JPH0725768A - 血管内膜肥厚抑制剤 - Google Patents
血管内膜肥厚抑制剤Info
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- JPH0725768A JPH0725768A JP17046693A JP17046693A JPH0725768A JP H0725768 A JPH0725768 A JP H0725768A JP 17046693 A JP17046693 A JP 17046693A JP 17046693 A JP17046693 A JP 17046693A JP H0725768 A JPH0725768 A JP H0725768A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で示されるアミロライド誘導体
を有効成分とする血管内膜肥厚抑制剤。 〔式中、ＸはＨ，Ｃｌ，ＣＦ３，Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
３〜６シクロアルキル、（置換）フェニル、ベンジルチ
オ等；ＹはＨ，ＮＨ２，Ｃｌ、ジメチルアミノ、ベンジ
ルアミノ、アニリノ、ピロリジノ、ピペラジノメトキ
シ、メチルチオ等；Ｚは（置換）アミノ基；Ｒ１はＨ，
Ｃ１〜６アルキル；Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｃ１〜６アルキ
ル、フェニル；をそれぞれ表し、あるいはＸとＹが一緒
になって−（ＣＨ２）４−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を、及びＲ２とＲ３がそれらが結合しているＮ原子
と共にピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピベラジ
ノ環を形成してもよい〕 【効果】 本発明の血管内膜肥厚抑制剤は培養平滑筋細
胞の増殖、遊走および血管内膜肥厚を抑制する作用を有
し、動脈硬化性疾患、動脈炎、ＰＴＣＡの術後における
血管の再狭窄に対して有効であり、血管の異常によって
引き起こされる各種疾患を治療または予防することがで
きる。
を有効成分とする血管内膜肥厚抑制剤。 〔式中、ＸはＨ，Ｃｌ，ＣＦ３，Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
３〜６シクロアルキル、（置換）フェニル、ベンジルチ
オ等；ＹはＨ，ＮＨ２，Ｃｌ、ジメチルアミノ、ベンジ
ルアミノ、アニリノ、ピロリジノ、ピペラジノメトキ
シ、メチルチオ等；Ｚは（置換）アミノ基；Ｒ１はＨ，
Ｃ１〜６アルキル；Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｃ１〜６アルキ
ル、フェニル；をそれぞれ表し、あるいはＸとＹが一緒
になって−（ＣＨ２）４−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を、及びＲ２とＲ３がそれらが結合しているＮ原子
と共にピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピベラジ
ノ環を形成してもよい〕 【効果】 本発明の血管内膜肥厚抑制剤は培養平滑筋細
胞の増殖、遊走および血管内膜肥厚を抑制する作用を有
し、動脈硬化性疾患、動脈炎、ＰＴＣＡの術後における
血管の再狭窄に対して有効であり、血管の異常によって
引き起こされる各種疾患を治療または予防することがで
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血管内膜肥厚抑制剤に関
し、詳細にはアミロライド誘導体を有効成分とする血管
内膜肥厚抑制剤に関する。
し、詳細にはアミロライド誘導体を有効成分とする血管
内膜肥厚抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】狭心
症、心筋梗塞等の病態発症は、それに先行して生ずる冠
動脈硬化症が大きな原因であることが知られている。動
脈硬化によって生じる内腔の狭小化や血管の弾性消失
が、心筋組織への栄養および酸素不足をもたらし、上記
病態を誘導する。血管内腔の狭小化は、泡沫化マクロフ
ァージやコレステロールの内壁への蓄積に加え、血管中
膜平滑筋細胞の内膜への遊走、内膜での増殖によって生
じる細胞線維性内膜肥厚が、その大きな原因であると言
われている。
症、心筋梗塞等の病態発症は、それに先行して生ずる冠
動脈硬化症が大きな原因であることが知られている。動
脈硬化によって生じる内腔の狭小化や血管の弾性消失
が、心筋組織への栄養および酸素不足をもたらし、上記
病態を誘導する。血管内腔の狭小化は、泡沫化マクロフ
ァージやコレステロールの内壁への蓄積に加え、血管中
膜平滑筋細胞の内膜への遊走、内膜での増殖によって生
じる細胞線維性内膜肥厚が、その大きな原因であると言
われている。
【０００３】狭心症、心筋梗塞の治療としては、抗血栓
薬や血管拡張薬等が症状改善を主たる目的として使用さ
れているが、動脈硬化によって招来される血管内腔の狭
小化や弾性の消失を根本的に治療するには至っていな
い。またその他でも、前期病態を治療可能にしている医
薬品は現在のところ知られていない。そのため、血管の
狭小化をもたらしている内膜肥厚を防止あるいは治療す
ることの可能な医薬品が切望されている。
薬や血管拡張薬等が症状改善を主たる目的として使用さ
れているが、動脈硬化によって招来される血管内腔の狭
小化や弾性の消失を根本的に治療するには至っていな
い。またその他でも、前期病態を治療可能にしている医
薬品は現在のところ知られていない。そのため、血管の
狭小化をもたらしている内膜肥厚を防止あるいは治療す
ることの可能な医薬品が切望されている。
【０００４】近年、狭小化した血管を外科的に治療する
方法として、経皮的冠動脈拡張術（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅ
ｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａｒｙ
Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＴＣＡ）が普及しつつあ
る。ＰＴＣＡ術は、大腿動脈などからバルーンカテーテ
ルを遠隔的に挿入してゆき、狭窄部でバルーンを膨らま
せ、物理的に血管を拡張させるものである。しかしこの
治療法の場合、施行後３〜６ヵ月で再び狭窄が起きるこ
とがある。この再狭窄では、コレステロールの沈着は観
察されず、むしろそのほとんどを平滑筋細胞やこの細胞
が産生する細胞間マトリックスによって構成された、い
わゆる細胞線維性内膜肥厚である。
方法として、経皮的冠動脈拡張術（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅ
ｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａｒｙ
Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＴＣＡ）が普及しつつあ
る。ＰＴＣＡ術は、大腿動脈などからバルーンカテーテ
ルを遠隔的に挿入してゆき、狭窄部でバルーンを膨らま
せ、物理的に血管を拡張させるものである。しかしこの
治療法の場合、施行後３〜６ヵ月で再び狭窄が起きるこ
とがある。この再狭窄では、コレステロールの沈着は観
察されず、むしろそのほとんどを平滑筋細胞やこの細胞
が産生する細胞間マトリックスによって構成された、い
わゆる細胞線維性内膜肥厚である。
【０００５】そのため、ＰＴＣＡ術後の再狭窄防止、ひ
いては動脈硬化の治療法としては、血管内腔で生じる平
滑筋細胞の遊走、増殖を抑制することが有効であると考
えられた。かかる課題を解決するべく、薬剤の探索が行
われているが（特開昭５７−３８７１５号、特開平２−
１２１９２２号、特開平３−８３９２３号、特開平３−
８３９５７号、特開平３−１１８３８３号、特開平４−
９９７７５号、特開平４−１５４７２０号各公報等）、
未だ開発に至っていないのが現状である。
いては動脈硬化の治療法としては、血管内腔で生じる平
滑筋細胞の遊走、増殖を抑制することが有効であると考
えられた。かかる課題を解決するべく、薬剤の探索が行
われているが（特開昭５７−３８７１５号、特開平２−
１２１９２２号、特開平３−８３９２３号、特開平３−
８３９５７号、特開平３−１１８３８３号、特開平４−
９９７７５号、特開平４−１５４７２０号各公報等）、
未だ開発に至っていないのが現状である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決する目的で検討を重ねてきた結果、Ｎａ+ ／Ｈ +
交換輸送系、Ｎａ+ チャンネル、Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換輸
送系、プロテインキナーゼＣ、蛋白質合成、チロシンキ
ナーゼ、Ｎａ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ等に対して阻害作
用を有することが知られていたアミロライド誘導体が、
ＰＤＧＦや血清によって惹起される培養平滑筋細胞の増
殖、遊走作用および血管内膜肥厚を抑制することを初め
て見出し、本発明を完成するに至った。
を解決する目的で検討を重ねてきた結果、Ｎａ+ ／Ｈ +
交換輸送系、Ｎａ+ チャンネル、Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換輸
送系、プロテインキナーゼＣ、蛋白質合成、チロシンキ
ナーゼ、Ｎａ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ等に対して阻害作
用を有することが知られていたアミロライド誘導体が、
ＰＤＧＦや血清によって惹起される培養平滑筋細胞の増
殖、遊走作用および血管内膜肥厚を抑制することを初め
て見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち本発明の要旨は、アミロライド
（Ｎ−アミジノ−３，５−ジアミノ−６−クロロピラジ
ンカルボキサミド）誘導体を有効成分とする血管内膜肥
厚抑制剤に存する。以下、本発明につき詳細に説明す
る。本発明の血管内膜肥厚抑制剤は、アミロライド誘導
体を有効成分とする。かかるアミロライド誘導体として
は、ピラジノイルグアニジンを骨格とするものであれば
特に制限はされないが、例えば下記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物が挙げられる。
（Ｎ−アミジノ−３，５−ジアミノ−６−クロロピラジ
ンカルボキサミド）誘導体を有効成分とする血管内膜肥
厚抑制剤に存する。以下、本発明につき詳細に説明す
る。本発明の血管内膜肥厚抑制剤は、アミロライド誘導
体を有効成分とする。かかるアミロライド誘導体として
は、ピラジノイルグアニジンを骨格とするものであれば
特に制限はされないが、例えば下記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物が挙げられる。
【０００８】
【化２】
【０００９】｛上記式中、Ｘは水素原子；フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ト
リフルオロメチル基等のトリハロメチル基；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基等のＣ1〜Ｃ6 のアルキル基；シクロプロピル基、
シクロブチル基等のＣ3〜Ｃ6 のシクロアルキル基；フ
ェニル基、４−クロロフェニル基等の置換基を有してい
てもよいフェニル基；アニリノ基；メチルチオ基、ベン
ジルチオ基等のフェニル基で置換されていてもよいＣ1
〜Ｃ5 のアルキルチオ基またはメシル基、ベンジルスル
