JPH07267957A - プリン誘導体、その製法および該プリン誘導体を用いるヌクレオシド類似体の製法 - Google Patents
プリン誘導体、その製法および該プリン誘導体を用いるヌクレオシド類似体の製法Info
- Publication number
- JPH07267957A JPH07267957A JP7006031A JP603195A JPH07267957A JP H07267957 A JPH07267957 A JP H07267957A JP 7006031 A JP7006031 A JP 7006031A JP 603195 A JP603195 A JP 603195A JP H07267957 A JPH07267957 A JP H07267957A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- purine
- substituent
- sugar moiety
- amino
- purine derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗ウイルス活性を有するヌクレオシド類似体
の製法を提供する。 【構成】 （式中、Ｚは式 を表す）を有する出発物質の糖部分のヒドロキシル基を
必要な場合は保護し、プリン環の６位を活性化し、この
位置に置換基Ｂを導入し、そして前記糖部分を除去する
ことからなる一般式Ｉ （式中、ＡはＮＨ2 またはＨであり、Ｂはプリン環の９
位でその後の置換が行われ易くする作用を有しかつ糖部
分の除去に耐えるが、しかし後程に除去できるかまたは
変換できる置換基を表す）で示されるプリン誘導体の製
法が開示される。得られるプリン誘導体はその９位に側
鎖を導入しそして６位の置換基Ｂを除去するかまたは変
換することからなるヌクレオシド類似体の製造に使用で
きる。
の製法を提供する。 【構成】 （式中、Ｚは式 を表す）を有する出発物質の糖部分のヒドロキシル基を
必要な場合は保護し、プリン環の６位を活性化し、この
位置に置換基Ｂを導入し、そして前記糖部分を除去する
ことからなる一般式Ｉ （式中、ＡはＮＨ2 またはＨであり、Ｂはプリン環の９
位でその後の置換が行われ易くする作用を有しかつ糖部
分の除去に耐えるが、しかし後程に除去できるかまたは
変換できる置換基を表す）で示されるプリン誘導体の製
法が開示される。得られるプリン誘導体はその９位に側
鎖を導入しそして６位の置換基Ｂを除去するかまたは変
換することからなるヌクレオシド類似体の製造に使用で
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプリン誘導体、その製法
および該プリン誘導体を用いるヌクレオシド類似体の製
法に関し、より詳しくは本発明はグアノシンのアシクロ
ビル（acyclovir)である９−［（２−ヒドロキシエトキ
シ) メチル］−グアニン、およびその６−デオキシ誘導
体への変換に関する。現在の好ましい第１の態様におい
ては、本発明は下記一般式Ｉ
および該プリン誘導体を用いるヌクレオシド類似体の製
法に関し、より詳しくは本発明はグアノシンのアシクロ
ビル（acyclovir)である９−［（２−ヒドロキシエトキ
シ) メチル］−グアニン、およびその６−デオキシ誘導
体への変換に関する。現在の好ましい第１の態様におい
ては、本発明は下記一般式Ｉ
【０００２】 （式中、ＡはＨであるかまたはＮＨ2 のような置換基を
表し、Ｂはプリン環の９位でその後の置換が行われ易く
する作用を有しかつ糖部分の除去に耐えるが、しかし後
程に除去できるかまたは変換できる置換基を表す）を有
するプリン誘導体を製造するに当たり、下記一般式II
表し、Ｂはプリン環の９位でその後の置換が行われ易く
する作用を有しかつ糖部分の除去に耐えるが、しかし後
程に除去できるかまたは変換できる置換基を表す）を有
するプリン誘導体を製造するに当たり、下記一般式II
【０００３】 （式中、Ｚは式
【０００４】 を表す）を有する出発物質の糖部分のヒドロキシル基を
必要な場合は保護し、プリン環の６位を活性化し、この
位置に置換基Ｂを導入し、そして前記糖部分を除去する
ことからなる、プリン誘導体の製法を提供するものであ
る。
必要な場合は保護し、プリン環の６位を活性化し、この
位置に置換基Ｂを導入し、そして前記糖部分を除去する
ことからなる、プリン誘導体の製法を提供するものであ
る。
【０００５】出発物質は例えばそのヒドロキシル基をア
シル化、好ましくはアセチル化により保護できるグアノ
シンまたはイノシンであることができる。一般的には６
位の活性化はクロル化を意味する。例えば、置換基Ｂは
嵩のあるアルカンチオまたはアレーンチオ基、好ましく
はアレーンチオ基、より好ましくはｐ−クロロ−または
ｐ−メチル−チオフェノールから誘導された基であるこ
とができる。糖部分はルイス酸好ましくはＢＦ3ＯＥｔ
2 、または強プロトン酸好ましくは濃Ｈ2ＳＯ4を用いて
除去することができる。
シル化、好ましくはアセチル化により保護できるグアノ
シンまたはイノシンであることができる。一般的には６
位の活性化はクロル化を意味する。例えば、置換基Ｂは
嵩のあるアルカンチオまたはアレーンチオ基、好ましく
はアレーンチオ基、より好ましくはｐ−クロロ−または
ｐ−メチル−チオフェノールから誘導された基であるこ
とができる。糖部分はルイス酸好ましくはＢＦ3ＯＥｔ
2 、または強プロトン酸好ましくは濃Ｈ2ＳＯ4を用いて
除去することができる。
【０００６】本発明はまた、前記方法によって得ること
のできるかかるプリン誘導体をも提供する。現在の好ま
しいさらなる態様においては本発明は、前記プリン誘導
体の９位に側鎖を導入し、そして該プリン誘導体の６位
の置換基Ｂを除去するかまたは変換することからなる、
ヌクレオシド類似体の製法を提供する。
のできるかかるプリン誘導体をも提供する。現在の好ま
しいさらなる態様においては本発明は、前記プリン誘導
体の９位に側鎖を導入し、そして該プリン誘導体の６位
の置換基Ｂを除去するかまたは変換することからなる、
ヌクレオシド類似体の製法を提供する。
【０００７】製造されるヌクレオシド類似体は、例えば
アシクロビル (acyclovir)、６−デオキシアシクロビ
ル、ガンシクロビル（ganciclovir)、ペンシクロビル
（penciclovir)、またはファムシクロビル（famciclovi
r)であることができる。以上に本発明の一般的範囲を示
したが、本発明を以下により詳細に述べる。糖残基が非
環式側鎖により置換されたヌクレオシド類似体の多くが
高い抗ウイルス活性を有することが判明している（例え
ば、De Clercq, E., Biochem. Pharmacol., 1991, 42,
963 参照) 。すでに判明するかまたは化学療法に適用で
きそうなかかる類似体の特に注目に値する群はアキラル
９−アルキルグアニンまたは密接に関連した９−アルキ
ル−２−アミノプリン誘導体である。この群の化合物に
は下記のものが包含される。アシクロビル(例えば、Eli
on, G.B., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,197
7, 74, 5716；および Schaeffer, H.J., et al, Natur
e, 1978, 272, 583)、 その６−デオキシ誘導体（例えば、 Krenitsky, T.A.,
et al, Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 1984, 81, 320
9)、
アシクロビル (acyclovir)、６−デオキシアシクロビ
ル、ガンシクロビル（ganciclovir)、ペンシクロビル
（penciclovir)、またはファムシクロビル（famciclovi
r)であることができる。以上に本発明の一般的範囲を示
したが、本発明を以下により詳細に述べる。糖残基が非
環式側鎖により置換されたヌクレオシド類似体の多くが
高い抗ウイルス活性を有することが判明している（例え
ば、De Clercq, E., Biochem. Pharmacol., 1991, 42,
963 参照) 。すでに判明するかまたは化学療法に適用で
きそうなかかる類似体の特に注目に値する群はアキラル
９−アルキルグアニンまたは密接に関連した９−アルキ
ル−２−アミノプリン誘導体である。この群の化合物に
は下記のものが包含される。アシクロビル(例えば、Eli
on, G.B., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,197
7, 74, 5716；および Schaeffer, H.J., et al, Natur
e, 1978, 272, 583)、 その６−デオキシ誘導体（例えば、 Krenitsky, T.A.,
et al, Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 1984, 81, 320
9)、
【０００８】 ガンシクロビル、９−［（1,３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシ）メチル］−グアニン（例えば、Martin, J.
C., et al, J. Med. Chem., 1983, 26, 759：Field, A.
K., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1983, 80,
4139;Ogilvie, K.K., et al, Can. J. Chem., 1982, 6
0, 3005; および Schaeffer, H.J., in "Nucleosides,
nucleotides and their biological applications", E
ds. Rideout, Henry & Beacham, Academic, New York,
1983, 1-17)、
ロポキシ）メチル］−グアニン（例えば、Martin, J.
C., et al, J. Med. Chem., 1983, 26, 759：Field, A.
K., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1983, 80,
4139;Ogilvie, K.K., et al, Can. J. Chem., 1982, 6
0, 3005; および Schaeffer, H.J., in "Nucleosides,
nucleotides and their biological applications", E
ds. Rideout, Henry & Beacham, Academic, New York,
1983, 1-17)、
【０００９】 ペンシクロビル、９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロ
キシメチル）−ブト−１−イル］グアニン（例えば、Ha
rnden, M.R., & Jarvest, R.L., Tet. Lett.,1985, 26,
4265; および Harnden, M.R., et al, J. Med. Chem.,
1987, 30, 1636)、
キシメチル）−ブト−１−イル］グアニン（例えば、Ha
rnden, M.R., & Jarvest, R.L., Tet. Lett.,1985, 26,
4265; および Harnden, M.R., et al, J. Med. Chem.,
1987, 30, 1636)、
【００１０】 およびファムシクロビル，９−［４−アセトキシ−３−
（アセトキシメチル）−ブト−１−イル］−２−アミノ
−９Ｈ−プリン（例えば、 Harnden, M.R., etal, J. M
ed. Chem., 1989, 32, 1738; およびGeen, G.R., et a
l, Tet. Lett.,1992, 33, 4609)。
（アセトキシメチル）−ブト−１−イル］−２−アミノ
−９Ｈ−プリン（例えば、 Harnden, M.R., etal, J. M
ed. Chem., 1989, 32, 1738; およびGeen, G.R., et a
l, Tet. Lett.,1992, 33, 4609)。
【００１１】 これら重要なアルキル化プリンのありうる全体的合成法
は実質的に２つの主要部分からなる。第１のかかる部分
は、Ｎ−９で高度に位置選択的（または好ましくは位置
特異的）アルキル化を受け、従って生成するアルキル化
産物が相当する９−アルキルグアニンまたは９−アルキ
ル−２−アミノプリンは容易に変換されうるように設計
されるプリン誘導体の調製を包含する。もう一つの主要
な部分は、適当な非環式側鎖の導入に必要とされるシン
トンの調製を包含する。本方法は全体的方法のうちの特
に第１の部分、すなわち好適なプリン誘導体の合成に関
する。好ましい態様においては、本発明はアシクロビル
および相当するプロドラッグ６−デオキシ−アシクロビ
ルの製造に関する。
は実質的に２つの主要部分からなる。第１のかかる部分
は、Ｎ−９で高度に位置選択的（または好ましくは位置
特異的）アルキル化を受け、従って生成するアルキル化
産物が相当する９−アルキルグアニンまたは９−アルキ
ル−２−アミノプリンは容易に変換されうるように設計
されるプリン誘導体の調製を包含する。もう一つの主要
な部分は、適当な非環式側鎖の導入に必要とされるシン
トンの調製を包含する。本方法は全体的方法のうちの特
に第１の部分、すなわち好適なプリン誘導体の合成に関
する。好ましい態様においては、本発明はアシクロビル
および相当するプロドラッグ６−デオキシ−アシクロビ
ルの製造に関する。
【００１２】２−グアニンおよび２−アミノプリン誘導
体両者のありうる前駆体としては、２−アミノ−６−ク
ロロプリン（例えば、Davies, G.D., et al, J. Am. Ch
em.Soc., 1960,82, 2633; および Balsiger, R.W., & M
ontgomery, J.A., J. Org.Chem., 1960, 25, 1573; お
よび日本特許1986, JP61, 227583; Chem. Abstr. 198
7, 106, 84280 j )
体両者のありうる前駆体としては、２−アミノ−６−ク
ロロプリン（例えば、Davies, G.D., et al, J. Am. Ch
em.Soc., 1960,82, 2633; および Balsiger, R.W., & M
ontgomery, J.A., J. Org.Chem., 1960, 25, 1573; お
よび日本特許1986, JP61, 227583; Chem. Abstr. 198
7, 106, 84280 j )
【００１３】 が上記抗ウイルス剤の合成に必要なプリン成分の候補で
ありそして事実その目的に使用されている（例えば、Ha
rnden & Jarvest, 上記；第一 Harnden, et al,上記；
第二 Harnden, et al, 上記；Geen, et al, 上記；およ
び Robins, M.J.,& Hatfield, P.W., Can. J. Chem., 1
982, 60, 547)。しかしながら、２−アミノ−６−クロ
ロプリンの使用に関連して、このものはＮ−９で主にア
ルキル化を受けるが、かなりの量の７−アルキル誘導体
もしばしば得られるという点で、考慮すべき可能性のあ
る欠点がある（例えば Kjellberg, J., & Johansson,
N.G.,Nucleosides Nucleotides, 1989, 8, 225；および
Geen, G.R., et al, Tetrahedron, 1990, 46, 690
3) 。例えば、２−アミノ−６−クロロプリンは炭酸カ
リウムの存在下にベンジルブロマイドと反応して（例え
ば、Kjellberg, J., & Johansson, 上記）、異性体９−
Ｎ−および７−Ｎ−ベンジル誘導体を3.５：１の割合で
生成する。同様の条件下でこのものは４−アセトキシ−
３−（アセトキシメチル）−１−ヨードブタンと反応し
て（例えば、Geen, G.R., et al, Tetrahedron Lette
rs, 1990, 46, 6903) 、主に９−［４−アセトキシ−３
−（アセトキシメチル）−ブト−１−イル］−２−アミ
ノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン
ありそして事実その目的に使用されている（例えば、Ha
rnden & Jarvest, 上記；第一 Harnden, et al,上記；
第二 Harnden, et al, 上記；Geen, et al, 上記；およ
び Robins, M.J.,& Hatfield, P.W., Can. J. Chem., 1
982, 60, 547)。しかしながら、２−アミノ−６−クロ
ロプリンの使用に関連して、このものはＮ−９で主にア
ルキル化を受けるが、かなりの量の７−アルキル誘導体
もしばしば得られるという点で、考慮すべき可能性のあ
る欠点がある（例えば Kjellberg, J., & Johansson,
N.G.,Nucleosides Nucleotides, 1989, 8, 225；および
Geen, G.R., et al, Tetrahedron, 1990, 46, 690
3) 。例えば、２−アミノ−６−クロロプリンは炭酸カ
リウムの存在下にベンジルブロマイドと反応して（例え
ば、Kjellberg, J., & Johansson, 上記）、異性体９−
Ｎ−および７−Ｎ−ベンジル誘導体を3.５：１の割合で
生成する。同様の条件下でこのものは４−アセトキシ−
３−（アセトキシメチル）−１−ヨードブタンと反応し
て（例えば、Geen, G.R., et al, Tetrahedron Lette
rs, 1990, 46, 6903) 、主に９−［４−アセトキシ−３
−（アセトキシメチル）−ブト−１−イル］−２−アミ
ノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン
【００１４】 を生成し、このものはペンシクロビルおよびファムシク
ロビル両方の前駆体であるが、しかし異性体７−Ｎ−ア
ルキル誘導体が得られる生成物の約15％に達する。グア
ノシン
ロビル両方の前駆体であるが、しかし異性体７−Ｎ−ア
ルキル誘導体が得られる生成物の約15％に達する。グア
ノシン
【００１５】 から非常に高収率（94％) で製造できる２′,３′,
５′,−トリ−Ｏ−アセチルグアノシン
５′,−トリ−Ｏ−アセチルグアノシン
【００１６】 （例えば、Robins, M.J., & Uznanski, B., in "Nuclei
c acid chemistry.Improved and new synthetic proced
ures, methods and techniques, Part 3",Eds.Townsend
& Tipson, Wiley, New York, 1986, 144-148)は、アセ
トニトリル溶液中Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびテト
ラエチルアンモニウムクロライドの存在下にオキシ塩化
燐と反応して（例えば、Robins & Ugnanski, 上記) 、
２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン
c acid chemistry.Improved and new synthetic proced
ures, methods and techniques, Part 3",Eds.Townsend
& Tipson, Wiley, New York, 1986, 144-148)は、アセ
トニトリル溶液中Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびテト
ラエチルアンモニウムクロライドの存在下にオキシ塩化
燐と反応して（例えば、Robins & Ugnanski, 上記) 、
２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン
【００１７】 を85％の単離収率で生成するのであるから、グアノシン
は２−アミノ−６−クロロプリンの最も入手し易い前駆
物質である（日本特許、上記；Chem. Abstr., 上記) グ
アニンよりもより好都合なプリン成分製造の出発物質で
あるかもしれないと考えられた。（代替保護基としてベ
ンゾイルも考慮されたかも知れない。）最近の研究では
（例えば第二の Geen,上記) 、６−置換基の親脂性、な
らびにその嵩がＮ−９／Ｎ−７アルキル化の比率に影響
している可能性がある。これを頭に入れると、６−クロ
ロ化合物から２段階（下記スキーム１参照）で容易に調
製されうる２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチ
オ）−９Ｈ−プリン
は２−アミノ−６−クロロプリンの最も入手し易い前駆
物質である（日本特許、上記；Chem. Abstr., 上記) グ
アニンよりもより好都合なプリン成分製造の出発物質で
あるかもしれないと考えられた。（代替保護基としてベ
ンゾイルも考慮されたかも知れない。）最近の研究では
（例えば第二の Geen,上記) 、６−置換基の親脂性、な
らびにその嵩がＮ−９／Ｎ−７アルキル化の比率に影響
している可能性がある。これを頭に入れると、６−クロ
ロ化合物から２段階（下記スキーム１参照）で容易に調
製されうる２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチ
オ）−９Ｈ−プリン
【００１８】 が前記抗ウイルス剤合成のための好適なプリン誘導体で
あることが充分に立証されるかも知れないと考えられ
た。
あることが充分に立証されるかも知れないと考えられ
た。
【００１９】スキーム １ 試薬および条件：（i)４−ＣlＣ6Ｈ4ＳＨ，Ｅｔ3Ｎ，Ｍ
ｅＯＨ，Ｎ2，室温，４時間；(ii) 濃Ｈ2ＳＯ4，０℃〜
室温またはＥｔ2Ｏ→ＢＦ3，ＰｈＯＨ，ＣＨ2Ｃｌ2 ，
還流，２時間。
ｅＯＨ，Ｎ2，室温，４時間；(ii) 濃Ｈ2ＳＯ4，０℃〜
室温またはＥｔ2Ｏ→ＢＦ3，ＰｈＯＨ，ＣＨ2Ｃｌ2 ，
還流，２時間。
【００２０】６−クロロ化合物はメタノール溶液中のそ
れぞれ少過剰の４−クロロ（チオフェノール）およびト
リエチルアミンと室温で反応して（例えば、Buck, I.
M., &Reese, C.B., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1990, 2937)相当するチオエーテルを生成し、このもの
は81％の収率で結晶性固形物として単離された。この合
成方法の反応の急所は、後者ヌクレオシド誘導体の相当
するアグリコンへの変換である。当初は、これは室温で
濃硫酸を使用して実施され、そして要求されるプリン誘
導体が70％の単離収率で結晶性固形物として得られた。
次に、沸騰ジクロロメタン溶液中フェノールの存在下に
過剰の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと処理する
ことによりグリコシド結合の開裂を行った場合は、より
良好な収率（89％）が得られることが見出された。フェ
ノールの存在が有益であることが判明したが、しかしこ
のものが放出された糖部分と反応したかどうかは知られ
ていない。もしグリコシド開裂反応が後者操作で行われ
る場合は、比較的安価な出発物質であるグアノシンを、
４段階で、必要とされる２−アミノ−６−（４−クロロ
フェニルチオ）−９Ｈ−プリンに変換すると全体的収率
約57％で進行する。
れぞれ少過剰の４−クロロ（チオフェノール）およびト
リエチルアミンと室温で反応して（例えば、Buck, I.
