JPH07258075A - 免疫応答を改善する方法 - Google Patents

免疫応答を改善する方法

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JPH07258075A
JPH07258075A JP7039880A JP3988095A JPH07258075A JP H07258075 A JPH07258075 A JP H07258075A JP 7039880 A JP7039880 A JP 7039880A JP 3988095 A JP3988095 A JP 3988095A JP H07258075 A JPH07258075 A JP H07258075A
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omega
arginine
ornithine
pufa
surgery
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JP7039880A
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Heinz Schneider
ハインツ・シュナイダー
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Novartis AG
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Sandoz Nutrition AG
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 手術後の患者の免疫応答および／または感染
に対する抵抗性を改善する方法を提供すること。 【構成】 免疫刺激有効集合量の(ａ)オメガ−３ ＰＵ
ＦＡ(成分ａ)および(ｂ)Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチ
ンおよびＬ−アルギニンまたはＬ−オルニチン前駆体ま
たはそれらの混合物(成分ｂ)を含む食品添加剤で患者を
手術前に処置することを含む、手術後の患者の免疫応答
および／または感染に対する抵抗性を改善する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の構成】不全または抑制された免疫機能の回復を
食物により促進できることは知られている。免疫刺激性
食物の典型的な例はアルギニン、ＲＮＡ、オメガ−３と
オメガ−６多価不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)を含む完全食品
(即ち、本質的に全ての必要なエネルギー、アミノ酸、
ビタミン、ミネラルおよび微量元素を補う食物)であ
る。
【０００２】大手術が免疫応答系に影響を及ぼし、手術
を受けた患者の術後感染の危険性を高くする。
【０００３】もし食物により、手術を受けることになっ
ている患者の免疫系を、彼／彼女の免疫応答および／ま
たは感染に対する抵抗性が手術に際して改善されるよう
に調整することが可能であれば、現在有利である。
【０００４】本発明により、免疫刺激有効集合量の(ａ)
オメガ−３多価不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)および(ｂ)Ｌ−
アルギニン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンまたはＬ
−オルニチン前駆体またはそれらの混合物を含む食品添
加剤を患者に手術前に投与することにより、免疫応答お
よび／または手術に関連する感染に対する抵抗性を改善
することが可能であることが分かった。
【０００５】手術前に行った成分(ａ)および(ｂ)による
処置後の改善された免疫応答および増加した手術に関連
する感染に対する抵抗性は、試験により説明し得る。
【０００６】所望の効果が得られることを示唆する好適
な試験の例は、とりわけ手術日の血清および肝臓組織、
腸粘膜および癌組織のような組織中のドコサヘキサエン
酸(ＤＨＡ)およびエイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)の含有
量の測定、好中球の活性を特徴付けるパラメーターの測
定、免疫系細胞の活性化を示唆するパラメーターの測定
等である。
【０００７】結果は標準食物の患者の処置後に得られた
結果と比較する。例えば、血清脂質ＤＨＡおよび／また
はＥＰＡ含量が増加すれば、有利な効果が示唆される。
