JPH07258256A - 核酸塩基誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アミノ酸と疑似糖部位を持つヌクレオシド類
とのエステルを合成するのに際し、産業上有用な製造方
法を提供する。 【構成】 核酸塩基であるプリンの２位にアミノ基を持
つヌクレオシド類と、アミノ酸と糖もしくはアミノ酸と
疑似糖部位とのエステルを合成する縮合する際に、アミ
ノ基をアシル化することを特徴とするアミノ酸と疑似糖
部位を持つヌクレオシド類の製造方法。 【効果】 反応後の精製が容易となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤として世
界中で用いられているアシクロビルの誘導体で、現在サ
イトメガロウイルス等の治療に有用とされている、バラ
シクロビル類の製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】アシクロビルとして知られる９−［（２
−ヒドロキシエトキシ）メチル］−グアニンはヘルペス
ウィルスに対して強力な抗ウィルス活性を持つ。しかし
ながらアシクロビルは水溶性が低く、経口吸収性も低い
ため、治療に際しては大量の薬剤の投与が必要である。
これらの性質を改善するため、アシクロビルの誘導体化
の様々な試みがなされ、例えばアシクロビルのＯ−アル
キル誘導体、Ｏ−バレリル誘導体、Ｏ−グリシン及びア
ラニン誘導体（特公平４−９９０）、アシクロビルのＯ
−バリン及びイソロイシン誘導体（特開昭６４−６８３
７３号報）等の合成が報告されている。これらアシクロ
ビルの様々な誘導体化の試みの中で、アミノ酸のエステ
ル、特にＬ−バリンのエステルが経口吸収性などの点で
最も良いとされている（Antiviral Chemistry&Chemothe
rapy(1992) 3(3) p157-164）。

【０００３】これらのことから、アミノ酸とアシクロビ
ルのような疑似糖部位を持つ抗ウィルス剤とのエステル
の需要が高まってきているが、その合成法は必ずしも満
足のいくものとはなっていない。特開昭６４−６８３７
３号報や Antiviral Chemistry&Chemotherapy(1992) 3
(3) p157-164 によれば、Ｌ−バリン等のアミノ酸とア
シクロビルのエステルを合成するにあたっては、Ｎ保護
アミノ酸とアシクロビルを出発原料とし、縮合剤として
ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて縮合を行って
いるが、生成物のＮ保護アミノ酸とアシクロビルとのエ
ステルの溶解度が低いため、副生するジシクロヘキシル
ウレアの除去を目的として、数度にわたる再結晶かシリ
カゲルカラムによる精製が必要であり産業上適していな
いのが現状であった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アミノ酸と
疑似糖部位を持つヌクレオシド類とのエステルを合成す
るのに際し、産業上有用な製造方法を提供するものであ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、核酸塩基
部分にアミノ基を持つヌクレオシド類、特にプリン環を
塩基部分に持ち２位にアミノ基を持つものに於て、アミ
ノ酸と糖もしくは疑似糖部位とのエステルを合成する新
規な方法を鋭意研究してきた結果、アミノ酸と糖もしく
は疑似糖部位を縮合する際に、核酸塩基部分のアミノ基
をアシル化することにより縮合後の精製が容易となるこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち本願発明は、下記一般式（１）で
示された化合物を製造する方法に於て、

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、Ｚは任意に保護された水酸基、任
意に保護されたアミノ基、ヨウ素、塩素、または水素原
子、Ｒ¹ は水素原子、炭素数が１から１０のアルキル
基、アラルキル基、任意に保護されたアミノアルキル
基、または任意に保護されたカルボキシルアルキル基で
あり、Ｒ²は任意に保護されたアミノ基である） 下記一般式（２）

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、Ｚは任意に保護された水酸基、任
意に保護されたアミノ基、ヨウ素、塩素、または水素原
子である）と下記一般式（３）

