JPH069380A - 一酸化窒素生成の阻害方法 - Google Patents
一酸化窒素生成の阻害方法Info
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- JPH069380A JPH069380A JP5038572A JP3857293A JPH069380A JP H069380 A JPH069380 A JP H069380A JP 5038572 A JP5038572 A JP 5038572A JP 3857293 A JP3857293 A JP 3857293A JP H069380 A JPH069380 A JP H069380A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 温血哺乳動物における一酸化窒素生成を阻害
する方法を提供する。 【構成】 一酸化窒素阻害有効量のメチルグアニジンま
たはジメチルグアニジンを温血哺乳動物に投与する。
する方法を提供する。 【構成】 一酸化窒素阻害有効量のメチルグアニジンま
たはジメチルグアニジンを温血哺乳動物に投与する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、温血哺乳動物における
一酸化窒素の生成を阻害する方法、さらに詳しく言う
と、一酸化窒素の生成のインヒビターとしてのメチルグ
アニジンまたはジメチルグアニジンの投与に関する。
一酸化窒素の生成を阻害する方法、さらに詳しく言う
と、一酸化窒素の生成のインヒビターとしてのメチルグ
アニジンまたはジメチルグアニジンの投与に関する。
【０００２】
【従来の技術】一酸化窒素シンターゼは、Ｌ−アルギニ
ンからＬ−シトルリン及び一酸化窒素の混合された機能
酸化を触媒する（ＮＯ. 、１、２）。ＮＯ. は、酵素の
イソフォームに応じてシグナル分子またはエフェクター
分子のいずれかとして機能すると考えられる。一酸化窒
素シンターゼの機能的イソフォームは、グアニル酸シク
ラーゼを活性化しその結果内皮依存弛緩（２）及び神経
伝達（３）の媒介となるｃＧＭＰを生成させる少量のＮ
Ｏ. を生成する。ＮＯ. は、一酸化窒素シンターゼのサ
イトカイン及び内毒素誘発可能なイソフォームより大量
に生成され、大食細胞中では、標的細胞上で大食細胞の
細胞毒作用の媒介となると考えられるエフェクター分子
として機能する（４）。ＮＯ. は、強力な血管拡張神経
薬であり、血液流を増加させるので、そして、ＮＯ. 生
成を刺激する血管作用薬（ヒスタミン及びブラジキニン
のような）は、血液流及び血管浸透性の両者を増加させ
るので、ＮＯ. は糖尿病及び高められたグルコースによ
り誘発される血液流及び血管浸透性の増加の媒体の候補
者となり得る（５）。
ンからＬ−シトルリン及び一酸化窒素の混合された機能
酸化を触媒する（ＮＯ. 、１、２）。ＮＯ. は、酵素の
イソフォームに応じてシグナル分子またはエフェクター
分子のいずれかとして機能すると考えられる。一酸化窒
素シンターゼの機能的イソフォームは、グアニル酸シク
ラーゼを活性化しその結果内皮依存弛緩（２）及び神経
伝達（３）の媒介となるｃＧＭＰを生成させる少量のＮ
Ｏ. を生成する。ＮＯ. は、一酸化窒素シンターゼのサ
イトカイン及び内毒素誘発可能なイソフォームより大量
に生成され、大食細胞中では、標的細胞上で大食細胞の
細胞毒作用の媒介となると考えられるエフェクター分子
として機能する（４）。ＮＯ. は、強力な血管拡張神経
薬であり、血液流を増加させるので、そして、ＮＯ. 生
成を刺激する血管作用薬（ヒスタミン及びブラジキニン
のような）は、血液流及び血管浸透性の両者を増加させ
るので、ＮＯ. は糖尿病及び高められたグルコースによ
り誘発される血液流及び血管浸透性の増加の媒体の候補
者となり得る（５）。
【０００３】近年、インターロイキン−１（ＩＬ−１）
が、ランゲルハンス島中の一酸化窒素シンターゼのサイ
トカイン誘発可能なイソフォームの表現を誘導すること
が示された。ＮＯ. の生成は、ＩＬ−１がランゲルハン
ス島機能に与える阻害影響を媒介するエフェクター分子
となり得ることが提案されている（６、７）。ＮG −モ
ノメチル−Ｌ−アルギニン（ＮＭＭＡ）により妨げられ
るＩＬ−１誘発されたＥＰＲ検出可能な鉄−ニトロシル
複合体の生成を利用して、ランゲルハンス島による一酸
化窒素の生成が確認されている（８）。また、タンパク
質合成インヒビターであるシクロヘキシミドは、ＩＬ−
１誘発される亜硝酸塩の生成、ｃＧＭＰの蓄積及びラン
ゲルハンス島によるＥＰＲ検出可能な鉄−ニトロシル複
合体の生成を阻害することが知られており、従って、Ｉ
Ｌ−１は、ランゲルハンス島内の一酸化窒素シンターゼ
のサイトカイン誘発可能なイソフォームを誘導すること
が確立されている。
が、ランゲルハンス島中の一酸化窒素シンターゼのサイ
トカイン誘発可能なイソフォームの表現を誘導すること
が示された。ＮＯ. の生成は、ＩＬ−１がランゲルハン
ス島機能に与える阻害影響を媒介するエフェクター分子
となり得ることが提案されている（６、７）。ＮG −モ
ノメチル−Ｌ−アルギニン（ＮＭＭＡ）により妨げられ
るＩＬ−１誘発されたＥＰＲ検出可能な鉄−ニトロシル
複合体の生成を利用して、ランゲルハンス島による一酸
化窒素の生成が確認されている（８）。また、タンパク
質合成インヒビターであるシクロヘキシミドは、ＩＬ−
１誘発される亜硝酸塩の生成、ｃＧＭＰの蓄積及びラン
ゲルハンス島によるＥＰＲ検出可能な鉄−ニトロシル複
合体の生成を阻害することが知られており、従って、Ｉ
Ｌ−１は、ランゲルハンス島内の一酸化窒素シンターゼ
のサイトカイン誘発可能なイソフォームを誘導すること
が確立されている。
【０００４】糖尿病合併症の病因は、ソルビトール、ミ
オイノシトール及び１、２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ
ールの代謝の不均衡及び細胞内及び細胞外の成分の非酵
素的グリケーションに関連する。このグリケーションと
の関連は、アミノグアニジン、求核性ヒドラジン化合物
がそれらのグリケーション生成物の生成を妨げ、いくつ
かの糖尿病誘発された血管（５、９）、神経（１０）及
びコラーゲン変化（１１）の進展を軽減するという証拠
によって支持される。バカラらは（１２）最近、グリケ
ーションされたアルブミンによるインビトロのＮＯ. の
クエンチがアミノグアニジン（アルブミンがグリケーシ
ョン剤に接触したときに存在する）により軽減されるこ
とを報告し、グリケーション生成物が、ＮＯ. 活性を軽
減することにより内皮依存弛緩を損い得ることを提案し
た。
オイノシトール及び１、２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ
ールの代謝の不均衡及び細胞内及び細胞外の成分の非酵
素的グリケーションに関連する。このグリケーションと
の関連は、アミノグアニジン、求核性ヒドラジン化合物
がそれらのグリケーション生成物の生成を妨げ、いくつ
かの糖尿病誘発された血管（５、９）、神経（１０）及