手術におけるＬＴＢ５の増加およびＬＴＢ４およびＬＴ
Ｃ４の減少は、好中球の活性が改善されたことを示唆す
る。手術における免疫系細胞の活性化は、とりわけＩＬ
−１α(免疫細胞の活性剤)の減少の減少、(ＣＤ３およ
びＨＬＡ−ＤＲ−測定により確立したような)活性化Ｔ
−細胞の減少の減少、(ＣＤ８測定により確立されたよ
うな)分化サプレッサーＴ−細胞の減少の減少およびＮ
Ｋ−細胞の減少の減少により説明される。実験は所望の
効果が成分(ａ)および(ｂ)で患者を手術前処置した後に
得ることができることを示唆する。
【０００８】従って、本発明は、免疫刺激有効集合量の
成分(ａ)および成分(ｂ)を含む食品添加剤(dietary sup
plyment)を提供する。
【０００９】本発明は更に免疫刺激有効集合量の成分
(ａ)および成分(ｂ)を含む食品添加剤で患者を手術前に
処置することを含む、手術後の患者の免疫応答および／
または感染に対する抵抗性を改善する方法を提供する。
【００１０】本発明はまた手術を受ける患者の免疫系の
術後刺激をするための免疫刺激性手術前食物の製造にお
ける成分(ａ)および成分(ｂ)の使用を提供する。
【００１１】本発明の目的において、オメガ−３ ＰＵ
ＦＡは遊離酸形またはオメガ−３ＰＵＦＡの生理学的供
給に好適な形、例えばトリグリセリド形であり得る。本
発明の組成物に使用するのに特に好適なオメガ−３ Ｐ
ＵＦＡの例は、(ＥＰＡ)および(ＤＨＡ)を含む。このよ
うなオメガ−３ ＰＵＦＡの好適な源は知られている。
それらは亜麻仁油およびメンハーデン(menhaden)油、サ
ケ油、サバ油、マグロ油、コールドリバー(cold liver)
油およびアンチョビー油のような魚油を含み、特にメン
ハーデン油である。
【００１２】本発明の目的で使用するのに好適な典型的
なＬ−アルギニンおよびＬ−オルニチン前駆体は、それ
ぞれＬ−アルギニンおよびＬ−オルニチンに富む小ペプ
チドを含む、Ｌ−アルギニンおよびＬ−オルニチンは、
遊離形または塩形、例えばリン酸、クエン酸、酒石酸、
ギ酸、アジピン酸または乳酸との塩であり得る。
【００１３】添加剤は、免疫応答促進の引き金を引くの
に十分な期間の間、免疫刺激集合量で投与される。
【００１４】所望の効果を得るために供給すべき成分
(ａ)、即ちオメガ−３ ＰＵＦＡおよび成分(ｂ)の一日
の量は処置の期間(日数)および、もちろん具体的な処置
すべき患者のような他の因子に依存する。
【００１５】添加剤は、有利には、例えば３日またはそ
れ以上、例えば３から６日の間全てにわたって、一日３
から４回投与する。
【００１６】成人に対して、処置の期間にわたって供給
されるオメガ−３ ＰＵＦＡの量は、好ましくは１５ｇ
以下ではない；成人に成分(ｂ)により処置の期間にわた
って供給されるＬ−アルギニンおよび／またはＬ−オル
ニチンの量は、簡便には、６０ｇより少なくなくてはい
けない。
【００１７】７.５から２０ｇのＬ−アルギニンおよび
／またはＬ−オルニチンにより供給される成分(ｂ)と付
随した２から５ｇの成分(ａ)である一日量の投与が、一
般に所望の効果を得るのに十分である。より多い量が、
もちろん投与され得る。
【００１８】本発明の方法における使用において、添加
剤は更なる成分を含み得、それが好ましいことがある。
【００１９】免疫応答および／または手術に関連する感
染に対する抵抗性に有利な影響を有する成分の例は、個
々の他のオメガ−６ ＰＵＦＡ(成分ｃ)およびヌクレオ
チドのプリン塩基(以後、核塩基と呼ぶ)(成分ｄ)であ
る。
【００２０】本発明の目的で、オメガ−６ ＰＵＦＡは
遊離酸形またはオメガ−６ ＰＵＦＡの生理学的供給に
好適な形、例えばトリグリセリド形であり得る。本発明
の使用に特に好適なオメガ−６の例は、リノレイン酸お
よびアラキドン酸(ＥＴＡ)を含み、リノレイン酸が最も
好ましい。好適なオメガ−６ ＰＵＦＡ源は当分野で既
知である。それらは植物油を含む。ベニバナ油、ヒマワ
リ油、大豆油、綿油およびトウモロコシ油のような高リ
ノレイン酸含量を有するオメガ−６ ＰＵＦＡ源が好ま
しい。
【００２１】成人のために、処置の期間中に供給される
オメガ−６ ＰＵＦＡの量は好ましくは１０ｇ以下では
ない。成分(ｃ)の１.５から５.０ｇの一日量の投与が、
一般に有利な結果を得るのに十分である。一般に、使用
される成分(ｃ)より多い成分(ａ)の使用が有利である。
【００２２】成分(ａ)および(ｃ)は、オメガ−９ ＰＵ
ＦＡを含む他の脂肪酸の混合物で使用し得る。このよう
な脂肪酸混合物の好ましい天然源は、魚油である。味お
よび他の理由のために、魚油は、経口投与形では、好ま