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素数が１から
１０のアルキル基、アラルキル基、任意に保護されたア
ミノアルキル基、または任意に保護されたカルボキシル
アルキル基であり、Ｒ² は任意に保護されたアミノ基で
ある）を反応させる製造方法。並びに上記反応をジシク
ロヘキシルカルボジイミド存在下で行う製造方法。さら
に上記反応で副生するウレアを濾過により除去する製造
方法である。さらに本願発明は上記反応で得られる下記
一般式（１）で示される化合物、

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中、Ｚは任意に保護された水酸基、任
意に保護されたアミノ基、ヨウ素、塩素、または水素原
子、Ｒ¹ は水素原子、炭素数が１から１０のアルキル
基、アラルキル基、任意に保護されたアミノアルキル
基、または任意に保護されたカルボキシルアルキル基で
あり、Ｒ²は任意に保護されたアミノ基である）並びに
代表的化合物である下記式（４）で示される２−［（２
−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９
Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−バリネートである。

【００１５】

【化１０】

【００１６】本発明において用いる一般式（２）で示さ
れる化合物は、ジアシル体として対応する下記一般式
（５）

【００１７】

【化１１】

【００１８】（式中、Ｚは上で定義した通りである）で
示される化合物に塩基を作用させることで得ることがで
きる。上記一般式（５）で示される化合物におけるＺ
は、水酸基やアミノ基の他、核酸合成で通常用いられる
保護基で保護された水酸基やアミノ基である。作用させ
る塩基としてはヒドロキシルアミン、アンモニアやその
塩、１級から３級のアミン類やその塩、４級のアンモニ
ウム塩類、ナトリウムメトキサイドやカリウムメトキサ
イドなどの金属アルコキサイド、水酸化ナトリウム、水
酸化リチウムなどのアルカリ溶液などが用いられる。上
記一般式（５）は、Ｎ，Ｏ−アセチル基がない化合物に
対して、例えば酢酸溶媒中、パラトルエンスルホン酸等
の酸触媒存在下、無水酢酸を作用させることで得ること
ができる。または、一般式（５）においてＺが水酸基の
場合、例えば特開平５−７８、３２９に記載の方法によ
り得ることができる。一般式（２）においてＺが水酸基
の場合、例えば特開昭６３−１０７９８１号に記載され
ている方法で得ることができる。

【００１９】本発明において用いる下記一般式（３）で
示される化合物は、アミノ基を任意に保護されたアミノ
酸である。アミノ酸はＬ体、Ｄ体、ラセミ体いずれのも
のでもかまわない。アミノ酸の種類としては例えば、グ
リシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
セリン、トレオニン、プロリン、アスパラギン酸、アス
パラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リ
シン、オルニチン、アルギニン、フェニルアラニン、チ
ロシン、トリプトファンなどがあげられるが、これ以外
のアミノ酸でもかまわない。アミノ酸の側鎖のアミノ基
やカルボキシル基は任意の保護基で保護されていること
が望ましい。アミノ基の保護基としては例えばベンジル
オキシカルボニル基やｔ−ブトキシカルボニル基、９−
フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のウレタン型
保護基、例えばホルミル基やアセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンゾイル基などのモノカルボン酸型のア
シル型保護基、例えばフタロイル基などのジカルボン酸
型のアシル型保護基、例えばトシル基などのスルホン酸
型のアシル型保護基、例えばトリフェニルメチル基、ベ
ンジル基などのアルキル型保護基があげられる。カルボ
キシル基の保護基としては例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、ベンジルエステル、置換ベンジルエステ
ル、第三ブチルエステル、シクロペンチルエステル、シ
クロヘキシルエステル、フェナシルエステルなどのエス
テル型保護基があげられる。具体的にアミノ酸の側鎖を
保護した化合物として、例えばベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−グリシン、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニン、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン、ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−イソロイシン、ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−セリン、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ト
レオニン、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン、
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ω−
ベンジルエステル、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸 ω−第三ブチルエステル、ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギン、ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−グルタミン酸 ω−ベンジルエステル、ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸 ω−第三
ブチルエステル、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グル
タミン、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン、
α−ベンジルオキシカルボニル−ω−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−リジン、α，ω−ジベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジン、α−ベンジルオキシカルボニル−ω
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン、α，ω−
ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン、α−ベ
ンジルオキシカルボニル−ω−パラトルエンスルホニル
−Ｌ−アルギニン、α−ベンジルオキシカルボニル−ω
−ニトロ−Ｌ−アルギニン、ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニン、ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−チロシン、ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−チロシン、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ト
リプトファン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グリシ
ン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン、ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−バリン、ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロ
イシン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン、ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−トレオニン、ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−プロリン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン酸 ω−ベンジルエステル、ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ω−シクロヘキシル
エステル、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸 ω−
ベンジルエステル、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グル
タミン酸 ω−第三ブチルエステル、ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−グルタミン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−ヒスチジン、α−ｔ−ブトキシカルボニル−ω−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジン、α−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ω−パラトルエンスルホニル−Ｌ−リジン、α
−ｔ−ブトキシカルボニル−ω−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジン、α−ｔ−ブトキシカルボニル−ω−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン、α，ω−
ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン、α−ｔ
−ブトキシカルボニル−ω−パラトルエンスルホニル−
Ｌ−アルギニン、α−ｔ−ブトキシカルボニル−ω−ニ
トロ−Ｌ−アルギニン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロ
シン、ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
チロシン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファ
ン等があげられる。

【００２０】一般式（２）と一般式（３）を反応させて
一般式（１）の化合物を製造する際に、適当な縮合剤を
用いてもよい。具体的にはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、水溶性カルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル等の縮合剤があげられる。一般式（１）で示される化
合物の製造する場合、例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、酢酸エチル、塩化メチレン、アセ
トニトリル、トルエン、テトラヒドロフランといった溶
媒中で行うことができる。また上記の反応に、任意に４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジ
ン等の塩基触媒を使用してもよい。また上記の反応に、
任意にＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール等の添加剤を使用してもよい。反応
温度は−２０度から４０度の間で任意に選ぶことができ
る。

【００２１】反応の結果生成する一般式（１）で示され
る化合物は、対応する下記一般式（６）

【００２２】

【化１２】

【００２３】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｚは上で定義した通
りである）で示される化合物と比べて有機溶媒に対する
溶解性などその物理的性質が大きく改善されている。例
えば下記式（４）で示される

【００２４】

【化１３】

【００２５】２−［（２−アセチルアミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキ
シ］エチル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ネート（以下、ＮＡｃＺＶＡと表記する）の場合、対応
する下記式（７）で示される

【００２６】

【化１４】

【００２７】２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−
６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチ
ル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリネート
（以下、ＺＶＡと表記する）と比較して、室温での酢酸
エチルに対する溶解性はＺＶＡの場合０．０４ｇ／ｄｌ
であるがＮＡｃＺＶＡの場合０．５４ｇ／ｄｌと１０倍
以上に向上している。さらにＮＡｃＺＶＡは室温におい
てアセトニトリルに対しては９．６ｇ／ｄｌ、塩化メチ
レンに対しては５２．７ｇ／ｄｌの溶解性を示す。この
ため反応に適切な溶媒と濃度と温度条件を選択すれば、
通常の溶媒抽出法に従って処理するか、反応終了後析出
した難溶性の析出物、例えばジシクロヘキシルウレアを
濾過するだけで精製が終了する。

【００２８】このようにして得られた一般式（２）で示
される化合物は、プリン塩基部分のＮ−アセチル基とア
ミノ酸部分のＮ保護基を任意の順番で脱保護することに
より、最終的な目的物の、アミノ酸のヌクレオシド類と
のエステルに誘導することができる。プリン塩基部分の
Ｎ−アセチル基を脱保護するには、例えば水やメタノー
ル、エタノールなどの炭素数１〜６のアルコール溶媒中
で例えばアンモニアやその塩、３級のアミン類やその塩
などの塩基を作用させればよい。反応温度は室温から溶
媒還流温度まで任意に選択することができる。アミノ酸
部分のＮ保護基の脱保護は一般に知られている常法に従
って行えばよい。例えばアミノ酸とアシクロビルとのエ
ステルの、アミノ酸のベンジルオキシカルボニル基やｔ
−ブトキシカルボニル基の脱保護は、Antiviral Chemis
try&Chemotherapy (1992) 3(3) p157-164 に記載があ
る。

【００２９】

【実施例】以下、実施例により詳細に説明する。

【００３０】（実施例１） ９−［（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ² −アセチルグアニンから２−
［（２−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートの
合成 ２．６７ｇの９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］−Ｎ² −アセチルグアニンに１００ｍｌのジメチル
ホルムアミドを加え、６０度に加熱して溶解した。この
溶液を室温まで冷却し、３．２７ｇのＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリンと０．１７ｇの４−ジメチル
アミノピリジンと３．３０ｇのジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを加え、室温で１１８時間攪拌した。反応混合
物にさらに同量ずつのＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリンと４−ジメチルアミノピリジンとジシクロヘ
キシルカルボジイミドを加え、室温で１７時間攪拌し
た。析出した白色固体を反応混合物から濾過して、少量
のジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を液体クロマ
トグラフィーで分析した結果、２−［（２−アセチルア
ミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−
９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキ
シ）カルボニル］−Ｌ−バリネートが９９．７％の収率
で得られた。さらに濾液を減圧下濃縮し、得られたオイ
ル状物質を１００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、５０ｍｌ
の水と１０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。水層を１００
ｍｌの酢酸エチルで抽出した後、有機層を１つにあわ
せ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後、室
温に放置した。１時間後に析出した結晶を濾過し、濾液
をさらに室温で１晩放置して析出した結晶を集め、２−
［（２−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートの
分析用サンプルを得た。

【００３１】核磁気共鳴分析（¹Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆） δ ０．８１（６Ｈ，ｄ，iＰｒ−Ｍｅ），１．９３
（１Ｈ，ｍ，iＰｒ−ＣＨ），２．１７（３Ｈ，ｓ，Ａ
ＣＶ−ＮＡｃ），３．６９（２Ｈ，ｍ，ＡＣＶ−３’
Ｈ），３．８６（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ−αＨ），４．０７
−４．２５（２Ｈ，ｍ，ＡＣＶ−４’Ｈ），５．０２
（２Ｈ，ｓ，Ｃｂｚ−ＣＨ２），５．４７（２Ｈ，ｓ，
ＡＣＶ−１’Ｈ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ，Ｃ
ｂｚ−Ｐｈ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｖａｌ−ＮＨ），
８．１２（１Ｈ，ｓ，ＡＣＶ−８Ｈ），１１．８０−１
２．２０（２Ｈ，ｂ，ＡＣＶ−１Ｈ＋２ＮＨ） 質量スペクトル分析（ＦＡＢモード）M 計算値（Ｍ＋Ｈ
⁺ Ｃ23Ｈ29Ｏ7Ｎ6）：５０１．２０９８ 実測値：５
０１．２１１１

【００３２】（実施例２） ９−［（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ² −アセチルグアニンから２−
［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ
−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベン
ジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートの合成 ２．６７ｇの９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］−Ｎ² −アセチルグアニンに５０ｍｌのジメチルホ
ルムアミドを加えて氷温まで冷却した。この混合物に
２．５２ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ンと０．１２ｇの４−ジメチルアミノピリジンと２．２
９ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、氷温で
３時間攪拌した後、室温で１３時間攪拌した。反応混合
物にさらに同量ずつのＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリンと４−ジメチルアミノピリジンとジシクロヘ
キシルカルボジイミドを加え、室温で４８時間攪拌し
た。反応混合物から析出物を濾過し、濾液を減圧下濃縮
してオイル状物質を得た。このオイル状物質を２００ｍ
ｌの酢酸エチルに溶解し、有機層を１００ｍｌの５％硫
酸水素カリウム水溶液で１回、１００ｍｌの飽和食塩水
で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下濃縮してオイル状物質を得た。液体クロマトグラフ
ィーで分析した結果、２−［（２−アセチルアミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カル
ボニル］−Ｌ−バリネートが８１．１％の収率で得られ
た。このオイル状物質を４０ｍｌのエタノールに溶解
し、４．０５ｇのトリエチルアミンを加え、７時間加熱
還流した。反応終了後の混合物を液体クロマトグラフィ
ーで分析した結果、目的の２−［（２−アミノ−１，６
−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メ
トキシ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−バリネートが９−［（２−ヒドロキシエトキ
シ）メチル］−Ｎ² −アセチルグアニンから７７．２％
の収率で得られた。さらに反応混合物を０度に冷却し、
析出した結晶を濾過して少量のエタノールで洗浄した。
得られた結晶を減圧下、５０度で乾燥し、３．３６ｇの
２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートの
結晶を得た。９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］−Ｎ2−アセチルグアニンからの収率は７３．３％
であった。

【００３３】核磁気共鳴分析（¹Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆） δ ０．８３（６Ｈ，ｄ，iＰｒ−Ｍｅ），１．９６
（１Ｈ，ｍ，iＰｒ−ＣＨ），３．６６（２Ｈ，ｍ，Ａ
ＣＶ−３’Ｈ），３．９０（１Ｈ，ｍ，Ｖａｌ−α
Ｈ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ，ＡＣＶ−４’
Ｈ），５．０３（２Ｈ，ｓ，Ｃｂｚ−ＣＨ２），５．３
５（２Ｈ，ｓ，ＡＣＶ−１’Ｈ），６．５１（２Ｈ，
ｓ，ＡＣＶ−２ＮＨ２），７．２５−７．４５（５Ｈ，
ｍ，Ｃｂｚ−Ｐｈ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｖａｌ−Ｎ
Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｓ，ＡＣＶ−８Ｈ），１０．６
３（１Ｈ，ｓ，ＡＣＶ−１Ｈ）

【００３４】（実施例３） ９−［（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ²−アセチルグアニンから２−
［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ
−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベン
ジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートの合成 ２．６７ｇの９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］−Ｎ² −アセチルグアニンに５０ｍｌのアセトニト
リルを加えて氷温まで冷却した。この混合物に２．５２
ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンと０．
１２ｇの４−ジメチルアミノピリジンと２．２９ｇのジ
シクロヘキシルカルボジイミドを加え、氷温で３時間攪
拌した後、室温で８．５時間攪拌した。反応混合物にさ
らに同量ずつのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リンとジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、室温で
４８時間攪拌した。反応混合物から析出物を濾過し、濾
液を減圧下濃縮してオイル状物質を得た。このオイル状
物質を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、有機層を１０
０ｍｌの５％硫酸水素カリウム水溶液で１回、１００ｍ
ｌの飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下濃縮してオイル状物質を得た。液体
クロマトグラフィーで分析した結果、２−［（２−アセ
チルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プ
リン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベンジル
オキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートが４５．７％の
収率で得られた。このオイル状物質を４０ｍｌのエタノ
ールに溶解し、４．０５ｇのトリエチルアミンを加え、
７時間加熱還流した。反応混合物を０度に冷却し、析出
した結晶を濾過して少量のエタノールで洗浄した。得ら
れた結晶を減圧下、５０度で乾燥し、２．５６ｇの２−
［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ
−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベン
ジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートの結晶を得
た。９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−Ｎ²
−アセチルグアニンからの収率は４４．９％であった。

【００３５】（実施例４） ９−［（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ2−アセチルグアニンから２−
［（２−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートの
合成 ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−Ｎ2−ア
セチルグアニン（１．３４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（１２．５ｍｌ）に懸濁させ、０℃に
冷却した。ここにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン（１．２６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチル
アミノピリジン（６１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１．１５ｇ，５．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間かくはんした。さら
に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（０．
２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（０．１０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を追
加し、０℃で２４時間かくはんした。析出した固体をろ
過により除去した。ろ液を高速液体クロマトグラフで分
析したところ２−［（２−アセチルアミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキ
シ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
Ｌ−バリネートが９７．４％の収率で含まれていた。こ
のろ液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加え、５％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ）
および飽和食塩水（５０ｍｌで２回）で洗浄した。有機
層を高速液体クロマトグラフで分析したところ２−
［（２−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートが
９３．９％の収率で含まれていた。この有機層を室温で
放置したところ白色固体が析出し、これをろ過により分
離し、乾燥して、１．１３ｇの２−［（２−アセチルア
ミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−
９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキ
シ）カルボニル］−Ｌ−バリネートを得た。純度９４．
６％で、ジシクロヘキシルウレアは検出されず、収率４
２．７％であった。

【００３６】（実施例５） ９−［（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ2−アセチルグアニンから２−
［（２−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートお
よび２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートの
合成 ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−Ｎ2−ア
セチルグアニン（１．３４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（６．２５ｍｌ）に懸濁させ、０℃に
冷却した。ここにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン（１．２６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチル
アミノピリジン（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１４ｇ，５．５
ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間かくはんした。さら
に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（０．
２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（０．２３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）
を追加し、０℃で２４時間かくはんした。析出した固体
をろ過により除去した。ろ液を高速液体クロマトグラフ
で分析したところ２−［（２−アセチルアミノ−１，６
−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メ
トキシ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−バリネートが９８．９％の収率で含まれてい
た。このろ液に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、５％硫
酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ）および飽和食塩水
（５０ｍｌで２回）で洗浄した。また、最初の水層を酢
酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。ふたつの有機層を合
わせ、高速液体クロマトグラフで分析したところ２−
［（２−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートが
９８．１％の収率で含まれていた。この有機層を減圧濃
縮し、残留物にエタノール（３０ｍｌ）とトリエチルア
ミン（２．７ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加え、１５時間還
流加熱した。反応液を室温まで冷却し、析出した固体を
ろ過により分離し、乾燥して、２．００ｇの２−［（２
−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートを得た。純度９
５．１％、ジシクロヘキシルウレア０．３％、２−
［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ
−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベン
ジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートに対する９
−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニンの比
率は７．８モル％であった。９−［（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ２−アセチルグアニンからの収率
は８３．０％であった。

【００３７】（実施例６） ９−［（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ2−アセチルグアニンから２−
［（２−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートお
よび２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートの
合成 ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−Ｎ2−ア
セチルグアニン（１．３４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（６．２５ｍｌ）に懸濁させ、０℃に
冷却した。ここにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン（１．２６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチル
アミノピリジン（６．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１４ｇ，５．
５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間かくはんした。さ
らに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン
（０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（１．２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびジシ
クロヘキシルカルボジイミド（０．２３ｇ，１．１ｍｍ
ｏｌ）を追加し、０℃で２４時間かくはんした。析出し
た固体をろ過により除去した。ろ液を高速液体クロマト
グラフで分析したところ２−［（２−アセチルアミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カル
ボニル］−Ｌ−バリネートが９９．０％の収率で含まれ
ていた。このろ液を減圧濃縮し、残留物にエタノール
（２０ｍｌ）とトリエチルアミン（２．７ｍｌ，２０ｍ
ｍｏｌ）を加え、１１時間還流加熱した。反応液を室温
まで冷却し、析出した固体をろ過により分離し、乾燥し
て、２．０１ｇの２−［（２−アミノ−１，６−ジヒド
ロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］
エチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−
バリネートを得た。純度９５．０％で、ジシクロヘキシ
ルウレアは検出されず、２−［（２−アミノ−１，６−
ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メト
キシ］エチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
Ｌ−バリネートに対する９−［（２−ヒドロキシエトキ
シ）メチル］グアニンの比率は９．９モル％であった。
９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−Ｎ2−ア
セチルグアニンからの収率は８３．３％であった。