びコラーゲン変化（１１）の進展を軽減するという証拠
によって支持される。バカラらは（１２）最近、グリケ
ーションされたアルブミンによるインビトロのＮＯ. の
クエンチがアミノグアニジン（アルブミンがグリケーシ
ョン剤に接触したときに存在する）により軽減されるこ
とを報告し、グリケーション生成物が、ＮＯ. 活性を軽
減することにより内皮依存弛緩を損い得ることを提案し
た。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明によれば、温血
哺乳動物において一酸化窒素の生成を阻害する新規な方
法が提供される。
哺乳動物において一酸化窒素の生成を阻害する新規な方
法が提供される。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、少量で
あるが有効量のメチルグアニジンまたはジメチルグアニ
ジンを温血哺乳動物に投与して、一酸化窒素の生成を阻
害することを含む。これらの化合物の薬学的に許容され
得る塩、例えばＨＣｌ及び硫酸塩も哺乳動物に投与する
ことができることが理解される。目下のところ、糖尿病
合併症の病因は未だはっきりしておらず、それを予防し
得ることが示された薬物療法は未だ存在しない。糖尿病
合併症は、血糖濃度及びグリケートされたヘモグロビン
により影響されるので糖尿病の重症度に著しく関連する
が、血糖濃度を通常にする努力により糖尿病合併症を防
止及び／または逆転する試みの効果は、未だ報告されて
いない。
あるが有効量のメチルグアニジンまたはジメチルグアニ
ジンを温血哺乳動物に投与して、一酸化窒素の生成を阻
害することを含む。これらの化合物の薬学的に許容され
得る塩、例えばＨＣｌ及び硫酸塩も哺乳動物に投与する
ことができることが理解される。目下のところ、糖尿病
合併症の病因は未だはっきりしておらず、それを予防し
得ることが示された薬物療法は未だ存在しない。糖尿病
合併症は、血糖濃度及びグリケートされたヘモグロビン
により影響されるので糖尿病の重症度に著しく関連する
が、血糖濃度を通常にする努力により糖尿病合併症を防
止及び／または逆転する試みの効果は、未だ報告されて
いない。
【０００７】本出願人による１９９１年１２月１６日に
出願された同時継続中の米国出願第０７／８０７，９１
２号には、動脈血圧を実質的に高めずに一酸化窒素の生
成を阻害する量のアミノグアニジンを温血哺乳動物に投
与することを特徴とする方法が開示されている。本発明
によれば、通常のラットに静脈内注射した場合に動脈血
圧が増加したことによって証明されたように、メチルグ
アニジンは構造性及びサイトカイン誘発されたＮＯ生成
の強力なインヒビターであることが発見された。しかし
ながら、アミノグアニジンとは対照的に、メチルグアニ
ジンは高次のグリケーション最終生成物に特徴的な蛍光
性生成物の成長により証明されるグルコース誘発された
高次グリケーション生成物を阻害することにおいて比較
的非有効である。従って、糖尿病により誘発された血管
機能不全のメチルグアニジンによる予防は、高次グリケ
ーション最終生成物の生成よりもＮＯ生成物を阻害する
能力に帰することが明らかである。
出願された同時継続中の米国出願第０７／８０７，９１
２号には、動脈血圧を実質的に高めずに一酸化窒素の生
成を阻害する量のアミノグアニジンを温血哺乳動物に投
与することを特徴とする方法が開示されている。本発明
によれば、通常のラットに静脈内注射した場合に動脈血
圧が増加したことによって証明されたように、メチルグ
アニジンは構造性及びサイトカイン誘発されたＮＯ生成
の強力なインヒビターであることが発見された。しかし
ながら、アミノグアニジンとは対照的に、メチルグアニ
ジンは高次のグリケーション最終生成物に特徴的な蛍光
性生成物の成長により証明されるグルコース誘発された
高次グリケーション生成物を阻害することにおいて比較
的非有効である。従って、糖尿病により誘発された血管
機能不全のメチルグアニジンによる予防は、高次グリケ
ーション最終生成物の生成よりもＮＯ生成物を阻害する
能力に帰することが明らかである。
【０００８】本明細書は、本発明を形成すると考えられ
る主題を特に指摘し明確に権利を主張する特許請求の範
囲で終結すると同時に、添付の図面に関連して説明され
る本発明の好適具体例の下記の説明によって、より明ら
かとなるであろう。図１は、メチルグアニジン（Ｍ
Ｇ）、アミノグアニジン（ＡＧ）またはＮG −モノメチ
ル−Ｌ−アルギニン（ＮＭＭＡ）のボーラス静脈内注射
により誘発された平均動脈血圧（ＭＡＰ）の変化を示す
グラフであり、ＭＡＰの変化は、基底線より高い圧力の
上昇により％で記録され、ボーラス注射投与量はμｍｏ
ｌ／ｋｇで記録されている。図２は、Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細
胞によるＩＬ−１β誘発された亜硝酸塩生成に与えるメ
チルグアニジン（ＭＧ）、アミノグアニジン（ＡＧ）ま
たはＮG −モノメチル−Ｌ−アルギニン（ＮＭＭＡ）の
影響を示すグラフであり、亜硝酸塩生成に与える影響
は、ＩＬ−１β誘発された亜硝酸塩生成の％で記録さ
れ、試験化合物の濃度はμＭで記録されている。図３
は、図２と同様に、Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞によるＩＬ−１
β誘発された亜硝酸塩生成に与えるメチルグアニジン
（ＭＧ）、ジメチルグアニジン（ＤＭＧ）及びアミノグ
アニジン（ＡＧ）の影響を示すグラフである。図４は、
グルコース−６−ホスフェート／リジン（Ｇ−６−Ｐ／
リジン）中で６日間、メチルグアニジン、アミノグアニ
ジンまたはセミカルバジドをインキュベートした後の、
蛍光性生成物の相対的な生成を示す棒グラフである。
る主題を特に指摘し明確に権利を主張する特許請求の範
囲で終結すると同時に、添付の図面に関連して説明され
る本発明の好適具体例の下記の説明によって、より明ら
かとなるであろう。図１は、メチルグアニジン（Ｍ
Ｇ）、アミノグアニジン（ＡＧ）またはＮG −モノメチ
ル−Ｌ−アルギニン（ＮＭＭＡ）のボーラス静脈内注射
により誘発された平均動脈血圧（ＭＡＰ）の変化を示す
グラフであり、ＭＡＰの変化は、基底線より高い圧力の
上昇により％で記録され、ボーラス注射投与量はμｍｏ
ｌ／ｋｇで記録されている。図２は、Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細
胞によるＩＬ−１β誘発された亜硝酸塩生成に与えるメ
チルグアニジン（ＭＧ）、アミノグアニジン（ＡＧ）ま
たはＮG −モノメチル−Ｌ−アルギニン（ＮＭＭＡ）の
影響を示すグラフであり、亜硝酸塩生成に与える影響
は、ＩＬ−１β誘発された亜硝酸塩生成の％で記録さ
れ、試験化合物の濃度はμＭで記録されている。図３
は、図２と同様に、Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞によるＩＬ−１
β誘発された亜硝酸塩生成に与えるメチルグアニジン
（ＭＧ）、ジメチルグアニジン（ＤＭＧ）及びアミノグ
