JPH07265082A - 核酸を化学変換する方法 - Google Patents
核酸を化学変換する方法Info
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- JPH07265082A JPH07265082A JP6094061A JP9406194A JPH07265082A JP H07265082 A JPH07265082 A JP H07265082A JP 6094061 A JP6094061 A JP 6094061A JP 9406194 A JP9406194 A JP 9406194A JP H07265082 A JPH07265082 A JP H07265082A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 核酸内部のシトシン残基をウラシル残基に効
率的に化学変換する方法、ならびに、核酸内部の特定の
シトシン残基をウラシル残基に化学変換する方法を提供
する。 【構成】 核酸と亜硫酸水素イオンを反応させるに際
し、同一分子内に複数個のアミノ基を有する分子を用い
ることにより、核酸内部のシトシン残基をウラシル残基
に効率的に化学変換することができる。また、同一分子
内に複数個のアミノ基を有する分子をデオキシリボ核酸
（ＤＮＡ）のオリゴマーまたはその誘導体、あるいはタ
ンパク質に共有結合により結合した化合物を用いること
により、核酸内部の特定のシトシン残基をウラシル残基
に効率的に化学変換する。
率的に化学変換する方法、ならびに、核酸内部の特定の
シトシン残基をウラシル残基に化学変換する方法を提供
する。 【構成】 核酸と亜硫酸水素イオンを反応させるに際
し、同一分子内に複数個のアミノ基を有する分子を用い
ることにより、核酸内部のシトシン残基をウラシル残基
に効率的に化学変換することができる。また、同一分子
内に複数個のアミノ基を有する分子をデオキシリボ核酸
（ＤＮＡ）のオリゴマーまたはその誘導体、あるいはタ
ンパク質に共有結合により結合した化合物を用いること
により、核酸内部の特定のシトシン残基をウラシル残基
に効率的に化学変換する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】 この発明は、核酸内部のシトシ
ン残基をウラシル残基に効率的に化学変換する技術に関
するものである。
ン残基をウラシル残基に効率的に化学変換する技術に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】 核酸は、生物の遺伝情報の保存と発現
を司る重要な生体高分子であり、遺伝情報は４種類のヌ
クレオシドの組合せとして保存され、また発現されてい
る。したがって、核酸の内部の核酸塩基を他のものに変
換することが出来れば、遺伝情報を自在に制御すること
が可能であり、医学、遺伝子工学、農学などの広範な分
野に重要な寄与をするものと期待される。しかし、この
ような核酸の化学変換をひき起こす方法には、いまだ十
分に満足すべきものは知られていない。
を司る重要な生体高分子であり、遺伝情報は４種類のヌ
クレオシドの組合せとして保存され、また発現されてい
る。したがって、核酸の内部の核酸塩基を他のものに変
換することが出来れば、遺伝情報を自在に制御すること
が可能であり、医学、遺伝子工学、農学などの広範な分
野に重要な寄与をするものと期待される。しかし、この
ような核酸の化学変換をひき起こす方法には、いまだ十
分に満足すべきものは知られていない。
【０００３】 例えば、核酸を構造変換して突然変異を
ひき起こすには、放射線や光等を照射する方法が知られ
ている。また、核酸の化学変化をひき起こす化学薬品
を、核酸を含む水溶液に加える方法も知られている。し
かし、これらの方法は、反応速度が小さい場合がほとん
どであり、また、不用の副反応を伴うことが一般的であ
る。また、核酸の中の特定の塩基を他のものに変換する
ことはほぼ不可能である。
ひき起こすには、放射線や光等を照射する方法が知られ
ている。また、核酸の化学変化をひき起こす化学薬品
を、核酸を含む水溶液に加える方法も知られている。し
かし、これらの方法は、反応速度が小さい場合がほとん
どであり、また、不用の副反応を伴うことが一般的であ
る。また、核酸の中の特定の塩基を他のものに変換する
ことはほぼ不可能である。
【０００４】 すでに、核酸に対して亜硫酸水素イオン
を作用すると、核酸の内部のシトシン残基がウラシル残
基に変換されることが知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ誌、９２巻、１９７０年発行、４２２ページ）。
しかし、この反応は反応速度が小さく、実用的に用いる
には問題が多い。また、核酸の内部の特定のシトシン塩
基をウラシル塩基に変換することは出来ない。