【００３８】（実施例７） ９−［（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル］−Ｎ2−アセチルグアニンから２−
［（２−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートの
合成 ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−Ｎ2−ア
セチルグアニン（８．４６ｇ，純度９４．７５％，３０
ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３７．５ｍｌ）に
懸濁させ、２℃に冷却した。ここにＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリン（７．５４ｇ，３０ｍｍｏ
ｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ，０．３
ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（６．８８ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加え、２℃で２４時間
かくはんした。さらに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリン（１．５１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１．３８ｇ，６．６ｍ
ｍｏｌ）を追加し、２℃で２４時間かくはんした。析出
した固体をろ過により除去した。ろ液を高速液体クロマ
トグラフで分析したところ２−［（２−アセチルアミノ
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−
イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−バリネートが９６．１％の収率で含ま
れていた。

【００３９】（実施例８） ＮＡｃＺＶＡ、ＺＶＡおよ
びジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）の溶解性 試験管に２．５ｍｌの酢酸エチルおよび２−［（２−ア
セチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−
プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベンジ
ルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート（以下ＮＡｃ
ＺＶＡと呼ぶ）を加え懸濁液とし、室温（２０−２５
℃）で１２時間攪拌させた。懸濁液を濾過し、濾液を分
析し、ＮＡｃＺＶＡの酢酸エチルへの溶解度を測定し
た。溶媒をジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）にかえ、同様に溶解度
を測定した。また、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキ
シ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
Ｌ−バリネート（以下ＺＶＡと呼ぶ）およびジシクロヘ
キシルウレア（ＤＣＵ）についても同様に上記４種の溶
媒への溶解度を測定した。結果を表１に示す。

【００４０】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲山 隆 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）で示された化合物を製
   造する方法に於て、 【化１】 （式中、Ｚは任意に保護された水酸基、任意に保護され
   たアミノ基、ヨウ素、塩素、または水素原子、Ｒ¹ は水
   素原子、炭素数が１から１０のアルキル基、アラルキル
   基、任意に保護されたアミノアルキル基、または任意に
   保護されたカルボキシルアルキル基であり、Ｒ²は任意
   に保護されたアミノ基である）下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｚは任意に保護された水酸基、任意に保護され
   たアミノ基、ヨウ素、塩素、または水素原子である）と
   下記一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素数が１から１０のアルキ
   ル基、アラルキル基、任意に保護されたアミノアルキル
   基、または任意に保護されたカルボキシルアルキル基で
   あり、Ｒ² は任意に保護されたアミノ基である）を反応
   させる製造方法。
2. 【請求項２】 反応をジシクロヘキシルカルボジイミド
   存在下で行う請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 反応で副生するジシクロヘキシルウレア
   を濾過により除去する請求項２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（２）においてＺが水酸基、一般
   式（３）がＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
   ン、一般式（１）においてＲ¹ がイソプロピル基、Ｒ²
   がベンジルオキシカルボニルアミノ基でＲ¹ およびＲ²
   の結合する炭素原子の立体配置がＳである請求項１、請
   求項２または請求項３記載の製造方法。
5. 【請求項５】 下記一般式（１）で示される化合物。 【化４】 （式中、Ｚは任意に保護された水酸基、任意に保護され
   たアミノ基、ヨウ素、塩素、または水素原子、Ｒ¹ は水
   素原子、炭素数が１から１０のアルキル基、アラルキル
   基、任意に保護されたアミノアルキル基、または任意に
   保護されたカルボキシルアルキル基であり、Ｒ²は任意
   に保護されたアミノ基である）
6. 【請求項６】 下記式（４）で示される２−［（２−ア
   セチルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−
   プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−ベンジルオ
   キシカルボニル−Ｌ−バリネート。 【化５】