アニジン（ＡＧ）の影響を示すグラフである。図４は、
グルコース−６−ホスフェート／リジン（Ｇ−６−Ｐ／
リジン）中で６日間、メチルグアニジン、アミノグアニ
ジンまたはセミカルバジドをインキュベートした後の、
蛍光性生成物の相対的な生成を示す棒グラフである。
【０００９】構造性（血管の）一酸化窒素シンターゼの
活性に与えるメチルグアニジンの影響は、麻酔状態の通
常のラットにおけるメチルグアニジンの静脈内注射後の
平均動脈血圧（ＭＡＰ）の変化を監視することによって
評価した。メチルグアニジン、アミノグアニジン及びＮ
ＭＭＡの用量作用を図１に示す。メチルグアニジンは、
Ｌ−アルギニン及び一酸化窒素シンターゼの拮抗インヒ
ビター、即ちＮＭＭＡに強力な構造類似性を有している
ので、これらの化合物は、２つの化学的に均等なグアニ
ジド窒素基を有しており、Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞による亜
硝酸塩及びｃＧＭＰのＩＬ−１β誘発される生成に与え
るメチルグアニジンの影響を調べて、同様の試験におけ
るＮＭＭＡの効果と比較した（図２）。また類似の試験
において、メチルグアニジン及びその近接類似物ジメチ
ルグアニジンをそれぞれアミノグアニジン（ＡＧ）の影
響と比較した（図３）。Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞系は、一酸
化窒素シンターゼのサイトカイニン誘発可能なイソフォ
ームを含むことが示されている齧歯動物β細胞のランゲ
ルハンス島細胞腺腫細胞系である。図２及び３は、５ユ
ニット／ｍｌのＩＬ−１β±示された濃度のメチルグア
ニジン、ジメチルグアニジン、アミノグアニジン及びＮ
ＭＭＡまたはＡＧとともに１８時間インキュベートした
Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞による亜硝酸塩（一酸化窒素の酸化
生成物）のＩＬ−１β誘発された生成物における、メチ
ルグアニジン、ジメチルグアニジン、アミノグアニジン
及びＮＭＭＡまたはＡＧの用量作用を示す。グリケーシ
ョンに与えるメチルグアニジンの影響は、グルコース−
６−ホスフェート／リジン中におけるインキュベート後
の蛍光性生成物の成長を測定することによって評価さ
れ、アミノグアニジン及びセミカルバジドの相当する効
果と比較した。結果を図４に示すが、グリケーションの
最終生成物に特徴的な蛍光性生成物の成長によって証明
されるように、メチルグアニジンは、グルコース誘発さ
れるグリケーション生成物の防止において比較的不活性
である（アミノグアニジン及びセミカルバジドと比較し
て）ことを示している。
活性に与えるメチルグアニジンの影響は、麻酔状態の通
常のラットにおけるメチルグアニジンの静脈内注射後の
平均動脈血圧（ＭＡＰ）の変化を監視することによって
評価した。メチルグアニジン、アミノグアニジン及びＮ
ＭＭＡの用量作用を図１に示す。メチルグアニジンは、
Ｌ−アルギニン及び一酸化窒素シンターゼの拮抗インヒ
ビター、即ちＮＭＭＡに強力な構造類似性を有している
ので、これらの化合物は、２つの化学的に均等なグアニ
ジド窒素基を有しており、Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞による亜
硝酸塩及びｃＧＭＰのＩＬ−１β誘発される生成に与え
るメチルグアニジンの影響を調べて、同様の試験におけ
るＮＭＭＡの効果と比較した（図２）。また類似の試験
において、メチルグアニジン及びその近接類似物ジメチ
ルグアニジンをそれぞれアミノグアニジン（ＡＧ）の影
響と比較した（図３）。Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞系は、一酸
化窒素シンターゼのサイトカイニン誘発可能なイソフォ
ームを含むことが示されている齧歯動物β細胞のランゲ
ルハンス島細胞腺腫細胞系である。図２及び３は、５ユ
ニット／ｍｌのＩＬ−１β±示された濃度のメチルグア
ニジン、ジメチルグアニジン、アミノグアニジン及びＮ
ＭＭＡまたはＡＧとともに１８時間インキュベートした
Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞による亜硝酸塩（一酸化窒素の酸化
生成物）のＩＬ−１β誘発された生成物における、メチ
ルグアニジン、ジメチルグアニジン、アミノグアニジン
及びＮＭＭＡまたはＡＧの用量作用を示す。グリケーシ
ョンに与えるメチルグアニジンの影響は、グルコース−
６−ホスフェート／リジン中におけるインキュベート後
の蛍光性生成物の成長を測定することによって評価さ
れ、アミノグアニジン及びセミカルバジドの相当する効
果と比較した。結果を図４に示すが、グリケーションの
最終生成物に特徴的な蛍光性生成物の成長によって証明
されるように、メチルグアニジンは、グルコース誘発さ
れるグリケーション生成物の防止において比較的不活性
である（アミノグアニジン及びセミカルバジドと比較し
て）ことを示している。
【００１０】
【実施例】本発明をさらに説明するために、以下の詳細
な実施例を開示するが、本発明は、これらの特定の実施
例または本明細書中に記載される詳細部分によって限定
されるものではないことを理解されたい。これらの実施
例において得られた結果を表１〜５及び添付の図面１〜
４中に示す。この実施例は、メチルグアニジンを使用し
て糖尿病により誘発される血管機能不全を予防して一酸
化窒素シンターゼを阻害する方法を説明するものであ
る。
な実施例を開示するが、本発明は、これらの特定の実施
例または本明細書中に記載される詳細部分によって限定
されるものではないことを理解されたい。これらの実施
例において得られた結果を表１〜５及び添付の図面１〜
４中に示す。この実施例は、メチルグアニジンを使用し
て糖尿病により誘発される血管機能不全を予防して一酸
化窒素シンターゼを阻害する方法を説明するものであ
る。
【００１１】材料及び方法 動物実験 これらの試験において使用した全てのラットを屋内に閉
じ込め、「実験動物の愛護飼育に関する大学委員会」及
び「実験動物福祉に関するＮＩＨのガイドライン」に従
って飼育した。ラットは別個に屋内に入れ、無制限に食
糧（標準ラット用飼料；米国インディアナ州リッチモン
ドのラルストンピュリナ）及び水を与え、１２時間明／
暗周期の光を与えた。最初に２２５〜２５０ｇ重量であ
った雄のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを４つの
グループに分けた：グループ１は、未処理の対照；グル
ープ２は、メチルグアニジン（ｍｇ）処理した対照；グ
ループ３は、未処理の糖尿病；及びグループ４は、ｍｇ
処理した糖尿病。糖尿病は、ケタミン麻酔薬を使用して
ストレプトゾトシン（米国ミズーリ州セントルイスのシ
グマケミカル社製）を４５ｍｇ／体重１ｋｇ静脈内注射
することにより誘発した。メチルグアニジン塩酸塩（シ
グマケミカル社製）を２５ｍｇ／体重１ｋｇの投与量で
１日１回皮下投与した。さらに、糖尿病のラットには１
ｇ／Ｌのメチルグアニジンを含む水を与える一方、対照
