究所に昭和61年１月24
日に寄託した微工研菌寄第8663号を昭和62年１月28日に
国際寄託に移管）があげられる。
なお、上記ストレプトマイセス ヴィオラセウスニガー
（Streptomyces violaceusnigar）Ｆ−0769号株の自然
的及び人口的異変株は勿論、ストレプトマイセス属の菌
種で更には他の属に属する属する微生物、遺伝子組換え
により生成能を得た微生物等の抗生物質Ｆ−0769の生産
能を有する微生物は全て本発明において使用することが
できる。
本抗生物質の生産菌Ｆ−0769株の菌学的性質は次の通り
である。
本発明に用いられるＦ−0769株は分岐する真正の菌糸を
有し、空中にのびる気菌糸は分断し、10個からそれ以上
の胞子を形成し、らせん状で表面は粗面状である。
全細胞の加水分解物からはLL−ジアミノピメリン酸が検
出されるが、メソジアミノピメリン酸は検出されない。
また糖成分としては、ガラクトースが検出されるがアラ
ビノース、キシロース、マデュロースは検出されない。
これらの点でＦ−0769株は放線菌目中ストレプトマイセ
ス科、ストレプトマイセス属に属する１菌株として認め
られる。ストレプトマイセス ヴィオラセウスニガー F
−0769株は下記の菌学的性質を有する。
（Ｉ）形態学的性質 基生菌糸はよく発達し分岐し直径は約1.5×1.0μｍであ
る。培地表面はもり上がりしばしばヒダ状になる。数種
の培地、例えばイースト・スターチ寒天培地、イースト
・マルト寒天培地、シュークロース・硝酸塩寒天培地上
などで、非常に良好に着生する。気菌糸はよく発達し、
分岐した胞子の先端は平均４〜５回転するらせんとなり
胞子の連鎖を形成するが胞子と胞子の境界は通常不鮮明
である。胞子のう、菌核、束菌糸は観察されない。
（II）培地上の諸性質 実験の方法はイー・ビー・シャーリングらの報告（イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・システマティック
・バクテリオロジー16巻、313〜340頁、1966年）に準
じ、その他付加的に公知の培地及び実験方法を併用し
た。色調の決定にはキセノン・ランプを光源とする標準
光源下で標準色票としてカラー・ハーモニー・マニュア
ル第４版を用い一致する色票があれば初めに一般名を示
し、次いで括弧内に色票コードを併記した。以下特記し
ないかぎり、28℃３週目の生育の状態であり、寒天平板
培養である。
１）シュークロース・硝酸塩寒天培地（ディフコ、ツァ
ペック・ソリューシヨン・アガー）生育は良好。ライト
アイボリィ・エッグシェルからマスタードゴールド・オ
ールドゴールド、バンブーシャムモア（2ca〜2ne,2g
c）。気菌糸はわずかに着生。可溶性色素は認められな
い。
２）グルコース・アスパラギン寒天培地良好に生育し拡
散する。ライトウィート・ライトメイズからバンブーシ
ャモア（2ea〜2gc）。気菌糸もうっすら着生しオフホワ
イト。可溶性色素は認められない。
３）グリセロール・アスパラギン寒天培地（ISP−５、
ディフコ） 生育は全く不良でライトアイボリィ・エッグシェル。気
菌糸は着生しない。可溶性色素は認められない。
４）スターチ寒天培地（ISP−４、ディフコ、無機塩ス
ターチアガー） 生育は最初順調だが次第に不良になる。ライトアイボリ
ィ・エッグシェル。気菌糸の着生はたいへん良好でダス
ク（ニアーグレー10fe）。可溶性色素は認められない。
５）チロシン寒天培地（ISP−７、ディフコ、チロシン
アガー） 生育は良好で拡散する。コバルトタングレー（2ge）か
らブラック。気菌糸は旺盛に生育し粉状である。メロン
イエロー（3ge）。可溶性色素はうす茶である。
６）栄養寒天培地 生育は不良。気菌糸はほとんど生育せず。
可溶性色素も認められない。
７）酵母エキス・麦芽エキス寒天培地（ISP−２、ディ
フコ、イーストマルト・エキストラクトアガー） 生育は旺盛で拡散する。マスタード・オールドゴルード
（21e）からトパーズ・バタースカッチ（3ne）。可溶性
色素は認められない。
８）オートミール寒天培地（ISP−３、ディフコ） 生育は良好で拡散する。ベージュグレー・マウス（ニア
ーグレー3ih）。可溶性色素はうすい黄色である。
９）イースト・スターチ寒天培地 生育は良好でもり上がり拡散する。
ハニーゴールド・ライトゴルード（2ic）。気菌糸は旺