M., &Reese, C.B., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1990, 2937)相当するチオエーテルを生成し、このもの
は81％の収率で結晶性固形物として単離された。この合
成方法の反応の急所は、後者ヌクレオシド誘導体の相当
するアグリコンへの変換である。当初は、これは室温で
濃硫酸を使用して実施され、そして要求されるプリン誘
導体が70％の単離収率で結晶性固形物として得られた。
次に、沸騰ジクロロメタン溶液中フェノールの存在下に
過剰の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと処理する
ことによりグリコシド結合の開裂を行った場合は、より
良好な収率（89％）が得られることが見出された。フェ
ノールの存在が有益であることが判明したが、しかしこ
のものが放出された糖部分と反応したかどうかは知られ
ていない。もしグリコシド開裂反応が後者操作で行われ
る場合は、比較的安価な出発物質であるグアノシンを、
４段階で、必要とされる２−アミノ−６−（４−クロロ
フェニルチオ）−９Ｈ−プリンに変換すると全体的収率
約57％で進行する。
【００２１】この製造は下記スキーム２に従って継続さ
れた。スキーム ２ 試薬および条件：（i)，(a), (Ｍｅ3Ｓｉ)2ＮＨ，(ＮＨ
4)2ＳＯ4，還流，30分,(b), Ｈｇ(ＣＮ)2 ，ＡｃＯＣＨ
2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｂｒ， ベンゼン，還流；（ii), Ｐｈ
ＣＨ2ＣＯＣｌ，2,６−ルチジン，ＭｅＣＮ，０℃；（i
ii), ３−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯ3Ｈ，ＣＨ2Ｃl2，室温，３時
間；（iv),Ａｃ.Ｃ(Ｍｅ) ＝ＮＯＨ，(Ｍｅ2Ｎ)2Ｃ＝Ｎ
Ｈ，ＭｅＣＮ，室温，15分；（v)８mol dm-3ＮＨ3 ，Ｍ
ｅＯＨ，室温，24時間。
れた。スキーム ２ 試薬および条件：（i)，(a), (Ｍｅ3Ｓｉ)2ＮＨ，(ＮＨ
4)2ＳＯ4，還流，30分,(b), Ｈｇ(ＣＮ)2 ，ＡｃＯＣＨ
2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｂｒ， ベンゼン，還流；（ii), Ｐｈ
ＣＨ2ＣＯＣｌ，2,６−ルチジン，ＭｅＣＮ，０℃；（i
ii), ３−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯ3Ｈ，ＣＨ2Ｃl2，室温，３時
間；（iv),Ａｃ.Ｃ(Ｍｅ) ＝ＮＯＨ，(Ｍｅ2Ｎ)2Ｃ＝Ｎ
Ｈ，ＭｅＣＮ，室温，15分；（v)８mol dm-3ＮＨ3 ，Ｍ
ｅＯＨ，室温，24時間。
【００２２】プリン誘導体を硫酸アンモニウムの存在下
に過剰のヘキサメチルジシラザンで処理することによ
り、はじめにトリメチルシリル化した。次に生成物をベ
ンゼン溶液中（２−アセトキシエトキシ）メチルブロマ
イド（例えば Robins & Hatfield, 上記）およびシアン
化水銀（II) と加熱して９−［（２−アセトキシエトキ
シ）メチル］誘導体を70％の単離収率で得た。異性体７
−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］誘導体は生成
物中には検出されなかった。生成した化合物をＮ−２で
フェニルアセチル化し、そして次に生成物をジクロロメ
タン溶液中３−クロロ過安息香酸で処理することにより
スルホンに酸化した（例えばBuck & Reese, 上記) 。後
者生成物は単離されなかったが、乾燥アセトニトリル中
ブタン−２，３−ジオンモノオキシム（例えば Cruicks
hank, K.A., PhD Thesis, LondonUniversity, 1982, 8
7) および Ｎ1, Ｎ1, Ｎ3, Ｎ3−テトラメチルグアニジ
ンで直接処理して、チオエーテルから出発して３段階の
単離収率53％でジアシルアシクロビルを結晶性固形物と
して得た。一見したところではこのフェニルアセチル化
段階は不必要と思われるかもしれないが、、有機溶媒中
における中間体の溶解度を改善しそして満足できる収率
での純粋なアシクロビル誘導体の単離を容易にしたので
あるから有益であることが判明した。かかるプリン系の
２−Ｎ−アシル化もオキシメートイオンによるＣ−６で
の求核攻撃を容易にすると考えられている（例えば Sib
anda, S., PhD Thesis, London University, 1982, 109
-111)。このジアシル誘導体をメタノール溶液中室温で
アンモニアで処理した場合はアシクロビルが得られ、そ
して生成物から純粋な結晶性固形物として84％の収率で
容易に単離された。
に過剰のヘキサメチルジシラザンで処理することによ
り、はじめにトリメチルシリル化した。次に生成物をベ
ンゼン溶液中（２−アセトキシエトキシ）メチルブロマ
イド（例えば Robins & Hatfield, 上記）およびシアン
化水銀（II) と加熱して９−［（２−アセトキシエトキ
シ）メチル］誘導体を70％の単離収率で得た。異性体７
−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］誘導体は生成
物中には検出されなかった。生成した化合物をＮ−２で
フェニルアセチル化し、そして次に生成物をジクロロメ
タン溶液中３−クロロ過安息香酸で処理することにより
スルホンに酸化した（例えばBuck & Reese, 上記) 。後
者生成物は単離されなかったが、乾燥アセトニトリル中
ブタン−２，３−ジオンモノオキシム（例えば Cruicks
hank, K.A., PhD Thesis, LondonUniversity, 1982, 8
7) および Ｎ1, Ｎ1, Ｎ3, Ｎ3−テトラメチルグアニジ
ンで直接処理して、チオエーテルから出発して３段階の
単離収率53％でジアシルアシクロビルを結晶性固形物と
して得た。一見したところではこのフェニルアセチル化
段階は不必要と思われるかもしれないが、、有機溶媒中
における中間体の溶解度を改善しそして満足できる収率
での純粋なアシクロビル誘導体の単離を容易にしたので
あるから有益であることが判明した。かかるプリン系の
２−Ｎ−アシル化もオキシメートイオンによるＣ−６で
の求核攻撃を容易にすると考えられている（例えば Sib
anda, S., PhD Thesis, London University, 1982, 109
-111)。このジアシル誘導体をメタノール溶液中室温で
アンモニアで処理した場合はアシクロビルが得られ、そ
して生成物から純粋な結晶性固形物として84％の収率で
容易に単離された。
【００２３】９−［（２−アセトキシエトキシ）メチ
ル］−２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−
９Ｈ−プリンのアシクロビルへの変換には４段階が包含
されるが、相当するプロドラッグである６−デオキシア
シクロビル（例えば Krenitsky, et al, 上記）へのそ
の変換は２段階しか必要とせず（下記スキーム３（ａ)
参照) 、そしてほとんど66％の全収率で進行した。チオ
エーテルを沸騰エタノール溶液中過剰のヒドラジン水和
物と加熱すると、６−ヒドラジノ化合物がほとんど定量
的収率で得られた。このとおりＣ−６でのヒドラジンに
よる円滑な求核置換は、はじめにチオエーテルを対応す
るスルホンに酸化することなく容易に実施できる。この
ヒドラジノ化合物を２−メトキシエタノール溶液中黄色
酸化水銀（II)(例えば Chattopadhyaya, J.B., & Rees
e, C.B., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1977, 414)
と80℃で２時間処理すると、６−デオキシアシクロビル
が得られ、このものは無色結晶性固形物として70％の収
率で単離された。この２段階脱硫方法は２−アミノ−６
−（４−クロロフェニルチオ）−（2,３−Ｏ−イソプロ
ピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンについても
実施された。後者化合物は２−アミノ−（2,３−Ｏ−イ
ソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（例
えば Harman, R.E., et al, Chem. & Ind., 1969, 114
1) に57％の全収率で変換された（下記スキーム３
（ｂ）参照）。２−アミノ−６−（４−クロロフェニル
−チオ）−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）プリンの、対応するイソプロピリデ
ン誘導体への２段階変換（下記スキーム３（ｂ）参照）
は全収率55％で行われた。
ル］−２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−
９Ｈ−プリンのアシクロビルへの変換には４段階が包含
されるが、相当するプロドラッグである６−デオキシア
シクロビル（例えば Krenitsky, et al, 上記）へのそ
の変換は２段階しか必要とせず（下記スキーム３（ａ)
参照) 、そしてほとんど66％の全収率で進行した。チオ
エーテルを沸騰エタノール溶液中過剰のヒドラジン水和
物と加熱すると、６−ヒドラジノ化合物がほとんど定量
的収率で得られた。このとおりＣ−６でのヒドラジンに
よる円滑な求核置換は、はじめにチオエーテルを対応す
るスルホンに酸化することなく容易に実施できる。この
ヒドラジノ化合物を２−メトキシエタノール溶液中黄色
酸化水銀（II)(例えば Chattopadhyaya, J.B., & Rees
e, C.B., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1977, 414)
と80℃で２時間処理すると、６−デオキシアシクロビル
が得られ、このものは無色結晶性固形物として70％の収
率で単離された。この２段階脱硫方法は２−アミノ−６
−（４−クロロフェニルチオ）−（2,３−Ｏ−イソプロ
ピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンについても
実施された。後者化合物は２−アミノ−（2,３−Ｏ−イ
ソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（例
えば Harman, R.E., et al, Chem. & Ind., 1969, 114
1) に57％の全収率で変換された（下記スキーム３
（ｂ）参照）。２−アミノ−６−（４−クロロフェニル
−チオ）−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）プリンの、対応するイソプロピリデ
ン誘導体への２段階変換（下記スキーム３（ｂ）参照）
は全収率55％で行われた。
【００２４】スキーム ３ 試薬および条件：（i) Ｎ2Ｈ4.Ｈ2Ｏ, ＥｔＯＨ，還
流；（ii) 黄色 ＨｇＯ，ＭｅＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは
ＥｔＯＨ，約80℃；（iii) ８モルdm-3 ＮＨ3 , ＭｅＯ
Ｈ，室温，16時間；（iv) Ｍｅ2Ｃ(ＯＭｅ)2，ＴｓＯ
Ｈ．Ｈ2Ｏ，ＭｅＣＮ，室温。
流；（ii) 黄色 ＨｇＯ，ＭｅＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは
ＥｔＯＨ，約80℃；（iii) ８モルdm-3 ＮＨ3 , ＭｅＯ
Ｈ，室温，16時間；（iv) Ｍｅ2Ｃ(ＯＭｅ)2，ＴｓＯ
Ｈ．Ｈ2Ｏ，ＭｅＣＮ，室温。
【００２５】２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチ
オ）−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）プリンに三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ラートを作用させることにより最も良好に製造される２
−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−９Ｈ−プ
リンはまた、ガンシクロビル、ペンシクロビルおよびフ
ァムシクロビルを合成するための好適なプリン誘導体で
あることが判明しよう。
オ）−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）プリンに三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ラートを作用させることにより最も良好に製造される２
−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−９Ｈ−プ
リンはまた、ガンシクロビル、ペンシクロビルおよびフ
ァムシクロビルを合成するための好適なプリン誘導体で
あることが判明しよう。
【００２６】
【実施例】以下に本発明をさらに例示する。ＮＭＲスペ
クトルは250MHzで Bruker WM 250分光計を用いて測定