のラットには２．５ｇ／Ｌのメチルグアニジンを含む水
を与えた。水の消費量は全てのラットに関して１週間毎
に監視した。体重は一週間毎に測定し、非絶食の朝の血
漿グルコース濃度をストレプトゾトシン投与の３日後に
評価して（糖尿病の誘発を確認し）、次いでその後２週
間毎に、ローリーとパソノーの慣用グルコースオキシダ
ーゼ方法（１４）を使用して評価した。４週間後に、全
てのラットを２４時間個々の代謝ケージに入れ、食糧消
費（ｇ／体重１００ｇ／２４時間）及び尿排出量（ｍｌ
／腎臓／２４時間）を測定した。尿の飼料を尿アルブミ
ン排出量の測定のために−７０℃で保存した（下記参
照）。糖尿病誘発の５週間後に、ラットを使用して下記
の浸透性及び血流の考察を行った。
じ込め、「実験動物の愛護飼育に関する大学委員会」及
び「実験動物福祉に関するＮＩＨのガイドライン」に従
って飼育した。ラットは別個に屋内に入れ、無制限に食
糧（標準ラット用飼料；米国インディアナ州リッチモン
ドのラルストンピュリナ）及び水を与え、１２時間明／
暗周期の光を与えた。最初に２２５〜２５０ｇ重量であ
った雄のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを４つの
グループに分けた：グループ１は、未処理の対照；グル
ープ２は、メチルグアニジン（ｍｇ）処理した対照；グ
ループ３は、未処理の糖尿病；及びグループ４は、ｍｇ
処理した糖尿病。糖尿病は、ケタミン麻酔薬を使用して
ストレプトゾトシン（米国ミズーリ州セントルイスのシ
グマケミカル社製）を４５ｍｇ／体重１ｋｇ静脈内注射
することにより誘発した。メチルグアニジン塩酸塩（シ
グマケミカル社製）を２５ｍｇ／体重１ｋｇの投与量で
１日１回皮下投与した。さらに、糖尿病のラットには１
ｇ／Ｌのメチルグアニジンを含む水を与える一方、対照
のラットには２．５ｇ／Ｌのメチルグアニジンを含む水
を与えた。水の消費量は全てのラットに関して１週間毎
に監視した。体重は一週間毎に測定し、非絶食の朝の血
漿グルコース濃度をストレプトゾトシン投与の３日後に
評価して（糖尿病の誘発を確認し）、次いでその後２週
間毎に、ローリーとパソノーの慣用グルコースオキシダ
ーゼ方法（１４）を使用して評価した。４週間後に、全
てのラットを２４時間個々の代謝ケージに入れ、食糧消
費（ｇ／体重１００ｇ／２４時間）及び尿排出量（ｍｌ
／腎臓／２４時間）を測定した。尿の飼料を尿アルブミ
ン排出量の測定のために−７０℃で保存した（下記参
照）。糖尿病誘発の５週間後に、ラットを使用して下記
の浸透性及び血流の考察を行った。
【００１２】試験方法 部位血管アルブミン浸透を、２つの異なるヨウ素同位元
素 131Ｉ及び 125Ｉにより標識したウシ血清アルブミン
（ＢＳＡ）の注射投与に基づく同位元素希釈技術を使用
して定量した（１５〜１７）。 125Ｉ−ＢＳＡを使用し
てトレーサー循環の１０分後に血管アルブミン濾過を定
量し、一方、 131Ｉ−ＢＳＡは、血管内に含まれるトレ
ーサーの 125Ｉ−ＢＳＡ組織活性の補正のための血漿容
量マーカーとして作用した。
素 131Ｉ及び 125Ｉにより標識したウシ血清アルブミン
（ＢＳＡ）の注射投与に基づく同位元素希釈技術を使用
して定量した（１５〜１７）。 125Ｉ−ＢＳＡを使用し
てトレーサー循環の１０分後に血管アルブミン濾過を定
量し、一方、 131Ｉ−ＢＳＡは、血管内に含まれるトレ
ーサーの 125Ｉ−ＢＳＡ組織活性の補正のための血漿容
量マーカーとして作用した。
【００１３】放射線標識されたトレーサーの調製 精製されたモノマーＢＳＡ（２０ｍｇ）を上記に記載の
ヨウ素同位元素方法（１５）により 131Ｉまたは 125Ｉ
（米国マサチューセッツ州ボストンのＮＥＮレサーチプ
ロダクツ製）１ｍＣｉによりヨウ化した。57Ｃｏ−ＥＤ
ＴＡを上記のようにして調製し（１５、１６）、46Ｓｃ
−ミクロスフェア（１０μｍ径）を使用して、下記の方
法で部位血液流を評価した。
ヨウ素同位元素方法（１５）により 131Ｉまたは 125Ｉ
（米国マサチューセッツ州ボストンのＮＥＮレサーチプ
ロダクツ製）１ｍＣｉによりヨウ化した。57Ｃｏ−ＥＤ
ＴＡを上記のようにして調製し（１５、１６）、46Ｓｃ
−ミクロスフェア（１０μｍ径）を使用して、下記の方
法で部位血液流を評価した。
【００１４】外科的方法 ラットをイナクチン（ＦＲＧ、コンスタンツ、バイクガ
ルデン）により麻酔し（〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ腹膜
内投与）、熱灯、３７℃の外科用トレー及び直腸温度探
針を使用して、中心体温を３７±０．５℃に維持した。
左大腿部静脈、左腸骨動脈、右鎖骨動脈及び右頚動脈
に、ヘパリン処理した食塩水（４００Ｕヘパリン／ｍ
ｌ）が充填されたポリエチレン管（０．５８ｍｍ内径）
を挿入した。大腿部静脈カニューレを使用してトレーサ
ーを注射投与し、右鎖骨動脈カニューレを血圧の監視の
ための圧力変換器に接続した。左腸骨動脈を、０．０５
５ｍｌ／分の一定速度で排出するために予め設けられた
ハーバードモデル９４０定速排出ポンプに取り付けられ
た１ｍｌのシリンジに接続した。右頚動脈中のカニュー
レの先端を心臓の左心室中に置き、放射線標識されたミ
クロスフェアの注入に使用した。気管に挿管し、連続的
通気を助ける小齧歯動物用の人工呼吸装置に接続した。
ルデン）により麻酔し（〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ腹膜
内投与）、熱灯、３７℃の外科用トレー及び直腸温度探
針を使用して、中心体温を３７±０．５℃に維持した。
左大腿部静脈、左腸骨動脈、右鎖骨動脈及び右頚動脈
に、ヘパリン処理した食塩水（４００Ｕヘパリン／ｍ
ｌ）が充填されたポリエチレン管（０．５８ｍｍ内径）
を挿入した。大腿部静脈カニューレを使用してトレーサ
ーを注射投与し、右鎖骨動脈カニューレを血圧の監視の
ための圧力変換器に接続した。左腸骨動脈を、０．０５
５ｍｌ／分の一定速度で排出するために予め設けられた
ハーバードモデル９４０定速排出ポンプに取り付けられ
た１ｍｌのシリンジに接続した。右頚動脈中のカニュー
レの先端を心臓の左心室中に置き、放射線標識されたミ
クロスフェアの注入に使用した。気管に挿管し、連続的
通気を助ける小齧歯動物用の人工呼吸装置に接続した。
【００１５】試験方法 時間０において、 125Ｉ−アルブミン（食塩水０．３ｍ
ｌ中）及び57Ｃｏ−ＥＤＴＡ（食塩水０．１ｍｌ中〜
０．１μＣｉ）を静脈内注射し、排出ポンプを同時に始
動した。時間０の８分後に、 131Ｉ−ＢＳＡ０．２ｍｌ
を注射し、１分後に、46Ｓｃ−ミクロスフェアを〜３０
秒かけてゆっくりと注射した。１０分後に、心臓の全血
液流を停止させ、排出ポンプを同時に停止し、種々の組
織をγ線分光測定のために採取した。腎臓、膀胱及び輸
尿管を取り出した。目を上記に説明した方法により（１
５、１６）切開し、両目から得られた組織をγ線分光測
定の前に集めた。全ての組織試料及び動脈血漿試料の重
量を計測し、ヒューレットパッカード１０００Ａコンピ