を作用すると、核酸の内部のシトシン残基がウラシル残
基に変換されることが知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ誌、９２巻、１９７０年発行、４２２ページ）。
しかし、この反応は反応速度が小さく、実用的に用いる
には問題が多い。また、核酸の内部の特定のシトシン塩
基をウラシル塩基に変換することは出来ない。
【０００５】
【発明が解決すべき課題】 そこで、亜硫酸水素イオン
による、核酸の内部のシトシン残基をウラシル残基への
化学変換を加速する触媒の開発が必要があった。また、
核酸の内部の特定の塩基を他のものに変換する方法の開
発は全く知られていない。この発明は、このような方法
を提供することを目的としたものである。
による、核酸の内部のシトシン残基をウラシル残基への
化学変換を加速する触媒の開発が必要があった。また、
核酸の内部の特定の塩基を他のものに変換する方法の開
発は全く知られていない。この発明は、このような方法
を提供することを目的としたものである。
【０００６】
【課題解決のための手段】この発明者は、亜硫酸水素イ
オンによるシトシン残基をウラシル残基への化学変換に
対する触媒の探索に努めてきたが、今回、同一分子内に
複数のアミノ基を持つ分子が大きな触媒作用を持つこと
を見いだした。そこで、さらに鋭意検討を重ねた結果、
同一分子内に複数のアミノ基を持つ分子を、核酸の特定
の位置に結合する分子に共有結合で結合することによ
り、核酸内部の特定のシトシン残基をウラシル残基へ化
学変換することに成功し、本発明を完成した。
オンによるシトシン残基をウラシル残基への化学変換に
対する触媒の探索に努めてきたが、今回、同一分子内に
複数のアミノ基を持つ分子が大きな触媒作用を持つこと
を見いだした。そこで、さらに鋭意検討を重ねた結果、
同一分子内に複数のアミノ基を持つ分子を、核酸の特定
の位置に結合する分子に共有結合で結合することによ
り、核酸内部の特定のシトシン残基をウラシル残基へ化
学変換することに成功し、本発明を完成した。
【０００７】 本発明では、同一分子内に複数個のアミ
ノ基を触媒として用いることにより、亜硫酸水素イオン
によるシトシン残基をウラシル残基への化学変換を温和
な条件で効率的に進行させるとともに、同一分子内に複
数個のアミノ基をデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のオリゴ
マーあるいはタンパク質に共有結合により、核酸内部の
特定のシトシン残基をウラシル残基へ化学変換する。
ノ基を触媒として用いることにより、亜硫酸水素イオン
によるシトシン残基をウラシル残基への化学変換を温和
な条件で効率的に進行させるとともに、同一分子内に複
数個のアミノ基をデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のオリゴ
マーあるいはタンパク質に共有結合により、核酸内部の
特定のシトシン残基をウラシル残基へ化学変換する。
【０００８】 この発明を構成する上記の諸要件を１つ
ずつ説明すると次の通りである。明細書に記載する、同
一分子内に複数個のアミノ基を有する分子とは、例え
ば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレン
ジアミン、ピペラジン、ジアザビシクロ（２．２．２）
オクタン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラ
ミン、スペルミン、エチレンジアミンオリゴマー、なら
びにこれらの誘導体などである。アミノ基は１級、２
級、３級いずれも使用可能であり、さらに、必要に応じ
て４級化したものが１部に含まれていてもかまわない。
ずつ説明すると次の通りである。明細書に記載する、同
一分子内に複数個のアミノ基を有する分子とは、例え
ば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレン
ジアミン、ピペラジン、ジアザビシクロ（２．２．２）
オクタン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラ
ミン、スペルミン、エチレンジアミンオリゴマー、なら
びにこれらの誘導体などである。アミノ基は１級、２
級、３級いずれも使用可能であり、さらに、必要に応じ
て４級化したものが１部に含まれていてもかまわない。
【０００９】 同一分子内に複数個のアミノ基を有する
分子を結合するＤＮＡオリゴマーは、市販のＤＮＡ合成
機で合成することも、また生物等から抽出して使用する
ことも可能である。また、適当な誘導体として使用する
ことも可能である。これらのオリゴマーの重合度には特
に制限はないが、一般に５−５０、特に好ましくは８−
２５である。塩基の配列順序に制限はない。また、同一
分子内に複数個のアミノ基を有する分子を結合するタン
パク質の種類、分子量、組成にも特に制限はない。
分子を結合するＤＮＡオリゴマーは、市販のＤＮＡ合成
機で合成することも、また生物等から抽出して使用する
ことも可能である。また、適当な誘導体として使用する
ことも可能である。これらのオリゴマーの重合度には特
に制限はないが、一般に５−５０、特に好ましくは８−
２５である。塩基の配列順序に制限はない。また、同一
分子内に複数個のアミノ基を有する分子を結合するタン
パク質の種類、分子量、組成にも特に制限はない。
【００１０】 同一分子内に複数個のアミノ基を有する
分子を、ＤＮＡオリゴマーまたはその誘導体、あるいは
タンパク質に結合するには、例えば、ウレタン結合、ア
ミド結合、リン酸エステル結合、チオリン酸エステル結
合、ジスルフィド結合、エステル結合、尿素結合、チオ
尿素結合などが使用可能である。また、適当な長さのリ
ンカーを中間に介して、両者を結合することもできる。
分子を、ＤＮＡオリゴマーまたはその誘導体、あるいは
タンパク質に結合するには、例えば、ウレタン結合、ア
ミド結合、リン酸エステル結合、チオリン酸エステル結
合、ジスルフィド結合、エステル結合、尿素結合、チオ
尿素結合などが使用可能である。また、適当な長さのリ
ンカーを中間に介して、両者を結合することもできる。
【００１１】 同一分子内に複数個のアミノ基を有する
分子、あるいは、これらの分子をＤＮＡオリゴマーまた
はその誘導体、あるいはタンパク質に共有結合により結
合した化合物を用いて、核酸内部のシトシン残基をウラ
シル残基へ化学変換する条件は、ｐＨ２−９、好ましく
は４−７で、実施温度は０−９０℃、好ましくは２０−
６０℃である。
分子、あるいは、これらの分子をＤＮＡオリゴマーまた
はその誘導体、あるいはタンパク質に共有結合により結
合した化合物を用いて、核酸内部のシトシン残基をウラ
シル残基へ化学変換する条件は、ｐＨ２−９、好ましく
は４−７で、実施温度は０−９０℃、好ましくは２０−
６０℃である。
【００１２】
【発明の効果】実施例に示すように、本発明の方法によ
り、核酸内部のシトシン残基をウラシル残基に効率的に
化学変換することができる。それに対し、比較例に示す
ように、同一分子内に複数個のアミノ基を有する分子、
あるいはこれらの分子をデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の
オリゴマーまたはその誘導体、あるいはタンパク質に共
有結合により結合した化合物を用いない場合には、化学
変換の効率は非常に小さい。
り、核酸内部のシトシン残基をウラシル残基に効率的に
化学変換することができる。それに対し、比較例に示す
ように、同一分子内に複数個のアミノ基を有する分子、
あるいはこれらの分子をデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の
オリゴマーまたはその誘導体、あるいはタンパク質に共
有結合により結合した化合物を用いない場合には、化学
変換の効率は非常に小さい。
【００１３】 また、核酸と亜硫酸水素イオンを反応さ
せるに際し、同一分子内に複数個のアミノ基を有する分
子をデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のオリゴマーまたはそ
の誘導体、あるいはタンパク質に共有結合により結合し
た化合物を用いることにより、核酸内部の特定のシトシ
ン残基をウラシル残基に効率的に化学変換することがで
きる。
せるに際し、同一分子内に複数個のアミノ基を有する分
子をデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のオリゴマーまたはそ
の誘導体、あるいはタンパク質に共有結合により結合し
た化合物を用いることにより、核酸内部の特定のシトシ
ン残基をウラシル残基に効率的に化学変換することがで
きる。
【００１４】 本発明による核酸の化学変換は、例え
ば、遺伝病の治療、動植物の品種改良など広範な用途に
利用することが可能である。
ば、遺伝病の治療、動植物の品種改良など広範な用途に
利用することが可能である。
【００１５】
【実施例１】 ＤＮＡ合成機を用いて、ＴＧＴＣＴＡＧ
の配列を持つ７量体のＤＮＡを合成した。ＮａＨＳＯ３
とＮａ２ＳＯ３から１Ｍの亜硫酸水素イオン濃度の、ｐ
Ｈ５の水溶液を調製し、ここにジエチレントリアミンを
１Ｍの濃度に溶解し、この中で、上で合成した７量体Ｄ
ＮＡ（１０−４Ｍ）を、３５℃で４時間反応させた。
の配列を持つ７量体のＤＮＡを合成した。ＮａＨＳＯ３
とＮａ２ＳＯ３から１Ｍの亜硫酸水素イオン濃度の、ｐ
Ｈ５の水溶液を調製し、ここにジエチレントリアミンを
１Ｍの濃度に溶解し、この中で、上で合成した７量体Ｄ
ＮＡ（１０−４Ｍ）を、３５℃で４時間反応させた。
【００１６】 反応物をｐＨ７で処理した後、ホスホジ
エステラーゼとアルカリホスファターゼで処理してヌク
レオシドまで加水分解し、高速液体クロマトグラフィー
で分析した。その結果、シトシンの７３％がウラシルに
変換されることがわかった。
エステラーゼとアルカリホスファターゼで処理してヌク
レオシドまで加水分解し、高速液体クロマトグラフィー
で分析した。その結果、シトシンの７３％がウラシルに
変換されることがわかった。
【００１７】
【実施例２】 ＤＮＡ合成機を用いて、ＣＡＴＣＣＡＡ
ＣＡＣＡＧＧＡＣＣＴＣＣの配列を持つ１９量体のＤＮ
Ａを合成した。次に、使用したＣＰＧカラムに１、１’
−カルボニルジイミダゾールのジオキサン溶液（３０ｍ
Ｍ、１０ｍｌ）を１０分間かけて通過させた後、ジエチ
レントリアミンのジオキサン溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）を
５０℃で２時間かけて通過させた。ＣＰＧカラムを濃厚
アンモニア水で処理した後、合成物を高速液体クロマト
グラフィ（メルク社製ＲＰ−１８（ｅ）カラム）で精製
した。このようにして、１９量体ＤＮＡの５’端に、ウ
レタン結合を介してエチレンジアミン残基を結合した。
また、上記のＤＮＡと相補的な配列（下線部）を持つ３
０量体のＤＮＡ（ＧＧＡＧＧＴＣＣＴＧＴＧＴＴＧＧＡ
ＴＧＣＡＡＡＧＡＡＴＴＧＧ）をＤＮＡ合成機を用いて
常法により合成した。
ＣＡＣＡＧＧＡＣＣＴＣＣの配列を持つ１９量体のＤＮ
Ａを合成した。次に、使用したＣＰＧカラムに１、１’
−カルボニルジイミダゾールのジオキサン溶液（３０ｍ
Ｍ、１０ｍｌ）を１０分間かけて通過させた後、ジエチ
レントリアミンのジオキサン溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）を
５０℃で２時間かけて通過させた。ＣＰＧカラムを濃厚
アンモニア水で処理した後、合成物を高速液体クロマト
グラフィ（メルク社製ＲＰ−１８（ｅ）カラム）で精製
した。このようにして、１９量体ＤＮＡの５’端に、ウ
レタン結合を介してエチレンジアミン残基を結合した。
また、上記のＤＮＡと相補的な配列（下線部）を持つ３
０量体のＤＮＡ（ＧＧＡＧＧＴＣＣＴＧＴＧＴＴＧＧＡ
ＴＧＣＡＡＡＧＡＡＴＴＧＧ）をＤＮＡ合成機を用いて
常法により合成した。
【００１８】 ＮａＨＳＯ３とＮａ２ＳＯ３から１Ｍの
亜硫酸水素イオン濃度のｐＨ５の水溶液を調製し、ここ
に、上で合成したジエチレントリアミン残基を結合した
１９量体ＤＮＡと３０量体ＤＮＡを、それぞれ１０−４
Ｍ，１０−６Ｍの濃度にに溶解し、３５℃で４時間反応
させた。反応物を、ホスホジエステラーゼとアルカリホ
スファターゼで処理してヌクレオシドまで加水分解した
後、高速液体クロマトグラフィーで分析した。その結
果、シトシンの４８％がウラシルに変換されることがわ
かった。
亜硫酸水素イオン濃度のｐＨ５の水溶液を調製し、ここ
に、上で合成したジエチレントリアミン残基を結合した
１９量体ＤＮＡと３０量体ＤＮＡを、それぞれ１０−４
Ｍ，１０−６Ｍの濃度にに溶解し、３５℃で４時間反応
させた。反応物を、ホスホジエステラーゼとアルカリホ
スファターゼで処理してヌクレオシドまで加水分解した
後、高速液体クロマトグラフィーで分析した。その結
果、シトシンの４８％がウラシルに変換されることがわ
かった。
【００１９】
【比較例１】 実施例１において、ジエチレントリアミ
ンを加えることなく、１の亜硫酸水素イオン濃度のｐＨ
５の水溶液中で７量体ＤＮＡ（１０−４Ｍ）を３５℃で
４時間反応させる以外は、実施例１と同一の操作を行っ
た。
ンを加えることなく、１の亜硫酸水素イオン濃度のｐＨ
５の水溶液中で７量体ＤＮＡ（１０−４Ｍ）を３５℃で
４時間反応させる以外は、実施例１と同一の操作を行っ
た。
【００２０】 反応物を高速液体クロマトグラフィーで
分析した結果、シトシンの中でウラシルに変換されたも
のは、９％に過ぎなかった。すなわち、実施例１のよう
に、ジエチレントリアミンを加えた場合に比して、はる
かに反応は遅かった。
分析した結果、シトシンの中でウラシルに変換されたも
のは、９％に過ぎなかった。すなわち、実施例１のよう
に、ジエチレントリアミンを加えた場合に比して、はる
かに反応は遅かった。
【００２１】
【比較例２】 実施例２における１９量体のＤＮＡを、
１、１’−カルボニルジイミダゾールならびにジエチレ
ントリアミンと反応させることなく、そのまま反応に使
用した以外は、実施例２と同一の操作を行った。
１、１’−カルボニルジイミダゾールならびにジエチレ
ントリアミンと反応させることなく、そのまま反応に使
用した以外は、実施例２と同一の操作を行った。
【００２２】 反応物を高速液体クロマトグラフィーで
分析した結果、シトシンの中でウラシルに変換されたも
のは、２％に過ぎなかった。
分析した結果、シトシンの中でウラシルに変換されたも
のは、２％に過ぎなかった。
Claims (2)
- 【請求項１】 同一分子内に複数個のアミノ基を有する
分子を加えることを特徴とする、核酸と亜硫酸水素イオ
ンを反応させて、核酸内部のシトシン残基をウラシル残
基に化学変換する方法。 - 【請求項２】 同一分子内に複数個のアミノ基を有する
分子を、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のオリゴマーまた
はその誘導体、あるいはタンパク質に共有結合により結
合した化合物を加えることを特徴とする、核酸と亜硫酸
水素イオンを反応させて、核酸内部のシトシン残基をウ
ラシル残基に化学変換する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6094061A JPH07265082A (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | 核酸を化学変換する方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6094061A JPH07265082A (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | 核酸を化学変換する方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07265082A true JPH07265082A (ja) | 1995-10-17 |
Family
ID=14100023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6094061A Pending JPH07265082A (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | 核酸を化学変換する方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07265082A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7262013B2 (en) | 2003-08-29 | 2007-08-28 | Applera Corporation | Bisulfite method |
| US7368239B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-05-06 | Applera Corporation | Method and materials for polyamine catalyzed bisulfite conversion of cytosine to uracil |
| US7371526B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-05-13 | Applera Corporation | Method and materials for bisulfite conversion of cytosine to uracil |
| US7658288B2 (en) | 2004-11-08 | 2010-02-09 | Applied Biosystems, Llc | Bisulfite conversion reagent |
-
1994
- 1994-03-28 JP JP6094061A patent/JPH07265082A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7262013B2 (en) | 2003-08-29 | 2007-08-28 | Applera Corporation | Bisulfite method |
| US7368239B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-05-06 | Applera Corporation | Method and materials for polyamine catalyzed bisulfite conversion of cytosine to uracil |
| US7371526B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-05-13 | Applera Corporation | Method and materials for bisulfite conversion of cytosine to uracil |
| US7658288B2 (en) | 2004-11-08 | 2010-02-09 | Applied Biosystems, Llc | Bisulfite conversion reagent |
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