ホニル基等のフェニル基で置換されていてもよいＣ1〜
Ｃ5 のアルキルスルホニル基を表し、Ｙは水素原子；フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲ
ン原子；ヒドロキシル基；メルカプト基；メトキシ基、
エトキシ基等のＣ1〜Ｃ5 のアルコキシ基；メチルチオ
基等のＣ1〜Ｃ5 のアルキルチオ基；メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基等
のＣ1〜Ｃ6 のアルキル基；シクロプロピル基、シクロ
ブチル基等のＣ3〜Ｃ6 のシクロアルキル基；フェニル
基、４−クロロフェニル基等の置換基を有していてもよ
いフェニル基または−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 は水素原子；メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、
ｎ−ブチル基等のＣ1〜Ｃ6 のアルキル基またはビニル
基、アリル基等のＣ2〜Ｃ6 のアルケニル基を表し、Ｒ
5 は水素原子；アミノ基；アミジノ基；シクロプロピル
基、シクロブチル基等のＣ3〜Ｃ6 のシクロアルキル
基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ベンジ
ル基、４−メチルベンジル基、２，２，２−トリフルオ
ロエチル基、２−ヒドロキシエチル基等の置換基を有し
ていてもよいＣ1〜Ｃ6 のアルキル基；ビニル基、アリ
ル基等のＣ2〜Ｃ6 のアルケニル基またはフェニル基、
４−クロロフェニル基等の置換基を有していてもよいフ
ェニル基を表すが、Ｒ 4 とＲ5 が一緒になってメチレン
基、エチレン基、ヘキサメチレン基、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2
ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ
ＣＨ2ＣＨ2−等、メチレン基がイミノ基で置換されてい
てもよいＣ2〜Ｃ6のアルキレン基を表してもよい。）を
表す。またＸとＹが一緒になってテトラメチレン基また
は１，３−ブタジエニレン基を表してもよい。Ｚはアミ
ノ基、アセトアミド基、イソプロピリデンアミノ基等の
置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ1 は水素
原子またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基等のＣ1〜Ｃ6 のアルキル基
を表す。Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子；
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシルエチル基、ベンジ
ル基等の置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6 のアルキル
基またはフェニル基を表すが、Ｒ2 とＲ3 が一緒になっ
て窒素原子とともにピロリジニル基、モルホリノ基、ピ
ペリジノ基またはピペラジニル基を形成してもよい。｝ 本発明においては、Ｘがハロゲン原子を表し、Ｙが−Ｎ
Ｒ4 Ｒ5 （Ｒ4 およびＲ5 は上記定義に同じ。）を表
し、Ｚがアミノ基を表し、Ｒ1 が水素原子を表し、Ｒ2
およびＲ3 が水素原子を表す化合物が好ましく、また、
その中でもＸが塩素原子を表す化合物が特に好ましい。
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ト
リフルオロメチル基等のトリハロメチル基；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基等のＣ1〜Ｃ6 のアルキル基；シクロプロピル基、
シクロブチル基等のＣ3〜Ｃ6 のシクロアルキル基；フ
ェニル基、４−クロロフェニル基等の置換基を有してい
てもよいフェニル基；アニリノ基；メチルチオ基、ベン
ジルチオ基等のフェニル基で置換されていてもよいＣ1
〜Ｃ5 のアルキルチオ基またはメシル基、ベンジルスル
ホニル基等のフェニル基で置換されていてもよいＣ1〜
Ｃ5 のアルキルスルホニル基を表し、Ｙは水素原子；フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲ
ン原子；ヒドロキシル基；メルカプト基；メトキシ基、
エトキシ基等のＣ1〜Ｃ5 のアルコキシ基；メチルチオ
基等のＣ1〜Ｃ5 のアルキルチオ基；メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基等
のＣ1〜Ｃ6 のアルキル基；シクロプロピル基、シクロ
ブチル基等のＣ3〜Ｃ6 のシクロアルキル基；フェニル
基、４−クロロフェニル基等の置換基を有していてもよ
いフェニル基または−ＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 は水素原子；メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、
ｎ−ブチル基等のＣ1〜Ｃ6 のアルキル基またはビニル
基、アリル基等のＣ2〜Ｃ6 のアルケニル基を表し、Ｒ
5 は水素原子；アミノ基；アミジノ基；シクロプロピル
基、シクロブチル基等のＣ3〜Ｃ6 のシクロアルキル
基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ベンジ
ル基、４−メチルベンジル基、２，２，２−トリフルオ
ロエチル基、２−ヒドロキシエチル基等の置換基を有し
ていてもよいＣ1〜Ｃ6 のアルキル基；ビニル基、アリ
ル基等のＣ2〜Ｃ6 のアルケニル基またはフェニル基、
４−クロロフェニル基等の置換基を有していてもよいフ
ェニル基を表すが、Ｒ 4 とＲ5 が一緒になってメチレン