し、360MHzでは Bruker AM 360分光計で測定した。内部
標準としてテトラメチルシランを使用し、そしてＪ−値
はHzで示した。Merck シリカゲル60Ｆ254 ＴＬＣプレー
トを溶媒系Ａ［クロロホルム−エタノール（98：２ v/
v) ］、Ｂ［クロロホルム−エタノール（95：５ v/v)
］およびＣ［ブタン−１−オール−酢酸−水（５：
２：３v/v)］中で展開させた。液体クロマトグラフィー
（ＬＣ）は Jones Apex Octadecyl ５μ（マイクロメー
ター）カラムで実施し、それを0.１モルdm-3水性トリエ
チルアンモニウムアセテート−アセトニトリル（97：３
v/v) を用いて溶離した。ジクロロメタンは五酸化燐上
で還流加熱することにより乾燥し、次に蒸溜した。アセ
トニトリル、2,６−ルチジン、ピリジンおよびトリエチ
ルアミンは水素化カルシウムと還流下加熱することによ
り乾燥し、次に蒸溜した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）は減圧（水流ポンプ）下に水素化カルシウ
ム上を蒸溜することにより乾燥した。“ライトペトロレ
ウム”とは沸騰範囲30〜40℃のフラクションを指す。
クトルは250MHzで Bruker WM 250分光計を用いて測定
し、360MHzでは Bruker AM 360分光計で測定した。内部
標準としてテトラメチルシランを使用し、そしてＪ−値
はHzで示した。Merck シリカゲル60Ｆ254 ＴＬＣプレー
トを溶媒系Ａ［クロロホルム−エタノール（98：２ v/
v) ］、Ｂ［クロロホルム−エタノール（95：５ v/v)
］およびＣ［ブタン−１−オール−酢酸−水（５：
２：３v/v)］中で展開させた。液体クロマトグラフィー
（ＬＣ）は Jones Apex Octadecyl ５μ（マイクロメー
ター）カラムで実施し、それを0.１モルdm-3水性トリエ
チルアンモニウムアセテート−アセトニトリル（97：３
v/v) を用いて溶離した。ジクロロメタンは五酸化燐上
で還流加熱することにより乾燥し、次に蒸溜した。アセ
トニトリル、2,６−ルチジン、ピリジンおよびトリエチ
ルアミンは水素化カルシウムと還流下加熱することによ
り乾燥し、次に蒸溜した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）は減圧（水流ポンプ）下に水素化カルシウ
ム上を蒸溜することにより乾燥した。“ライトペトロレ
ウム”とは沸騰範囲30〜40℃のフラクションを指す。
【００２７】実施例１２−アミノ−６−クロロ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（3.２cm3 、25.2ミリモル）
および新たに蒸溜したオキシ塩化燐（13.7cm3、0.147
モル）を、２′,３′,５′−トリ−Ｏ−アセチルグアノ
シン（10.23g、25.0ミリモル）およびテトラエチルアン
モニウムクロライド（8.30ｇ、50.1ミリモル、真空下に
五酸化燐上85℃で乾燥）の攪拌溶液に窒素雰囲気下室温
で加えた。反応フラスコを 100℃に予熱した油浴中に入
れ、そして反応体を還流下に10分間加熱した。冷却した
生成物を次に減圧下で蒸発させ、そして残留物をクロロ
ホルム(150cm3 ) 中に溶解した。砕氷（150g) を加え、
生成する混合物を15分間攪拌した。層を分離した後、水
層をクロロホルム（５×50cm3 ) で抽出した。合一した
有機層を次に冷水（６×30cm3 ) および飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３×50cm3 ) で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
4 ) しそして減圧下に濃縮（約40cm3 となるまで）し
た。プロパン−２−オール（60cm3 ) を添加したのち、
この溶液を減圧下に約40cm3 となるまで濃縮し、そして
４℃で一夜保持して標記化合物（9.0 ｇ、84％) を結晶
性固形物として得た。 Ｃ16Ｈ18ClＮ5Ｏ7としての計算値 Ｃ，44.9；Ｈ，4.2；
Ｎ，16.4％ 実測値 Ｃ，45.0；Ｈ，3.9；Ｎ，16.1％ m.p. 140-142℃，(lit 152-153℃) ; Ｒf 0.27 (溶媒系
Ａ) ; δH［(CD3)2SO］2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.1
3(3H, s), 4.29(1H, dd, J 5.1 および 10.9), 4.35-4.
45(2H, m), 5.55(1H, dd, J 4.1 および 5.8), 5.89(1
H, t, J 5.9),6.12(1H, d, J 5.2), 7.09(2H, br.s),
8.38(1H, s);δC［(CD3)2SO］20.12,20.31, 20.44, 62.
88, 70.18, 71.83, 79.63, 84.80, 123.43, 141.20, 14
9.84,153.62, 159.84, 169.21, 169.36, 170.02。
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（3.２cm3 、25.2ミリモル）
および新たに蒸溜したオキシ塩化燐（13.7cm3、0.147
モル）を、２′,３′,５′−トリ−Ｏ−アセチルグアノ
シン（10.23g、25.0ミリモル）およびテトラエチルアン
モニウムクロライド（8.30ｇ、50.1ミリモル、真空下に
五酸化燐上85℃で乾燥）の攪拌溶液に窒素雰囲気下室温
で加えた。反応フラスコを 100℃に予熱した油浴中に入
れ、そして反応体を還流下に10分間加熱した。冷却した
生成物を次に減圧下で蒸発させ、そして残留物をクロロ
ホルム(150cm3 ) 中に溶解した。砕氷（150g) を加え、
生成する混合物を15分間攪拌した。層を分離した後、水
層をクロロホルム（５×50cm3 ) で抽出した。合一した
有機層を次に冷水（６×30cm3 ) および飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３×50cm3 ) で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
4 ) しそして減圧下に濃縮（約40cm3 となるまで）し
た。プロパン−２−オール（60cm3 ) を添加したのち、
この溶液を減圧下に約40cm3 となるまで濃縮し、そして
４℃で一夜保持して標記化合物（9.0 ｇ、84％) を結晶
性固形物として得た。 Ｃ16Ｈ18ClＮ5Ｏ7としての計算値 Ｃ，44.9；Ｈ，4.2；
Ｎ，16.4％ 実測値 Ｃ，45.0；Ｈ，3.9；Ｎ，16.1％ m.p. 140-142℃，(lit 152-153℃) ; Ｒf 0.27 (溶媒系
Ａ) ; δH［(CD3)2SO］2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.1
3(3H, s), 4.29(1H, dd, J 5.1 および 10.9), 4.35-4.
45(2H, m), 5.55(1H, dd, J 4.1 および 5.8), 5.89(1
H, t, J 5.9),6.12(1H, d, J 5.2), 7.09(2H, br.s),
8.38(1H, s);δC［(CD3)2SO］20.12,20.31, 20.44, 62.
88, 70.18, 71.83, 79.63, 84.80, 123.43, 141.20, 14
9.84,153.62, 159.84, 169.21, 169.36, 170.02。
【００２８】実施例２２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−（２，
３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）プリン ４−クロロ（チオフェノール）(1.70g、11.8ミリモル）
およびトリエチルアミン(1.6cm3 、11.5ミリモル）をメ
タノール中の２−アミノ−６−クロロ−（２，３，５−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン
（4.15ｇ、9.７ミリモル）の攪拌懸濁液中に窒素雰囲気
下室温で加えた。４時間後、生成物を濾過し、残留物を
ライトペトロレウムで洗った。この物質をエタノールか
ら結晶化させて標記化合物を得た（4.23ｇ、81％) 。 Ｃ22Ｈ22ClＮ5Ｏ7Ｓとしての計算値 Ｃ，49.3；Ｈ，4.
1；Ｎ，13.1％ 実測値 Ｃ，49.1；Ｈ，4.0；Ｎ，12.9％ m.p. 170℃；Ｒf 0.30 (溶媒系Ａ) ; δH［(CD3)2SO］
2.04(6H, s), 2.13(3H, s), 4.28(1H, dd, J 5.5 およ
び 11.2), 4.35(1H, m), 4.41(1H, dd, J 3.7 および 1
1.2), 5.55(1H, dd, J 4.2 および 5.7), 5.89(1H, t,
J 5.9), 6.10(1H, d, J 6.1), 6.57(2H, br.s), 7.53(2
H, d, J 8.5), 7.64(2H, d, J 8.5), 8.25 (1H,
s); δC［(CD3)2SO］20.19, 20.37, 20.52, 63.01, 70.
31, 71.88, 79.63, 84.57, 123.66, 126.52, 129.18, 1
34.11, 136.63, 139.53, 151.23, 158.65, 159.70, 1
69.30, 169.46, 170.11。
３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）プリン ４−クロロ（チオフェノール）(1.70g、11.8ミリモル）
およびトリエチルアミン(1.6cm3 、11.5ミリモル）をメ
タノール中の２−アミノ−６−クロロ−（２，３，５−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン
（4.15ｇ、9.７ミリモル）の攪拌懸濁液中に窒素雰囲気
下室温で加えた。４時間後、生成物を濾過し、残留物を
ライトペトロレウムで洗った。この物質をエタノールか
ら結晶化させて標記化合物を得た（4.23ｇ、81％) 。 Ｃ22Ｈ22ClＮ5Ｏ7Ｓとしての計算値 Ｃ，49.3；Ｈ，4.
1；Ｎ，13.1％ 実測値 Ｃ，49.1；Ｈ，4.0；Ｎ，12.9％ m.p. 170℃；Ｒf 0.30 (溶媒系Ａ) ; δH［(CD3)2SO］
2.04(6H, s), 2.13(3H, s), 4.28(1H, dd, J 5.5 およ
び 11.2), 4.35(1H, m), 4.41(1H, dd, J 3.7 および 1
1.2), 5.55(1H, dd, J 4.2 および 5.7), 5.89(1H, t,
J 5.9), 6.10(1H, d, J 6.1), 6.57(2H, br.s), 7.53(2
H, d, J 8.5), 7.64(2H, d, J 8.5), 8.25 (1H,
s); δC［(CD3)2SO］20.19, 20.37, 20.52, 63.01, 70.
31, 71.88, 79.63, 84.57, 123.66, 126.52, 129.18, 1
34.11, 136.63, 139.53, 151.23, 158.65, 159.70, 1
69.30, 169.46, 170.11。
【００２９】実施例３２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−９Ｈ−
プリン （ａ）２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−
（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）プリン（3.48ｇ、6.５ミリモル）を濃硫酸（15
cm3 ) 中に０〜５℃（氷水浴）で攪拌しながら少しずつ
加えた。この反応混合物を０〜５℃で５分間、そして次
に室温で30分間攪拌した。生成する溶液を砕氷（200g)
中に注ぎ入れ、そしてこの混合物を５分間はげしく攪拌
した。（完全な溶液とするのに必要であれば超音波浴を
用いてもよい。) 生成物を次に濃水性アンモニアを用い
て注意深く中和し（約pH７まで) そして酢酸エチルで抽
出した（１×100cm3 、２×50cm3 ) 。合一した有機抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い（２×50cm
3 ) 、乾燥（ＭｇＳＯ4 ) し、そして減圧下に蒸発させ
て標記化合物を無色固形物として得（1.26ｇ、70％) 、
これを水性メタノールから再結晶した。 Ｃ11Ｈ8ClＮ5Ｓとしての計算値 Ｃ，47.6；Ｈ，2.9；
Ｎ，25.2％ 実測値 Ｃ，47.5；Ｈ，2.85；Ｎ，25.0％ m.p. 225℃；Ｒf 0.05 (溶媒系Ａ);δH［(CD3)2SO］6.2
8(2H,br.s), 7.51(2H, d, J 8.5), 7.63(2H, d, J 8.
