JPH07258222A - Ｐｎａおよびｐｎａ／ｄｎａハイブリッドを製造するための置換ｎ−エチルグリシン誘導体 - Google Patents

Ｐｎａおよびｐｎａ／ｄｎａハイブリッドを製造するための置換ｎ−エチルグリシン誘導体

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JPH07258222A
JPH07258222A JP7054643A JP5464395A JPH07258222A JP H07258222 A JPH07258222 A JP H07258222A JP 7054643 A JP7054643 A JP 7054643A JP 5464395 A JP5464395 A JP 5464395A JP H07258222 A JPH07258222 A JP H07258222A
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Gerhard Breipohl
ゲールハルト・ブライポール
Eugen Dr Uhlmann
オイゲン・ウールマン
Jochen Dr Knolle
ヨーヒエン・クノレ
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉ： 【化１】 〔式中ＰＧは弱酸に不安定なウレタン型またはトリチル
型のアミノ保護基であり、ＸはＮＨ、ＯまたはＳであ
り、ＹはＣＨ2、ＮＨまたはＯであり、そして、Ｂ′は
ヌクレオチド化学で慣用的な塩基であるが、ただしその
環外のアミノまたはヒドロキシル基は適切な知られた保
護基により保護されているものであるか、または塩基置
換化合物である〕のＮ−エチルグリシン誘導体およびｔ
−有機塩基とのその塩。 【効果】 式ＩのＮ−エチルグリシン誘導体はＰＮＡお
よびＰＮＡ／ＤＮＡハイブリッドの製造における試剤と
して用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は同時提出の「ペプチドオ
リゴヌクレオチド誘導体、その製造およびその使用」に
記載のＰＮＡおよびＰＮＡ／ＤＮＡハイブリッドを製造
するための新規な置換Ｎ−エチルグリシン誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ペプチドまたはポリアミド核酸（ＰＮ
Ａ）はＤＮＡ類似化合物であり、そのデオキシリボース
ホスフェート骨格はペプチドオリゴマーにより置換され
ている。これまでの文献記載（例えばMichael Egholm,
Peter E.Nielsen, Rolf.H, BergおよびOle Buchardt, S
cience 1991, 254, 1497-1550；Ole Buchardt, Michael
Egholm, Peter E.NielsenおよびRolf H.Berg, WO 92／2
0702）の合成では、単量体のアミノ基の一時的な保護基
として、酸に不安定なｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂ
ｏｃ）保護基を使用しており、これを、例えばトリフル
オロ酢酸のような中〜強酸により除去している。オリゴ
マーの固相合成は、例えばMerrifield（B.Merrifield,
J.Am.Chem.Soc., 1963, 85, 2149）により記載されたと
おり、慣用的なペプチド合成方法に従って行われる。Ｐ
ＮＡオリゴマーは慣用的には液体フッ化水素を用いて強
酸により除去される。
【０００３】トリフルオロ酢酸による処理を反復し、そ
の後、フッ化水素を用いて分解することは、ヌクレオシ
ド連結がこれらの条件下では安定でないため、混合ＰＮ
Ａ／ＤＮＡ配列の合成には適合しない。特に、プリンヌ
クレオチドデオキシグアノシンおよびデオキシアデノシ
ンは強酸によりＮ−グリコシド結合上で急速に分解す
る。更に、このような分子の合成のためには、慣用的な
ＤＮＡ合成装置を用い、その装置において用いられる化
学構造の大部分を保持することが特に望ましい。これは
また、このような装置を用いたＰＮＡ配列の製造にも適
用される。従って本発明の目的は、ＰＮＡおよびＰＮＡ
／ＤＮＡハイブリッドの簡単な構築並びに自動合成装置
の使用を可能にするグリシン誘導体を提供することであ
る。
【０００４】この目的のために適する物質は、下記式
Ｉ：
【化１０】 〔式中ＰＧは、例えば１−（１−アダマンチル）１−メ
チルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、１−（３,５
−ジ−ｔ−ブチルフェニル）１−メチルエトキシカルボ
ニル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）および１−メチル−１−（４
−ビフェニル）エチルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、
３,５−ジメトキシフェニル−２−プロピル−２−オキ
シカルボニル（Ｄｄｚ）のような、弱酸に不安定なウレ
タン型のアミノ保護基、または、トリフェニル（Ｔｒ
ｔ）、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル（Ｍ
ｍｔ）、（４−メチルフェニル）ジフェニルメチル（Ｍ
ｔｔ）、ジ−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル
（Ｄｍｔ）および９−（９−フェニル）キサンテニル
（Ｐｉｘｙｌ）のような弱酸に不安定なトリチル型アミ
ノ保護基であり、
【０００５】ＸはＮＨ、ＯまたはＳ、好ましくはＮＨま
たはＯであり、ＹはＣＨ2、ＮＨまたはＯ、好ましくは
ＣＨ2であり、そして、Ｂ′は、ヌクレオチド化学で慣
用的な塩基、例えばアデニン、シトシン、グアニン、チ
ミンおよびウラシルのような天然の塩基、または、プリ
ン、２,６−ジアミノプリン、７−デアザアデニン、７
−デアザグアニン、Ｎ4Ｎ4−エタノシトシン、Ｎ6Ｎ6−
エタノ−２,６−ジアミノプリン、５−メチルシトシ
ン、５−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニルウラシル、５−（Ｃ3
〜Ｃ6）アルキニルシトシン、５−フルオロウラシルお
よびシュードイソシトシンのような非天然の塩基、ただ
しこれら全ての環外のアミノまたはヒドロキシル基はベ
ンゾイル、イソブタノイル、アセチル、フェノキシアセ
チル、４−（ｔ−ブチル）ベンゾイル、４−（ｔ−ブチ
ル）フェノキシアセチル、４−（メトキシ）ベンゾイ
ル、２−（４−ニトロフェニル）エチルオキシカルボニ
ル、２−（２,４−ジニトロフェニル）エチルオキシカ
ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ジフ
ェニルカルバモイルまたはホルムアミジン保護基のよう
な適当な知られた保護基、好ましくは、ヘンゾイル、イ
ソブタノイル、アセチル、フェノキシアセチル、４−
（ｔ−ブチル）ベンゾイルまたは４−（メトキシ）ベン
ゾイル基により、また、グアニンの場合は、２−Ｎ−ア
セチルと６−Ｏ−ジフェニルカルバモイルの組み合わせ
により、保護されているものであるか、または、塩基置
換化合物、例えば、イミダゾール、トリアゾールまたは
ニトロイミダゾールである〕の化合物およびその塩、好
ましくは、例えばトリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな第３有機塩基との塩である。
【０００６】ＹがＣＨ2であるような式Ｉの化合物は、
例えば、下記式II：
【化１１】 〔式中、ＰＧおよびＸは上記定義したとおりであり、そ
して、Ｒ1は水素または例えばメチル、エチル、ブチル
または２−（メトキシエトキシ）エチルのようなエステ
ル保護基である〕の化合物を、下記式III：
【０００７】
【化１２】 〔式中、Ｂ′は上記定義したとおりであり、そしてＹは
ＣＨ2である〕の化合物と、例えばカルボジイミド、ホ
スホニウム試薬、ウロニウム試薬、酸ハロゲン化物また
は活性エステルのようなペプチド化学で従来用いられて
いるカップリング剤を用いて、例えばＤＭＦ、アセトニ
トリル、ジクロロメタンのような適当な溶媒またはその
混合物中、０℃〜４５℃、好ましくは室温で反応させ
て、下記式IV：
【０００８】
【化１３】 〔式中、ＰＧ、Ｘ、Ｂ′およびＲ1は上記定義したとお
りである〕の化合物とし、その後、例えばジオキサン、
水、テトラヒドロフラン、メタノールのような適当な溶
媒またはその混合物中、０℃〜５０℃、好ましくは室温
で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化
カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の溶液を用いた
弱アルカリ条件下、または、水中の例えばトリエチルア
ミンのような第３アミン化合物により、あるいは、エス
テラーゼまたはリパーゼを用いて酵素的に、エステル保
護基Ｒ1を除去することにより、この化合物を式Ｉの化
合物に変換することにより得ることができる。
【０００９】ペプチド合成において従来用いられる活性
化方法は、例えば、Houben-Weylの有機化学の方法（Met
hoden der organischen Chemie, １５／２巻、Georg Th
ieme Verlag Stuttgart 1974）に記載されており、ま
た、別の試薬は、特定の参考文献に記載されており、例
えば、BOP（B. Castro, J.R. Dormoy, G. EvinおよびC.
Selve, Tetrahedron Lett, 1975, 1219-1222）、PyBOP
（J.Coste, D. Le-NguyenおよびB. Castro, Tetrahedro
n Lett, 1990, 205-208）、BroP（J. Coste, M. -N. Du
four, A. PantaloniおよびB. Castro, Tetrahedron Let
t. 1990, 669-672）、PyBroP（J. Coste, E. Frerot,
P. JouinおよびB. Castro, TetrahedronLett. 1991, 19
67-1970）およびウロニウム試薬、例えばHBTU（V. Dour
toglou,B. Gross, V. Lambropoulou, C. Zioudrou, Syn
thesis 1984, 572-574）、TBTU、TPTU、TSTU、TNTU（R.
Knorr, A. Trzeciak, W. BannwarthおよびD. Gillesse
n, Tetrahedron Letters 1989, 1927-1930）、TOTU（EP
-A-0460446）、HATU（L.A. Carpino, J. Am. Chem. So
c., 1993, 115, 4397-4398）、HAPyU、TaPipU（A.Ehrli
ch, B. Rothemund, M. Brudel, M. Beyermann, L.A. Ca
rpinoおよびM. Bienert, Tetrahedron Lett., 1993, 47
81-4784）、BOI（K. Akaji, N. Kuriyama,T. Kimura,
Y. FujiwaraおよびY. Kiso, Tetrahedron Lett. 1992,
3177-3180）または酸クロリドまたは酸フッ化物（L.A.
Carpino, H.G. Chao, M. BeyermannおよびM. Bienert,
J. Org. Chem., 56（1991）, 2635；J. -N. Bertho, A.
Loffet, C. Pinel, F. ReutherおよびG. Sennyey, E.
GiraltおよびD. Andreu編、Peptides 1990, Escom Scie
nce Publishers B.V. 1991, pp. 53-54；J. Greenおよ
びK. Bradley, Tetrahedron 1993, 4141-4146）、２,
４,６−メシチレンスルホニル−３−ニトロ−１,２,４
−トリアゾリド（MSNT）（B. Blankemeyer-Menge, M. N
imitzおよびR. Frank, Tetrahedron Lett. 1990, 1701-
1704）、２,５−ジフェニル−２,３−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−ヒドロキシチオフェンジオキシド（TDO）
（R. Kirstgen, R.C. Sheppard, W. Steglich, J. Che
m. Soc. Chem. Commun. 1987, 1870-1871）または活性
エステル（D. Hudson, Peptide Res.,1990, 51-55）等
がある。
【００１０】好ましくは、カルボジイミド、例えば、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカ
ルボジイミドを使用する。好ましく用いられるその他の
試薬は、ホスホニウム試薬、例えばＰｙＢＯＰまたはＰ
ｂＢｒｏＰ、ウロニウム試薬、例えばＨＢＴＵ、ＴＢＴ
Ｕ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵまたはＨ
ＡＴＵ、ＢＯＩまたは酸クロリドまたは酸フッ化物であ
る。
【００１１】式IIの化合物を合成するためには、アミノ
エチルグリシン、ヒドロキシエチルグリシン、メルカプ
トエチルグリシンまたはその相当するエステルに、弱酸
に不安定な相当する保護基を付与する。弱酸に不安定な
保護基は、それ自体文献記載の方法を用いて、またはそ
の変法により、導入する。適当な試薬の例は、ｔ−Bume
ocフッ化物、Ａｄｐｏｃアジド、Ｂｐｏｃアジド、Ｄｄ
ｚ（フェニル）カーボネート、Ｔｒｔ Ｃｌ、Ｍｔｔ Ｃ
ｌ、Ｍｍｔ Ｃｌ、Ｄｍｔ Ｃｌ、ＰｉｘｙｌＣｌであ
る。この反応において、アミノエチルグリシンの溶解度
は、例えばビストリメチルシリルアセトアミドのような
慣用的なシリル化試薬と反応させることにより、酸官能
基を同時に保護しながら、改善することができる。保護
基試薬との反応の後、反応混合物に水またはアルコール
を添加することにより、この一時的な保護基を除去す
る。出発物質として用いるアミノエチルグリシンまたは
相当するアミノエチルグリシンエステルは、文献記載の
方法で製造する（E.P. Heimer, H.E. Gallo-Torres, A.