しくはカプセル化形で使用する。
【００２３】本発明の組成物に使用するのに好適な核塩
基源は、天然核塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、Ｒ
ＮＡ、ＤＮＡ、それらの相当物および／またはそれらの
化合物を１個またはそれ以上含む混合物を含みまたは構
成する。
【００２４】天然核塩基はプリン類、アデニンおよびグ
アニンおよびピリミジン類、シトシン、チミンおよびウ
ラシルを含む。核塩基源が遊離核塩基の形である場合、
好ましくはウラシルである。
【００２５】天然ヌクレオシドはリボースヌクレオシド
類、アデノシン、グアノシン、ウリジンおよびシチジン
およびデオキシリボースヌクレオシド類、デオキシアデ
ノシン、デオキシグアノシン、デオキシチミジンおよび
デオキシシチジンを含む。
【００２６】天然ヌクレオチドは、アデニレート一リン
酸(ＡＭＰ)、グアニレート一リン酸(ＧＭＰ)、ウリジレ
ート一リン酸(ＵＭＰ)、シチジレート一リン酸(ＣＭ
Ｐ)、デオキシチミジレート一リン酸(ｄＴＭＰ)、デオ
キシシチジレート一リン酸(ｄＣＭＰ)のような天然ヌク
レオシドのリン酸エステルおよびＡＤＰおよびＡＴＰの
ような天然ヌクレオシドの二リン酸および三リン酸を含
む。
【００２７】酵母のような精製核塩基源が好ましい。し
かしながら、肉等のような他の源も使用し得る。成人の
ために、処置の期間にわたって供給されるＲＮＡの量
は、好ましくは５ｇ以下ではない。
【００２８】０.７ｇから２ｇの一日量のＲＮＡの投与
が、一般に有効な結果を得るのに十分である。他の核塩
基源の当量が使用し得る。本発明の目的で、核塩基の一
重量単位は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ヌクレオシドまたはヌク
レオチドの２.５から３.０重量単位と等しいとみなす。
【００２９】本発明の組成物は非経口または腸内投与に
好適な形に調剤し得る。特に腸内使用、例えば経口投
与、経鼻投与および／または管摂食に好適である。この
ような組成物は、簡便には水溶液の形で投与する。腸内
投与に好適な本発明の組成物は、従って好ましくは水溶
液形または粉末形(ここで、粉末は簡便には使用前に水
に加える)である。管摂食の使用のために、添加すべき
水の量は、とりわけ患者の液体要求および状態に依存す
る。
【００３０】本発明の組成物は、ビタミン、ミネラル、
微量元素および付加窒素、炭水化物および脂肪酸源を含
み得る。
【００３１】簡便には、栄養学的に許容可能な繊維、好
ましくは可溶性繊維もまた含む。本明細書で使用する可
溶性繊維の語は、結腸において実質的に発酵が起こり、
短鎖脂肪酸を製造することができる繊維に関する。好適
な可溶性繊維の例は、ペクチン、グアーガム(guar gu
m)、イナゴマメガム(locust bean gum)、キサンタンガ
ム(xanthan gum)を含む。それらは加水分解され、また
はされない可能性がある。成人に対して、一日当たりの
可溶性繊維の量は、簡便には３から３０ｇ／日の範囲で
ある。本発明の組成物は、主として添加剤としての使用
が示唆される。それにより供給されるエネルギー量は、
患者の食欲を不必要に抑制しないために、このような場
合過剰であってはならない。添加剤は、簡便にはエネル
ギー源を、６００から１５００Kcal／日を供給する範囲
で含む。窒素源、炭水化物源および脂質源の一日の全カ
ロリーへの寄与は、広範囲で変化し得る。本発明の好ま
しい組成物では、炭水化物源が組成物の全供給エネルギ
ー供給の４０から７０％、窒素および脂肪酸源が、それ
ぞれ全供給エネルギー供給の１５から３０％を提供す
る。
【００３２】好適な窒素源の例は、カゼイナート(casei
nate)またはタンパク質加水分解物のような栄養学的に
許容可能なタンパク質を含む。好適な炭水化物源の例は
マルトデキストリンを含む。好適な脂肪酸エネルギー供
給源の例はトリグリセリド源を含む。
【００３３】本発明の組成物に包含させるのに好適なビ
タミンの例は、薬理学的に許容可能な形のビタミンＡ、
ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、葉
酸、チアミン、リボフラビン、ビタミンＢ6、ビタミン
Ｂ12、ナイアシン、ビオチンおよびパントテン酸を含
む。
【００３４】本発明の組成物に包含させるのに好適なミ
ネラル元素および微量元素の例は、薬理学的に許容可能
な形のナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、マグ
ネシウム、マンガン、銅、亜鉛、鉄、セレン、クロムお
よびモリブデンを含む。
【００３５】特に、本発明の組成物は薬理学的に許容可
能な形のベータカロチン(ビタミンＡ)、ビタミンＥ、ビ
タミンＣ、チアミン、ビタミンＢ12、塩化セレンおよび
亜鉛を含むのが好ましい。
【００３６】本発明の食品は、患者の免疫応答系の改善
を示し、手術前食品として機能する。手術を受ける予定
の患者の感染に対する抵抗性を改善するために、手術に
先立って使用することも示唆される。
【００３７】大手術、即ち心臓バイパス手術および胃腸
上部大手術を含む一般的な麻酔を必要とする任意の手術
に続く使用が特に示唆される。本発明の組成物は、それ
自身既知の方法、例えば成分の混合により得られ得る。
【００３８】以下の実施例は本発明を説明する： 実施例１−粉末形−(１包−７４ｇ)エネルギー／包：３
０２.８Kcal。
【表１】 窒素源 ｇ １６.７ −カゼイネート ｇ (１３.０) −Ｌ−アルギニン ｇ (３.７４) 脂肪酸源 ｇ ８.３ −必須脂肪酸源 ｇ (０.９４) −オメガ−６ ＰＵＦＡ ｇ (０.７４) −オメガ−３ ＰＵＦＡ ｇ (１.００） 炭水化物源 ｇ ４０．２ (マルトデキストリン) アラビアガム ｇ ３.０ 酵母ＲＮＡ ｇ ０.３８ ナトリウム mg ３２０ カリウム mg ４０２ カルシウム mg ２４０ マグネシウム mg ８０ リン mg ２１６ 塩素 mg ４８０ 鉄 mg ３.６ 銅 mg ０.５ マンガン mg ０.６ 亜鉛 mg ４.５ フッ素 mg ０.５ ヨウ素 mcg ４５.０ クロム mcg ３０.０ モリブデン mcg ６０.０ セレン mcg １４.０ ビタミンＡ mg ０.３０ ビタミンＤ mcg ２.００ ビタミンＥ mg ４.００ ビタミンＫ1 mcg ２０.００ ビタミンＢ1 mg ０.３６ ビタミンＢ2 mg ０.５２ ビタミンＢ6 mg ０.４３ ビタミンＢ12 mcg １.２０ ビタミンＣ mg ２０.００ ビオチン mcg ３０.００ 葉酸 mcg ６０.００ ナイアシンアミド mg ４.８０ パントテン酸 mg ２.４０ コール酸 mg ８０.００
【００３９】実施例２ 大手術を受けた患者由来の血清および細胞性脂肪酸組成
および好中球機能における手術前経口栄養学的支持の影
響 大手術を受けた４０名の患者(平均スコアおよび年令)由
来の血清および脂肪酸組成および好中球機能を、手術の
５日前および当日、および手術の１日および７日後に無
作為偽薬対照２重盲検定で分析する。患者を２群に分け
た。１群は実施例１の組成物(平均量１日当たり１００
０Kcal；手術直前の５日間、各々３００Kcalで３から４
回の食事(飲料)で与えた)の水溶液を経口で投与され
た；他の群は、偽薬の７４ｇの１包が
【表２】 ・窒素源 ｇ １３.００ (全てカゼイネート、Ｌ−アルギニンなし) ・脂肪酸源 ｇ ８.３３ −必須脂肪酸 ｇ (３.０４) −オメガ−６ ＰＵＦＡ ｇ (３.００) −オメガ−３ ＰＵＦＡ ｇ (−) ・炭水化物 ｇ (４３.９４) (以後、標準組成物と呼ぶ)から成る以外本質的に実施例
１と同様である、同カロリー対照栄養物(偽薬)を投与さ
れた。
【００４０】(ａ)肝臓、小腸粘膜および胃腸癌の生検
を、全ての患者から術中に取った。これらの組織および
血清脂質のその脂肪酸組成を、ガスクロマトグラフィー
により測定した。
【００４１】本発明の添加剤の群において、全ての試験
した組織は、血清脂質ＥＰＡの増加を伴う、ＥＰＡの著
しい高含量を示した。
【００４２】
【表３】 第Ｉ表 エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)−重量％で 組成物１(1) 組成物標準(2) 平均 平均 肝臓 １.２６* ０.３５ 粘膜 １.００* ０.２６ 癌 ０.７６* ０.３０ 血清脂質 ２.５３* １.１１(1) 実施例１の組成物で処置した後(2) 上記の標準組成物で処置した後 ＊ｐ＜０.０５
【００４３】データは、本発明の添加剤で手術前処置し
た後の、有意なエイコサノイド遊離の調製を示す。結果
は、食事操作による膜脂肪酸プロフィールの手術前の調
製が、エイコサノイドの術後遊離を、炎症の可能性が低
い成分へと移す可能性を提供することを証明する。
【００４４】(ｂ)好中球を末梢血から単離し、Ｃａ−イ
オノフォアＡ２３１８７(７.３μM)で刺激した。各々の
好中球のロイコトリエンを産生する能力を、ＲＰ−ＨＰ
ＬＣで測定した。本発明の組成物で処置した群由来の好
中球は、著しく高い量のＬＴＢ５(平均量６.６ng／ｌ×