5), 7.97(1H, s), 12.62(1H, br.s);δC［(CD3)2SO］12
3.39, 127.08, 128.97, 133.71, 136.35, 139.42, 152.
27, 157.01, 159.63。 （ｂ）乾燥ジクロロメタン(100cm3 ) 中の２−アミノ−
６−（４−クロロフェニルチオ）−（２，３，５−トリ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（5.
91ｇ、11.0ミリモル）の攪拌溶液中に、フェノール（2.
076g、22ミリモル）および三フッ化ホウ素ジエチルエー
テラート（11cm3 、89ミリモル）を加え、そして生成す
る溶液を還流下に２時間加熱した。冷却した生成物を減
圧下に蒸発させた。得られる残留物を酢酸エチル(250cm
3 ) 中に溶解させそして生成する溶液を飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液（３×50cm3 ) で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 )
し、そして減圧下に蒸発させた。残留物をジエチルエー
テルで洗って（３×20cm3 )、標記化合物を無色固形物
として得た（2.735g、89％) 。このものは前記（ａ）項
記載の物質と同一（m.p.,ＴＬＣ（溶媒系Ｂ), 1Ｈおよ
び13Ｃ ＮＭＲ）であった。
プリン （ａ）２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−
（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）プリン（3.48ｇ、6.５ミリモル）を濃硫酸（15
cm3 ) 中に０〜５℃（氷水浴）で攪拌しながら少しずつ
加えた。この反応混合物を０〜５℃で５分間、そして次
に室温で30分間攪拌した。生成する溶液を砕氷（200g)
中に注ぎ入れ、そしてこの混合物を５分間はげしく攪拌
した。（完全な溶液とするのに必要であれば超音波浴を
用いてもよい。) 生成物を次に濃水性アンモニアを用い
て注意深く中和し（約pH７まで) そして酢酸エチルで抽
出した（１×100cm3 、２×50cm3 ) 。合一した有機抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い（２×50cm
3 ) 、乾燥（ＭｇＳＯ4 ) し、そして減圧下に蒸発させ
て標記化合物を無色固形物として得（1.26ｇ、70％) 、
これを水性メタノールから再結晶した。 Ｃ11Ｈ8ClＮ5Ｓとしての計算値 Ｃ，47.6；Ｈ，2.9；
Ｎ，25.2％ 実測値 Ｃ，47.5；Ｈ，2.85；Ｎ，25.0％ m.p. 225℃；Ｒf 0.05 (溶媒系Ａ);δH［(CD3)2SO］6.2
8(2H,br.s), 7.51(2H, d, J 8.5), 7.63(2H, d, J 8.
5), 7.97(1H, s), 12.62(1H, br.s);δC［(CD3)2SO］12
3.39, 127.08, 128.97, 133.71, 136.35, 139.42, 152.
27, 157.01, 159.63。 （ｂ）乾燥ジクロロメタン(100cm3 ) 中の２−アミノ−
６−（４−クロロフェニルチオ）−（２，３，５−トリ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（5.
91ｇ、11.0ミリモル）の攪拌溶液中に、フェノール（2.
076g、22ミリモル）および三フッ化ホウ素ジエチルエー
テラート（11cm3 、89ミリモル）を加え、そして生成す
る溶液を還流下に２時間加熱した。冷却した生成物を減
圧下に蒸発させた。得られる残留物を酢酸エチル(250cm
3 ) 中に溶解させそして生成する溶液を飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液（３×50cm3 ) で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 )
し、そして減圧下に蒸発させた。残留物をジエチルエー
テルで洗って（３×20cm3 )、標記化合物を無色固形物
として得た（2.735g、89％) 。このものは前記（ａ）項
記載の物質と同一（m.p.,ＴＬＣ（溶媒系Ｂ), 1Ｈおよ
び13Ｃ ＮＭＲ）であった。
【００３０】実施例４９−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−２−アミ
ノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−９Ｈ−
プリン（1.11ｇ、4.０ミリモル）、硫酸アンモニウム
（0.18ｇ、1.36ミリモル）およびヘキサメチルジシラザ
ン（20cm3 ) を一緒に還流加熱した。３時間後、冷却し
た生成物を減圧下に蒸発乾固させ、そして乾燥ベンゼン
（45cm3 ) およびシアン化水銀（II)(1.38ｇ、5.46ミリ
モル）を加えた。この混合物を30分間還流加熱し、そし
てベンゼン（10cm3 ) 中の（２−アセトキシエトキシ）
メチルブロマイド（0.78ｇ、3.96ミリモル）の溶液を加
えた。反応混合物を還流下にさらに２時間加熱した後、
冷却した生成物を減圧下に蒸発させ、そしてクロロホル
ム(300cm3 ) を加えた。生成する溶液を1.０モルdm-3水
性ヨウ化カリウム(150cm3 ) および飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（２×100cm3 ) で抽出した。乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）した有機層を減圧下に濃縮しそして残留物をシリ
カゲルでのクロマトグラフィーによりフラクションに分
けた。クロロホルムで溶離した適切なフラクションを合
しそして減圧下に蒸発させて標記化合物を無色ガラス状
物質（1.10ｇ、70％) として得た。このものを酢酸エチ
ル−シクロヘキサンから結晶化した。 Ｃ16Ｈ16ClＮ5Ｏ3Ｓとしての計算値 Ｃ，48.8；Ｈ，4.
1；Ｎ，17.8％ 実測値 Ｃ，48.75；Ｈ，3.9；Ｎ，17.4％ m.p. 99-101℃；Ｒf 0.26 (溶媒系Ａ) ; δH［(CD3)2S
O］1.95(3H, s), 3.69 (2H, m), 4.07(2H, m), 5.45(2
H, s), 6.50(2H, br.s), 7.52(2H, d, J 8.5), 7.63(2
H, d, J 8.5), 8.15(1H, s);δC［(CD3)2SO］20.46, 6
2.68, 66.61,７１．７８， １２３．３６， １２６．
６７， １２９．０５， １３３．９０，１３６．４
５， １４１．４４， １５１．６６， １５７．９
７， １５９．８７， １７０．１６。
ノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−９Ｈ−
プリン（1.11ｇ、4.０ミリモル）、硫酸アンモニウム
（0.18ｇ、1.36ミリモル）およびヘキサメチルジシラザ
ン（20cm3 ) を一緒に還流加熱した。３時間後、冷却し
た生成物を減圧下に蒸発乾固させ、そして乾燥ベンゼン
（45cm3 ) およびシアン化水銀（II)(1.38ｇ、5.46ミリ
モル）を加えた。この混合物を30分間還流加熱し、そし
てベンゼン（10cm3 ) 中の（２−アセトキシエトキシ）
メチルブロマイド（0.78ｇ、3.96ミリモル）の溶液を加
えた。反応混合物を還流下にさらに２時間加熱した後、
冷却した生成物を減圧下に蒸発させ、そしてクロロホル
ム(300cm3 ) を加えた。生成する溶液を1.０モルdm-3水
性ヨウ化カリウム(150cm3 ) および飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（２×100cm3 ) で抽出した。乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）した有機層を減圧下に濃縮しそして残留物をシリ
カゲルでのクロマトグラフィーによりフラクションに分
けた。クロロホルムで溶離した適切なフラクションを合
しそして減圧下に蒸発させて標記化合物を無色ガラス状
物質（1.10ｇ、70％) として得た。このものを酢酸エチ
ル−シクロヘキサンから結晶化した。 Ｃ16Ｈ16ClＮ5Ｏ3Ｓとしての計算値 Ｃ，48.8；Ｈ，4.