ューターとインターフェースで接続されたγ線分光測定
器により計測し、前記コンピューターによりデータがバ
ックグラウンドに対して補正され、次の分析のために保
存された。
ｌ中）及び57Ｃｏ−ＥＤＴＡ（食塩水０．１ｍｌ中〜
０．１μＣｉ）を静脈内注射し、排出ポンプを同時に始
動した。時間０の８分後に、 131Ｉ−ＢＳＡ０．２ｍｌ
を注射し、１分後に、46Ｓｃ−ミクロスフェアを〜３０
秒かけてゆっくりと注射した。１０分後に、心臓の全血
液流を停止させ、排出ポンプを同時に停止し、種々の組
織をγ線分光測定のために採取した。腎臓、膀胱及び輸
尿管を取り出した。目を上記に説明した方法により（１
５、１６）切開し、両目から得られた組織をγ線分光測
定の前に集めた。全ての組織試料及び動脈血漿試料の重
量を計測し、ヒューレットパッカード１０００Ａコンピ
ューターとインターフェースで接続されたγ線分光測定
器により計測し、前記コンピューターによりデータがバ
ックグラウンドに対して補正され、次の分析のために保
存された。
【００１６】データの分析125 Ｉ−ＢＳＡ組織清掃値の量的指標を既に説明した方
法（１５、１６、１７）で算出し、μｇ血漿／ｇ組織重
量／分として表現した。非常に簡単に、組織中の 125Ｉ
−ＢＳＡ活性に、試験終了時に得られた動脈血漿試料中
の 125Ｉ−ＢＳＡ／ 131Ｉ−ＢＳＡ活性の比率をかける
ことによって、 125Ｉ−ＢＳＡ組織活性を、組織中に含
まれるトレーサーに関して補正した。血管−補正された
125Ｉ−ＢＳＡ組織活性を、時間平均化された 125Ｉ−
ＢＳＡ血漿活性（排出シリンジから得られた血漿の十分
に混合された試料から得られた）及びトレーサー循環時
間（１０分間）により割り、次いで組織重量１ｇ当りに
標準化した。腎糸球体の濾過速度（ＧＦＲ）を既に説明
した方法（１８）により算出した。部位血液流を算出す
るために、網膜内の46Ｓｃの全活性を排出シリンジから
得られた参照血液試料中の46Ｓｃの全活性で割り、次い
で、ポンプ排出速度でかけ、ｍｌ／ｇ組織重量／分とし
て表現した（１９）。
法（１５、１６、１７）で算出し、μｇ血漿／ｇ組織重
量／分として表現した。非常に簡単に、組織中の 125Ｉ
−ＢＳＡ活性に、試験終了時に得られた動脈血漿試料中
の 125Ｉ−ＢＳＡ／ 131Ｉ−ＢＳＡ活性の比率をかける
ことによって、 125Ｉ−ＢＳＡ組織活性を、組織中に含
まれるトレーサーに関して補正した。血管−補正された
125Ｉ−ＢＳＡ組織活性を、時間平均化された 125Ｉ−
ＢＳＡ血漿活性（排出シリンジから得られた血漿の十分
に混合された試料から得られた）及びトレーサー循環時
間（１０分間）により割り、次いで組織重量１ｇ当りに
標準化した。腎糸球体の濾過速度（ＧＦＲ）を既に説明
した方法（１８）により算出した。部位血液流を算出す
るために、網膜内の46Ｓｃの全活性を排出シリンジから
得られた参照血液試料中の46Ｓｃの全活性で割り、次い
で、ポンプ排出速度でかけ、ｍｌ／ｇ組織重量／分とし
て表現した（１９）。
【００１７】高次グリコシル化最終生成物の調製 リジン−由来の高次グリコシル化生成物を、０．２Ｍリ
ン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４中において、１００
ｍＭのグルコース−６−リン酸塩及びＬ−リジンをイン
キュベートすることにより、バカラらの方法（１２）で
調製した。このインキュベートは、滅菌状態を維持して
行ない、暗所で室温において〜６日間維持され、その時
に、パーキン−エルマーのＬＳ−５Ｂ蛍光光度計を用
い、３７０ｎｍにおける励起及び４４０ｎｍにおける放
射を使用して、グリケーションの指標として相対的蛍光
度を測定した。分光光度測定の前に、試料を食塩水で
１：１１に希釈した。１０及び１００ｍＭ濃度のメチル
グアニジン、アミノグアニジンまたはセミカルバジドが
グリケーションプロセスを阻害する能力を２つの別個の
試験において比較した（図４）。
ン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４中において、１００
ｍＭのグルコース−６−リン酸塩及びＬ−リジンをイン
キュベートすることにより、バカラらの方法（１２）で
調製した。このインキュベートは、滅菌状態を維持して
行ない、暗所で室温において〜６日間維持され、その時
に、パーキン−エルマーのＬＳ−５Ｂ蛍光光度計を用
い、３７０ｎｍにおける励起及び４４０ｎｍにおける放
射を使用して、グリケーションの指標として相対的蛍光
度を測定した。分光光度測定の前に、試料を食塩水で
１：１１に希釈した。１０及び１００ｍＭ濃度のメチル
グアニジン、アミノグアニジンまたはセミカルバジドが
グリケーションプロセスを阻害する能力を２つの別個の
試験において比較した（図４）。
【００１８】血圧測定 テイル−カフ方法（２０、２１）を使用して、意識のあ
るラットにおける収縮期の血圧を１週間の間隔をおいて
測定した。最初に、動物を拘束装置中に置き、血圧計を
数回膨張させることによる方法を採用した。血圧は、浸
透性の考察の間に麻酔状態のラットにおける腸骨動脈カ
ニューレからも計測した。
るラットにおける収縮期の血圧を１週間の間隔をおいて
測定した。最初に、動物を拘束装置中に置き、血圧計を
数回膨張させることによる方法を採用した。血圧は、浸
透性の考察の間に麻酔状態のラットにおける腸骨動脈カ
ニューレからも計測した。
【００１９】平均動脈血圧に与えるメチルグアニジンの
丸薬注射の影響 ２５０から３００ｇ重量の通常の雄のＳｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラットを、１００ｍｇ／体重１ｋｇのイナ
クチン、次いで０．１ｍｌ／体重１ｋｇのｄ−ツボクラ
リン塩化物により麻酔し、左大腿部血管（トレーサー注
入のため）及び右腸骨動脈（血圧の監視のため）にヘパ
リン処理された食塩水を充填したポリビニル管（０．８
×０．５ｍｍ）を挿入し、気管にカニューレを挿入し、
連続的通気を助けるために小齧歯動物用の人工呼吸装置
に接続した。動脈血圧が安定した後、増加する量（３．
１及び５０μｍｏｌ／ｋｇ体重）のメチルグアニジンま
たはＮG −モノメチル−Ｌ−アルギニン（ＮＭＭＡ）
を、別個の動物において０．５ｍｌの容量で静脈内注射
し、ピークの血圧上昇をゴウルドのＲＳ３２００記録装
置を使用して記録した。結果を基底線上の血圧上昇の百
分率として表現した。
丸薬注射の影響 ２５０から３００ｇ重量の通常の雄のＳｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラットを、１００ｍｇ／体重１ｋｇのイナ
クチン、次いで０．１ｍｌ／体重１ｋｇのｄ−ツボクラ
リン塩化物により麻酔し、左大腿部血管（トレーサー注
入のため）及び右腸骨動脈（血圧の監視のため）にヘパ
リン処理された食塩水を充填したポリビニル管（０．８
×０．５ｍｍ）を挿入し、気管にカニューレを挿入し、
連続的通気を助けるために小齧歯動物用の人工呼吸装置
に接続した。動脈血圧が安定した後、増加する量（３．
１及び５０μｍｏｌ／ｋｇ体重）のメチルグアニジンま
たはＮG −モノメチル−Ｌ−アルギニン（ＮＭＭＡ）
を、別個の動物において０．５ｍｌの容量で静脈内注射
し、ピークの血圧上昇をゴウルドのＲＳ３２００記録装
置を使用して記録した。結果を基底線上の血圧上昇の百
分率として表現した。
【００２０】統計的分析 データは平均±１ＳＤとして表現した。分散の分析は、
ＳＡＳの一般線形モデル手順を使用して行なった。多重
比較に関連する潜在的なタイプ１の誤差を減少するため
に、各パラメーターに対するグループ間の全体の相違を
バンデルベルデンテストにより予め評価した。与えられ
たパラメーターに対するグループ間に、統計的に著しい
相違（ｐ＜０．０５）が認められた場合は、全てのデー
タの非母数（階数順）ブロン変換の後の最小二乗法によ
り、二重方法の比較を行なった。
ＳＡＳの一般線形モデル手順を使用して行なった。多重
比較に関連する潜在的なタイプ１の誤差を減少するため
に、各パラメーターに対するグループ間の全体の相違を
バンデルベルデンテストにより予め評価した。与えられ
たパラメーターに対するグループ間に、統計的に著しい
相違（ｐ＜０．０５）が認められた場合は、全てのデー
タの非母数（階数順）ブロン変換の後の最小二乗法によ
り、二重方法の比較を行なった。
【００２１】実施例２ 本実施例は、Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞によるＩＬ−１β−誘
発された亜硝酸塩生成における、メチルグアニジンの影
響を説明するものである（図２）。ワシントン大学組織
培養支援センターから入手したＲｉｎ−ｍ５Ｆ細胞を、
トリプシン／ＥＤＴＡ処理により生長フラスコ（５５〜
８０×１０6 細胞／フラスコ）から取り出し、１ｍｌの
ペトリ皿中に等分して入れた（１条件当り１〜２×１０
6 Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞）。細胞を、完全ＣＭＲＬ−１０
６６組織培養基（１０％熱不活性化された、ウシ胎児血
清、２ｍＭＬ−グルタミン、５０ユニット／ｍｌペニシ
リン及び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン）またはメ
チルグアニジン（ＭＧ）、アミノグアニジン（ＡＧ）若
しくはＮＭＭＡを補給された完全ＣＭＲＬ−１０６６の
１ｍｌ中において、１８時間（９５％空気及び５％ＣＯ
2 の雰囲気下で）インキュベートした。インキュベート
の後、上清を除去し、亜硝酸塩を上記した方法（８、１
３）と同じ慣用方法により１００μｌアリコートにおい
て測定した。結果をＩＬ−１誘発された亜硝酸塩生成
（％）として表わし、１試験当り３回の繰り返しを含む
４の個々の試験の±ＳＥＭの平均値である。結果は、一
酸化窒素シンターゼのサイトカイン誘発可能なイソフォ
ームによる一酸化窒素生成の阻害において、ＡＧ及びＮ
ＭＭＡの両者は、ＭＧよりも〜１０倍大きいことを示し
ている。
発された亜硝酸塩生成における、メチルグアニジンの影
響を説明するものである（図２）。ワシントン大学組織
培養支援センターから入手したＲｉｎ−ｍ５Ｆ細胞を、
トリプシン／ＥＤＴＡ処理により生長フラスコ（５５〜
８０×１０6 細胞／フラスコ）から取り出し、１ｍｌの
ペトリ皿中に等分して入れた（１条件当り１〜２×１０
6 Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞）。細胞を、完全ＣＭＲＬ−１０
６６組織培養基（１０％熱不活性化された、ウシ胎児血
清、２ｍＭＬ−グルタミン、５０ユニット／ｍｌペニシ
リン及び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン）またはメ
チルグアニジン（ＭＧ）、アミノグアニジン（ＡＧ）若
しくはＮＭＭＡを補給された完全ＣＭＲＬ−１０６６の
１ｍｌ中において、１８時間（９５％空気及び５％ＣＯ
2 の雰囲気下で）インキュベートした。インキュベート
の後、上清を除去し、亜硝酸塩を上記した方法（８、１
３）と同じ慣用方法により１００μｌアリコートにおい
て測定した。結果をＩＬ−１誘発された亜硝酸塩生成
（％）として表わし、１試験当り３回の繰り返しを含む
４の個々の試験の±ＳＥＭの平均値である。結果は、一
酸化窒素シンターゼのサイトカイン誘発可能なイソフォ
ームによる一酸化窒素生成の阻害において、ＡＧ及びＮ
ＭＭＡの両者は、ＭＧよりも〜１０倍大きいことを示し
ている。
【００２２】実施例３ Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞によるＩＬ−１β−誘発された亜硝
酸塩の生成に与えるメチルグアニジン、１，１−ジメチ
ルグアニジン及びアミノグアニジンのそれぞれの影響
を、実施例２に記載の方法により試験し、得られた結果
を図３に示す。結果は、亜硝酸塩シンターゼのサイトカ
イン誘発イソフォームの阻害については、ＡＧ＞ＤＭＧ
＞ＭＧの順番で大きいことを示している。
酸塩の生成に与えるメチルグアニジン、１，１−ジメチ
ルグアニジン及びアミノグアニジンのそれぞれの影響
を、実施例２に記載の方法により試験し、得られた結果
を図３に示す。結果は、亜硝酸塩シンターゼのサイトカ
イン誘発イソフォームの阻害については、ＡＧ＞ＤＭＧ
＞ＭＧの順番で大きいことを示している。
【００２３】下記の表１〜５及び添付の図面１〜４は、
上記実施例において得られた結果を記録したものであ
る。これらの結果は、メチルグアニジン及びジメチルグ
アニジンが、構造性及びサイトカイン誘発されたＮＯ生
成の強力なインヒビターであることを示している。この
ことは、図１に示されるように通常のラットに静脈内注
射した場合のメチルグアニジンによる平均動脈血圧の上
昇、並びに図２及び３に示されるようにメチルグアニジ
ン及びジメチルグアニジンによる齧歯動物の細胞腺腫細
胞における亜硝酸塩のＩＬ−１β−誘発された増加の阻
害により証明される。メチルグアニジンは、グルコース
誘発されたグリケーション生成を妨げることにおいて
（高次グリケーション最終生成物に特徴的な蛍光性生成
物の生成により証明される）、比較的不活性であるので
（アミノグアニジンと比較して）（図４）、糖尿病誘発
の血管機能不全のメチルグアニジンによる防止は、それ
がＮＯ生成を阻害する能力に帰するものであると考えら
れる。従って、メチルグアニジン及びその近接類似物で
あるジメチルグアニジンは、ＮＯの生成の増加を伴う炎
症性及び免疫性疾患の他、糖尿病の合併症の防止に有効
である。
上記実施例において得られた結果を記録したものであ
る。これらの結果は、メチルグアニジン及びジメチルグ
アニジンが、構造性及びサイトカイン誘発されたＮＯ生
成の強力なインヒビターであることを示している。この
ことは、図１に示されるように通常のラットに静脈内注
射した場合のメチルグアニジンによる平均動脈血圧の上
昇、並びに図２及び３に示されるようにメチルグアニジ
ン及びジメチルグアニジンによる齧歯動物の細胞腺腫細
胞における亜硝酸塩のＩＬ−１β−誘発された増加の阻
害により証明される。メチルグアニジンは、グルコース
誘発されたグリケーション生成を妨げることにおいて
（高次グリケーション最終生成物に特徴的な蛍光性生成
物の生成により証明される）、比較的不活性であるので
（アミノグアニジンと比較して）（図４）、糖尿病誘発
の血管機能不全のメチルグアニジンによる防止は、それ
がＮＯ生成を阻害する能力に帰するものであると考えら
れる。従って、メチルグアニジン及びその近接類似物で
あるジメチルグアニジンは、ＮＯの生成の増加を伴う炎
症性及び免疫性疾患の他、糖尿病の合併症の防止に有効
である。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００２４】本明細書中において説明した一酸化窒素生
成のメチルグアニジン及びジメチルグアニジンインヒビ
ターは、慣用の方法、好ましくは薬学的に許容され得る
希釈剤及び担体との処方物として温血哺乳動物へ投与さ
れるように使用されることができる。投与される活性イ
ンヒビターの量は、有効量、即ち、医薬的に効果的であ
るがその使用に伴う利益よりも重い毒性効果を示さない
量でなければならない。人間の大人の一日当りの投与量
は、通常、体重１キロ当り薬品約１ｍｇ以上の範囲であ
ると考えられる。投与の適当な経路は、カプセル、錠
剤、シロップ、エレキシル及びその類似の形態による経
口投与であるが、静脈内、腹膜内または皮下のような非
経口投与を使用することもできる。生理食塩水のような
水性溶液として本薬物を静脈内投与することを例として
あげることができる。治療投与形態物における薬学的に
許容され得る希釈剤及び担体中の本薬物の適当な処方物
は、例えば米国ペンシルベニア州イーストンのマックパ
ブリシングカンパニーのアーサーオソル編集「レミント
ンズファーマシューティカルサイエンス」１６版、（１
９８０）のような本技術分野における一般的テキストを
参考にして調製することができる。
成のメチルグアニジン及びジメチルグアニジンインヒビ
ターは、慣用の方法、好ましくは薬学的に許容され得る
希釈剤及び担体との処方物として温血哺乳動物へ投与さ
れるように使用されることができる。投与される活性イ
ンヒビターの量は、有効量、即ち、医薬的に効果的であ
るがその使用に伴う利益よりも重い毒性効果を示さない
量でなければならない。人間の大人の一日当りの投与量
は、通常、体重１キロ当り薬品約１ｍｇ以上の範囲であ
ると考えられる。投与の適当な経路は、カプセル、錠
剤、シロップ、エレキシル及びその類似の形態による経
口投与であるが、静脈内、腹膜内または皮下のような非
経口投与を使用することもできる。生理食塩水のような
水性溶液として本薬物を静脈内投与することを例として
あげることができる。治療投与形態物における薬学的に
許容され得る希釈剤及び担体中の本薬物の適当な処方物
は、例えば米国ペンシルベニア州イーストンのマックパ
ブリシングカンパニーのアーサーオソル編集「レミント
ンズファーマシューティカルサイエンス」１６版、（１
９８０）のような本技術分野における一般的テキストを
参考にして調製することができる。
【００２５】当業者にとっては本明細書を読んだ後、本
発明の精神と範囲を逸脱することのない種々のその他の
実施例が明らかとなるであろう。そのような実施例の全
ては、本明細書中の特許請求の範囲の範囲内に包含され
ることを意図する。
発明の精神と範囲を逸脱することのない種々のその他の
実施例が明らかとなるであろう。そのような実施例の全
ては、本明細書中の特許請求の範囲の範囲内に包含され
ることを意図する。
【００２６】本明細書中においてカッコ内に引用された
参考文献は、下記の通りである。 １． Ｄ．Ｊ．スチュエール、Ｈ．Ｊ．チョ、Ｎ．Ｓ．
ウォン、Ｍ．Ｆ．ウアイス、Ｃ．Ｆ．ナザン、「Ｐｒｏ
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ヒグス、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ」、４
３，１０９（１９９１）。 ３． Ｊ．ガースウェイト、「Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒ
ｏｌ．Ｓｃｉ．」、１４：６０（１９９１）。 ４． Ｊ．Ｂ．ヒブス、Ｊｒ．，ら、「Ｎｉｔｒｉｃ
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ｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ」、７，３５（１９９１）。 ６． Ｃ．サザン、Ｄ．シャルスター、Ｉ．Ｃ．グリー
ン、「Ｆｅｂｓ Ｌｅｔｔ．２７６」、４２（１９９
０）。 ７． Ｊ．Ａ．コルベット、Ｊ．Ｌ．ウォン、Ｍ．Ａ．
スウィートランド、Ｊ．Ｒ．ランカスター、Ｊｒ．，
Ｍ．Ｌ．マクダニエル、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｊ．」（ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）。 ８． Ｊ．Ａ．コルベット、Ｊ．Ｒ．ランカスター、Ｊ
ｒ．，Ｍ．Ａ．スウィートランド、Ｍ．Ｌ．マクダニエ
ル、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２６６，２１３５
１−２１３５４（１９９１）。 ９． Ｊ．Ｒ．ウィリアムソンら、「Ｄｉａｂｅｔｅ
＆ Ｍｅｔａｂ．」、１６，３３６９（１９９０）。
Ｔ．ソリス−リパロータ、Ｍ．クーパー、Ｄ．パパゾグ
ロー、Ｂ．クラーク、Ｇ．ジェラムス、「Ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ」、４０，１３２８（１９９１）。 １０． Ｍ．キハラら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８」、６１０７（１９９１）。 １１． Ｍ．ブラウンリー、Ａ．セラミ、Ｈ．ブラッサ
ラ、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、３１８，１３１
５（１９８８）。Ｍ．ブラウンリー、Ｈ．ブラッサラ、
Ａ．クーニー、Ｐ．ウルリッヒ、Ａ．セラミ、「Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ」、２３２，１６２９（１９８６）。 １２． Ｒ．ブカラ、Ｋ．Ｊ．トレーシー、Ａ．セラ
ミ、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」、８７，４３２
（１９９１）。 １３． Ｌ．Ｃ．グリーンら、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．１２６」、１３１（１９８２）。 １４． Ｏ．Ｈ．ローリー、Ｊ．Ｖ．パソノー（１９７
２）「Ａ Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ Ｅ
ｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ．」、オーラン
ド：アカデミックプレス。 １５． Ｒ．Ｇ．チルトン、Ｋ．チャン、Ｇ．パグリー
ゼ、Ｄ．Ｍ．イード、Ｍ．Ａ．プロビンス、Ｗ．Ｒ．シ
ャーマン、Ｃ．キロ、Ｊ．Ｒ．ウィリアムソン、「Ｄｉ
ａｂｅｔｅｓ ３８」、１２５８−１２７０（１９８
９）。 １６． Ｇ．パグリーゼ、Ｒ．Ｇ．チルトン、Ａ．スピ
ーディー、Ｋ．チャン、Ｍ．Ａ．プロビンス、Ｃ．キ
ロ、Ｊ．Ｒ．ウィリアムソン、「Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ
３９」、６９０−６９７（１９９０）。 １７． Ｇ．パグリーゼ、Ｒ．Ｇ．チルトン、Ｋ．チャ
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及びＪ．Ｒ．ウィリアムソン、「Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎ
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Ｅ．Ｄ．フローリッヒ、「Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ Ｍｅ
ｄ．」、７８，９５７−９６２（１９７１）。
【００２７】政府の援助に対する謝辞 この研究は、米国国立保健研究所の認可ＤＫ０６１８
１、Ｔ３２ＤＫ０７２９６、ＥＹ０６６００、ＨＬ３９
９３４及びＤＫ２０５７９により一部援助を受けて行わ
れた。
１、Ｔ３２ＤＫ０７２９６、ＥＹ０６６００、ＨＬ３９
９３４及びＤＫ２０５７９により一部援助を受けて行わ
れた。
【図１】メチルグアニジン（ＭＧ）、アミノグアニジン
（ＡＧ）またはＮG −モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｎ
ＭＭＡ）のボーラス静脈内注射により誘発された平均動
脈血圧（ＭＡＰ）の変化を示すグラフである。
（ＡＧ）またはＮG −モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｎ
ＭＭＡ）のボーラス静脈内注射により誘発された平均動
脈血圧（ＭＡＰ）の変化を示すグラフである。
【図２】Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞によるＩＬ−１β誘発され
た亜硝酸塩生成に与えるメチルグアニジン（ＭＧ）、ア
ミノグアニジン（ＡＧ）またはＮG −モノメチル−Ｌ−
アルギニン（ＮＭＭＡ）の影響を示すグラフである。
た亜硝酸塩生成に与えるメチルグアニジン（ＭＧ）、ア
ミノグアニジン（ＡＧ）またはＮG −モノメチル−Ｌ−
アルギニン（ＮＭＭＡ）の影響を示すグラフである。
【図３】図２と同様に、Ｒｉｎ−ｍ５Ｆ細胞によるＩＬ
−１β誘発された亜硝酸塩生成に与えるメチルグアニジ
ン（ＭＧ）、ジメチルグアニジン（ＤＭＧ）及びアミノ
グアニジン（ＡＧ）の影響を示すグラフである。
−１β誘発された亜硝酸塩生成に与えるメチルグアニジ
ン（ＭＧ）、ジメチルグアニジン（ＤＭＧ）及びアミノ
グアニジン（ＡＧ）の影響を示すグラフである。
【図４】グルコース−６−ホスフェート／リジン（Ｇ−
６−Ｐ／リジン）中で６日間、メチルグアニジン、アミ
ノグアニジンまたはセミカルバジドをインキュベートし
た後の、蛍光性生成物の相対的な生成を示す棒グラフで
ある。
６−Ｐ／リジン）中で６日間、メチルグアニジン、アミ
ノグアニジンまたはセミカルバジドをインキュベートし
た後の、蛍光性生成物の相対的な生成を示す棒グラフで
ある。
フロントページの続き (72)発明者 ジョン エイ．コーベット アメリカ合衆国ミズリー州セント ルイ ス，エス．コークリッド 660，ワシント ン ユニバーシティ スクール オブ メ ド，デプト オブ パソロジィ 気付 (72)発明者 マイクル エル．マックダニエル アメリカ合衆国ミズリー州セント ルイ ス，エス．コークリッド 660，ワシント ン ユニバーシティ スクール オブ メ ド，デプト オブ パソロジィ 気付 (72)発明者 ロナルド ジー．ティルトン アメリカ合衆国ミズリー州セント ルイ ス，エス．コークリッド 660，ワシント ン ユニバーシティ スクール オブ メ ド，デプト オブ パソロジィ 気付
Claims (5)
- 【請求項１】 一酸化窒素阻害有効量のメチルグアニジ
ンまたはジメチルグアニジンを温血哺乳動物に投与する
ことを含む温血哺乳動物における一酸化窒素の生成を阻
害する方法。 - 【請求項２】 前記メチルグアニジンまたはジメチルグ
アニジンが、前記哺乳動物へ静脈内または皮下に投与さ
れる請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記メチルグアニジンまたはジメチルグ
アニジンが、グルコース誘発された、高次グリケーショ
ン最終生成物の生成を実質的に妨げることなく一酸化窒
素の生成を阻害する投与量により哺乳動物に投与される
請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記メチルグアニジンが哺乳動物に投与
される請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 ジメチルグアニジンが哺乳動物に投与さ
れる請求項１に記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| US843387 | 1992-02-28 |
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| US5218001A (en) * | 1984-03-19 | 1993-06-08 | The Rockefeller University | Inhibitors of the advanced glycosylation of proteins and methods of use therefor |
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-
1993
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- 1993-02-26 AT AT93870034T patent/ATE141790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 EP EP93870034A patent/EP0558468B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 CA CA002090574A patent/CA2090574C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1993-02-26 DK DK93870034.1T patent/DK0558468T3/da active
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