１０7細胞)を、偽薬(手術日に２.９ng／ｌ)と比較して
産生した(ｐ＜０.０５)。対比して、好中球のＬＴＢ４
を産生する能力は、手術日および手術後７日で、両方の
群で有意差はなかった。
【００４５】Ｃａ−イオノフォア刺激白血球培養物によ
るＬＴＢ５遊離は、手術５日前、手術当日および手術後
１日および７日に測定した。上昇したＬＴＢ５濃度は、
供給を停止した７日後でも著しい増加が残ったままであ
る。
【００４６】以下の表において、０日は手術日、−５日
は５日前、１日は手術１日後等を意味する。
【表４】 ＬＴＢ４(ng／ml) ＬＴＢ５(ng／ml) 組成物１(1) 組成物標準(2) 組成物１(1) 組成物標準(2) 日 平均 平均 平均 平均 −５ ５６.４ ５６.３ ４.０２ ３.０４ ０ ４９.２ ４８.５ ６.６０* ２.８６ １ ５４.７* ７７.４ ７.３２* ２.６３ ７ ３９.１ ５３.０ ５.２１ ４.６４ ＊ｐ＜０.０５(1) 実施例１の組成物で処置した後(2) 上記の標準組成物で処置した後
【００４７】(Ｃ)ＮＫ−細胞、サプレッサー細胞(ＣＤ
８)、活性化Ｔ細胞(ＣＤ３)、およびＩＬ−１α細胞の
測定は、組成物Ｓ(標準)と比較して、組成物１で処置し
た後に、術後免疫抑制が著しく低く発現されていること
を確認する−第IIIおよびIV表。
【００４８】
【表５】 第III表 ＮＫ−細胞(細胞／ml) サプレッサーCD8細胞(細胞／ml) 組成物１(1) 組成物標準(2) 組成物１(1) 組成物標準(2) 日 平均 平均 平均 平均 −５ ２３３ ２１７ ５２３ ５４８ ０ ２５７ ２２９ ６０７ ５６９ １ １６９* ８５ ４４３* ３２３ ７ １７６ １１６ ５０６ ４５５ １４ ２００ １４３ ５０７ ５０７
【００４９】
【表６】 第IV表 活性化Ｔ細胞(細胞／ml) ＩＬ−１α(細胞／ml) 組成物１(1) 組成物標準(2) 組成物１(1) 組成物標準(2) 日 平均 平均 平均 平均 −５ ２１６ ２０１ １３１ １６６ ０ ２３６ ２１９ １５４ １６８ １ １８４* １１０ １１８* ５７ ７ １９９ １６７ １４６* ６９ １４ ２１０ ２１８ １６６* ８４ ＊ｐ＜０.０５

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (ａ)オメガ−３ ＰＵＦＡと(ｂ)Ｌ−ア
    ルギニン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンまたはＬ−
    オルニチン前駆体もしくはそれらの混合物を有効成分と
    して含むことを特徴とする、患者に対して手術前に投与
    するための免疫応答および／または感染抵抗改善剤。
  2. 【請求項２】 (ｃ)オメガ−６ ＰＵＦＡを含む、請求
    項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 オメガ−３ ＰＵＦＡを魚油の形で投与
    することを含む、請求項１記載の改善剤。
  4. 【請求項４】 オメガ−３ ＰＵＦＡとオメガ−６ Ｐ
    ＵＦＡを魚油の形で含む、請求項２記載の改善剤。
  5. 【請求項５】 魚油がカプセル化された形である、請求
    項３記載の改善剤。
  6. 【請求項６】 魚油がカプセル化された形である、請求
    項４記載の改善剤。
  7. 【請求項７】 (ｄ)核塩基源を含む、請求項１記載の改
    善剤。
  8. 【請求項８】 一日当たりの単位に、(ａ)魚油の形のオ
    メガ−３ ＰＵＦＡを２から５ｇ、(ｂ)アミノ酸または
    小ペプチド形のＬ−アルギニンおよび／またはＬ−オル
    ニチンを７.５から２０ｇを含む、食品添加剤。
  9. 【請求項９】 カプセル化魚油を含む、請求項８記載の
    食品添加剤。
  10. 【請求項１０】 患者の免疫系の手術後刺激のために手
    術前に(ａ)オメガ−３ ＰＵＦＡと組み合わせて投与す
    べき(ｂ)Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギ
    ニンまたはＬ−オルニチン前駆体またはそれらの混合物
    もしくは(ｂ)Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−ア
    ルギニンまたはＬ−オルニチン前駆体またはそれらの混
    合物と組み合わせて投与すべき(ａ)オメガ−３ ＰＵＦ
    Ａ。
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