1；Ｎ，17.8％ 実測値 Ｃ，48.75；Ｈ，3.9；Ｎ，17.4％ m.p. 99-101℃；Ｒf 0.26 (溶媒系Ａ) ; δH［(CD3)2S
O］1.95(3H, s), 3.69 (2H, m), 4.07(2H, m), 5.45(2
H, s), 6.50(2H, br.s), 7.52(2H, d, J 8.5), 7.63(2
H, d, J 8.5), 8.15(1H, s);δC［(CD3)2SO］20.46, 6
2.68, 66.61,７１．７８， １２３．３６， １２６．
６７， １２９．０５， １３３．９０，１３６．４
５， １４１．４４， １５１．６６， １５７．９
７， １５９．８７， １７０．１６。
【００３１】実施例５９−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−２−Ｎ−
フェニルアセチルグアニン 乾燥アセトニトリル（30cm3 ) 中の９−［２−（アセト
キシエトキシ）−メチル］−２−アミノ−６−（４−ク
ロロフェニルチオ）−９Ｈ−プリン(1.10g、2.８ミリモ
ル）の攪拌溶液に、2,６−ルチジン（1.０cm3 、8.６ミ
リモル）を加え、そしてこの溶液を０℃（氷浴）に冷却
した。フェニルアセチルクロライド（0.56cm3 、4.２ミ
リモル）続いて30分後に水(0.8cm3 ) を加えた。さらに
10分後、生成物を減圧下に蒸発させた。クロロホルム(1
00cm3 ) 中の残留物の溶液を冷1.０モルdm-3硫酸（50cm
3 ) そして次に飽和炭酸水素ナトリウム（２×50cm3 )
で洗った。後者洗液をクロロホルム（50cm3 ) で抽出し
戻し、そして合一した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 )
し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーによりフラクションに分け
た。クロロホルムで溶離した適切なフラクションを減圧
下に蒸発させて無色ガラス状物質（1.18ｇ)を得た。Ｒ
f 0.29（溶媒系Ａ）、0.40（溶媒系Ｂ）。ジクロロメタ
ン（50cm3 )中の後者物質（1.10ｇ) の攪拌溶液中に３
−クロロ過安息香酸（約55％、2.０ｇ、約6.４ミリモ
ル）を室温で加えた。３時間後、さらにジクロロメタン
（50cm3) を加え、そして生成物を亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液（50cm3 ) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（２×50cm3 ) で洗った。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した有
機層を減圧下に濃縮して残留物を乾燥アセトニトリル
（15cm3 ) 中に再溶解させた。ブタン−2,３−ジオンモ
ノオキシム（0.33ｇ、3.3ミリモル）およびＮ1，Ｎ1，
Ｎ3，Ｎ3−テトラメチルグアニジン（0.40cm3 、3.2ミ
リモル）を加え、そして反応体を室温で攪拌した。15分
後、生成物を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルム
（50cm3 ) 中に再溶解させそして生成する溶液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（２×50cm3 ) で洗浄した。乾
燥（ＭｇＳＯ4 ) したクロロホルム層を減圧下に蒸発さ
せ、そして残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー
によりフラクションに分けた。クロロホルム−エタノー
ル（96：４ v/v) で溶離した適切なフラクションを合
し、そして減圧下に蒸発させて無色ガラス状物質を得
た。この物質をプロパン−２−オールから結晶化させる
と標記化合物（0.53ｇ、プリンに基づく全体収率53％)
が得られた。 Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ5としての計算値 Ｃ，56.1；Ｈ，5.0；
Ｎ，18.2％ 実測値 Ｃ，56.1；Ｈ，4.9；Ｎ，17.9％ m.p. 148-150℃；Ｒf 0.05 (溶媒系Ａ), 0.15(溶媒系
Ｂ);δH［(CD3)2SO］1.95(3H, s), 3.70 (2H, m), 3.82
(2H, s), 4.09(2H, m), 5.50(2H, s), 7.25-7.40 (5H,
m), 8.16(1H, s), 12.03(2H, br.); δC［(CD3)2SO］2
0.47, 42.49, 62.61,66.55, 72.37, 120.23, 126.92, 1
28.37, 129.30, 134.20, 140.07, 148.05, 148.74,
154.79, 170.18, 174.09。
フェニルアセチルグアニン 乾燥アセトニトリル（30cm3 ) 中の９−［２−（アセト
キシエトキシ）−メチル］−２−アミノ−６−（４−ク
ロロフェニルチオ）−９Ｈ−プリン(1.10g、2.８ミリモ
ル）の攪拌溶液に、2,６−ルチジン（1.０cm3 、8.６ミ
リモル）を加え、そしてこの溶液を０℃（氷浴）に冷却
した。フェニルアセチルクロライド（0.56cm3 、4.２ミ
リモル）続いて30分後に水(0.8cm3 ) を加えた。さらに
10分後、生成物を減圧下に蒸発させた。クロロホルム(1
00cm3 ) 中の残留物の溶液を冷1.０モルdm-3硫酸（50cm
3 ) そして次に飽和炭酸水素ナトリウム（２×50cm3 )
で洗った。後者洗液をクロロホルム（50cm3 ) で抽出し
戻し、そして合一した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 )
し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーによりフラクションに分け
た。クロロホルムで溶離した適切なフラクションを減圧
下に蒸発させて無色ガラス状物質（1.18ｇ)を得た。Ｒ
f 0.29（溶媒系Ａ）、0.40（溶媒系Ｂ）。ジクロロメタ
ン（50cm3 )中の後者物質（1.10ｇ) の攪拌溶液中に３
−クロロ過安息香酸（約55％、2.０ｇ、約6.４ミリモ
ル）を室温で加えた。３時間後、さらにジクロロメタン
（50cm3) を加え、そして生成物を亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液（50cm3 ) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（２×50cm3 ) で洗った。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した有
機層を減圧下に濃縮して残留物を乾燥アセトニトリル
（15cm3 ) 中に再溶解させた。ブタン−2,３−ジオンモ
ノオキシム（0.33ｇ、3.3ミリモル）およびＮ1，Ｎ1，
Ｎ3，Ｎ3−テトラメチルグアニジン（0.40cm3 、3.2ミ
リモル）を加え、そして反応体を室温で攪拌した。15分
後、生成物を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルム
（50cm3 ) 中に再溶解させそして生成する溶液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（２×50cm3 ) で洗浄した。乾
燥（ＭｇＳＯ4 ) したクロロホルム層を減圧下に蒸発さ
せ、そして残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー
によりフラクションに分けた。クロロホルム−エタノー
ル（96：４ v/v) で溶離した適切なフラクションを合
し、そして減圧下に蒸発させて無色ガラス状物質を得
た。この物質をプロパン−２−オールから結晶化させる
と標記化合物（0.53ｇ、プリンに基づく全体収率53％)
が得られた。 Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ5としての計算値 Ｃ，56.1；Ｈ，5.0；
Ｎ，18.2％ 実測値 Ｃ，56.1；Ｈ，4.9；Ｎ，17.9％ m.p. 148-150℃；Ｒf 0.05 (溶媒系Ａ), 0.15(溶媒系
Ｂ);δH［(CD3)2SO］1.95(3H, s), 3.70 (2H, m), 3.82
(2H, s), 4.09(2H, m), 5.50(2H, s), 7.25-7.40 (5H,
m), 8.16(1H, s), 12.03(2H, br.); δC［(CD3)2SO］2
0.47, 42.49, 62.61,66.55, 72.37, 120.23, 126.92, 1
28.37, 129.30, 134.20, 140.07, 148.05, 148.74,
154.79, 170.18, 174.09。
【００３２】実施例６９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−グアニン
（アシクロビル） ９−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−２−Ｎ−
フェニルアセチルグアニン（0.53ｇ、1.38ミリモル）を
室温で８モルdm-3メタノール性アンモニア（20cm3 ) 中
に溶解した。24時間後、生成物を減圧下に蒸発させそし
て残留物を水性エタノールから結晶化させて標記化合物
（0.26ｇ、84％) を無色結晶として得た。 Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏ3としての計算値 Ｃ，42.7 ；Ｈ，4.9；
Ｎ，31.1％ 実測値 Ｃ，42.45；Ｈ，5.0；Ｎ，30.8％ m.p. 255-260℃(lit m.p. 265-266℃);λmax (0.1モルd
m-3塩酸)/nm 254 (ε11800); λinfl/nm(ε 7800)；λ
min /nm 226(ε 2400)；Ｒf 0.25 (溶媒系Ｃ),ｔR 4.６
分(100％);δH［(CD3)2SO］3.48(4H, m), 4.70(1H, m),
5.36(2H, s),6.54(2H, br.s), 7.84(1H, s), 10.69(1
H, br.s); δC［(CD3)2SO］59.79,70.26,71.92, 116.3
4, 137.69, 151.32, 153.75, 156.73。(この物質は Sig
maChemical Co.. から購入したものと同一であった。)
（アシクロビル） ９−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−２−Ｎ−
フェニルアセチルグアニン（0.53ｇ、1.38ミリモル）を
室温で８モルdm-3メタノール性アンモニア（20cm3 ) 中
に溶解した。24時間後、生成物を減圧下に蒸発させそし
て残留物を水性エタノールから結晶化させて標記化合物
（0.26ｇ、84％) を無色結晶として得た。 Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏ3としての計算値 Ｃ，42.7 ；Ｈ，4.9；
Ｎ，31.1％ 実測値 Ｃ，42.45；Ｈ，5.0；Ｎ，30.8％ m.p. 255-260℃(lit m.p. 265-266℃);λmax (0.1モルd
m-3塩酸)/nm 254 (ε11800); λinfl/nm(ε 7800)；λ
min /nm 226(ε 2400)；Ｒf 0.25 (溶媒系Ｃ),ｔR 4.６
分(100％);δH［(CD3)2SO］3.48(4H, m), 4.70(1H, m),
5.36(2H, s),6.54(2H, br.s), 7.84(1H, s), 10.69(1
H, br.s); δC［(CD3)2SO］59.79,70.26,71.92, 116.3
4, 137.69, 151.32, 153.75, 156.73。(この物質は Sig
maChemical Co.. から購入したものと同一であった。)
【００３３】実施例７２−アミノ−６−ヒドラジノ−９−［（２−ヒドロキシ
エトキシ）メチル］−９Ｈ−プリン 無水エタノール（25cm3 ) 中の９−［（２−アセトキシ
エトキシ）メチル］−２−アミノ−６−（４−クロロフ
ェニルチオ）−９Ｈ−プリン（1.345g、3.４ミリモル）
の攪拌溶液中にヒドラジンモノ水和物（1.40cm3 、28.9
ミリモル）を加えた。生成する溶液を還流下に18時間加
熱し、次に冷却した。生成物を濾過し、そして濾液を減
圧下に蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（３×30
cm3 ) ですりつぶして標記化合物を得た（0.77ｇ、94
％) 。無水エタノールから再結晶した物質の分析値は次
のとおりであった。 Ｃ8Ｈ13Ｎ7Ｏ2としての計算値 Ｃ，40.2；Ｈ，5.5；
Ｎ，41.0％ 実測値 Ｃ，40.6；Ｈ，5.3；Ｎ，40.8％ m.p. 178-180℃；Ｒf 0.19 (溶媒系Ｂ);δH［(CD3)2S
O］3.47(4H, s), 4.45 (2H, br), 4.72(1H, m), 5.39(2