盛に生育する。ブラックプラム。可溶性色素は認められ
ない。
（III）生理生化学的性質 １）生育温度範囲（イースト・スターチ寒天培地、滅菌
前pH7.2、温度勾配装置使用、２週目の生育） 適温30〜33.2℃、生育可能温度12〜38.5℃ ２）ゼラチンの液化（グルコース・ペプトン・ゼラチン
培地穿刺培養）：陽性 ３）脱脂乳の凝固・ペプトン化（ディフコ、スキムミル
ク28℃および37℃） 28℃ペプトン化：陽性、凝固：陰性 37℃ペプトン化：陽性、凝固：陰性 ４）メラニン生成 チロシン寒天培地：陰性 メラニン生成培地：陰性（１週目：疑陽性） ペプトン・イースト・鉄寒天培地：陰性 トリプトン・イースト・液体培地：陰性 ５）アデニン、キサンチン、ヒポキサンチン、チロシン
の溶解 ヒポキサンチン、チロシン：陽性 アデニン：疑陽性 キサンチン：陰性 ６）耐塩性（イースト・スターチ寒天培地＋食塩） ４％迄 生育（７％では生育しない） ７）炭素源利用能（ディフコ、カーボン ユティリィゼ
ーション寒天培地、28℃、２週目） 陽性：グリコース、キシロース、フラクトース、シュー
クロース、イノシトール、ラムノース、ラフィノース、
マンニトール、アラビノース、サリシン 陰性：なし 以上のような菌学的諸性質によって公知の文献から類似
の種を検索すると、ストレプトマイセス ヴィオラセウ
スニガー（ワックスマン・アンド カーチス）ワクスマ
ン アンド ヘンリッチ Streptomyces violaceusnigar
（Waksman and Curtis）Waksman and Henriciと胞子連
鎖の形態がらせん状で胞子の表面が粗面状になる点、あ
る培地では気菌糸の小部分が培養時間の経過に伴い湿っ
た黒点となる点、食塩耐性が４％以上７％未満である
点、炭素源をすべてよく利用する点などがよく一致した
ので、本菌株をストレプトマイセス ヴィオラセウスニ
ガーに属する１菌株と同定した。従って本菌株をストレ
プトマイセス ヴィオラセウスニガーＦ−0769と命名し
た。
本発明の抗生物質Ｆ−0769を製造するには、ストレプト
マイセス ヴィオラセウスニガーＦ−0769株を通常放線
菌が利用しうる栄養物を含有する培地で培養することに
よって行われる。
例えば炭素源としてはグルコース、グリセロール、シュ
ークロース、デキストリン、スターチ等を利用しうる。
窒素源としては大豆粉、小麦胚芽、ペプトン、肉エキ
ス、酵母エキス、コーンスチープリカー、アンモニウム
塩等を使用しうる。その他、必要に応じて炭酸カルシウ
ム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、燐酸塩等の無機
塩が使用される。
培養方法としては、液体培養が適しており、培養温度、
培養時間等の培養条件は使用菌の発育に適し、しかも抗
生物質の生産が最高となるような条件が選ばれる。25〜
35℃の培養温度にて、92〜144時間通気撹拌培養を行う
と抗生物質の生産が最高に達する。
培養物中に生産、蓄積された抗生物質Ｆ−0769を単離、
精製するには通常用いられる手段を適宜に利用して採取
し得る。例えば抗生物質と不純物との溶解度差を利用す
る手段、吸着親和力の差を利用する手段のいずれも、そ
れぞれ単独で、または組合わせて、あるいは反復して使
用することができる。
また生産された抗生物質Ｆ−0769の定量、活性部分の確
認は、バチルス ズブチリス（Bacillus subtilis）ATC
C 6633菌株を被検菌として寒天平板法により行った。
抗生物質Ｆ−0769の単離、精製手段の一例を示すと次の
通りである。すなわち抗生物質Ｆ−0769は培養濾液なら
びに菌体に存在するが、濾液から有機溶剤の溶解性の性
質を利用して酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム等
を用いて抽出することができる。菌体は含水アセトンで
抽出し、減圧下で有機溶剤を留去したのち、残った水溶
液より酢酸エチルを用い抽出することができる。両抽出
液を合せ減圧下で濃縮すると抗生物質Ｆ−0769の粗抽出
物が得られる。
次いでアルミナおよびシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーなどの吸着クロマトグラフィーに精製を行ない、
活性部分を集め濃縮、乾燥することによりさらに高純度
の抗生物質Ｆ−0769が得られる。
次いでセファデックスLH−20（ファルマシア社製）のゲ
ル濾過のカラムクロマトグラフィーで更に精製し、活性
部分を濃縮、乾燥することにより純粋な抗生物質Ｆ−07
69が粉末として得られる。
このようにして得られた本発明の抗生物質Ｆ−0769は次
の理化学的性質及び生物学的性質を示す。
（１）外観：白色ないし淡黄色粉末 （２）融点:245〜250℃ （３）比旋光度：▲〔α〕25 D▼＝−37.5° （ｃ＝1,メタノール） （４）溶媒に対する溶解性 メタノール、エタノール、アセトン、クロロホルム、酢
酸エチル、ベンゼンに可溶。
水、ヘキサンに不溶。
（５）元素分析値（％）： C57.53,H7.36,O21.17,N12.97 （６）紫外線吸収スペクトル（メタノール中で測定）：
第１図に示す通り。
（７）赤外線吸収スペクトル（KBr法による）： 第２図に示す通り。
3400,3080,2980,2950,1742,1658,1545,1535,1483,1425,
1390,1370,1330,1250,1200,1153,1100,1010,925,813cm
-1 （８）核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中で測
定）：1 H−NMRスペクトルは第３図に示す通り。
δ:7.27,7.20,6.77,6.67,5.83,3.60,1.73,1.13,1.08,1.
02,1.00,0.92,0.84,0.79ppm13 C−NMRスペクトルは第４図に示す通り。
δ:173.22,172.55,171.46,145.92,133.72,131.60,127.7
7,120.80,112.00,90.40,85.79, 77.96（CDC13）,76.69（CDC13）,75.41（CDC13）,66.3
7,60.55,58.43,56.97,54.00,53.57,52.36,49.69,40.77,
39.31,29.79,28.52,25.18,22.87,20.93,19.29,18.81,1
8.26,17.29,16.38ppm （９）塩基性、酸性、中性の区別：中性物質 （10）アミノ酸分析:6N塩酸にて110℃、18時間加水分解
した結果、スレオニン、バリン、ロイシンのアミノ酸が
検出された。
（11）呈色反応 ヨード反応、過マンガン酸カリウム反応に陽性。
ニンヒドリン反応、塩化第２鉄反応に陰性。
（12）薄層クロマトグラフィー： （メルク社製シリカゲル、Art.5715） 溶媒糸 Rf値 酢酸エチル 0.16 酢酸エチル−メタノール （ 5:1） 0.33 クロロホルム−メタノール（10:1） 0.68 酢酸エチル−アセトン （ 1:1） 0.31 アセトン−ベンゼン （ 5:1） 0.40 （13）抗菌活性 抗菌活性を第１表に示す。なお、抗菌活性の測定は寒天
希釈法を用いた。
抗生物質Ｆ−0769はグラム陽性菌に対し強い抗菌活性を
示した。
本発明の抗生物質Ｆ−0769は、ペプタイド系抗生物質に
分類されると考えられるが、紫外線吸収スペクトル、赤
外線吸収スペクトル、アミノ酸分析等の理化学的性状及
び生物学的性状を既知抗生物質のそれと比較したが、該
当する物質はなく、本物質を新規な抗生物質であると結
論した。
抗生物質Ｆ−0769は、グラム陽性菌に強い抗菌活性を示
すことから化学療法剤として利用できる。
実施例（製造） 種培地としてグルコース１％、スターチ３％、肉エキス
0.1％、ビール酵母0.4％、食塩0.2％、大豆粉2.5％、炭
酸カルシウム0.1％を含有する培地（滅菌前pH7.8）を用
いた。
上記の種培地を500ml容の三角フラスコに各々70mlを分
取し、各三角フラスコにストレプトマイセス ヴィオラ
セウスニガーＦ−0769株（微工研条寄第1264号）を接種
し、28℃、48時間の振盪培養を行った。
次いでこの接種養液１を、生産培地100lの含有するタ
ンクに移植する。
生産培地組成はグルコース1.5％、スターチ4.5％、肉エ
キス0.1％、ビール酵母0.4％、食塩0.2％、大豆粉2.5
％、炭酸カルシウム0.1％、CoCl2・6H2O 0.05％、FeSO4
・7H2O 0.05％、消泡剤CA−123（日本油脂（株）製）0.
2％（滅菌前pH7.0）の培地を使用した。培養は30℃で96
時間の通気撹拌培養を行い、通気量は毎分100l、撹拌回
転数は200回転／分である。
培養終了後、培養液をpH8.0に調整して、本液にセライ
トを濾過助剤として４％加え濾過する。菌体部分は90％
アセトン水100lを加え１時間撹拌後、濾過し、アセトン
を減圧留去して水溶液10lを得る。この水溶液を培養濾
液と合わせ、酢酸エチル50lで２度抽出する。更に酢酸
エチル濃縮液を予め酢酸エチルで調製したアルミナカラ
ム（5.5cm径×10cm）に吸着させたのち、メタノールで
展開すると活性部分が溶出される。この活性区分を集め
減圧濃縮してメタノールを留去すると約75gのオイル状
物質が得られた。
さらに、このオイル状物質を少量のクロロホルム溶解
し、予めクロロホルムで充填したシリカゲルカラムに吸
着させ、クロロホルム−メタノール（100:3）の混合溶
媒を用いて展開したのち、活性区分を減圧濃縮、乾燥す
ることにより抗生物質Ｆ−0769が粗粉末として12g得ら
れた。
次いでこの粗粉末12gを少量の酢酸エチルに溶解し、予
め酢酸エチルで充填したシリカゲルカラムに吸着させ酢
酸エチルで展開したのち、活性区分を減圧濃縮、乾燥す
ることにより、抗生物質Ｆ−0769の粗粉末3.3gを得た。
さらに得られた粗粉末3.3gを少量のメタノールに溶解
し、メタノールで充填したセファデックスLH−20のカラ
ムでゲル濾過し、活性区分を濃縮、乾燥することにより
抗生物質Ｆ−0769が白色ないし淡黄色粉末（融点245〜2
50℃）として2.7g得られた。
製剤例１（飼料添加用製剤） Ｆ−0769物質 １％ コーンスターチ 99％ 両物質を粉砕して均一に混合し、Ｆ−0769物質を１％含
有するプレミックスとする。
試験例１ 鶏の飼料効率試験 供試飼料：抗生物質Ｆ−0769を０、10又は20ppmの割合
で幼雛用完全配合飼料（オリエンタル酵母工業社製）に
均等に混和した。
供試ひな：肉用鶏種シェーバースターブローの雌ひなを
一群10羽ずつ使用し、８週間自由給餌し、体重及び飼料
摂取量を測定した。その結果を第２表に示す。
本抗生物質Ｆ−0769の飼料添加により、飼料要求率は３
〜４％改善され、増体重は５〜６％の向上が認められ
た。
実験例２ 豚の飼料効率試験 供試豚： ランドレース種 基礎飼料： ａ）試験開始〜４週間 穀類（とうもろこし、小麦、大麦）60％、大豆油粕15
％、動物質性飼料（脱脂粉乳、魚粉）15％、その他（酵
素、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、食塩など）10
％ ｂ）４〜12週間 穀類（とうもろこし、マイロ、小麦）78％、大豆油粕13
％、魚粉５％、その他（炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、食塩など）４％ 方法：平均35日令の子豚30頭を平均体重がほぼ等しくな
るよう１群10頭ずつ３群にわけ、基礎飼料に抗生物質Ｆ
−0769物質を０、５又は10ppmの割合で添加し、12週間
給餌し、体重及び飼料摂取量を測定した。
その結果を第３表に示す。
本抗生物質のＦ−0769の飼料添加により、飼料要求率は
４〜６％改善され、増体重は５〜８％の向上が認められ
た。
実験例３ 牛の飼料効率試験 供試牛：ホルスタイン種 濃厚飼料：穀類（とうもろこし、マイロ、大麦）71.5
％、そうこう類（コーングルテンフイ−ド、ふすま、米
ぬか油かす）11.5％、植物性油かす類（大豆油かす、あ
まに油かす）5.5％、その他（アルファルファミール、
糖蜜、リン酸カルシウム、食塩）11.5％ 方法:8ケ月令のホルスタイン種去勢雄牛15頭を平均体重
がほぼ等しくなるよう１群５頭ずつ３群に分け、基礎濃
厚飼料に抗生物質Ｆ−0769を０、7.5又は15ppmの割合で
添加し240日間給与した。なお、粗飼料として稲わらを
１頭あたり1kg給餌した。その結果を第４表に示す。
本抗生物質Ｆ−0769の飼料添加により、飼料の要求率は
４〜６％改善され、増体重は７〜８％の向上が認められ
た。
以上の試験例から、本抗生物質は家畜の飼料利用効率改
善剤として、さらには肥育促進剤として利用できる。
試験例４ 抗腫瘍活性 P388腫瘍細胞の担癌マウス（BDF1マウス）に、抗生物質
Ｆ−0769を腹腔内投与し抗腫瘍活性をみた結果、1.25mg