M. Felix, M. Ahmad, T.J. Lambros, F. Scheidlおよび
J. Meienhofer, Int. J. Peptide Protein Res., 23, 1
984,203-211）。２−アミノエチルグリシン（Ｈ−Ａｅ
ｇ−ＯＨ）。
【００１２】アミノエチルグリシンの製造のための更に
別の方法は、グリオキシル酸をエチレンジアミンを用い
た還元的アミノ化に付すことよりなり、これは、同時に
提出の「アミノエチルグリシンの製造方法」と題された
出願に記載されている。
【００１３】２−ヒドロキシエチルグリシンまたは２−
メルカプトエチルグリシンは、例えば、グリオキシル酸
またはグリオキシルエステルを、Ｐｄ／Ｃ上の水素を用
いて、または、２−メルカプトエチルグリシンの場合は
好ましくはナトリウムシアノボロハイドライドまたはナ
トリウムトリアセトキシボロハイドライドを還元剤とし
て用いて、アミノエタノールまたはシステアミンによる
還元的アミノ化に付すことにより合成される。
【００１４】２−メルカプトエチルグリシンから誘導さ
れる式Ｉの化合物は、まず、２−メルカプトエチルアミ
ンまたはその塩酸塩を相当するトリフェニル誘導体、例
えばそのハロゲン化物またはアルコールと酢酸または酢
酸／水混合物中で反応させることにより得ることもでき
る。酸性条件下では、反応は好ましくは、相当するトリ
チルカチオンを介して２−メルカプトエチルアミンのイ
オウ上で行う。Ｍｍｔ基を導入するためには（４−メト
キシフェニル）ジフェニルメチルクロリドの使用が好ま
しく、そして、Ｄｍｔ基を導入するためにはジ−（４−
メトキシフェニル）フェニルメチルクロリドの使用が好
ましい。その後、適当な溶媒中、例えばＤＭＦ中、有機
補助塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンを用い
て、ハロ酢酸エステル、好ましくはブロモ酢酸エステル
と反応させることにより、アミノ基をアルキル化する。
得られる式II（式中、ＰＧがトリチル型の保護基であ
り、ＸがＳであり、そしてＲ1がエステル保護基であ
る）の化合物を、その後上記した方法で反応させること
により相当する式Ｉの化合物を得る。
【００１５】式IIIの核酸塩基の酢酸誘導体は、相当す
る核酸塩基または環外のヒドロキシルまたはアミノ官能
基において保護された核酸塩基を、クロロ酢酸、ブロモ
酢酸、ヨード酢酸またはこれらのエステルを用いてアル
キル化することにより保持できる。好ましくは、選択的
アルキル化のために、一時的な保護基を核酸塩基上に更
に導入する。核酸塩基に適する保護基は、弱酸に不安定
な保護基ＰＧと適合性を有するような全ての保護基であ
る。環外のアミノ官能基のために好ましく用いられる保
護基は、例えば、ベンゾイル、イソブタノイル、アセチ
ル、フェノキシアセチル、４−（ｔ−ブチル）ベンゾイ
ル、４−（ｔ−ブチル）フェノキシアセチル、４−（メ
トキシ）ベンゾイル、２−（４−ニトロフェニル）エチ
ルオキシカルボニル、２−（２,４−ジニトロフェニ
ル）エチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル、ジフェニルカルバモイルまたはホルムア
ミジン基である。
【００１６】特に好ましい基は、ベンゾイル、イソブタ
ノイル、４−（ｔ−ブチル）ベンゾイル、２−（４−ニ
トロフェニル）エチルオキシカルボニル、２−（２,４
−ジニトロフェニル）エチルオキシカルボニル、９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル、４−（メトキシ）ベン
ゾイルまたはパラ−（ｔ−ブチル）フェノキシアセチル
またはパラニトロフェニル−２−エチルオキシカルボニ
ル基であり、そして、グアニンの場合は、２−Ｎ−アセ
チルと６−Ｏ−ジフェニルカルバモイル基の組み合わせ
である。
【００１７】ＹがＣＨ2である式Ｉの化合物の製造のた
めの別の方法は、下記式II：
【化１４】 〔式中、ＰＧおよびＸは上記定義したとおりであり、そ
して、Ｒ1は水素または一時的なシリル保護基、例えば
トリメチルシリルである〕の化合物を、下記式Ｖ： Ｂ′−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ2 （Ｖ） 〔式中、Ｂ′は上記定義したとおりであり、そして、Ｒ
2はハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素、または
活性エステルの基、例えばＯＢｔ、ＯＯｂｔ、ＯＰｆ
ｐ、ＯＮＳｕである〕の化合物と、適当な溶媒、例えば
ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジクロロメタンまた
はその混合物中、０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃
で反応させることであるが、場合により、慣用的なシリ
ル化試薬、例えばビストリメチルシリルアセトアミドと
反応させることにより式IIの化合物における酸官能基を
一時的に保護し、この一時的な保護基は、式Ｖの化合物
との反応の後、反応混合物に水またはアルコールを添加
することにより除去することが可能であるように反応さ
せる。
【００１８】ＹがＣＨ2である式Ｉの化合物の製造のた
めの更に別の方法は、下記式II：
【化１５】 〔式中、ＰＧおよびＸは上記定義したとおりであり、そ
して、Ｒ1はエステル保護基、例えばメチル、エチル、
ブチル、２−（メトキシエトキシ）エチル等である〕の
化合物を補助的な塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−
エチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンを
用いて適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジク
ロロメタンまたはＤＭＦ中、ハロ酢酸誘導体、例えばク
ロロアセチルクロリド、ブロモアセチルブロミド、ブロ
モアセチルクロリドまたはヨードアセチルクロリドと反
応させて、下記式VI：
【００１９】
【化１６】 〔式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＢｒ
またはＣｌであり、特に好ましくはＣｌであり、そし
て、ＰＧ、ＸおよびＲ1は上記定義したとおりである〕
の化合物とし、この式VIの中間体を適当な溶媒中、例え
ばＤＭＦまたはＮＭＰ中、場合により保護された核酸塩
基Ｂ′および補助的な塩基、例えば炭酸カリウムと反応
させて、式IV：
【００２０】
【化１７】 の化合物とし、その後、この化合物を、適当な溶媒、例
えばジオキサン、水、テトラヒドロフラン、メタノー
ル、またはその混合物中、０〜５０℃、好ましくは室温
で、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化リチウムまたは水酸化カリウムの溶液を用いる
か、または、エステラーゼまたはリパーゼを用いて酵素
的に、エステル保護基Ｒ1を除去することにより、式Ｉ
の化合物に変換することよりなる。
【００２１】ＹがＯまたはＮＨであるような式Ｉの化合
物は、下記式II：
【化１８】 〔式中、ＰＧおよびＸは上記定義したとおりであり、そ
して、Ｒ1はエステル保護基、例えばメチル、エチル、
ブチルまたは２−（メトキシエトキシ）エチルである
か、または一時的なエステル保護基、例えばトリメチル
シリルである〕の化合物を、下記式VII： Ｂ′−Ｙ−ＣＯ−Ｒ3 （VII） 〔式中、Ｂ′は上記定義したとおりであり、ＹはＯまた
はＮＨであり、そして、Ｒ3はＣｌ、ＯＮｐまたはＯＮ
Ｓｕである〕の化合物と、適当な溶媒、例えばＤＭＦ、
アセトニトリルまたはジクロロメタン、またはその混合
物中、０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃で反応さ
せ、その後、適当な溶媒、例えばジオキサン、水、テト
ラヒドロフラン、メタノールまたはその混合物中、０〜
５０℃、好ましくは室温で、アルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カ
リウムの溶液を用いるか、または、エステラーゼまたは
リパーゼを用いて酵素的に、エステル保護基Ｒ1を除去
することにより得られる。
【００２２】この後者の反応のための出発物質として必
要なＮ−アミノ−またはＮ−ヒドロキシ−核酸塩基は、
例えばK. Kohda, I. Kobayashi, K. Itano, S. Asano,
Y. Kawazoeの記載による（Tetrahedron 49, 3947-3958
（1993））知られた方法を用いて得られ、次に、ホスゲ
ンまたはクロロギ酸エステルと反応させて式VIIのカー
バメートまたはカーボネートが得られる。
【００２３】アミノ酸を表示するために用いる略語は、
Europ. J. Biochem., 138, ９（1984）に記載されてい
るとおり、ペプチドケミストリーで慣用の３文字コード
に対応する。使用したその他の略語を以下に記載する。 Aeg Ｎ−（２−アミノエチル）グリシル、 -NH-CH2-CH2-NH-CH2-CO- Aeg(AMeOBz) Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（(９
−（Ｎ6−４−メトキシベンゾイル）アデノシル）アセ
チル）グリシル Aeg(CBz) Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（(１
−（Ｎ4−ベンゾイル）シトシル）アセチル）グリシル Aeg(CMeOBz) Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（(１
−（Ｎ4−４−メトキシベンゾイル）シトシル）アセチ
ル）グリシル Aeg(CtBuBz) Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（(１
−（Ｎ4−４−ｔ−ブチルベンゾイル）シトシル）アセ
チル）グリシル Aeg(GiBu) Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−((９−
(Ｎ2−イソブタノイル）グアノシル）アセチル）グリシ
ル Aeg(G2-Ac.4-Dpc) Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−
（(９−（Ｎ2−アセチル−Ｏ4−ジフェニルカルバモイ
ル）グアノシル）グリシル Aeg(Im) Ｎ−（２−アミノ）エチル−Ｎ−（（１
−イミダゾリル）アセチル）グリシル
【００２４】Aeg(Im4-Nitro) Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ−（（１−（４−ニトロ）イミダゾリル）アセ
チル）グリシル Aeg(T) Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（（１
−チミニル）アセチル）グリシル Aeg(Triaz) Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（（１
−（１,２,４）トリアゾリル）アセチル）グリシル Bnpeoc ２,２−〔ビス（４−ニトロフェニ
ル）〕エトキシカルボニルBoc ｔ−ブチルオ
キシカルボニル BOI ２−(ベンゾトリアゾール−１−イル）
オキシ−１,３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフ
ルオロホスフェート） BOP ベンゾトリアゾリル−１−オキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート BroP ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート BSA Ｎ,Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）ア
セトアミド But ｔ−ブチル Bz ベンゾイル
【００２５】Bzl ベンジル Cl-Z ４−クロロベンジルオキシカルボニル CPG コントロール多孔性ガラス DBU １,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウ
ンデク−７−エン DCM ジクロロメタン Ddz ３,５−ジメトキシフェニル−２−プロ
ピル−２−オキシカルボニル DMF ジメチルホルムアミド Dmt ジ−（４−メトキシフェニル）フェニル
メチル Dnpeoc ２−（２,４−ジニトロフェニル）エト
キシカルボニル Dpc ジフェニルカルバモイル FAM フルオレセインラジカル Fm ９−フルオレニルメチル Fmoc ９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル H-Aeg-OH Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン
【００２６】HAPyU Ｏ−（７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル)−１,１,３,３−ビス−（テトラメ
チレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート HATU Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１
−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート HBTU Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル)
−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール HONSu Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド HOObt ３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−
ジヒドロベンゾトリアジン iBu イソブタノイル MeOBz ４−メトキシベンゾイル Mmt ４−メトキシトリフェニルメチル Moz ４−メトキシベンジルオキシカルボニル MSNT ２,４,６−メシチレンスルホニル−３−
ニトロ−１,２,４−トリアゾリド
【００２７】Mtt ４−メチルフェニルジフェ
ニルメチル NBA ニトロベンジルアルコール NMP Ｎ−メチルピロリジン Oeg Ｎ−（２−オキシエチル）グリシル、-O
-CH2-CH2-NH-CH2-CO-pixyl ９−（９−フェニ
ル）キサンテニル PyBOP ベンゾトリアゾリル−１−オキシ−トリ
ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート PyBrop ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート TAPipU Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１
−イル)−１,１,３,３−ビス−（ペンタメチレン）ウロ
ニウムテトラフルオロボレート TBTU Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル)
−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレート tBu ｔ−ブチル tBuBz ４−ｔ−ブチルベンゾイル TDBTU Ｏ−(３,４−ジヒドロ−４−オキソ−
１,２,３−ベンゾトリアジン−３−イル)−１,１,３,３
−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００２８】TDO ２,５−ジフェニル−２,３
−ジヒドロ−３−オキソ−４−ヒドロキシチオフェンジ
オキシド Teg Ｎ−（２−チオエチル）グリシル、-S-C
H2-CH2-NH-CH2-CO- TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン TNTU Ｏ−〔(５−ノルボネン−２,３−ジカル
ボキシイミド〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート TOTU Ｏ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）
メチレン）−アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレート TPTU Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１
−ピリジル)−１,１,３,３′−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート Trt トリチル TSTU Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル)−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト Ｚ ベンジルオキシカルボニル MS(ES+) エレクトロスプレー質量スペクトル（陽
イオン） MS(ES-) エレクトロスプレー質量スペクトル（陰
イオン） MS(DCI) 脱着化学イオン化質量スペクトル MS(FAB) 高速原子衝撃質量スペクトル
【００２９】実施例１ Ｎ−（ヒドロキシエチル）グリシン、Ｈ−Ｏｅｇ−ＯＨ グリオキシル酸１水和物４６ｇを水１０００mlに溶解
し、次に２−アミノエタノール３０.２mlを撹拌冷却し
ながら添加した。混合物を触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１０
ｇで処理し、室温および水素圧１０barでオートクレー
ブ中水素添加した。後処理のために、触媒を吸引濾過し
て除き、濾液を真空下に濃縮乾固した。残存物を少量の
トルエンを用いて２回蒸留した。この粗生成物を熱メタ
ノール２５０mlを用いて分解し、温時吸引濾過し、少量
のメタノールで洗浄し、次にデシケーター中で乾燥し
た。 収量：４９.５６ｇ 融点：１７８〜１８０℃、分解 Ｒf＝０.３６（ｎ−ブタノール／酢酸／水／酢酸エチル
１：１：１：１） ＭＳ（ＤＣＩ）：１２０（Ｍ＋Ｈ)+
【００３０】実施例２ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−
（ヒドロキシエチル）グリシン、Ｈ−Ｏｅｇ（Ｆｍｏ
ｃ）−ＯＨ、の合成 炭酸水素ナトリウム１０.０８ｇを水１５０mlに溶解
し、次にＮ−（ヒドロキシエチル）グリシン７.１５ｇ
を撹拌しながら添加した。約５分後、透明な溶液が得ら
れ、ジオキサン３００ml中Ｆｍｏｃ−ＯＮＳｕ ２０.２
２ｇを激しく撹拌しながら滴下添加した。室温で３時間
撹拌を継続し、次に混合物を４℃で一夜放置した。溶液
を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで真空下に
濃縮した。残存物を水１００mlに溶解し、硫酸水素カリ
ウム溶液を少しずつ添加しながらpHを２に調節した。次
に混合物を３回、各々酢酸エチル１５０mlを用いて抽出
し、有機相を４回、各々水５０mlを用いて洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を真空下
にロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残存物を
ジイソプロピルエーテル２００mlで処理し、磨砕し、こ
れにより結晶化させた。混合物を一夜放置し、沈殿を吸
引濾過し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再
結晶させた。得られた生成物を吸引濾過し、デシケータ
ー中で乾燥した。 収量：１５.８ｇ 融点：１１４〜１１６℃、分解 Ｒf＝０.６２（ｎ−ブタノール／酢酸／水 ３：１：
１） ＭＳ（ＥＳ+）：３４２（Ｍ＋Ｈ)+
【００３１】実施例３ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−
（４−メトキシフェニルジフェニルメトキシエチル）グ
リシン、Ｍｍｔ−Ｏｅｇ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ、の合成 Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−（ヒド
ロキシエチル）グリシン１４.７４ｇをピリジン１６０m
lに溶解し、４−メトキシフェニルジフェニルメチルク
ロリド１３.３１ｇを添加した。混合物を室温で２時間
撹拌し、４℃で一夜放置した。次に溶媒をロータリーエ
バポレーターで真空下に蒸発させ、残存物を酢酸エチル
３００mlに溶解し、混合物を３回、各々重炭酸塩の飽和
水溶液３０mlを用いて抽出した。次に抽出液を更に３
回、各々水３０mlを用いて洗浄し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を約７０mlにな
るまで濃縮し、撹拌しながらジイソプロピルエーテル７
００mlに滴加した。沈殿した生成物を吸引濾過し、デシ
ケーター中で乾燥した。 収量：１９.９５ｇ Ｒf＝０.４５（酢酸エチル／メタノール／トリエチルア
ミン ６０：４０：１) ＭＳ（ＦＡＢ／ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：６５８.３（Ｍ＋
２Ｎａ)+
【００３２】実施例４ Ｎ4−（４−メトキシベンゾイル）シトシン 実施例４ａ シトシン（１１.１ｇ）を乾燥ピリジン（２５０ml）に
懸濁した。次にシリンジを用いて、４−メトキシベンゾ
イルクロリド（１７.０６ｇ）を滴下添加した。実質的
に透明の溶液が形成され、このものより約１０分後に沈
殿が析出した。室温で約１.５時間撹拌を継続し、次に
沈殿を濾過した。沈殿は所望の生成物であった。 収量：２０.５ｇ ＭＳ（ＥＳ+）：２４６（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.７７（ジクロロメタン：イソプロパノール／
８：２）
【００３３】実施例４ｂ シトシン（２.８ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１００ml）中に懸
濁し、トリエチルアミン（２ml）で処理した。次にシリ
ンジを用いて、無水４−メトキシ安息香酸（７.２ｇ）
を滴下添加した。実質的に透明な溶液が形成され、この
ものよりその後沈殿が析出した。室温で約２時間撹拌を
継続し、次に沈殿を濾過した。沈殿は所望の生成物であ
った。 収量：５.９ｇ ＭＳ（ＥＳ+）：２４６（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.７７（ジクロロメタン：イソプロパノール／
８：２）
【００３４】実施例５ Ｎ4−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ′−メトキシカ
ルボニルメチルシトシン Ｎ4−（４−メトキシベンゾイル）シトシン（１２.２５
ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５０ml）に懸濁し、水素化ナトリ
ウム（１.２５ｇ）を少しずつ添加した。水素の発生が
止まるまで６０℃で短時間混合物を加熱した。次にメチ
ルブロモアセテート（４.７５ml）をシリンジを用いて
室温で滴下添加した。室温で１時間撹拌を継続し、次に
混合物をメタノール中二酸化炭素少量で処理した。溶媒
を真空下で蒸発させ、残存物をジクロロメタンで処理
し、次に濾過した。濾過残渣もまた少量の水で洗浄し、
次に真空下に乾燥した。 収量：１２.８６ｇ 融点：２１９℃ ＭＳ（ＥＳ+）：３１８（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.７１（ｎ−ブタノール：酢酸：水／３：１：
１）
【００３５】実施例６ Ｎ4−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ1−カルボキシメ
チルシトシン Ｎ4−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ1−メトキシカル
ボニルメチルシトシン（１２.５ｇ）を水（１００ml）
に懸濁し、メチルエステルが加水分解されるまでpHをチ
ェック（pH１２）しながら０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を滴下添加した。反応の進行をＴＬＣでモニター
した。次に反応溶液を濾過し、濾液のpHを２Ｍ硫酸水素
カリウム溶液を用いて３とし、その間、生成物が沈殿し
た。沈殿物を濾過し、少量の冷水で洗浄し、真空下に乾
燥した。 収量：１１.５ｇ 融点：２７０〜２７５℃、分解 ＭＳ（ＥＳ+）：３０４（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.５３（ｎ−ブタノール：酢酸：水／３：１：
１）
【００３６】実施例７ Ｎ4−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）シトシン シトシン（１１.１ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５０ml）中に
懸濁し、トリエチルアミン（１５.４ml）を添加した。
次に４−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド（１８.６ml）
をシリンジを用いて滴下添加した。次に室温で約４時間
撹拌を継続し、更に４−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド
（３.７ml）を添加した。更に２時間後、少量のメタノ
ールを添加することにより反応を停止した。溶媒を真空
下に除去し、残存物をジクロロメタンおよび水で処理し
た。この工程で沈殿した固体は所望の物質であった。沈
殿を濾過し、真空下に乾燥した。 収量：１５.７ｇ ＭＳ（ＤＣＩ）：２７２（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.５５（ジクロロメタン：メタノール／９：１）
【００３７】実施例８ Ｎ4−(４−ｔ−ブチルベンゾイル)−Ｎ1−メトキシカル
ボニルメチルシトシン Ｎ4−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）シトシン（１４.９
６ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５０ml）に懸濁し、水素化ナト
リウム（１.３２ｇ）を少しずつ添加し、水素の発生が
停止するまで室温で１時間混合物を撹拌した。次にメチ
ルブロモアセテート（５.２ml）をシリンジを用いて室
温で滴下添加した。室温で１時間撹拌を継続し、次にメ
タノール（１０ml）を添加した。溶媒を真空下に蒸発さ
せ、残存物をジクロロメタンと水との間に分配した。有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
次に真空下に濃縮した。得られた粗生成物をイソプロパ
ノールから再結晶させ、次に真空下に乾燥した。 収量：８.０ｇ 融点：１８９〜１９３℃、分解 ＭＳ（ＤＣＩ）：３４４（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.７２（ジクロロメタン：メタノール／９：１）
【００３８】実施例９ Ｎ4−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−Ｎ1−カルボキシ
メチルシトシン Ｎ4−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−Ｎ1−メトキシカ
ルボニルメチルシトシン（８.０ｇ）をジオキサン（５
０ml）および水（１０ml）の混合物に溶解し、室温で撹
拌しながら２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下添加した
（pH１１〜１２）。メチルエステルの加水分解の完了が
ＴＬＣにより確認された時点で、反応溶液のpHを２Ｍ硫
酸水素カリウム溶液を用いて３とした。析出した沈殿を
吸引濾過した。この粗生成物を炭酸ナトリウム溶液に溶
解し、２Ｍ硫酸水素カリウム溶液を添加することにより
再沈殿させた。生成物を吸引濾過し、少量の水で洗浄
し、真空下に乾燥した。 収量：６.６２ｇ 融点：２８５℃から、分解 ＭＳ（ＤＣＩ）：３３０（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.２（ジクロロメタン：メタノール／９：１）
【００３９】実施例１０ Ｎ4−（ベンゾイル）シトシン シトシン（５.５５ｇ）を乾燥ピリジン（１００ml）に
懸濁した。シリンジを用いてベンゾイルクロリド（６.
４ml）を滴下添加した。実質的に透明な溶液が形成さ
れ、このものから約５分後に沈殿が析出した。室温で約
２時間撹拌を継続し、つぎにメタノール（１００ml）を
添加し、混合物を真空下に濃縮した。残存物をイソプロ
パノールとともに撹拌し、濾過し、少量のメタノールお
よびジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥した。 収量：１０.１ｇ 融点：＜３０５℃ ＭＳ（ＤＣＩ）：２１６（Ｍ＋Ｈ)+
【００４０】実施例１１ Ｎ4−（ベンゾイル）−Ｎ1−メトキシカルボニルメチル
シトシン Ｎ4−（ベンゾイル）シトシン（４.３ｇ）を乾燥ＤＭＦ
（６０ml）中に懸濁し、水素化ナトリウム（０.４８
ｇ）を少しずつ添加した。水素の発生が停止するまで混
合物を４０℃で短時間加熱した。次にメチルブロモアセ
テート（２.１ml）をシリンジを用いて室温で滴下添加
した。室温で２.５時間撹拌を継続し、次に混合物をメ
タノール（１０ml）で処理した。溶媒を真空下に蒸発さ
せ、残存物をジクロロメタンで処理し、次に濾過した。
濾過残渣も少量の水で洗浄し、次に真空下に乾燥した。 収量：６.４５ｇ 融点：２３４℃ ＭＳ（ＤＣＩ）：２８８（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.８５（酢酸エチル：メタノール／８：２）
【００４１】実施例１２ Ｎ4−（ベンゾイル）−Ｎ1−カルボキシメチルシトシン Ｎ4−（ベンゾイル）−Ｎ1−メトキシカルボニルメチル
シトシン（５.８５ｇ）をジオキサン（８０ml）と水
（４０ml）の混合物中に溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウ
ム水溶液（１１.２５ml）を室温で撹拌しながら滴下添
加した（pH１１〜１２）。メチルエステル加水分解が終
了したことがＴＬＣで確認された時点で、反応溶液のpH
を２Ｍ硫酸水素カリウム溶液を用いて３とした。析出し
た沈殿を吸引濾過した。この粗生成物を炭酸ナトリウム
溶液に溶解し、２Ｍ硫酸水素カリウム溶液を添加するこ
とにより再沈殿させた。生成物を吸引濾過し、少量の水
で洗浄し、真空下に乾燥した。 収量：５.８４ｇ 融点：２８３〜２８６℃から、分解 ＭＳ（ＥＳ+）：２７４（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.１５（酢酸エチル：メタノール／８：２）
【００４２】実施例１３ Ｎ4−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）シトシン シトシン（１１.１ｇ）を乾燥ピリジン（２５０ml）に
懸濁し、次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２１.８
ｇ）および４−ジメチルアミノピリジンスパチラ１杯分
を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌し、その間ち
密な沈殿が形成した。反応溶液を冷却し、沈殿を吸引濾
過した。沈殿を熱条件下水とともに撹拌し、吸引濾過
し、真空下に乾燥した。 収量：１０.２６ｇ ＭＳ（ＤＣＩ）：２１２（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.６（ジクロロメタン：メタノール／６：４）
【００４３】実施例１４ Ｎ4−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ1−メトキシ
カルボニルメチルシトシン Ｎ4−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）シトシン（１.６
ｇ）を乾燥ＤＭＦ（３０ml）中に懸濁し、水素化ナトリ
ウム（０.１９ｇ）を少しずつ添加し、水素の発生が停
止するまで室温で１.５時間混合物を撹拌した。次にメ
チルブロモアセテート（０.８４ml）をシリンジを用い
て室温で滴下添加した。室温で５時間撹拌を継続し、次
に混合物をメタノール（１ml）で処理した。溶媒を真空
下に蒸発させ、残存物を、溶離剤としてジクロロメタン
を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物含有画分を合わせ真空下に濃縮し
た。 収量：１.１ｇ ＭＳ（ＤＣＩ）：２８４（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.５（ジクロロメタン：メタノール／９５：５）
【００４４】実施例１５ Ｎ4−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ1−カルボキ
シメチルシトシン Ｎ4−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ1−メトキシ
カルボニルメチルシトシン（４.２ｇ）を水（３０ml）
に懸濁し、メチルエステルが加水分解されるまでpHをチ
ェックしながら０℃で２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を
滴下添加した。反応の進行はＴＬＣによりモニタリング
した。次に反応溶液のpHを酢酸で３とし、溶媒を真空下
に留去した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン：
メタノール：トリエチルアミン／８：１：１を用いたシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物含有画分を合わせて真空下に濃縮した。 収量：３.５ｇ 融点：９５〜９８℃、分解 ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＢＡ）：２７０.２（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.３５（ジクロロメタン：メタノール：トリエチ
ルアミン／８：１：１)
【００４５】実施例１６ Ｎ6−（４−メトキシベンゾイル）アデニン アデニン（１３.５ｇ）を乾燥ピリジン（２５０ml）に
懸濁し、次にシリンジを用いて４−メトキシベンゾイル
クロリド（１７.０６ｇ）を滴下添加した。混合物を１
００℃で３時間撹拌し、一夜室温で放置した。次に反応
溶液をメタノールで処理し、次に溶媒を真空下に留去し
た。残存物を少量のトルエンを用いて更に２回共蒸発さ
せ、次に熱イソプロパノールとともに撹拌した。混合物
を緩やかに放冷し、沈殿した生成物を吸引濾過し、真空
下に乾燥した。 収量：２２.２ｇ 融点：２１２〜２１４℃ ＭＳ（ＥＳ+）：２７０（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.６７（ジクロロメタン：イソプロパノール／
８：２）
【００４６】実施例１７ Ｎ6−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ9−メチルオキシ
カルボニルメチルアデニン Ｎ6−（４−メトキシベンゾイル）アデニン（８.０１
ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１５０ml）中に懸濁し、水素化ナト
リウム（０.７５ｇ）を少しずつ添加し、水素の発生が
停止するまで０.５時間室温で混合物を撹拌した。次に
メチルブロモアセテート（２.８５ml）をシリンジを用
いて室温で滴下添加した。室温で２時間撹拌を継続し、
次に混合物をメタノール中二酸化炭素少量で処理した。
溶媒を真空下に蒸発させ、残存物をジクロロメタン／水
で処理し、次に濾過した。濾過残渣もまた少量の水で洗
浄し、真空下に乾燥した。 収量：４.０３ｇ ＭＳ（ＥＳ+）：３４２（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.７６（酢酸エチル：メタノール／８：２）
【００４７】実施例１８ Ｎ6−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ9−カルボキシメ
チルアデニン Ｎ6−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ9−メトキシカル
ボニルメチルアデニン（１.７１ｇ）を水（４０ml）中
に懸濁し、メチルエステルが加水分解されるまでpHをチ
ェックしながら（pH１１.２）０℃で２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を滴下添加した。反応の進行はＴＬＣにより
モニタリングした。次に反応溶液を濾過し、濾液のpHを
２Ｍ硫酸水素カリウム溶液を用いて３とし、その間生成
物が沈殿した。沈殿を濾過し、少量の冷水で洗浄し、真
空下に乾燥した。 収量：１.５２ｇ 融点：２２２〜２２３℃、分解 ＭＳ（ＥＳ+）：３２８（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.２（ｎ−ブタノール：酢酸：水／３：１：１）
【００４８】実施例１９ Ｎ2−（イソブタノイル）グアニン グアニン（３.０２ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４０ml）中に懸
濁し、トリエチルアミン（１.４５ml）を添加した。次
にイソブチリルクロリド（２.１２ｇ）をシリンジを用
いて滴下添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌し、
つぎに反応溶液をメタノールで処理し、その後溶媒を真
空下に留去した。残存物を熱イソプロパノールとともに
撹拌し、沈殿した生成物を吸引濾過し、真空下に乾燥し
た。 収量：２.６７ｇ Ｒf＝０.４５（ｎ−ブタノール：酢酸：水／３：１：
１）
【００４９】実施例２０ Ｎ2−（イソブタノイル）−Ｎ9−メチルオキシカルボニ
ルメチルグアニン Ｎ2−（イソブタノイル）グアニン（４.４２ｇ）を乾燥
ＤＭＦ（５０ml）中に懸濁し、水素化ナトリウム（０.
５ｇ）を少しずつ添加し、水素の発生が停止するまで室
温で１時間混合物を撹拌した。次にメチルブロモアセテ
ート（１.９ml）をシリンジを用いて室温で滴下添加し
た。室温で１時間撹拌を継続し、次に混合物をメタノー
ル中二酸化炭素少量で処理した。溶媒を真空下に蒸発さ
せ、残存物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール
／９５：５を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、真空
下に濃縮した。 収量：２.３５ｇ ＭＳ（ＤＣＩ）：２９４（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.５８（ジクロロメタン：メタノール／９：１）
【００５０】実施例２１ Ｎ2−（イソブタノイル）−Ｎ9−カルボキシメチルグア
ニン Ｎ2−（イソブタノイル）−Ｎ9−メチルオキシカルボニ
ルメチルグアニン（９.６８ｇ）を水（１００ml）中に
懸濁し、メチルエステルが加水分解されるまでpHをチェ
ック（pH１１）しながら０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液を滴下添加した。反応の進行をＴＬＣでモニターし
た。次に反応溶液を濾過し、濾液のpHを２Ｍ硫酸水素カ
リウム溶液を用いて３とし、混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機相を捨てた。水相を真空下に濃縮して容積を
約２０mlとし、酢酸エチルの層で被覆した。ゆっくり析
出する沈殿を吸引濾過して乾燥した。 収量：１.３５ｇ ＭＳ（ＥＳ+）：３４２（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.３４（ｎ−ブタノール：酢酸：水／３：１：
１）
【００５１】実施例２２ Ｎ−（４−メトキシフェニルジフェニルメチルアミノエ
チル）グリシンメチルエステル、Ｍｍｔ−Ａｒｇ−ＯＭ
ｅ、の製造 ２塩酸Ｎ−（アミノエチル）グリシンメチルエステル
（Ｈ−Ａｅｇ−ＯＭｅ・２ＨＣｌ）１４.７６ｇをＤＭ
Ｆ ３００ml中に懸濁し、懸濁液を撹拌しながらトリエ
チルアミン３０.２mlで処理した。混合物を約４℃まで
冷却し、ジクロロメタン１００mlに溶解したＭｍｔ−Ｃ
ｌ ２２.２３ｇを激しく撹拌しながらゆっくり滴下添加
した。室温で２.５時間撹拌を継続した。次に沈殿した
塩酸トリエチルアミンを濾去し、溶液にメタノール１０
mlを添加し、そして濾液を真空下に濃縮した。次にジエ
チルエーテル／石油エーテル／トリエチルアミン ２０
０：１００：３の混合物を用いて、残存物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合
わせ、真空下に蒸発乾固した。 収量：油状物１８.８２ｇ、放置によりゆっくり結晶化 Ｒf＝０.１６（ジエチルエーテル／石油エーテル ２：
１＋１％トリエチルアミン） ＭＳ（ＦＡＢ／ＭｅＯＨ／ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）：４１
１.２（Ｍ＋Ｌｉ)+
【００５２】実施例２３ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−チミニル）アセチル）グリシ
ン（Ｍｍｔ−Ａｅｇ(Ｔ)−ＯＨ）、の製造のための合成
プロトコル Ｍｍｔ−Ａｅｇ−ＯＭｅ １.２１ｇ（３ミリモル）をＴ
ＨＦ ２０mlに溶解し、ＴＨＦ １０ml中に溶解したクロ
ロアセチルクロリド０.２４mlおよびＴＨＦ１０ml中に
溶解したトリエチルアミン０.４２mlを冷却しながらか
つ激しく撹拌しながら同時にゆっくり滴下添加した。次
に混合物を３０分間後反応させ、沈殿した塩酸トリエチ
ルアミンを吸引濾去し、溶液を乾燥ＤＭＦ ３０mlで処
理した。次にＴＨＦをロータリーエバポレーターで真空
下に蒸発させ、チミン０.７５６ｇ（６ミリモル）およ
び微細粉末炭酸カリウム１１.６６ｇ（１２ミリモル）
を順次、ＤＭＦ中のＭｍｔ−Ａｅｇ（クロロアセチル）
−ＯＭｅの溶液に添加した。この混合物を室温で４８時
間撹拌し、不溶物を吸引濾去した。溶媒を除去し、残存
物を水と酢酸エチルとの間に分配した。溶媒を除去した
後、酢酸エチル相に残存する粗生成物を、０.２Ｎ Ｎａ
ＯＨ ３５mlの添加により、ジオキサン／メタノール／
水混合物中で加水分解した。溶媒を除去した後に得られ
た残存物を、ジクロロメタン／メタノール／トリエチル
アミン（１００／１０／１）を用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィー精製に付した。生成物含有画分を合わ
せ、濃縮した。無色泡状物０.８１ｇが残存した。 Ｒf＝０.２９（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：１０：１） ＭＳ（ＥＳ-）：１１１２.０（２Ｍ−Ｈ)-、５５５.３
（Ｍ−Ｈ)-
【００５３】実施例２４ Ｎ−（(４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ)エチル−Ｎ−((１−チミニル)アセチル）グリシンメ
チルエステル、（Ｍｍｔ−Ａｅｇ(Ｔ)−ＯＭｅ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）ア
ミノエチルグリシンメチルエステル１.００ｇ（２.４８
ミリモル）をＤＭＦ５ml中に溶解した。３,４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾト
リアジン０.４０４ｇ（２.４８ミリモル）および４−エ
チルモルホリン０.６３２ml（４.９６ミリモル）をこの
溶液に添加した。ＤＭＦ５ml中のＮ−１−カルボキシメ
チルチミン０.４５６ｇ（２.４８ミリモル）の溶液を滴
下添加し、次に、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイ
ミド０.４６ml（３.０ミリモル）を添加した。反応混合
物を室温で２０時間撹拌した。次に溶媒を真空下に除去
し、残存物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を２回水
および飽和塩化カリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に蒸発乾固させた。得
られた粗生成物をジクロロメタン中１〜５％のメタノー
ルの勾配を用いながら、ジクロロメタン／メタノール／
トリエチルアミン（１００／１／１）の混合物で平衡化
させておいたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下に濃縮し
た。無色の泡状物として生成物１.２８ｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）：５７１.２（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.２８（ジクロロメタン：メタノール／９５：
５）
【００５４】実施例２５ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−チミニル）アセチル）グリシ
ン、（Ｍｍｔ−Ａｅｇ(Ｔ)−ＯＨ） 上記反応の生成物をジオキサン１０mlと水２mlの混合物
中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、pHが１１になるま
で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下添加した。２時間の
反応の後、反応は終了し、溶液のpHを、慎重に２Ｎ硫酸
水素カリウム溶液を添加しながら５とした。溶液を酢酸
エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をジク
ロロメタン中５〜１０％のメタノールの勾配およびトリ
エチルアミン１％を用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、真空
下に濃縮した。依然として存在する過剰のトリエチルア
ミンをピリジン次いでトルエンとの共蒸発により除去し
た。生成物１.０６５ｇを無色の泡状物として得た。 ＭＳ（ＥＳ-）：１１１２.０（１Ｍ−Ｈ)-、５５５.３
（Ｍ−Ｈ)- Ｒf＝０.２８（ジクロロメタン：メタノール／８：２）
【００５５】実施例２６ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（Ｎ4−ベンゾイル）シトシ
ル）アセチル）グリシンメチルエステル、（Ｍｍｔ−Ａ
ｅｇ(ＣBz)−ＯＭｅ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）ア
ミノエチルグリシンメチルエステル１.１０ｇ（２.７２
ミリモル）をＤＭＦ５ml中に溶解し、３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリ
アジン０.４４４ｇ（２.７２ミリモル）および４−エチ
ルモルホリン０.９４ml（５.４５ミリモル）を添加し
た。ＤＭＦ２０ml中のＮ4−ベンゾイル−Ｎ1−カルボキ
シメチルシトシン０.７７４ｇ（２.７２ミリモル）の懸
濁液を添加し、次いで、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカル
ボジイミド０.５１ml（３.２７ミリモル）を添加した。
反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次に溶媒を真空
下に蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解した。この溶
液を２回水で、そして１回飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真
空下に濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン中
１〜２％のメタノールの勾配を用いながら、ジクロロメ
タン／メタノール／トリエチルアミン（１００／１／
１）の混合物で平衡化させておいたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わ
せ、真空下に濃縮した。生成物０.９６ｇを黄色がかっ
た白色の泡状物として得た。 ＭＳ（ＥＳ-）：６５８.６（Ｍ−Ｈ)- Ｒf＝０.３７（ジクロロメタン：メタノール／９５：
５）
【００５６】実施例２７ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（Ｎ4−ベンゾイル）シトシ
ル）アセチル）グリシン、（Ｍｍｔ−Ａｅｇ(ＣBz)−Ｏ
Ｈ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（Ｎ4−ベンゾイル）シトシ
ル）アセチル）グリシンメチルエステル２.２６ｇ（３.
４３ミリモル）をジオキサン５０mlに溶解した。溶液を
０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３４.４mlを
滴下添加した。１０分後、１Ｎ硫酸水素カリウムを滴下
添加することによりpHを５とし、沈殿した塩を濾過し、
少量のジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を真空下に
蒸発させ、残存物を２回メタノールおよびジクロロメタ
ンで共蒸発させた。得られた粗生成物を、ジクロロメタ
ン中５〜１０％メタノール勾配および１％トリエチルア
ミンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下に濃縮し
た。まだ存在する過剰のトリエチルアミンをピリジン次
いでトルエンとの共蒸発により除去した。生成物１.３
０６ｇを実質的に白色の泡状物として得た。 ＭＳ（ＥＳ-）：６４４.３（Ｍ−Ｈ)- Ｒf＝０.６８（ジクロロメタン：メタノール／８：２）
【００５７】実施例２８ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（Ｎ4−（４−ｔ−ブチルベ
ンゾイル）シトシル）アセチル）グリシンメチルエステ
ル、（Ｍｍｔ−Ａｅｇ(ＣtBuBz）−ＯＭｅ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）ア
ミノエチルグリシンメチルエステル１.００ｇ（２.４８
ミリモル）をＤＭＦ５ml中に溶解した。３,４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾト
リアジン０.４０３ｇ（２.４８ミリモル）および４−エ
チルモルホリン０.６３ml（４.９６ミリモル）を順次こ
の溶液に添加した。次にＤＭＦ５ml中のＮ4−（４−ｔ
−ブチルベンゾイル）−Ｎ1−カルボキシメチルシトシ
ン０.７４０ｇ（２.４８ミリモル）の懸濁液を添加し、
次に、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド０.４７
mlを添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次に真
空下に蒸発乾固させた。残存物を酢酸エチルに溶解し、
水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物
を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（１／
１）を用いて、ジクロロメタン／酢酸エチル／トリエチ
ルアミン（５０／５０／１）の混合物で平衡化させてお
いたシリカゲルカラムを用いて精製した。合わせた生成
物含有画分を真空下に濃縮した。生成物は収量１.６３
５ｇで黄色がかった白色泡状物として得られた。 ＭＳ（ＦＡＢ／ＭｅＯＨ、ＮＢＡ、ＬｉＣｌ）：７２
２.５（Ｍ＋Ｌｉ)+ Ｒf＝０.３１（ジクロロメタン：酢酸エチル／１：１）
【００５８】実施例２９ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（Ｎ4−（４−ｔ−ブチルベ
ンゾイル）シトシル）アセチル）グリシン、（Ｍｍｔ−
Ａｅｇ(ＣtBuBz）−ＯＨ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（Ｎ4−（４−ｔ−ブチルベ
ンゾイル）シトシル）アセチル）グリシンメチルエステ
ル１.６３ｇ（２.２８ミリモル）をジオキサン１０mlお
よび水１mlの混合物中に溶解し、混合物を撹拌しながら
０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム４.５６mlで滴下処理し
た。２時間後、１Ｎ硫酸水素カリウムを滴下添加するこ
とによりpHを５とし、沈殿した塩を濾過し、少量のジオ
キサンで洗浄した。合わせた濾液を真空下に蒸発させ、
残存物をメタノールおよびジクロロメタンとともに２回
共蒸発させた。得られた粗生成物をジクロロメタン中２
〜１０％メタノール勾配および１％トリエチルアミンを
用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物含有画分を合わせ、真空下に濃縮した。過剰
のトリエチルアミンがなお存在する場合は、ピリジン次
いでトルエンと共蒸発させることによりこれを除去し
た。生成物０.８３１ｇが実質的に白色の泡状物として
得られた。 ＭＳ（ＥＳ-）：７００.７（Ｍ−Ｈ)- Ｒf＝０.２８（ジクロロメタン：メタノール／９：
１）、０.６３（ジクロロメタン：メタノール／７：
３）
【００５９】実施例３０ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルオキ
シ）エチル−Ｎ−（（１−チミニル）アセチル）グリシ
ン、（Ｍｍｔ−Ｏｅｇ(Ｔ）−ＯＨ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルオキ
シ）エチルグリシン０.５ｇ（１.２８ミリモル）をＤＭ
Ｆ １０mlに懸濁し、ＢＳＡ ０.４７ml（１.９２ミリモ
ル）を滴下添加した。次にトリエチルアミン０.７ml
（５.１ミリモル）およびクロロカルボキシメチルチミ
ン０.２６ｇ（１.２８ミリモル）を順次添加した。反応
混合物を室温で４時間撹拌し、次にクロロカルボキシメ
チルチミンを更に６５mg（０.３２ミリモル）添加し、
混合物を更に１６時間撹拌した。次に溶媒を真空下に蒸
発させ、粗生成物をジクロロメタン中５〜１５％メタノ
ール勾配および１％トリエチルアミンを用いてシリカゲ
ルカラム上で精製した。生成物含有画分を合わせ、真空
下に濃縮した。得られた茶色がかった油状物を少量のジ
クロロメタン中に溶解し、ジエチルエーテルを添加する
ことにより生成物を沈殿させた。実質的に白色の粉末と
して生成物が得られた。 収量：０.２１９ｇ ＭＳ（ＥＳ-）：５５６.３（Ｍ−Ｈ)- Ｒf＝０.５４（ジクロロメタン：メタノール／８：２）
【００６０】実施例３１ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（Ｎ4−（４−メトキシベン
ゾイル）シトシル）アセチル）グリシンメチルエステ
ル、（Ｍｍｔ−Ａｅｇ(ＣMeOBz）−ＯＭｅ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）ア
ミノエチルグリシンメチルエステル（４.００ｇ；９.９
ミリモル）をＤＭＦ（５０ml）中に溶解した。この溶液
に、順次、４−エチルモルホリン（３.４４ml）、３,４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２,３−
ベンゾトリアジン（１.６２ｇ）、Ｎ4−（４−メトキシ
ベンゾイル）−Ｎ1−カルボキシメチルシトシン（３.０
０ｇ；９.９ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジイソプロピル
カルボジイミド（１.８７ml）を添加した。反応混合物
を室温で４８時間撹拌した。次に溶媒を真空下に蒸発さ
せ、残存物を酢酸エチルに取った。この溶液を２回水
で、そして１回塩化カリウム飽和溶液で抽出した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し
た。トリエチルアミン１％を含有するジクロロメタンで
あらかじめ平衡化したシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製を行った。トリエチルアミン１％を
含有するジクロロメタン中のメタノール０〜２％の勾配
を用いて溶離した。生成物含有画分を合わせ、真空下に
濃縮し、少量とした。この工程中に沈殿するジシクロヘ
キシル尿素を濾去し、濾液を真空下に蒸発させた。所望
の化合物を淡黄色の泡状物として得た。 収量：６.７２ｇ ＭＳ（ＦＡＢ／ＭｅＯＨ、ＮＢＡ、ＬｉＣｌ）：６９
６.３（Ｍ＋Ｌｉ)+ Ｒf＝０.５９（ジクロロメタン：メタノール／９：１）
【００６１】実施例３２ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（Ｎ4−（４−メトキシベン
ゾイル）シトシル）アセチル）グリシン、（Ｍｍｔ−Ａ
ｅｇ(ＣMeOBz）−ＯＨ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）ア
ミノエチル−Ｎ−（（１−（Ｎ4−（４−メトキシベン
ゾイル）シトシル）アセチル）グリシンメチルエステル
（６.６０ｇ；９.６ミリモル）をジオキサン（５０ml）
および水（５０ml）の混合物中に溶解し、混合物を２回
に分けて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ml）で０℃
で滴下処理した。２時間の反応の後、イオン交換樹脂
（Dowex AG50WX4、ピリジニウム型）を添加することに
より溶液を中性とした。イオン交換樹脂を濾過し、水性
ジオキサンおよびメタノールで洗浄した。合わせた濾液
を真空下に蒸発乾固させ、ジクロロメタン（トリエチル
アミン１％添加）中１０％メタノールを用いて溶離する
ことによりシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製した。生成物は黄色味を帯びた白色の泡状物と
して得られた。酢酸エチルから再結晶させた後無色の粉
末を得た。 収量：４.００ｇ ＭＳ（ＥＳ-）：６７４.１（Ｍ−Ｈ)- Ｒf＝０.３９（ジクロロメタン：メタノール／９：１）
【００６２】実施例３３ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（９−（Ｎ2−（イソブタノイル）グ
アノシル）アセチル）グリシンメチルエステル、（Ｍｍ
ｔ−Ａｅｇ(ＧiBu）−ＯＭｅ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）ア
ミノエチルグリシンメチルエステル（１.４５ｇ；３.５
９ミリモル）をＤＭＦ（７ml）中に溶解した。この溶液
に、順次、４−エチルモルホリン（１.２４ml；７.１７
ミリモル）、３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
オキソ−１,２,３−ベンゾトリアジン（０.５８５ｇ；
３.５９ミリモル）、Ｎ2−（イソブタノイル）−Ｎ9−
カルボキシメチルグアニン（１.００ｇ；３.５９ミリモ
ル）およびＮ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
（０.６７ml；４.３１ミリモル）を添加した。反応混合
物を４℃で４８時間撹拌した。次に溶媒を真空下に蒸発
させ、残存物を酢酸エチルに取った。この溶液を２回水
で、そして１回塩化カリウム飽和溶液で抽出し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し
た。残存した黄色泡状物を少量の酢酸エチルに溶解し、
氷冷し、なおも存在するジシクロヘキシル尿素を沈殿さ
せた。濾過後、濾液を真空下に濃縮した。トリエチルア
ミン１％を含有するジクロロメタン：酢酸エチル １／
１であらかじめ平衡化したシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製を行った。ジクロロメタン：酢
酸エチル １／１を用いて溶離した。生成物含有画分を
合わせ、真空下に濃縮した。所望の化合物を淡黄色の泡
状物として得た。 収量：１.１８１ｇ ＭＳ（ＦＡＢ／ＭｅＯＨ、ＮＢＡ、ＬｉＣｌ）：６７
８.３（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ)+；６７２.３（Ｍ＋Ｌｉ)+ Ｒf＝０.１３（ジクロロメタン：メタノール／９５：
５）
【００６３】実施例３４ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（９−（Ｎ2−（イソブタノイル）グ
アノシル）アセチル）グリシン、（Ｍｍｔ−Ａｅｇ(Ｇ
iBu）−ＯＨ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（９−（Ｎ2−（イソブタノイル）グ
アノシル）アセチル）グリシンメチルエステル（１.１
５ｇ；１.７２ミリモル）をジオキサン（１０ml）中に
溶解し、溶液を０℃で２.５時間かけて５回に分けて１
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０.３２ml）で滴下処理
した。室温で更に２時間反応させた後、２Ｍ硫酸水素カ
リウム水溶液を滴下添加することにより溶液のpHを５と
した。沈殿した塩を濾過し、少量のジオキサンで洗浄し
た。合わせた濾液を真空下に蒸発乾固させ、残存物を各
々２回エタノールおよびジクロロメタン：メタノール
１／１と共に共蒸発させた。ジクロロメタン（トリエチ
ルアミン１％含有）中メタノール１０〜２０％勾配を用
いて溶離することによりシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製した。生成物を白色泡状物として
得た。 収量：１.２２９ｇ ＭＳ（ＥＳ-）：６５０.３（Ｍ−Ｈ)- Ｒf＝０.２５（ジクロロメタン：メタノール／８：２）
【００６４】実施例３５ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（９−（Ｎ6−（４−メトキシベンゾ
イル）アデノシル）アセチル）グリシンメチルエステ
ル、（Ｍｍｔ−Ａｅｇ(ＡMeOBz）−ＯＭｅ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）ア
ミノエチルグリシンメチルエステル（１.２４ｇ；３.０
６ミリモル）をＤＭＦ（７ml）中に溶解した。この溶液
に、順次、４−エチルモルホリン（１.０６ml；６.１２
ミリモル）、３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
オキソ−１,２,３−ベンゾトリアジン（０.４９８ｇ；
３.０６ミリモル）、Ｎ6−（４−メトキシベンゾイル）
−Ｎ9−カルボキシメチルアデニン（１.００ｇ；３.０
６ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジ
イミド（０.５８ml；３.６７ミリモル）を添加した。反
応混合物を４℃で４８時間撹拌した。次に溶媒を真空下
に蒸発させ、残存物を酢酸エチルに取った。この溶液を
２回水で、そして１回塩化カリウム飽和溶液で抽出し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃
縮した。残存した黄色泡状物を少量の酢酸エチルに溶解
し、氷冷し、なおも存在するジシクロヘキシル尿素を沈
殿させた。ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を真空
下に濃縮した。トリエチルアミン１％を含有するジクロ
ロメタン：酢酸エチル １／１であらかじめ平衡化した
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製を
行った。ジクロロメタン：酢酸エチル １／１を用いて
溶離した。生成物含有画分を合わせ、真空下に濃縮し
た。所望の化合物を淡黄色の泡状物として得た。 収量：１.７５２ｇ ＭＳ（ＦＡＢ／ＭｅＯＨ、ＮＢＡ、ＬｉＣｌ）：７２
０.３（Ｍ＋Ｌｉ)+ Ｒf＝０.２１（ジクロロメタン：メタノール／９５：
５）
【００６５】実施例３６ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（９−（Ｎ6−（４−メトキシベンゾ
イル）アデノシル）アセチル）グリシン、（Ｍｍｔ−Ａ
ｅｇ(ＡMeOBz）−ＯＨ） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（９−（Ｎ6−（４−メトキシベンゾ
イル）アデノシル）アセチル）グリシンメチルエステル
（１.７０ｇ；２.３８ミリモル）をジオキサン（１０m
l）中に溶解し、溶液を２.５時間かけて０℃で５回に分
けて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０.３２ml）で滴
下処理した。室温で更に２時間反応させた後、２Ｍ硫酸
水素カリウム水溶液を滴下添加することにより溶液のpH
を５とした。沈殿した塩を濾過し、少量のジオキサンで
洗浄した。合わせた濾液を真空下に蒸発乾固させ、残存
物をエタノール：メタノール １：１と共に各々２回共
蒸発させた。ジクロロメタン（トリエチルアミン１％含
有）中メタノール１０〜２０％勾配を用いて溶離するこ
とによりシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を白色泡状物として得た。 収量：１.６１９ｇ ＭＳ（ＥＳ-）：６９８.３（Ｍ−Ｈ)- Ｒf＝０.１０（ジクロロメタン：メタノール／８：２）
【００６６】実施例３７ チミニル酢酸（L. Kosynkina, W. WangおよびT. Chyau
LiangのTetrahedron Lett. 1994, 5173-5176に記載の製
造方法） チミン３７.８ｇを水２００ml中の水酸化カリウム６４.
５ｇの溶液中に溶解した。次に水１００ml中ブロモ酢酸
６２.５ｇの溶液を激しく撹拌しながら７０分間かけて
４０℃で滴下添加した。４０℃で１時間撹拌を継続し、
溶液を２０℃に戻し、そして濃塩酸を添加することによ
りpHを５.５とした。混合物を０℃で１.５時間放置し、
沈殿した未反応のチミンを吸引濾去し、濾液のpHを濃塩
酸を用いて２.０とし、その間生成物が沈殿した。生成
物を０℃で更に１時間放置し、沈殿を吸引濾過し、デシ
ケーター中で乾燥した。 収量：５２.１９ｇ Ｒf＝０.２３（酢酸エチル／メタノール／氷酢酸 ７
５：２０：５） ＭＳ（ＤＣＩ）：１８５（Ｍ＋Ｈ)+
【００６７】実施例３８ メチルチミニルアセテート チミン３１.５ｇを乾燥ＤＭＦ ８００ml中に懸濁し、微
細粉末炭酸カリウム６９.４ｇを添加した。混合物を室
温で３時間振盪し、次にメチルブロモアセテート２３.
１mlを添加した。混合物をアルゴン下一夜振盪し、沈殿
を濾過し、ＤＭＦで洗浄し、濾液をロータリーエバポレ
ーターを用いて真空下に濃縮した。残存物を水２４０ml
および２Ｎ塩酸１９mlの混合物中、乳鉢内で充分磨砕
し、次に沈殿を吸引濾過して水で洗浄した。得られた粗
生成物はまだ水で湿潤していたが、これをメタノール４
５０mlから再結晶させた。 収量：２５.５ｇ Ｒf＝０.７８（酢酸エチル／メタノール／氷酢酸 ８
０：１０：５） ＭＳ（ＤＣＩ）：１９９.１（Ｍ＋Ｈ)+
【００６８】実施例３９ Ｎ−（(４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（(１−チミニル）アセチル）グリシ
ンメチルエステル、Ｍｍｔ−Ａｅｇ(Ｔ)−ＯＭｅ Ｍｍｔ−Ａｅｇ−ＯＭｅ １９.８４ｇをＴＨＦ ４５０m
l中に溶解し、次にまず冷却しながら激しく撹拌しなが
らトリエチルアミン６.８２mlを添加し、次いでＴＨＦ
６０ml中に溶解したクロロアセチルクロリド３.９２ml
をゆっくり滴下添加した。クロロアセチルクロリド溶液
の約２／３を滴下添加した後、トリエチルアミン３.４
１mlを更に加えた。クロロアセチルクロリドの添加終了
後、混合物を１時間後反応させ、沈殿したトリエチルア
ミン塩酸塩を吸引濾去し、溶液を乾燥ＤＭＦ４００mlで
処理した。次にＴＨＦをロータリーエバポレーターで真
空下に蒸発させ、このＤＭＦ中のＭｍｔ−Ａｅｇ（クロ
ロアセチル）−ＯＭｅの溶液を、すでに一夜前反応させ
ておいた乾燥ＤＭＦ２００ml中のチミン１２.３６ｇお
よび微細粉末炭酸カリウム２７.１６ｇの混合物に添加
した。この混合物を室温で更に１６時間撹拌し、不溶性
の物質を吸引濾去した。濾液をロータリーエバポレータ
ーで真空下に濃縮し、残存物を水と酢酸エチルとの間に
分配した。有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、乾燥剤
を真空下に濾去し、次に濾液をロータリーエバポレータ
ーで濃縮して約８０mlとした。次にこの溶液を石油エー
テル６００mlおよびジエチルエーテル２００mlの混合物
中に撹拌混入し、その間生成物が沈殿した。 収量：２５ｇ Ｒf＝０.３４（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：５：１）
【００６９】実施例４０ Ｎ−（(４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（(１−チミニル）アセチル）グリシ
ン、Ｍｍｔ−Ａｅｇ(Ｔ)−ＯＨ Ｍｍｔ−Ａｅｇ(Ｔ)−ＯＭｅ ５.７ｇを水２５mlに懸濁
し、懸濁液を順次トリエチルアミン１３.９mlおよびジ
オキサン１２.５mlで処理した。得られた透明な溶液を
室温で７２時間放置し、次に溶媒をロータリーエバポレ
ーターで真空下に蒸発させた。この工程の後、少量のト
ルエンを用いて３回蒸留した。残存物を各々２０mlのジ
オキサンと酢酸エチルとの混合物中に溶解し、少量の不
溶性の物質を濾去し、濾液をトリエチルアミン１％を含
有するエーテル５００ml中に撹拌混入した。沈殿した生
成物を吸引濾過し、デシケーター中で乾燥した。 収量：４.１ｇ Ｒf＝０.２８（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：１０：１）
【００７０】実施例４１ Ｎ−（(４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（(１−チミニル）アセチル）グリシ
ン、Ｍｍｔ−Ａｅｇ(Ｔ)−ＯＨ Ｍｍｔ−Ａｅｇ(Ｔ)−ＯＭｅ ５.７ｇを水８０ml、メタ
ノール２０mlおよびトリエチルアミン１３.９mlの混合
物に溶解した。得られた透明な溶液を室温で２４時間放
置し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで真空下に
蒸発させた。この後、少量のトルエンを用いて３回蒸留
した。残存物を各々２０mlのジオキサンと酢酸エチルと
の混合物中に溶解し、少量の不溶性の物質を濾去し、濾
液をトリエチルアミン１％を含有するエーテル５００ml
中に撹拌混入した。沈殿した生成物を吸引濾過し、デシ
ケーター中で乾燥した。 収量：４.８ｇ Ｒf＝０.２８（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：１０：１）
【００７１】実施例４２ Ｎ−（(２−ヒドロキシ）エチル−Ｎ−（(１−チミニ
ル）アセチル）グリシン、Ｈ−Ｏｅｇ(Ｔ)−ＯＨ チミニル酢酸２.７６ｇを乾燥ＤＭＦ１５ml中に溶解
し、ＴＯＴＵ ４.９２ｇおよびトリエチルアミン２.０
８mlを添加した。混合物の撹拌を室温で３０分間継続
し、次に混合物を（２−ヒドロキシエチル）グリシン
３.５７ｇ、水１０ml、ＤＭＦ １０mlおよびトリエチル
アミン４.１６mlよりなる溶液にゆっくり滴下添加し
た。撹拌を室温で１時間継続し、アセトニトリル２０ml
を添加し、その間、過剰のヒドロキシエチルグリシンが
沈殿した。沈殿を吸引濾去し、濾液をロータリーエバポ
レーターで真空下に濃縮した。残存物を水に溶解し、１
Ｎ塩酸を用いてpHを１.５とし、混合物を酢酸エチルで
抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて水相の
pHを５とし、これをロータリーエバポレーターで濃縮し
た。残存物をエタノール２５０mlで処理し、この工程で
沈殿した塩化ナトリウムを吸引濾去した。濾液を濃縮
し、粗生成物をトリエチルアミン１％を添加したジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸エチル １０：２：１を用
いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレータ
ーで真空下に濃縮した。 収量：２.３９ｇ Ｒf＝０.１７（ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチ
ル １０：２：１＋１％トリエチルアミン） ＭＳ（ＤＣＩ）：２８６（Ｍ＋Ｈ)+
【００７２】実施例４３ Ｎ−（２−（ジ−（４−メトキシフェニル）フェニル）
メチルオキシ）エチル−Ｎ−（(１−チミニル）アセチ
ル）グリシン、Ｄｍｔ−Ｏｅｇ(Ｔ)−ＯＨ Ｈ−Ｏｅｇ(Ｔ)−ＯＨ １.７６ｇをＤＭＦ３０ml中に溶
解し、トリエチルアミン３.４１mlを添加し、ジクロロ
メタン３０ml中Ｄｍｔ−Ｃｌ ４.１６ｇの溶液を２０分
かけて０℃で滴下添加した。撹拌を室温で３時間継続
し、沈殿した塩酸トリエチルアミンを濾去し、濾液をロ
ータリーエバポレーターで真空下に濃縮した。粗生成物
を１％トリエチルアミン添加ジクロロメタン／メタノー
ル／酢酸エチル １０：２：１を用いてシリカゲル上で
精製した。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポ
レーターで真空下に濃縮した。 収量：３.２ｇ Ｒf＝０.２９（ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチ
ル １０：２：１＋１％トリエチルアミン） ＭＳ（ＥＳ+＋ＬｉＣｌ）：５９４.３（Ｍ＋Ｌｉ)+、６
００.４（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ)+
【００７３】実施例４４ Ｎ−（２−（ジ−（４−メトキシフェニル）フェニル）
メチルチオ）エチル−Ｎ−（(１−チミニル）アセチ
ル）グリシンの製造、Ｄｍｔ−Ｔｅｇ(Ｔ)−ＯＨ 実施例４４ａ：Ｄｍｔ−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2 Ｄｍｔ−Ｃｌ １０.１７ｇを酢酸１００ml中に溶解し、
水７０ml中に溶解した２−メルカプトエチルアミン塩酸
塩４.４３ｇを添加した。撹拌を室温で２時間継続し、
次に混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して約５
０mlとした。水２００mlを添加し、溶液のpHを２Ｎ水酸
化ナトリウムを用いて１０とし、その間沈殿が生じた。
混合物を３回各々酢酸エチル１００mlで抽出し、合わせ
た有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液をロータリ
ーエバポレーターで真空下に濃縮した。得られた粗生成
物を更に精製することなく次の反応で用いた。 収量：１４.７５ｇ
【００７４】実施例４４ｂ：Ｄｍｔ−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5 Ｄｍｔ−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2（４４ａの粗生成
物）１２.５６ｇを乾燥ＤＭＦ１００ml中に溶解し、溶
液を順次、トリエチルアミン４.６mlおよびエチルブロ
モアセテート３.６６mlで室温で撹拌しながら処理し
た。３時間撹拌を継続し、少量の沈殿を濾去し、濾液を
ロータリーエバポレーターで真空下に濃縮した。残存物
を酢酸エチル１５０ml中に溶解し、各々水４０mlを用い
て４回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、乾
燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレーターで真空
下に濃縮した。得られた粗生成物は更に精製することな
く次の反応に用いた。 収量：１２.９２ｇ
【００７５】実施例４４ｃ：Ｄｍｔ−Ｔｅｇ(Ｔ)−ＯＥ
ｔ Ｄｍｔ−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5
５.９５ｇを乾燥ＤＭＦ５０ml中に溶解し、順次、チミ
ニル酢酸２.３６ｇ、トリエチルアミン４.４５mlおよび
ＴＯＴＵ ４.２ｇで処理した。混合物を室温で２時間撹
拌し、一夜放置した。反応混合物をロータリーエバポレ
ーターで真空下に濃縮し、残存物を酢酸エチル１５０ml
に溶解し、混合物を５回各々飽和炭酸水素ナトリウム溶
液１０mlおよび２回水１０mlを用いて洗浄し、有機相を
硫酸ナトリウム上に乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を
ロータリーエバポレーターで真空下に濃縮した。得られ
た油状の粗生成物を更に精製することなく次の反応に使
用した。 収量：８.０６ｇ
【００７６】実施例４４ｄ：Ｄｍｔ−Ｔｅｇ(Ｔ)−ＯＨ Ｄｍｔ−Ｔｅｇ(Ｔ)−ＯＥｔ ８.０６ｇをジオキサン８
０mlと水４０mlの混合物中に溶解し、総量で１３mlの２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を少しずつ添加することにより
加水分解した。次に溶液をロータリーエバポレーターで
真空下に濃縮して約５０mlとし、各々酢酸エチル５０ml
を用いて４回抽出した。水相のpHを２Ｎ塩酸を用いて５
とし、酢酸エチル５０mlを用いて４回抽出した。合わせ
た有機相を各々水３０mlを用いて２回洗浄し、硫酸ナト
リウム上に乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液をロータリ
ーエバポレーターで真空下に濃縮して約３０mlとした。
少量のトリエチルアミンを添加し、溶液をジイソプロピ
ルエーテル３００ml中に撹拌混入し、その間生成物が沈
殿した。生成物を更に精製するため、ジクロロメタン中
メタノール０〜５％の段階的勾配を用いたシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付した（全ての溶離剤中トリエ
チルアミン１％）。生成物含有画分を合わせ、ロータリ
ーエバポレーターで真空下に濃縮した。 収量：２.３８ｇ Ｒf＝０.３８（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：１０：１） ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＢＡ＋ＬｉＣｌ）：６１０.２（Ｍ＋
Ｌｉ)+、６１６.２（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ)+
【００７７】実施例４５ ２−Ｎ−アセチル−４−Ｏ−ジフェニルカルバモイル−
９−メトキシカルボニルメチルグアニン ２−Ｎ−アセチル−４−Ｏ−ジフェニルカルバモイルグ
アニン（R. ZouおよびM.J. Robins, Can J. Chem. 65,
1436-1437, 1987のとおり調製）１５.５２ｇを乾燥ＤＭ
Ｆ ２００ml中に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン
１３.６mlを添加し、次に混合物を透明な溶液が形成す
るまで短時間加熱した。メチルブロモアセテート４.０
４mlを添加し、溶液を一夜撹拌した。次に溶媒をロータ
リーエバポレーターで真空下に除去し、残存物をメタノ
ール２００ml中に溶解した。この溶液を激しく撹拌しな
がら水６００ml中に撹拌混入し、この間生成物が沈殿し
た。得られた粗生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、メタ
ノール中に再度溶解し、溶液を濃縮乾固し、生成物を酢
酸エチルで磨砕した。得られた生成物を吸引濾過し、酢
酸エチルとエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させた。濃
縮および酢酸エチル中の再磨砕の後、母液から更に生成
物を得た。 収量：１３.２ｇ ＭＳ（ＥＳ+）：４６１.３（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.７９（２−ブタノン／ピリジン／水／酢酸 ７
０：１５：１５：２）
【００７８】実施例４６ ２−Ｎ−アセチル−４−Ｏ−ジフェニルカルバモイル−
９−カルボキシメチルグアニン ２−Ｎ−アセチル−４−Ｏ−ジフェニルカルバモイル−
９−メトキシカルボニルメチルグアニン７.５４ｇをメ
タノール２０ml、ジオキサン８０mlおよび水４０mlの混
合物中に溶解し、pH１３で総量１８mlの１Ｎ水酸化ナト
リウムで加水分解した。次に１Ｎ塩酸を添加することに
より溶液のpHを６とし、混合物をロータリーエバポレー
ターで真空下に蒸発させ容量を約５０mlとした。水４０
０mlを添加した後、１Ｎ塩酸を用いてpHを３とし、その
間生成物が沈殿した。生成物を吸引濾過し、水で洗浄
し、デシケーター中で乾燥した。 収量：５.９２ｇ ＭＳ（ＥＳ+）：４４７.２（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.４８（２−ブタノン／ピリジン／水／酢酸 ７
０：１５：１５：２）
【００７９】実施例４７ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（９−Ｎ2−アセチル−Ｏ4−ジフェ
ニルカルバモイル）グアノシル）アセチル）グリシンメ
チルエステル、Ｍｍｔ−Ａｅｇ（Ｇ2-Ac.4-Dpc）−ＯＭ
ｅ ２−Ｎ−アセチル−４−Ｏ−ジフェニルカルバモイル−
９−カルボキシメチルグアニン３.５７ｇを乾燥ＤＭＦ
１２０ml中に溶解し、Ｍｍｔ−Ａｅｇ−ＯＭｅ３.２３
ｇ、ＴＯＴＵ ２.６２ｇ、そして、少しずつジイソプロ
ピルエチルアミン４.０８mlを順次添加した。混合物を
室温で４時間撹拌し、一夜放置した。溶媒をロータリー
エバポレーターで真空下に留去し、残存物を酢酸エチル
１６０mlと水２０mlとの間に分配した。有機相を３回各
々水２０mlで抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、乾燥
剤を濾去し、濾液を濃縮した。残存物をジエチルエーテ
ルで繰返し磨砕し、沈殿として析出した生成物を吸引濾
過し、デシケーター中で乾燥した。 収量：５.５３ｇ Ｒf＝０.６３（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：５：１）
【００８０】実施例４８ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（９−Ｎ2−アセチル−Ｏ4−ジフェ
ニルカルバモイル）グアノシル）アセチル）グリシン、
Ｍｍｔ−Ａｅｇ（Ｇ2-Ac.4-Dpc）−ＯＨ Ｍｍｔ−Ａｅｇ（Ｇ2-Ac.4-Dpc）−ＯＭｅ ４.９９ｇを
ジオキサン５０mlと水１０ml中の混合物中に溶解し、総
量で１５mlの０.５Ｎ水酸化ナトリウムを少しずつ添加
することにより加水分解した。次に０.５Ｎ塩酸を用い
て溶液のpHを９とし、溶媒をロータリーエバポレーター
で真空下に蒸発させた。次に少量のトルエンとともに再
度蒸留し、残存物をメタノール３０ml中に溶解した。溶
液を（１％トリエチルアミン処理）ジエチルエーテル３
００ml中に撹拌混入し、その間、生成物が沈殿した。な
おいくぶん粘稠な沈殿をジエチルエーテルで磨砕し、吸
引濾過し、デシケーター中で乾燥した。全溶媒に１％ト
リエチルアミンを添加したジクロロメタン中の段階勾配
（４〜１６％）メタノール／酢酸エチル（１：１）を用
いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより更に精製
した。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレー
ターで真空下に濃縮した。 収量：２.６８ｇ Ｒf＝０.１８（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：７.５：１） ＭＳ（ＥＳ＋ＬｉＣｌ）：８１９.４（Ｍ＋Ｈ)+、８２
５.３（Ｍ＋Ｌｉ)+
【００８１】実施例４９ １−アセチル−２,４−ジヒドロキシ−５−メチルピリ
ジン １−アセチルチミン チミン７５ｇを無水酢酸３７５ml中に懸濁し、４５分間
還流した。次に混合物を０℃に冷却し、その間、生成物
が沈殿した。沈殿を吸引濾過し、酢酸エチル３７５mlと
ともに撹拌した。沈殿を吸引濾過し、少量のジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥した。 収量：８９.１ｇ 融点：１８７〜１８９℃ Ｒf＝０.６７（ジクロロメタン／メタノール ９５：
５）
【００８２】実施例５０ ３−ベンジルオキシメチル−２,４−ジヒドロキシ−５
−メチルピリミジン ３−ベンジルオキシメチルチミン １−アセチル−２,４−ジヒドロキシ−５−メチルピリ
ミジン５２.０ｇをＤＭＦ ３００ml中に懸濁し、トリエ
チルアミン４７.５mlを添加し、混合物を０℃に冷却し
た。ＤＭＦ ５０ml中のベンジルクロルメチルエーテル
１００mlをこの温度で充分に撹拌した混合物に滴下添加
した。１時間撹拌を継続し、混合物を室温で一夜放置し
た。次に反応混合物をロータリーエバポレーターで真空
下に濃縮し、メタノール４５０mlおよび４０％メチルア
ミン水溶液３００ml中に溶解し、１.５時間還流した。
次に溶液を濃縮し、水６００ml中の炭酸水素ナトリウム
１０.８ｇとともに撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾
過し、水およびエタノールで洗浄し、エタノールから再
結晶させた。 収量：４６.６６ｇ 融点：１１９〜１２０℃ Ｒf＝０.３８（ジクロロメタン／メタノール ９５：
５）
【００８３】実施例５１ エチル ３−ベンジルオキシメチル−２,４−ジヒドロキ
シ−５−メチルピリミジンアセテート ３−ベンジルオ
キシメチル−１−エトキシカルボニルメチルチミン 水素化ナトリウム４.９７ｇをＴＨＦ １５０ml中に導入
し、ＴＨＦ ５５０ml中に溶解した３−ベンジルオキシ
メチル−２,４−ジヒドロキシ−５−メチルピリミジン
４５.０４ｇを窒素雰囲気下０℃で滴下添加し、次にこ
の温度でＴＨＦ７００ml中のエチルブロモアセテート２
１.４２mlを添加した。その後、混合物の撹拌を室温で
５時間継続し、次に水を慎重に添加した。有機相を分離
し、水相を４回ジクロロメタンで再抽出した。合わせた
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残存物
をヘプタンとともに撹拌した。 収量：５４.２ｇ Ｒf＝０.１５（ジクロロメタン／メタノール ９５：
５） ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）：３１９.１（Ｍ＋Ｈ)+
【００８４】実施例５２ エチル ２,４−ジヒドロキシ−５−メチルピリミジンア
セテート エチル チミニルアセテート エチル ３−ベンジルオキシメチル−２,４−ジヒドロキ
シ−５−メチルピリミジンアセテート２５ｇをジクロロ
メタン１０００ml中に溶解し、混合物を−７０℃に冷却
し、ジクロロメタン中の３塩化ホウ素の１Ｍ溶液３７５
mlを激しく撹拌しながらこの温度で滴下添加した。混合
物をこの温度で３時間後反応させ、その後メタノール３
２０mlを−７０〜−６０℃で滴下添加した。１時間後、
トリエチルアミン１９７.０５mlを添加し、混合物を室
温に戻した。次に少量の水を添加し、混合物をロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶
解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮乾固させた。 収量：１２ｇ Ｒf＝０.４５（ジクロロメタン／メタノール ９：１） ＭＳ（ＤＣＩ）：１９９（Ｍ＋Ｈ)+
【００８５】実施例５３ ２,４−ジヒドロキシ−５−メチルピリミジン酢酸 チミ
ニル酢酸 エチル ２,４−ジヒドロキシ−５−メチルピリミジンア
セテート１０ｇをジオキサン／水（１：１）１３０ml中
に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム６０mlを添加し、次に混
合物を室温で一夜撹拌した。次に混合物を少量になるま
で濃縮し、水相をエーテルで洗浄し、次にpHを２.５と
した。この間、生成物が沈殿した。これを吸引濾過し、
４.９ｇを得た。ペンタノールで抽出し、ヘプタン／エ
ーテルで沈殿させることにより母液から更に生成物１.
５ｇを得た。 収量：６.４ｇ Ｒf＝０.３０（ジクロロメタン／メタノール ３：２） ＭＳ（ＤＣＩ）：１８５（Ｍ＋Ｈ)+
【００８６】実施例５４ Ｎ−１−クロロカルボキシメチルチミン チミニルアセ
チルクロリド 実施例５４ａ ２,４−ジヒドロキシ−５−メチルピリミジン酢酸２ｇ
およびチオニルクロリド１５mlをガスの発生が停止する
まで６０℃で３時間撹拌した。次に過剰のチオニルクロ
リドをロータリーエバポレーターで真空下に蒸発させ、
次に少量のトルエンとともに更に３回蒸留した。得られ
た生成物は直接次の反応に用いた。 収量：２.４ｇ ＭＳ（ＤＣＩ）：２０３（Ｍ＋Ｈ)+
【００８７】実施例５４ｂ Ｎ−１−カルボキシメチルチミン（３.０ｇ；１６.３ミ
リモル）をチオニルクロリド（９０ml）中に懸濁した。
懸濁液を１.５時間７０℃に加熱し、次に１６時間室温
で放置した。過剰のチオニルクロリドを真空下に除去
し、残存物をトルエンを用いて３回共蒸発させた。得ら
れた生成物を２回ｎ−ヘキサンを用いて磨砕し、真空下
に乾燥した。化合物は淡橙色の粉末として得られた。 収量：３.３０ｇ ＭＳ（ＤＣＩ；ジクロロメタン）：２０３（Ｍ＋Ｈ)+ Ｒf＝０.１０（ジクロロメタン／メタノール ７：３）
【００８８】実施例５５ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−イミダゾリル）アセチル）グ
リシンメチルエステルの製造、Ｍｍｔ−Ａｅｇ（Ｉｍ）
−ＯＭｅ Ｍｍｔ−Ａｅｇ−ＯＭｅ ４.６８ｇをＴＨＦ １５０ml
中に溶解し、ＴＨＦ １５ml中に溶解したクロロアセチ
ルクロリド０.９５mlと同時にＴＨＦ １０ml中に溶解し
たトリエチルアミン３.３mlを冷却しながら激しく撹拌
しながらゆっくり滴下添加した。次に混合物を４５分間
後反応させ、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を吸引濾
去し、溶液を乾燥ＤＭＦ １５０mlで処理した。次にＴ
ＨＦをロータリーエバポレーターで真空下に蒸発させ、
イミダゾール１.６２ｇおよび微細粉末炭酸カリウム６.
５５ｇを順次、ＤＭＦ中Ｍｍｔ−Ａｅｇ（クロロアセチ
ル）−ＯＭｅの溶液に添加した。１６時間後、不溶性の
塩を濾去し、更にイミダゾール１.６２ｇおよび微細粉
末炭酸カリウム６.５５ｇを濾液に添加した。この混合
物を室温で更に１６時間撹拌し、次に不溶性の物質を吸
引濾去した。濾液をロータリーエバポレーターで真空下
に濃縮し残存物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有
機相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、次に乾燥剤を濾去し
た後に蒸発させた。残存物をジクロロメタン中に溶解し
ジエチルエーテル／石油エーテル（４：１）混合物中に
撹拌混入することにより沈殿させた。溶媒をデカンテー
ションにより除いた後、なおいくぶん粘稠な沈殿をエー
テルとともに磨砕し、これにより沈殿を固化させた。 収量：３.９６ｇ Ｒf＝０.３９（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：５：１）
【００８９】実施例５６ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−イミダゾリル）アセチル）グ
リシンの製造、Ｍｍｔ−Ａｅｇ（Ｉｍ）−ＯＨ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−イミダゾリル）アセチル）グ
リシンメチルエステル１.７９ｇをジオキサン５０mlお
よび水２５mlの混合物中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム５.２５mlを添加することにより加水分解した。次に
溶液のpHを１Ｎ塩酸を用いて８とし、混合物をロータリ
ーエバポレーターで真空下に濃縮乾固した。残存物を更
に２回少量のトルエンを用いて蒸留し、次に、１％トリ
エチルアミン添加ジクロロメタン／メタノール／酢酸エ
チル １００：１０：５を用いてシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わ
せ、ロータリーエバポレーターで真空下に濃縮乾固し
た。 収量：１.７０ｇ Ｒf＝０.２７（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：２０：１） ＭＳ（ＥＳ+）：４９９.３（Ｍ＋Ｈ)+ クロロアセチル中間体段階が関与する別の合成方法を以
下に記載する。
【００９０】実施例５７ ＤＭＦ中Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメ
チルアミノ）エチル−Ｎ−（クロロアセチル）グリシン
メチルエステルの製造 Ｍｍｔ−Ａｅｇ（クロロアセチル）−ＯＭｅ Ｍｍｔ−Ａｅｇ−ＯＭｅ ３４.８５ｇをＴＨＦ ９００m
l中に溶解し、次にＴＨＦ １１０ml中に溶解したクロロ
アセチルクロリド６.９mlおよびＴＨＦ １１０ml中に溶
解したトリエチルアミン２４mlを同時に、冷却しなが
ら、そして、激しく撹拌しながら、ゆっくり滴下添加し
た。次に混合物を１時間、後反応させ、沈殿したトリエ
チルアミン塩酸塩を吸引濾過し、溶液を乾燥ＤＭＦ ６
００mlで処理した。次にＴＨＦをロータリーエバポレー
ターで真空下に蒸発させた。得られたＤＭＦ中のＭｍｔ
−Ａｅｇ（クロロアセチル）−ＯＭｅの溶液を分割し
た。
【００９１】実施例５８ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（４−ニトロ）イミダゾリ
ル）アセチル）グリシンメチルエステルの製造 Ｍｍｔ−Ａｅｇ（Ｉｍ4-Nitro）−ＯＭｅ 上記製造したＤＭＦ中のＭｍｔ−Ａｅｇ−（クロロアセ
チル）−ＯＭｅの溶液の１／２に微細粉末４−ニトロイ
ミダゾール９.７５ｇおよび微細粉末炭酸カリウム２３.
８５ｇを添加した。この混合物を室温で更に１６時間撹
拌し、不溶性の物質を吸引濾去した。濾液をロータリー
エバポレーターで真空下に濃縮し、残存物を水と酢酸エ
チルとの間に分配した。有機相を各々水５０mlを用いな
がら３回洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、乾燥剤を
濾去し、濾液をロータリーエバポレーターで真空下に濃
縮して約６０mlの容量とした。次にこの溶液を石油エー
テル４００mlおよびジエチルエーテル２００mlの混合物
中に撹拌混入し、その間生成物が沈殿した。生成物を吸
引濾過し、デシケーター中で乾燥した。 収量：１９.８ｇ Ｒf＝０.４０（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：５：１） ＭＳ（ＥＳ+）：５５８.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００９２】実施例５９ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（４−ニトロ）イミダゾリ
ル）アセチル）グリシンの製造 Ｍｍｔ−Ａｅｇ（Ｉｍ4-Nitro）−ＯＨ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（４−ニトロ）イミダゾリ
ル）アセチル）グリシンメチルエステル５.３７ｇをメ
タノール２０ml、水８０mlおよびトリエチルアミン１
３.９mlの混合物中に溶解した。透明の溶液を４８時間
室温で放置した。これにより、出発物質は加水分解を起
こしており、溶液をロータリーエバポレーターで真空下
に濃縮乾固した。残存物を更に２回少量のトルエンを用
いて蒸留した。残存物を各々２０mlのジオキサンと酢酸
エチルとの混合物中に溶解し、少量の不溶性物質を濾去
し、濾液を１％トリエチルアミン含有エーテル５００ml
中に撹拌混入した。沈殿した生成物を吸引濾過し、少量
のエーテルで洗浄し、デシケーター中で乾燥した。 収量：４.２１ｇ Ｒf＝０.２４（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：１０：１） ＭＳ（ＥＳ+）：５４３.２（Ｍ+）
【００９３】実施例６０ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（１,２,４）−トリアゾリ
ル）アセチル）グリシンメチルエステルの製造 Ｍｍｔ−Ａｅｇ（Ｔｒｉａｚ）−ＯＭｅ 上記製造したＤＭＦ中のＭｍｔ−Ａｅｇ（クロロアセチ
ル）−ＯＭｅの残り１／２に微細粉末１,２,４−トリア
ゾール５.９６ｇおよび微細粉末炭酸カリウム２３.８５
ｇを添加した。この混合物を室温で更に１６時間撹拌
し、次に不溶性の物質を吸引濾過した。濾液をロータリ
ーエバポレーターで真空下に濃縮し、残存物を水と酢酸
エチルとの間に分配した。有機相を３回各々水５０mlを
用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、乾燥剤を濾
去し、次に濾液を約６０mlとなるまでロータリーエバポ
レーターで真空下に濃縮した。次にこの溶液を石油エー
テル４００mlとジエチルエーテル２００mlとの混合物中
に撹拌混入し、その間生成物が沈殿した。生成物を吸引
濾過し、デシケーター中で乾燥した。 収量：１７.４ｇ Ｒf＝０.６３（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：５：１）
【００９４】実施例６１ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（１,２,３）−トリアゾリ
ル）アセチル）グリシンの製造 Ｍｍｔ−Ａｅｇ（Ｔｒｉａｚ）−ＯＨ Ｎ−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルアミ
ノ）エチル−Ｎ−（（１−（１,２,３）−トリアゾリ
ル）アセチル）グリシンメチルエステル５.１３ｇをジ
オキサン１０ml、メタノール１０ml、水８０mlおよびト
リエチルアミン１３.９mlの混合物中に溶解した。透明
な溶液を４８時間室温で放置した。これにより出発物質
は加水分解を起こしており、溶液をロータリーエバポレ
ーターで真空下に濃縮乾固させた。残存物を更に２回少
量のトルエンを用いて蒸留した。残存物を各々２０mlの
ジオキサンと酢酸エチルとの混合物中に溶解し、少量の
不溶性物質を濾去し、濾液を１％トリエチルアミン含有
エーテル５００ml中に撹拌混入した。沈殿した粗生成物
（４.０２ｇ）を全溶媒に１％トリエチルアミンを添加
したジクロロメタン中の段階勾配（２〜１５％）メタノ
ール／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合
わせロータリーエバポレーターで真空下に濃縮乾固し
た。 収量：３.２５ｇ Ｒf＝０.２７（ジクロロメタン／メタノール／トリエチ
ルアミン １００：１０：１） ＭＳ（ＥＳ+）：５００.２（Ｍ＋Ｈ)+
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/18 473/34 ３２１

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中ＰＧはウレタン型またはトリチル型の弱酸に不安
    定なアミノ保護基であり、 ＸはＮＨ、ＯまたはＳであり、 ＹはＣＨ2、ＮＨまたはＯであり、 Ｂ′はヌクレオチド化学において慣用的な、その環外の
    アミノまたはヒドロキシル基は適当な知られた保護基で
    保護されているような塩基であるか、または塩基置換化
    合物である〕の化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 ＰＧが、１−（１−アダマンチル）１−
    メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、１−（３,
    ５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）１−メチルエトキシカル
    ボニル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）および１−メチル−１−
    （４−ビフェニル）エチルオキシカルボニル（Ｂｐｏ
    ｃ）よりなる群から選択されるウレタン型の弱酸に不安
    定なアミノ保護基、または、トリフェニルメチル（Ｔｒ
    ｔ）、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル（Ｍ
    ｍｔ）、（４−メチルフェニル）ジフェニルメチル（Ｍ
    ｔｔ）、ジ−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル
    （Ｄｍｔ）および９−（９−フェニル）キサンテニル
    （Ｐｉｘｙｌ）よりなる群から選択される弱酸に不安定
    なトリチル型アミノ保護基であり、そして、 Ｂ′がアデニン、シトシン、グアニン、チミンおよびウ
    ラシルのような天然の核酸塩基、または、プリン、２,
    ６−ジアミノプリン、７−デアザアデニン、７−デアザ
    グアニン、Ｎ4Ｎ4−エタノシトシン、Ｎ6Ｎ6−エタノ−
    ２,６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、５−
    （Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルウラシル、５−（Ｃ2〜Ｃ6）ア
    ルキニルシトシン、５−フルオロウラシルおよびシュー
    ドイソシトシンのような非天然の核酸塩基、ただしこれ
    ら全ての環外のアミノまたはヒドロキシル基は適当な知
    られた保護基により保護されているものであるか、また
    は、イミダゾール、トリアゾールまたはニトロイミダゾ
    ールであるような、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＮＨまたはＯであり、ＹがＣＨ2で
    あり、そして、Ｂ′がアデニン、シトシン、グアニン、
    チミンおよびウラシルよりなる群から選択される天然の
    核酸塩基、または、プリン、２,６−ジアミノプリン、
    ７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、Ｎ4Ｎ4−エ
    タノシトシン、Ｎ6Ｎ6−エタノ−２,６−ジアミノプリ
    ン、５−メチルシトシン、５−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル
    ウラシル、５−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニルシトシン、５−
    フルオロウラシルおよびシュードイソシトシンよりなる
    群から選択される非天然の核酸塩基、ただしこれら全て
    の環外のアミノまたはヒドロキシル基はベンゾイル、イ
    ソブタノイル、アセチル、フェノキシアセチル、４−
    （ｔ−ブチル）ベンゾイル、４−（ｔ−ブチル）フェノ
    キシアセチル、４−（メトキシ）ベンゾイル、２−（４
    −ニトロフェニル）エチルオキシカルボニル、２−
    （２,４−ジニトロフェニル）エチルオキシカルボニ
    ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ジフェニル
    カルバモイルまたはホルムアミジン保護基により、また
    は、グアニンの場合は、２−Ｎ−アセチルと６−Ｏ−ジ
    フェニルカルバモイルの組み合わせにより、保護されて
    いるものであるか、または、イミダゾール、トリアゾー
    ルまたはニトロイミダゾールである、請求項１記載の式
    Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 下記段階： ａ） 下記式II： 【化２】 〔式中ＰＧおよびＸは請求項１または２のとおり定義さ
    れ、そして、Ｒ1は水素またはエステル保護基である〕
    の化合物を、下記式III： 【化３】 〔式中Ｂ′は上記定義したとおりであり、そしてＹはＣ
    Ｈ2である〕の化合物と、ペプチド化学で従来用いられ
    ているカップリング剤を用いて適当な溶媒またはその混
    合物中０℃〜４５℃で反応させて、下記式IV： 【化４】 〔式中ＰＧ、Ｘ、Ｂ′およびＲ1は上記定義したとおり
    である〕の化合物とし、その後、適当な溶媒またはその
    混合物中０℃〜５０℃で、アルカリ金属水酸化物溶液を
    用いて弱アルカリ条件下、または、水中の第３アミン化
    合物により、あるいは、エステラーゼまたはリパーゼを
    用いて酵素的に、エステル保護基Ｒ1を除去することに
    より、この化合物を式Ｉの化合物に変換すること、また
    は、 ｂ） 下記式II： 【化５】 〔式中ＰＧおよびＸは上記したとおり定義され、そし
    て、Ｒ1は水素または一時的なシリル保護基である〕の
    化合物を、下記式Ｖ： Ｂ′−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ2 （Ｖ） 〔式中Ｂ′は上記定義したとおりであり、そして、Ｒ2
    はハロゲンまたは活性エステルの基である〕の化合物
    と、適当な溶媒またはその混合物中、０〜４０℃で反応
    させること、ただしここで、できれば適切には、慣用的
    なシリル化試薬と反応させることにより式IIの化合物に
    おける酸官能基を一時的に保護し、この一時的な保護基
    は、式Ｖの化合物との反応の後、反応混合物に水または
    アルコールを添加することにより除去することが可能で
    あるように反応させること、 ｃ） 下記式II： 【化６】 〔式中ＰＧおよびＸは上記定義したとおりであり、そし
    て、Ｒ1はエステル保護基である〕の化合物を補助的な
    塩基を用いて適当な溶媒中ハロ酢酸誘導体と反応させ
    て、下記式VI： 【化７】 〔式中ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、そして、Ｐ
    Ｇ、ＸおよびＲ1は上記定義したとおりである〕の化合
    物とし、この式VIの中間体を適当な溶媒中、場合により
    保護された核酸塩基Ｂ′および補助的な塩基と反応させ
    て、式IV： 【化８】 の化合物とし、その後、この化合物を、適当な溶媒また
    はその混合物中、０〜５０℃で、アルカリ金属水酸化物
    溶液を用いるか、または、エステラーゼまたはリパーゼ
    を用いて酵素的に、エステル保護基Ｒ1を除去すること
    により、式Ｉの化合物に変換すること、からなる、請求
    項１〜３の何れかに記載のＹがＣＨ2である式Ｉの化合
    物の製造方法。
  5. 【請求項５】 下記式II： 【化９】 〔式中ＰＧおよびＸは上記したとおり定義され、そし
    て、Ｒ1はエステル保護基であるか、または一時的なエ
    ステル保護基である〕の化合物を、下記式VII： Ｂ′−Ｙ−ＣＯ−Ｒ3 （VII） 〔式中Ｂ′は上記定義したとおりであり、ＹはＯまたは
    ＮＨであり、そして、Ｒ 3はＣｌ、ＯＮｐまたはＯＮＳ
    ｕである〕の化合物と、適当な溶媒またはその混合物
    中、０〜４０℃で反応させ、その後、適当な溶媒または
    その混合物中、０〜５０℃で、アルカリ金属水酸化物溶
    液を用いるか、または、エステラーゼまたはリパーゼを
    用いて酵素的に、エステル保護基Ｒ1を除去することか
    らなる、請求項１〜３の何れかに記載のＹがＯまたはＮ
    Ｈである式Ｉの化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 ＰＮＡおよびＰＮＡ／ＤＮＡハイブリッ
    ドの製造のための請求項１〜３の何れかに記載の式Ｉの
    化合物の使用。
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