H, s), 6.05(2H, s), 7.85(1H, s), 8.58(1H, br.s);
δC［(CD3)2SO］59.81, 70.18, 71.64, 111.73, 137.4
6, 151.34, 155.83,160.29。
エトキシ）メチル］−９Ｈ−プリン 無水エタノール（25cm3 ) 中の９−［（２−アセトキシ
エトキシ）メチル］−２−アミノ−６−（４−クロロフ
ェニルチオ）−９Ｈ−プリン（1.345g、3.４ミリモル）
の攪拌溶液中にヒドラジンモノ水和物（1.40cm3 、28.9
ミリモル）を加えた。生成する溶液を還流下に18時間加
熱し、次に冷却した。生成物を濾過し、そして濾液を減
圧下に蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（３×30
cm3 ) ですりつぶして標記化合物を得た（0.77ｇ、94
％) 。無水エタノールから再結晶した物質の分析値は次
のとおりであった。 Ｃ8Ｈ13Ｎ7Ｏ2としての計算値 Ｃ，40.2；Ｈ，5.5；
Ｎ，41.0％ 実測値 Ｃ，40.6；Ｈ，5.3；Ｎ，40.8％ m.p. 178-180℃；Ｒf 0.19 (溶媒系Ｂ);δH［(CD3)2S
O］3.47(4H, s), 4.45 (2H, br), 4.72(1H, m), 5.39(2
H, s), 6.05(2H, s), 7.85(1H, s), 8.58(1H, br.s);
δC［(CD3)2SO］59.81, 70.18, 71.64, 111.73, 137.4
6, 151.34, 155.83,160.29。
【００３４】実施例８２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］−９Ｈ−プリン 乾燥２−メトキシエタノール（60cm3 ) 中の２−アミノ
−６−ヒドラジノ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）
メチル］−９Ｈ−プリン（0.80ｇ、3.３ミリモル）の攪
拌溶液中に黄色酸化水銀（II) (2.18g、10.1ミリモル）
を加え、生成する懸濁液を80℃で２時間加熱した。生成
物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカ
ゲル上ショートカラムクロマトグラフィーによりフラク
ションに分けた。クロロホルム−メタノール（95：５ v
/v) で溶離した適切なフラクションを合し、そして減圧
下に蒸発させて２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル］−９Ｈ−プリンを無色固形物として得
た（0.49ｇ、70％) 。無水エタノールから結晶化したも
のの分析値は次のとおりであった。 Ｃ8Ｈ11Ｎ5Ｏ2としての計算値 Ｃ，45.9；Ｈ，5.3；
Ｎ，33.5％ 実測値 Ｃ，46.1；Ｈ，5.4；Ｎ，33.4％ m.p. 185℃(lit. 187-189℃);Ｒf 0.11 (溶媒系Ｂ);δH
［(CD3)2SO］3.49(4H,m), 4.70 (1H, t, J 5.3), 5.48
(2H, s), 6.62(2H, s), 8.20(1H, s), 8.62(1H,s); δC
［(CD3)2SO］59.79, 70.49, 71.67, 126.54, 142.77, 1
49.16, 153.08,160.69。
ル］−９Ｈ−プリン 乾燥２−メトキシエタノール（60cm3 ) 中の２−アミノ
−６−ヒドラジノ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）
メチル］−９Ｈ−プリン（0.80ｇ、3.３ミリモル）の攪
拌溶液中に黄色酸化水銀（II) (2.18g、10.1ミリモル）
を加え、生成する懸濁液を80℃で２時間加熱した。生成
物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカ
ゲル上ショートカラムクロマトグラフィーによりフラク
ションに分けた。クロロホルム−メタノール（95：５ v
/v) で溶離した適切なフラクションを合し、そして減圧
下に蒸発させて２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル］−９Ｈ−プリンを無色固形物として得
た（0.49ｇ、70％) 。無水エタノールから結晶化したも
のの分析値は次のとおりであった。 Ｃ8Ｈ11Ｎ5Ｏ2としての計算値 Ｃ，45.9；Ｈ，5.3；
Ｎ，33.5％ 実測値 Ｃ，46.1；Ｈ，5.4；Ｎ，33.4％ m.p. 185℃(lit. 187-189℃);Ｒf 0.11 (溶媒系Ｂ);δH
［(CD3)2SO］3.49(4H,m), 4.70 (1H, t, J 5.3), 5.48
(2H, s), 6.62(2H, s), 8.20(1H, s), 8.62(1H,s); δC
［(CD3)2SO］59.79, 70.49, 71.67, 126.54, 142.77, 1
49.16, 153.08,160.69。
【００３５】実施例９２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−（２，
３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）
−プリン ２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−（２，
３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）プリン(5.50g、10.26ミリモル）およびメタノール
性アンモニア（８モルdm-3、100cm3 ) を一緒に室温で
攪拌した。16時間後、生成物を減圧下に濃縮して無色固
形残留物を得た。アセトニトリル（50cm3) 中の後者物
質の攪拌溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（12.0cm
3 、95.5ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸モ
ノ水和物（1.97ｇ、10.36ミリモル）を室温で加えた。3
0分後、生成物をメタノール性アンモニアで中和（pH紙)
し、そして次に濾過した。濾液を減圧下に蒸発させそ
して残留物をシリカゲル上のショートカラムクロマトグ
ラフィーによりフラクションに分けた。ジクロロメタン
−メタノール（99：１ v/v) を用いて溶離した適切なフ
ラクションを合一し、減圧下に濃縮して標記化合物を無
色ガラス状物質として得た（2.56ｇ、55％) 。無水エタ
ノールから結晶化した物質の分析値は次のとおりであっ
た。 Ｃ19Ｈ20ClＮ5Ｏ4Ｓとしての計算値 Ｃ，50.8；Ｈ，4.
5；Ｎ，15.6％ 実測値 Ｃ，50.8；Ｈ，4.6；Ｎ，15.4％ m.p. 205-207℃；Ｒf 0.26 (溶媒系Ａ) ; δH［(CD3)2S
O］1.32(3H, s), 1.52 (3H, s), 3.52(2H, m), 4.15(1
H, m), 5.03(2H, m), 5.28(1H, dd, J 2.4 および6.2),
6.03(1H, d, J 2.4), 6.51(2H, br.s), 7.51(2H, dd,
J 1.9 および 6.6), 7.62(2H, dd, J 1.9 および 6.
6), 8.20(1H, s);δC［(CD3)2SO］25.23,27.02, 61.56,
81.27, 83.43, 86.99, 88.65, 112.94, 123.69, 126.7
1, 129.13, 133.99, 136.52, 139.78, 150.96, 158.21,
159.59。
３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）
−プリン ２−アミノ−６−（４−クロロフェニルチオ）−（２，
３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）プリン(5.50g、10.26ミリモル）およびメタノール
性アンモニア（８モルdm-3、100cm3 ) を一緒に室温で
攪拌した。16時間後、生成物を減圧下に濃縮して無色固
形残留物を得た。アセトニトリル（50cm3) 中の後者物
質の攪拌溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（12.0cm
3 、95.5ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸モ
ノ水和物（1.97ｇ、10.36ミリモル）を室温で加えた。3
0分後、生成物をメタノール性アンモニアで中和（pH紙)
し、そして次に濾過した。濾液を減圧下に蒸発させそ
して残留物をシリカゲル上のショートカラムクロマトグ
ラフィーによりフラクションに分けた。ジクロロメタン
−メタノール（99：１ v/v) を用いて溶離した適切なフ
ラクションを合一し、減圧下に濃縮して標記化合物を無
色ガラス状物質として得た（2.56ｇ、55％) 。無水エタ
ノールから結晶化した物質の分析値は次のとおりであっ
た。 Ｃ19Ｈ20ClＮ5Ｏ4Ｓとしての計算値 Ｃ，50.8；Ｈ，4.
5；Ｎ，15.6％ 実測値 Ｃ，50.8；Ｈ，4.6；Ｎ，15.4％ m.p. 205-207℃；Ｒf 0.26 (溶媒系Ａ) ; δH［(CD3)2S
O］1.32(3H, s), 1.52 (3H, s), 3.52(2H, m), 4.15(1
H, m), 5.03(2H, m), 5.28(1H, dd, J 2.4 および6.2),
6.03(1H, d, J 2.4), 6.51(2H, br.s), 7.51(2H, dd,
J 1.9 および 6.6), 7.62(2H, dd, J 1.9 および 6.
6), 8.20(1H, s);δC［(CD3)2SO］25.23,27.02, 61.56,
81.27, 83.43, 86.99, 88.65, 112.94, 123.69, 126.7
1, 129.13, 133.99, 136.52, 139.78, 150.96, 158.21,
159.59。
【００３６】実施例10２−アミノ−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ
−リボフラノシル）プリン 無水エタノール（10cm3 ) 中の２−アミノ−６−（４−
クロロフェニルチオ）（２，３−Ｏ−イソプロピリデン
−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（0.50ｇ、1.１ミリ
モル）の溶液に、ヒドラジンモノ水和物を加えた。生成
する溶液を還流下に６時間加熱し、そして生成物を冷却
し減圧下に蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（３
×10cm3 ) ですりつぶし、次に無水エタノール（15c
m3 ) 中に溶解させた。黄色酸化水銀（II) (0.72g、3.
３ミリモル）を加えそして攪拌懸濁液を還流下に１時間
加熱した。冷却した生成物をセライトで濾過し、そして
濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル上のショ
ートカラムクロマトグラフィーによりフラクションに分
けた。クロロホルム−エタノール（98：２ v/v) で溶離
した適切なフラクションを合して減圧下に蒸発させると
標記化合物が無色ガラス状物質（0.196g、57％) として
得られた。酢酸エチル−シクロヘキサンから結晶化した
物質の分析値は次のとおりであった。 Ｃ13Ｈ17Ｎ5Ｏ4としての計算値 Ｃ，50.8；Ｈ，5.6；
Ｎ，22.8％ 実測値 Ｃ，50.8；Ｈ，5.8；Ｎ，22.45％ m.p. 118-120℃；Ｒf 0.25 (溶媒系Ｂ);δH［(CD3)2S
O］1.33(3H, s), 1.54 (3H, s), 3.54(2H, m), 4.17(1
H, m), 5.03(1H, dd, J 2.9 および 6.2), 5.07 (1H,
t, J 5.2), 5.32(1H, dd, J 2.6 および 6.2), 6.08(1
H, d, J 2.6), 6.64(2H, br.s), 8.28(1H, s), 8.61
(1H, s); δC［(CD3)2SO］25.15, 26.97, 61.49, 81.1
9, 83.29, 86.74, 88.32, 112.91, 126.81, 140.96, 14
9.36, 152.36, 160.39。
−リボフラノシル）プリン 無水エタノール（10cm3 ) 中の２−アミノ−６−（４−
クロロフェニルチオ）（２，３−Ｏ−イソプロピリデン
−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（0.50ｇ、1.１ミリ
モル）の溶液に、ヒドラジンモノ水和物を加えた。生成
する溶液を還流下に６時間加熱し、そして生成物を冷却
し減圧下に蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（３
×10cm3 ) ですりつぶし、次に無水エタノール（15c
m3 ) 中に溶解させた。黄色酸化水銀（II) (0.72g、3.