/kgないし0.08mg/kgの投与量で有効な抗腫瘍活性を示し
た。
なお、判定は無処理群の生存日数に対する投与群の生存
日数の比（T/C％）が130％以上を有効とした。結果を第
５表に示す。
試験例５ 急性毒性 JCL/ICR系の雄性マウス（５週令、体重21〜23g）を用
い、２週間後の生死で判定したLD50（腹腔内投与）は、
約20mg/kg/であった。
【図面の簡単な説明】
第１図：抗生物質Ｆ−0769のメタノール中で測定した紫
外線吸収スペクトルである。 第２図：抗生物質Ｆ−0769のKBr法で測定した赤外線吸
収スペクトルである。 第３図：抗生物質Ｆ−0769の重クロロホルム中で測定し
た1H−NMRスペクトルである。 第４図：抗生物質Ｆ−0769の重クロロホルム中で測定し
た13C−NMRスペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清野 昭雄 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 宮崎 幸雄 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 鈴木 溥司 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 岩ケ谷 康男 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 鈴木 昌治 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 審査官 田村 明照

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の理化学的性質を有することを特徴と
    する抗生物質Ｆ−0769。 （１）外観：白色ないし淡黄色色粉末 （２）融点:245〜250℃ （３）比旋光度：▲〔α〕25 D▼＝−37.5° （ｃ＝1,メタノール） （４）溶媒に対する溶解性 メタノール、エタノール、アセトン、クロロホルム、酢
    酸エチル、ベンゼンに可溶。 水、ヘキサンに不溶。 （５）元素分析値（％）： C57.53,H7.36,O21.17,N12.97 （６）紫外線吸収スペクトル（メタノール中で測定）： （７）赤外線吸収スペクトル（KBr法による）： 3400,3080,2980,2950,1742,1658,1545,1535,1483,1425,
    1390,1370,1330,1250,1200,1153,1100,1010,925,813cm
    -1 （８）核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中で測
    定）：1 H−NMRスペクトル δ:7.27,7.20,6.77,6.67,5.83,3.60,1.73,1.13,1.08,1.
    02,1.00,0.92,0.84,0.79ppm13 C−NMRスペクトル δ:173.22,172.55,171.46,145.92,133.72,131.60,127.7
    7,120.80,112.00,90.40,85.79,77.96（CDC13）,76.69
    （CDC13）,75.41（CDC13）,66.37,60.55,58.43,56.97,5
    4.00,53.57,52.36,49.69,40.77,39.31,29.79,28.52,25.
    18,22.87,20.93,19.29,18.81,18.26,17.29,16.38ppm （９）塩基性、酸性、中性の区別：中性物質 （10）アミノ酸分析:6N塩酸にて110℃、18時間加水分解
    した結果、スレオニン、バリン、ロイシンのアミノ酸が
    検出された。 （11）呈色反応 ヨード反応、過マンガン酸カリウム反応に陽性。 ニンヒドリ反応、塩化第２鉄反応に陰性。 （12）薄層クロマトグラフィ−： （メルク社製シリカゲル、Art.5715） 溶媒糸 Rf値 酢酸エチル 0.16 酢酸エチル−メタノール （ 5:1） 0.33 クロロホルム−メタノール（10:1） 0.68 酢酸エチル−アセトン （ 1:1） 0.31 アセトン−ベンゼン （ 5:1） 0.40
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