基、エチレン基、ヘキサメチレン基、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2
ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ
ＣＨ2ＣＨ2−等、メチレン基がイミノ基で置換されてい
てもよいＣ2〜Ｃ6のアルキレン基を表してもよい。）を
表す。またＸとＹが一緒になってテトラメチレン基また
は１，３−ブタジエニレン基を表してもよい。Ｚはアミ
ノ基、アセトアミド基、イソプロピリデンアミノ基等の
置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ1 は水素
原子またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基等のＣ1〜Ｃ6 のアルキル基
を表す。Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子；
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシルエチル基、ベンジ
ル基等の置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6 のアルキル
基またはフェニル基を表すが、Ｒ2 とＲ3 が一緒になっ
て窒素原子とともにピロリジニル基、モルホリノ基、ピ
ペリジノ基またはピペラジニル基を形成してもよい。｝ 本発明においては、Ｘがハロゲン原子を表し、Ｙが−Ｎ
Ｒ4 Ｒ5 （Ｒ4 およびＲ5 は上記定義に同じ。）を表
し、Ｚがアミノ基を表し、Ｒ1 が水素原子を表し、Ｒ2
およびＲ3 が水素原子を表す化合物が好ましく、また、
その中でもＸが塩素原子を表す化合物が特に好ましい。
【００１０】かかる化合物の具体例を、下記表１に示
す。
す。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【表２】
【００１３】
【表３】
【００１４】
【表４】
【００１５】
【表５】
【００１６】上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｎ
ａ+ ／Ｈ+ 交換輸送系阻害作用等を有する化合物として
既知の化合物であり（Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．，１
０５，１−２１（１９８８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６２，９０８８−９０９２（１９８７）；Ｍｏ
ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０，１１２−１２０（１
９８６）；蛋白質 核酸 酵素，３４，１２５１−１２
６６（１９８９））、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
８，６３８−６４２（１９６５）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１０，６６−７５（１９６７）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１２，２８５−２８７（１９６９）；ＵＳＰ
３３００４９４号；ＧＢ １０６６８５５号；ＵＳＰ
４０８７５２６号等）に記載の方法、またはそれに準
じて合成することができる。
ａ+ ／Ｈ+ 交換輸送系阻害作用等を有する化合物として
既知の化合物であり（Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．，１
０５，１−２１（１９８８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６２，９０８８−９０９２（１９８７）；Ｍｏ
ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０，１１２−１２０（１
９８６）；蛋白質 核酸 酵素，３４，１２５１−１２
６６（１９８９））、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
８，６３８−６４２（１９６５）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１０，６６−７５（１９６７）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１２，２８５−２８７（１９６９）；ＵＳＰ
３３００４９４号；ＧＢ １０６６８５５号；ＵＳＰ
４０８７５２６号等）に記載の方法、またはそれに準
じて合成することができる。
【００１７】本発明の血管内膜肥厚抑制剤は、それ自身
を単独の有効成分として、もしくは公知の製剤技術によ
り経口投与用または非経口投与用の製剤とすることがで
きる。経口投与用の剤型としては、例えば錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤や、溶液剤、シロップ
剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等が挙げら
れる。非経口投与用の剤型としては、注射用液剤、凍結
乾燥製剤等の注射剤等が挙げられる。
を単独の有効成分として、もしくは公知の製剤技術によ
り経口投与用または非経口投与用の製剤とすることがで
きる。経口投与用の剤型としては、例えば錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤や、溶液剤、シロップ
剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等が挙げら
れる。非経口投与用の剤型としては、注射用液剤、凍結
乾燥製剤等の注射剤等が挙げられる。
【００１８】これらの製剤を調整するにあたっては、通
常の製剤化に用いられる賦形剤、滑沢剤、各種溶剤、界
面活性剤等を添加することができる。本発明の血管内膜
肥厚抑制剤の投与量は、その投与方法、症状、投与時
間、投与期間等によって異なるが、一般に成人１日あた
り１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇであ
り、必要に応じて１〜３回に分けて投与することができ
る。
常の製剤化に用いられる賦形剤、滑沢剤、各種溶剤、界
面活性剤等を添加することができる。本発明の血管内膜
肥厚抑制剤の投与量は、その投与方法、症状、投与時
間、投与期間等によって異なるが、一般に成人１日あた
り１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇであ
り、必要に応じて１〜３回に分けて投与することができ
る。
【００１９】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、その要旨を越えない限り以下に限定されるもので
はない。なお化合物（アミロライド誘導体）は、いずれ
もＧＢ １０６６８５５号公報に記載の方法に従って合
成した。 実施例１ ラットにおける内膜肥厚抑制作用 血管内膜を肥厚させるために、内皮を剥離する。モデル
動物として、スプラグードウリュー系雄性ラット（日本
チャールズリバー社製）６ヵ月齢（体重４９０〜７００
ｇ）を使用した。左外頸動脈から左総頸動脈へフォガテ
ィ２Ｆバルーンカテーテル（バクスター社製）を挿入
し、バルーンを膨らませながら抜くことによって内皮を
完全に剥離した。処置後、外頸動脈は結さつした。
るが、その要旨を越えない限り以下に限定されるもので
はない。なお化合物（アミロライド誘導体）は、いずれ
もＧＢ １０６６８５５号公報に記載の方法に従って合
成した。 実施例１ ラットにおける内膜肥厚抑制作用 血管内膜を肥厚させるために、内皮を剥離する。モデル
動物として、スプラグードウリュー系雄性ラット（日本
チャールズリバー社製）６ヵ月齢（体重４９０〜７００
ｇ）を使用した。左外頸動脈から左総頸動脈へフォガテ
ィ２Ｆバルーンカテーテル（バクスター社製）を挿入
し、バルーンを膨らませながら抜くことによって内皮を
完全に剥離した。処置後、外頸動脈は結さつした。
【００２０】ラットは、内皮剥離１２日後に屠殺した。
屠殺１時間前に３％エバンスブルー１ｍｌを静注し、青
色染色部位、すなわち総頸動脈の内皮非再生部位のみを
評価に用いた。総頸動脈は、取り出した後６〜８ヵ所を
切り出し、１０％中性緩衝ホルマリンにて固定後、常法
に従ってパラフィン薄切標本を作製した。評価は新生内
膜と中膜の面積をデジタイザ（グラフテック社製）で測
定し、薬物非投与群と比較した。
屠殺１時間前に３％エバンスブルー１ｍｌを静注し、青
色染色部位、すなわち総頸動脈の内皮非再生部位のみを
評価に用いた。総頸動脈は、取り出した後６〜８ヵ所を
切り出し、１０％中性緩衝ホルマリンにて固定後、常法
に従ってパラフィン薄切標本を作製した。評価は新生内
膜と中膜の面積をデジタイザ（グラフテック社製）で測
定し、薬物非投与群と比較した。
【００２１】試験に供した薬物は、内皮剥離３日前より
浸透圧ポンプ（２ＭＬ２：アルザ社製）にて腹腔内へ留
置した。結果を下記表２に示す。
浸透圧ポンプ（２ＭＬ２：アルザ社製）にて腹腔内へ留
置した。結果を下記表２に示す。
【００２２】
【表６】 表２ ──────────────────────────────────── 薬 物 濃 度 内 膜 面 積 内膜／中膜 Ｎ （表１の化合物Ｎｏ．）（μｇ／ｈｒ） （ｍｍ2 ） ──────────────────────────────────── コントロール 0.142 ± 0.008 1.07±0.08 ６ ５ ２５ 0.106 ± 0.014 0.83±0.10 ６ ２１ １００ 0.085 ± 0.002 0.68±0.10 ３ ──────────────────────────────────── 実施例２ ラットにおける血管平滑筋細胞の増殖および
遊走抑制作用 スプラグードウリュー系雄性ラット（日本チャールズリ
バー社製）４ヵ月齢（体重４６０〜６００ｇ）の左総頸
動脈の内皮を、実施例１と同様にして剥離した。血管平
滑筋細胞（以下「ＶＳＭＣ」と略記する）の標識には、
ブロモデオキシウリジン（シグマ社製：以下「Ｂｒｄ
Ｕ」と略記する）を用いた。ＢｒｄＵはチミジンのアナ
ログで、Ｓ期（ＤＮＡ合成期）にある細胞に取り込まれ
る。薬物およびＢｒｄＵは、内皮剥離時にそれぞれ浸透
圧ポンプ｛薬物（２ＭＬ１：アルザ社製），ＢｒｄＵ
（１００３Ｄ：アルザ社製）｝にて背部皮下に留置し
た。ＢｒｄＵは、２４０ｍｇ／ｍｌとなるようにジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解した後蒸留水にて２
倍に希釈し使用した。
遊走抑制作用 スプラグードウリュー系雄性ラット（日本チャールズリ
バー社製）４ヵ月齢（体重４６０〜６００ｇ）の左総頸
動脈の内皮を、実施例１と同様にして剥離した。血管平
滑筋細胞（以下「ＶＳＭＣ」と略記する）の標識には、
ブロモデオキシウリジン（シグマ社製：以下「Ｂｒｄ
Ｕ」と略記する）を用いた。ＢｒｄＵはチミジンのアナ
ログで、Ｓ期（ＤＮＡ合成期）にある細胞に取り込まれ
る。薬物およびＢｒｄＵは、内皮剥離時にそれぞれ浸透
圧ポンプ｛薬物（２ＭＬ１：アルザ社製），ＢｒｄＵ
（１００３Ｄ：アルザ社製）｝にて背部皮下に留置し
た。ＢｒｄＵは、２４０ｍｇ／ｍｌとなるようにジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解した後蒸留水にて２
倍に希釈し使用した。
【００２３】ラットは内皮剥離５日後に屠殺し、固定を
７０％エタノール中で２４時間行う以外は実施例１と同
様にして、標本を作製した。評価は、抗ＢｒｄＵ抗体
（ベクトンデッキンソン社製：１／１００）およびＡＢ
Ｃキット（ベクター社製）で染色してＢｒｄＵ陽性細胞
数を顕微鏡下に計測し、以下の式より遊走細胞率を算出
した。
７０％エタノール中で２４時間行う以外は実施例１と同
様にして、標本を作製した。評価は、抗ＢｒｄＵ抗体
（ベクトンデッキンソン社製：１／１００）およびＡＢ
Ｃキット（ベクター社製）で染色してＢｒｄＵ陽性細胞
数を顕微鏡下に計測し、以下の式より遊走細胞率を算出
した。
【００２４】
【数１】 結果を下記表３に示す。
【００２５】
【表７】 表３ ────────────────────────────────── 薬 物 濃 度 総ＢｒｄＵ陽性細胞数 遊走細胞率 （表１の化合物 No.）（μｇ／ｈｒ） （％） ────────────────────────────────── コントロール 195.8 ± 43.1 10.7 ± 2.8 ５ 21 137.5± 25.9 8.7± 2.3 ────────────────────────────────── 実施例３ 培養平滑筋細胞のＤＮＡ合成抑制作用 ウイスター系雄性ラット（日本チャールズリバー社製）
６週齡の胸部大動脈から中膜平滑筋層を取り出し、ｅｘ
ｐｌａｎｔ法にて培養した。すなわち、単離した中膜を
１ｍｍ2 のｅｘｐｌａｎｔとし、１２ウェルのプレート
（コースター社製）にはりつけ、１０％牛胎児血清を含
むＤｕｌｂｅｃｃｏ ｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓ
ｍｅｄｉｕｍ（フロー社製：以下「ＤＭＥＭ」と略記
する）の中で２〜３週間、３７℃の条件下にてインキュ
ベータ（９５％空気＋５％ＣＯ 2 ）で培養した。初代培
養平滑筋細胞は２５ｃｍ2 のフラスコ（コーニング社
製）にて１０％牛胎児血清を含むＤＭＥＭ中で培養さ
れ、サブコンフルエントな状態で継代した。試験には、
サブコンフルエントな状態にある５〜９代の細胞を用い
た。
６週齡の胸部大動脈から中膜平滑筋層を取り出し、ｅｘ
ｐｌａｎｔ法にて培養した。すなわち、単離した中膜を
１ｍｍ2 のｅｘｐｌａｎｔとし、１２ウェルのプレート
（コースター社製）にはりつけ、１０％牛胎児血清を含
むＤｕｌｂｅｃｃｏ ｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓ
ｍｅｄｉｕｍ（フロー社製：以下「ＤＭＥＭ」と略記
する）の中で２〜３週間、３７℃の条件下にてインキュ
ベータ（９５％空気＋５％ＣＯ 2 ）で培養した。初代培
養平滑筋細胞は２５ｃｍ2 のフラスコ（コーニング社
製）にて１０％牛胎児血清を含むＤＭＥＭ中で培養さ
れ、サブコンフルエントな状態で継代した。試験には、
サブコンフルエントな状態にある５〜９代の細胞を用い
た。
【００２６】上記平滑筋細胞を９６ウェルプレート（コ
ースター社製）に５×１０4 平滑筋細胞／１００μｌ／
ウェルの割合で播種した。細胞がくっつくまで数時間放
置した後、５％乏血小板血清を含むＤＭＥＭでウェルを
洗い、同培地に交換し、２４時間以上培養した。この条
件下では、平滑筋細胞は細胞周期がＧO （休止期）に向
かい、新たに分裂しなくなることが知られている。
ースター社製）に５×１０4 平滑筋細胞／１００μｌ／
ウェルの割合で播種した。細胞がくっつくまで数時間放
置した後、５％乏血小板血清を含むＤＭＥＭでウェルを
洗い、同培地に交換し、２４時間以上培養した。この条
件下では、平滑筋細胞は細胞周期がＧO （休止期）に向
かい、新たに分裂しなくなることが知られている。
【００２７】Ｓ期への誘導は、薬物添加３時間後に１０
ｎｇ／ｍｌの血小板由来因子（ＰＤＧＦ）で１６時間行
った。薬物はＤＭＳＯで１モルに溶解後、５％乏血小板
血清を含むＤＭＥＭで１ミリモルに調整したものを原液
とし、薬物は５〜４００μＭに希釈して使用した。評価
には、ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｋｉｔ
（アマシャム社製）を使用し、ＢｒｄＵで２時間標識し
た。
ｎｇ／ｍｌの血小板由来因子（ＰＤＧＦ）で１６時間行
った。薬物はＤＭＳＯで１モルに溶解後、５％乏血小板
血清を含むＤＭＥＭで１ミリモルに調整したものを原液
とし、薬物は５〜４００μＭに希釈して使用した。評価
には、ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｋｉｔ
（アマシャム社製）を使用し、ＢｒｄＵで２時間標識し
た。
【００２８】結果を下記表４に示す。
【００２９】
【表８】 表４ ─────────────────────── 薬 物 ＩＣ50 （表１の化合物Ｎｏ．） （μＭ） ─────────────────────── ５ ８２．２ ２１ ８．８ ４９ １１．３ ─────────────────────── 実施例４ 培養平滑筋細胞の増殖抑制作用 実施例３と同様にして平滑筋細胞を準備し、９６ウェル
プレート（コースター社製）に３．２×１０3 平滑筋細
胞／８０μｌ／ウェルとなるように播種した。細胞は３
７℃の条件下にてインキュベータ（９５％空気＋５％Ｃ
Ｏ2 ）で培養し、４時間後に薬物を希釈した培地２０μ
ｌを添加した。薬物は１モルのＤＭＳＯに溶解した後、
培地で２５ミリモルに調整したものを原液とし、以後順
次５倍希釈を繰り返し、最終濃度５ミリモルから１０マ
イクロモルについて検討した。
プレート（コースター社製）に３．２×１０3 平滑筋細
胞／８０μｌ／ウェルとなるように播種した。細胞は３
７℃の条件下にてインキュベータ（９５％空気＋５％Ｃ
Ｏ2 ）で培養し、４時間後に薬物を希釈した培地２０μ
ｌを添加した。薬物は１モルのＤＭＳＯに溶解した後、
培地で２５ミリモルに調整したものを原液とし、以後順
次５倍希釈を繰り返し、最終濃度５ミリモルから１０マ
イクロモルについて検討した。
【００３０】細胞は３日間培養し、試験最終日にＭＴＴ
法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．Ｍｅｔｈ．，６５，５５−６３
（１９８３））で測定した。すなわち、５ｍｇ／ｍｌの
ＭＴＴを１０μｌ／ウェルの割合で添加し、４時間培養
した後培地を捨て、生成したホルマザンの結晶を０．０
４ＮのＨＣｌ／イソプロパノールで溶解し、吸光度を測
定した。
法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．Ｍｅｔｈ．，６５，５５−６３
（１９８３））で測定した。すなわち、５ｍｇ／ｍｌの
ＭＴＴを１０μｌ／ウェルの割合で添加し、４時間培養
した後培地を捨て、生成したホルマザンの結晶を０．０
４ＮのＨＣｌ／イソプロパノールで溶解し、吸光度を測
定した。
【００３１】結果を下記表５に示す。
【００３２】
【表９】 表５ ─────────────────────── 薬 物 ＩＣ50 （表１の化合物Ｎｏ．） （μＭ） ─────────────────────── ５ ２９５ ２１ ６３．６ ４９ ３４．６ ─────────────────────── 実施例５ 培養平滑筋細胞の遊走抑制作用 ウシ頸動脈中膜平滑筋細胞は、ラットの場合と同様に播
種し培養した。細胞は０．２％ウシ血清アルブミンを含
むＤＭＥＭで洗った後、４×１０6 平滑筋細胞／ｍｌに
調整した。
種し培養した。細胞は０．２％ウシ血清アルブミンを含
むＤＭＥＭで洗った後、４×１０6 平滑筋細胞／ｍｌに
調整した。
【００３３】４８ウェルのマイクロケモタキシスチャン
バー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ製）の下室にケモアトラ
クタントとして１０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦと薬物を入
れ、上室には１０5 平滑筋細胞／ウェルと薬物を入れ
た。薬物は１モルをＤＭＳＯで溶解した後、０．２％ウ
シ血清アルブミンを含むＤＭＥＭで２００マイクロモル
に調整したものを原液として、希釈して使用した。細胞
は３７℃の条件下にてインキュベータ（９５％空気＋５
％ＣＯ2 ）中で４時間遊走させた。４時間後、フィルタ
ー上側の遊走しなかった細胞をかきとり、ディフクイッ
ク（染色液：国際試薬（株）社製）で固定、染色の後、
走査型デンシトメータ（島津製作所製：ＣＳ−９００
０）で測定した。
バー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ製）の下室にケモアトラ
クタントとして１０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦと薬物を入
れ、上室には１０5 平滑筋細胞／ウェルと薬物を入れ
た。薬物は１モルをＤＭＳＯで溶解した後、０．２％ウ
シ血清アルブミンを含むＤＭＥＭで２００マイクロモル
に調整したものを原液として、希釈して使用した。細胞
は３７℃の条件下にてインキュベータ（９５％空気＋５
％ＣＯ2 ）中で４時間遊走させた。４時間後、フィルタ
ー上側の遊走しなかった細胞をかきとり、ディフクイッ
ク（染色液：国際試薬（株）社製）で固定、染色の後、
走査型デンシトメータ（島津製作所製：ＣＳ−９００
０）で測定した。
【００３４】結果を下記表６に示す。
【００３５】
【表１０】 表６ ─────────────────────── 薬 物 ＩＣ50 （表１の化合物Ｎｏ．） （μＭ） ─────────────────────── ５ ６８８ ２１ ６８．７ ４９ ５９．２ ───────────────────────
【００３６】
【発明の効果】本発明の血管内膜肥厚抑制剤は、ＰＤＧ
Ｆや血清によって惹起される培養平滑筋細胞の増殖、遊
走および血管内膜肥厚を抑制する作用を有することか
ら、脳動脈硬化症、冠動脈硬化症、末梢動脈硬化症等の
動脈硬化性疾患、動脈炎、ＰＴＣＡの術後における血管
の再狭窄に対して有効であり、血管の異常によって引き
起こされる前記の各種疾患を治療または予防することが
できる。
Ｆや血清によって惹起される培養平滑筋細胞の増殖、遊
走および血管内膜肥厚を抑制する作用を有することか
ら、脳動脈硬化症、冠動脈硬化症、末梢動脈硬化症等の
動脈硬化性疾患、動脈炎、ＰＴＣＡの術後における血管
の再狭窄に対して有効であり、血管の異常によって引き
起こされる前記の各種疾患を治療または予防することが
できる。
Claims (3)
- 【請求項１】 アミロライド誘導体を有効成分とする血
管内膜肥厚抑制剤。 - 【請求項２】 アミロライド誘導体が、下記一般式
（Ｉ）で表されることを特徴とする請求項１記載の血管
内膜肥厚抑制剤。 【化１】 ｛上記式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリハロメ
チル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6 のシクロア
ルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、アニ
リノ基、フェニル基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ5の
アルキルチオ基またはフェニル基で置換されていてもよ
いＣ1〜Ｃ5 のアルキルスルホニル基を表し、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、
Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ5 のアルキルチオ
基、Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6 のシクロアルキ
ル基、置換基を有していてもよいフェニル基または−Ｎ
Ｒ4Ｒ5 （式中、Ｒ4 は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル
基またはＣ2〜Ｃ6 のアルケニル基を表し、Ｒ5 は水素
原子、アミノ基、アミジノ基、Ｃ3〜Ｃ6 のシクロアル
キル基、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6 のアルキ
ル基、Ｃ2〜Ｃ6 のアルケニル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を表すが、Ｒ4 とＲ5 が一緒にな
ってメチレン基の１つがイミノ基で置換されていてもよ
いＣ2〜Ｃ6 のアルキレン基を表してもよい。）を表
す。またＸとＹが一緒になってテトラメチレン基または
１，３−ブタジエニレン基を表してもよい。Ｚは置換基
を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ1 は水素原子ま
たはＣ1〜Ｃ6 のアルキル基を表す。Ｒ2 およびＲ3 は
それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい
Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基またはフェニル基を表すが、Ｒ
2 とＲ3 が一緒になって窒素原子とともにピロリジニル
基、モルホリノ基、ピペリジノ基またはピペラジニル基
を形成してもよい。｝ - 【請求項３】 Ｘがハロゲン原子を表し、Ｙが−ＮＲ4
Ｒ5 を表し、Ｚがアミノ基を表し、Ｒ1、Ｒ2 およびＲ
3 が水素原子を表すことを特徴とする請求項２記載の血
管内膜肥厚抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17046693A JPH0725768A (ja) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | 血管内膜肥厚抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17046693A JPH0725768A (ja) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | 血管内膜肥厚抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0725768A true JPH0725768A (ja) | 1995-01-27 |
Family
ID=15905468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17046693A Pending JPH0725768A (ja) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | 血管内膜肥厚抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0725768A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005061448A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Monash University | Compositions and methods for treating vascular conditions |
| JP2005530760A (ja) * | 2002-05-03 | 2005-10-13 | エクセリクシス， インク． | プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
| US7179803B1 (en) | 1998-10-12 | 2007-02-20 | Australian National University | Method of modulating ion channel functional activity |
| JP2007508234A (ja) * | 2003-06-26 | 2007-04-05 | バイオトロン・リミテッド | 抗ウイルスアシルグアニジン化合物および方法 |
-
1993
- 1993-07-09 JP JP17046693A patent/JPH0725768A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7179803B1 (en) | 1998-10-12 | 2007-02-20 | Australian National University | Method of modulating ion channel functional activity |
| JP2005530760A (ja) * | 2002-05-03 | 2005-10-13 | エクセリクシス， インク． | プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
| JP2007508234A (ja) * | 2003-06-26 | 2007-04-05 | バイオトロン・リミテッド | 抗ウイルスアシルグアニジン化合物および方法 |
| US10472332B2 (en) | 2003-06-26 | 2019-11-12 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
| US11192863B2 (en) | 2003-06-26 | 2021-12-07 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
| WO2005061448A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Monash University | Compositions and methods for treating vascular conditions |
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