３ミリモル）を加えそして攪拌懸濁液を還流下に１時間
加熱した。冷却した生成物をセライトで濾過し、そして
濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル上のショ
ートカラムクロマトグラフィーによりフラクションに分
けた。クロロホルム−エタノール（98：２ v/v) で溶離
した適切なフラクションを合して減圧下に蒸発させると
標記化合物が無色ガラス状物質（0.196g、57％) として
得られた。酢酸エチル−シクロヘキサンから結晶化した
物質の分析値は次のとおりであった。 Ｃ13Ｈ17Ｎ5Ｏ4としての計算値 Ｃ，50.8；Ｈ，5.6；
Ｎ，22.8％ 実測値 Ｃ，50.8；Ｈ，5.8；Ｎ，22.45％ m.p. 118-120℃；Ｒf 0.25 (溶媒系Ｂ);δH［(CD3)2S
O］1.33(3H, s), 1.54 (3H, s), 3.54(2H, m), 4.17(1
H, m), 5.03(1H, dd, J 2.9 および 6.2), 5.07 (1H,
t, J 5.2), 5.32(1H, dd, J 2.6 および 6.2), 6.08(1
H, d, J 2.6), 6.64(2H, br.s), 8.28(1H, s), 8.61
(1H, s); δC［(CD3)2SO］25.15, 26.97, 61.49, 81.1
9, 83.29, 86.74, 88.32, 112.91, 126.81, 140.96, 14
9.36, 152.36, 160.39。
【００３７】本発明の好ましい態様を以下に要約する。
対応する６−クロロ化合物をメタノール溶液中４−クロ
ロ（チオフェノール）およびトリエチルアミンと室温で
反応せしめることにより容易に調製される２−アミノ−
６−（４−クロロフェニルチオ）−（２，３，５−トリ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンは、
沸騰ジクロロメタン溶液中で三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテラートと反応して２−アミノ−６−（４−クロロフ
ェニルチオ）−９Ｈ−プリンを高い単離収率で生成す
る。後者アグリコンから良好な収率で調製される９−
［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−２−アミノ−
６−（４−クロロフェニルチオ）−９Ｈ−プリンは４段
階方法でアシクロビルに、そして２段階方法で６−デオ
キシアシクロビルに変換される。
対応する６−クロロ化合物をメタノール溶液中４−クロ
ロ（チオフェノール）およびトリエチルアミンと室温で
反応せしめることにより容易に調製される２−アミノ−
６−（４−クロロフェニルチオ）−（２，３，５−トリ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンは、
沸騰ジクロロメタン溶液中で三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテラートと反応して２−アミノ−６−（４−クロロフ
ェニルチオ）−９Ｈ−プリンを高い単離収率で生成す
る。後者アグリコンから良好な収率で調製される９−
［（２−アセトキシエトキシ）メチル］−２−アミノ−
６−（４−クロロフェニルチオ）−９Ｈ−プリンは４段
階方法でアシクロビルに、そして２段階方法で６−デオ
キシアシクロビルに変換される。
【００３８】本方法をかなり詳細に説明したので、最終
的にそれをより一般的用語で要約するのが適切であると
思われよう。意図する第一段階は糖部分のヒドロキシル
基をアシル化、好ましくはアセチル化により保護して、
該基をエステルとして保護することを包含する。第二
に、プリンの６位を例えばクロル化により活性化し、そ
して次にこの位置に芳香族チオール（例えばｐ−クロロ
−またはｐ−メチル−チオフェノール）の塩のような嵩
のあるチオレート塩を導入する。この置換基は後ほど除
去する必要があろう、しかし次の工程である糖部分の除
去を生きのびなければならない。糖部分は好ましくはＢ
Ｆ3ＯＥｔ2 のようなルイス酸、または濃Ｈ2ＳＯ4 のよ
うな強プロトン酸を用いて除去するのが好ましい。こう
して、２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリンのよう
な、好適なプリン誘導体からも調製できよう中間体が生
成される。然る後、一般的に慣用の手段によりさらに変
換して９位に所望の側鎖を導入することができる。終り
に、６−デオキシ誘導体またはグアノシン誘導体のどち
らが必要かに応じて６−置換基を除去（すなわちＨによ
る置換）または＝Ｏに変換できる。例えば、９−アルキ
ルアデニンまたは９−アルキルプリン誘導体を得るため
に、同様の方法がイノシン出発物質に応用できよう。
的にそれをより一般的用語で要約するのが適切であると
思われよう。意図する第一段階は糖部分のヒドロキシル
基をアシル化、好ましくはアセチル化により保護して、
該基をエステルとして保護することを包含する。第二
に、プリンの６位を例えばクロル化により活性化し、そ
して次にこの位置に芳香族チオール（例えばｐ−クロロ
−またはｐ−メチル−チオフェノール）の塩のような嵩
のあるチオレート塩を導入する。この置換基は後ほど除
去する必要があろう、しかし次の工程である糖部分の除
去を生きのびなければならない。糖部分は好ましくはＢ
Ｆ3ＯＥｔ2 のようなルイス酸、または濃Ｈ2ＳＯ4 のよ
うな強プロトン酸を用いて除去するのが好ましい。こう
して、２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリンのよう
な、好適なプリン誘導体からも調製できよう中間体が生
成される。然る後、一般的に慣用の手段によりさらに変
換して９位に所望の側鎖を導入することができる。終り
に、６−デオキシ誘導体またはグアノシン誘導体のどち
らが必要かに応じて６−置換基を除去（すなわちＨによ
る置換）または＝Ｏに変換できる。例えば、９−アルキ
ルアデニンまたは９−アルキルプリン誘導体を得るため
に、同様の方法がイノシン出発物質に応用できよう。
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式Ｉ （式中、ＡはＨであるかまたはＮＨ2 のような置換基を
表し、Ｂはプリン環の９位でその後の置換が行われ易く
する作用を有しかつ糖部分の除去に耐えるが、しかし後
程に除去できるかまたは変換できる置換基を表す）を有
するプリン誘導体を製造するに当たり、下記一般式II （式中、Ｚは式 を表す）を有する出発物質の糖部分のヒドロキシル基を
必要な場合は保護し、プリン環の６位を活性化し、この
位置に置換基Ｂを導入し、そして前記糖部分を除去する
ことからなる、プリン誘導体の製法。 - 【請求項２】 前記出発物質がグアノシンまたはイノシ
ンである請求項１記載の製法。 - 【請求項３】 前記ヒドロキシル基をアシル化、好まし
くはアセチル化によって保護する請求項１または２記載
の製法。 - 【請求項４】 前記活性化がクロル化による請求項１〜
３のいずれか１項記載の製法。 - 【請求項５】 前記置換基Ｂが嵩のあるアルカンチオま
たはアレーンチオ基、好ましくはアレーンチオ基、より
好ましくはｐ−クロロ−またはｐ−メチル−チオフェノ
ールから誘導された基である請求項１〜４のいずれか１
項記載の製法。 - 【請求項６】 前記糖部分がルイス酸好ましくはＢＦ3
ＯＥｔ2 、または強プロトン酸好ましくは濃Ｈ2ＳＯ4
を用いて除去される請求項１〜５のいずれか１項記載の
製法。 - 【請求項７】 下記一般式Ｉ （式中、ＡはＨであるかまたはＮＨ2 のような置換基を
表し、Ｂはプリン環の９位でその後の置換が行われ易く
する作用を有しかつ糖部分の除去に耐えるが、しかし後
程に除去できるかまたは変換できる置換基を表す）で示
されるプリン誘導体。 - 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項記載の製法
により製造されたかまたは請求項７記載のプリン誘導体
の９位に側鎖を導入し、そして該プリン誘導体の６位の
置換基Ｂを除去するかまたは変換することからなる、ヌ
クレオシド類似体の製法。 - 【請求項９】 製造されるヌクレオシド類似体が、アシ
クロビル、６−デオキシアシクロビル、ガンシクロビ
ル、ペンシクロビルまたはファムシクロビルである請求
項８記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB94009875 | 1994-01-19 | ||
| GB9400987A GB9400987D0 (en) | 1994-01-19 | 1994-01-19 | Production of nucleoside analogues |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07267957A true JPH07267957A (ja) | 1995-10-17 |
Family
ID=10749029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7006031A Pending JPH07267957A (ja) | 1994-01-19 | 1995-01-18 | プリン誘導体、その製法および該プリン誘導体を用いるヌクレオシド類似体の製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0664294A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07267957A (ja) |
| AU (1) | AU683111B2 (ja) |
| CA (1) | CA2140408A1 (ja) |
| GB (1) | GB9400987D0 (ja) |
| ZA (1) | ZA95437B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3906488B2 (ja) * | 1995-02-21 | 2007-04-18 | 味の素株式会社 | プリン誘導体の製造方法 |
| ZA971896B (en) * | 1996-03-26 | 1998-09-07 | Du Pont Merck Pharma | Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
| AU725254B2 (en) * | 1996-03-26 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Aryloxy- and arylthio- fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1300734A (fr) * | 1960-11-16 | 1962-08-10 | Wellcome Found | Phényl-thiopurines et leur préparation |
| EP0184473A1 (en) * | 1984-10-26 | 1986-06-11 | Merck & Co. Inc. | Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives |
| JP3225545B2 (ja) * | 1991-09-18 | 2001-11-05 | 味の素株式会社 | 非環状ヌクレオシド類の製造法 |
-
1994
- 1994-01-19 GB GB9400987A patent/GB9400987D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-17 CA CA002140408A patent/CA2140408A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-18 JP JP7006031A patent/JPH07267957A/ja active Pending
- 1995-01-19 AU AU10292/95A patent/AU683111B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-19 EP EP95300315A patent/EP0664294A1/en not_active Withdrawn
- 1995-01-19 ZA ZA95437A patent/ZA95437B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2140408A1 (en) | 1995-07-20 |
| GB9400987D0 (en) | 1994-03-16 |
| AU683111B2 (en) | 1997-10-30 |
| EP0664294A1 (en) | 1995-07-26 |
| AU1029295A (en) | 1995-07-27 |
| ZA95437B (en) | 1995-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5336770A (en) | Transglycosilation process for producing acyclic nucleosides | |
| HU176730B (en) | Process for producing 9-substituted-purine derivatives and salts | |
| KR0137468B1 (ko) | 푸린 유도체의 제조 방법 | |
| MATSUMOTO et al. | A convenient synthesis of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine (acyclovir) and related compounds | |
| KR20030092006A (ko) | 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로뉴클레오시드 합성 방법 | |
| Montgomery et al. | Analogs of 5'-deoxy-5'-(methylthio) adenosine | |
| US5831092A (en) | Process for producing purine derivatives | |
| JPH06271574A (ja) | 抗ウイルス性テトラヒドロピラン化合物 | |
| Jones et al. | Synthesis of carbocyclic nucleosides: preparation of (–)-5′-homoaristeromycin and analogues | |
| US5792868A (en) | Process for producing acyclic nucleosides and process for separating purine nucleosides | |
| US5466793A (en) | Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine | |
| Jones et al. | Total synthesis of (–)-carbovir | |
| JPH07267957A (ja) | プリン誘導体、その製法および該プリン誘導体を用いるヌクレオシド類似体の製法 | |
| Meszárosová et al. | Synthesis of acyclic adenine 8, N-anhydronucleosides | |
| Shiragami et al. | Synthesis of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine (acyclovir) from guanosine | |
| Šilhár et al. | Synthesis of 2-substituted 6-(hydroxymethyl) purine bases and nucleosides | |
| US6884880B2 (en) | Process for the preparation of 9-β-anomeric nucleoside analogs | |
| US5290927A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine | |
| Jeannot et al. | Synthesis and antiviral evaluation of 2′-deoxy-2′-C-trifluoromethyl β-d-ribonucleoside analogues bearing the five naturally occurring nucleic acid bases | |
| Urata et al. | Racemic synthesis of carbocyclic purine nucleoside analogues with restricted glycosyl conformation | |
| Buck et al. | Conversion of guanosine into acyclovir and its 6-deoxy derivative | |
| WO2003033498A2 (en) | A process for the treatment of ganciclovir intermediate n2-acetyl-9-(1, 3-diacetoxy-2-propoxymethyl) guanine | |
| US5688948A (en) | Process for isomerizing acyclic nucleosides and process for separating purine nucleosides | |
| NZ270352A (en) | Process for preparing a purine derivative having a sterically bulky group at the 6-position of the purine ring | |
| EP0464769B1 (en) | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |