JPH07224038A - ピコリン酸誘導体 - Google Patents
ピコリン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH07224038A JPH07224038A JP1707094A JP1707094A JPH07224038A JP H07224038 A JPH07224038 A JP H07224038A JP 1707094 A JP1707094 A JP 1707094A JP 1707094 A JP1707094 A JP 1707094A JP H07224038 A JPH07224038 A JP H07224038A
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- carbonyl
- pyridinecarboxylic acid
- compound
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- general formula
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ホスホリパーゼＡ２の酵素活性に対する新規
阻害物質を提供する。 【構成】 一般式（１）で表される化合物を有効成分と
して含有する医薬組成物。 【効果】 本発明の一般式（１）で表される化合物は高
いホスホリパーゼＡ２阻害活性を有するので、ホスホリ
パーゼＡ２によるエイコサノイドの過剰生成に伴う種々
の疾患の予防治療剤として有効である。
阻害物質を提供する。 【構成】 一般式（１）で表される化合物を有効成分と
して含有する医薬組成物。 【効果】 本発明の一般式（１）で表される化合物は高
いホスホリパーゼＡ２阻害活性を有するので、ホスホリ
パーゼＡ２によるエイコサノイドの過剰生成に伴う種々
の疾患の予防治療剤として有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピコリン酸誘導体、及び
その医薬品の利用に関するものである。さらに詳しく
は、ピコリン酸誘導体を有効成分として含有する炎症、
アレルギー、リュウマチ及び膵炎の治療剤に関するもの
である。
その医薬品の利用に関するものである。さらに詳しく
は、ピコリン酸誘導体を有効成分として含有する炎症、
アレルギー、リュウマチ及び膵炎の治療剤に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】これまで炎症の治療薬として、ステロイ
ド系薬剤と、非ステロイド系薬剤とが知られている。前
者はプロスタグランジン、ロイコトリエン類の両方の生
合成経路を阻害することにより、強い抗炎症作用を示す
が、同時に副作用が現れることが多い。また後者は前者
に比較して、抗炎症作用が弱い。一方プロスタグランジ
ン、ロイコトリエンの一連の生体内反応の律速酵素とし
てホスホリパーゼＡ２（以下ＰＬＡ２と略）が注目され
ている。このＰＬＡ２の阻害剤はプロスタグランジンと
ロイコトリエンの両方の生合成を抑えることができ、副
作用が少なく、かつ強力な抗炎症作用を有する薬剤であ
ると期待されている。さらには、ＰＬＡ２を阻害するこ
とにより、リュウマチ、アレルギー、敗血症、虚血性血
管障害、膵炎、潰瘍等の治療にも有効であると考えられ
ている。
ド系薬剤と、非ステロイド系薬剤とが知られている。前
者はプロスタグランジン、ロイコトリエン類の両方の生
合成経路を阻害することにより、強い抗炎症作用を示す
が、同時に副作用が現れることが多い。また後者は前者
に比較して、抗炎症作用が弱い。一方プロスタグランジ
ン、ロイコトリエンの一連の生体内反応の律速酵素とし
てホスホリパーゼＡ２（以下ＰＬＡ２と略）が注目され
ている。このＰＬＡ２の阻害剤はプロスタグランジンと
ロイコトリエンの両方の生合成を抑えることができ、副
作用が少なく、かつ強力な抗炎症作用を有する薬剤であ
ると期待されている。さらには、ＰＬＡ２を阻害するこ
とにより、リュウマチ、アレルギー、敗血症、虚血性血
管障害、膵炎、潰瘍等の治療にも有効であると考えられ
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来知られているＰＬ
Ａ２阻害物質には、ｐ−ブロモフェナシルブロミド等種
々のものが知られているが、阻害活性が弱いなどの問題
を含んでいる。本発明はＰＬＡ２の酵素活性に対する強
力な新規阻害物質を提供することを目的とするものであ
る。
Ａ２阻害物質には、ｐ−ブロモフェナシルブロミド等種
々のものが知られているが、阻害活性が弱いなどの問題
を含んでいる。本発明はＰＬＡ２の酵素活性に対する強
力な新規阻害物質を提供することを目的とするものであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記本発明の目的は、下
記一般式（１）［化４］
記一般式（１）［化４］
【０００５】
【化４】 （式中、Ｒ1は水素原子または炭素数１から５の直鎖状
あるいは分枝状アルキル基を示し、Ｘ1は酸素原子また
は−Ｎ（Ｒ3）−を示し、Ｘ2は酸素原子または−Ｎ（Ｒ
4）−を示し、Ｒ2は炭素数６から２０の直鎖状あるいは
分枝状アルキル基、シクロアルキル基、デヒドロアビエ
チル基またはシクロアルキル基置換低級アルキル基を示
し、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ4は
水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ2とＲ4が連
結してアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成
してもよい）で表されることを特徴とするピコリン酸誘
導体またはその薬学的に許容される塩により達成され
る。
あるいは分枝状アルキル基を示し、Ｘ1は酸素原子また
は−Ｎ（Ｒ3）−を示し、Ｘ2は酸素原子または−Ｎ（Ｒ
4）−を示し、Ｒ2は炭素数６から２０の直鎖状あるいは
分枝状アルキル基、シクロアルキル基、デヒドロアビエ
チル基またはシクロアルキル基置換低級アルキル基を示
し、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ4は
水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ2とＲ4が連
結してアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成
してもよい）で表されることを特徴とするピコリン酸誘
導体またはその薬学的に許容される塩により達成され
る。
【０００６】本発明と類似の構造をもつ２、６−ビス
（Ｎ−低級アルキルカルバモイル）ピリジン誘導体とし
ては、抗癌剤およびＩｇＥ抗体抑制作用に関する特開昭
５８−１０５９２０号、特開昭５８−１５９４６５号お
よび特開昭６２−５３９６６が知られているが、これら
の公報にはピリジン誘導体がＰＬＡ２阻害作用を持つ旨
の記載はない。本発明の一般式で示される化合物は新規
化合物であり、これらの公報で記載される薬理学的特性
からは全く推論できなかったものである。
（Ｎ−低級アルキルカルバモイル）ピリジン誘導体とし
ては、抗癌剤およびＩｇＥ抗体抑制作用に関する特開昭
５８−１０５９２０号、特開昭５８−１５９４６５号お
よび特開昭６２−５３９６６が知られているが、これら
の公報にはピリジン誘導体がＰＬＡ２阻害作用を持つ旨
の記載はない。本発明の一般式で示される化合物は新規
化合物であり、これらの公報で記載される薬理学的特性
からは全く推論できなかったものである。
【０００７】本発明の一般式（１）において、シクロア
ルキル基とはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘプチル基等を示し、低級アルキル基とはメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、イ
ソプロピル基、ｔ−ブチル基等を示し、Ｒ2とＲ4が連結
してアルキレン鎖となることにより形成される複素環構
造とはピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン
環等を示す。
ルキル基とはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘプチル基等を示し、低級アルキル基とはメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、イ
ソプロピル基、ｔ−ブチル基等を示し、Ｒ2とＲ4が連結
してアルキレン鎖となることにより形成される複素環構
造とはピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン
環等を示す。
【０００８】上記一般式（１）で示される化合物の薬学
的に許容される塩における「薬学的に許容される」と
は、人体に投与された時において著しい副作用、または
毒性が出現しないことを、及びその薬理活性を消失させ
ないことを意味し、該塩は遊離塩基または遊離酸の中和
により製造することができる。薬学上許容される塩を構
成できる酸としては、塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタン
スルホン酸、マロン酸、クエン酸等の有機または無機酸
を挙げることができ、塩基としては、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、アンモニア、トリエチルアミン等の
有機または無機塩基を挙げることができる。前記一般式
（１）の化合物は、例えば次の工程を含む方法に従い製
造することができる。下記一般式（２）［化５］
的に許容される塩における「薬学的に許容される」と
は、人体に投与された時において著しい副作用、または
毒性が出現しないことを、及びその薬理活性を消失させ
ないことを意味し、該塩は遊離塩基または遊離酸の中和
により製造することができる。薬学上許容される塩を構
成できる酸としては、塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタン
スルホン酸、マロン酸、クエン酸等の有機または無機酸
を挙げることができ、塩基としては、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、アンモニア、トリエチルアミン等の
有機または無機塩基を挙げることができる。前記一般式
（１）の化合物は、例えば次の工程を含む方法に従い製
造することができる。下記一般式（２）［化５］
【０００９】
【化５】 （式中、Ｒ1、Ｘ1およびＲ3は前記に同じであり、Ｙは
ハロゲン原子または下記一般式（３）との反応の際に脱
離基となりうる置換基を示す。）で表される化合物と、
下記一般式（３）［化６］
ハロゲン原子または下記一般式（３）との反応の際に脱
離基となりうる置換基を示す。）で表される化合物と、
下記一般式（３）［化６］
【００１０】
【化６】Ｒ2−Ｘ2−Ｈ （３） （式中、Ｘ2およびＲ2は前記に同じである。）で表され
る化合物とを溶媒を用いずに混合するか、適当な溶媒や
分散剤中に溶解または懸濁した状態で反応させることに
より、前記一般式（１）の化合物を得ることができる。
一般式（２）において、ハロゲン原子としてはフッ素
原、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をあげることがで
き、脱離基となりうる置換基としてはｐ−ニトロフェノ
キシ基またはスクシンイミドキシ基等の活性エステルを
形成するフェノキシ基またはイミドキシ基およびヒドラ
ジノ基を挙げることができる。
る化合物とを溶媒を用いずに混合するか、適当な溶媒や
分散剤中に溶解または懸濁した状態で反応させることに
より、前記一般式（１）の化合物を得ることができる。
一般式（２）において、ハロゲン原子としてはフッ素
原、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をあげることがで
き、脱離基となりうる置換基としてはｐ−ニトロフェノ
キシ基またはスクシンイミドキシ基等の活性エステルを
形成するフェノキシ基またはイミドキシ基およびヒドラ
ジノ基を挙げることができる。
【００１１】この反応は−３０℃から、当該反応混合物
の還流温度以下の温度で行われ、例えば好ましくは−５
〜１５０℃、更に好ましくは０〜３０℃の範囲から選ば
れる。また反応液中に塩基を共存させることにより反応
をより好ましく進行させることができる。この反応に用
いる適当な溶媒または分散剤としては、この反応に対し
て不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく利用でき、例え
ばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ベンゼン、ジメ
チルスルホキシド等を利用できる。またこの反応を促進
させる効果のある塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム等を挙げることができる。
の還流温度以下の温度で行われ、例えば好ましくは−５
〜１５０℃、更に好ましくは０〜３０℃の範囲から選ば
れる。また反応液中に塩基を共存させることにより反応
をより好ましく進行させることができる。この反応に用
いる適当な溶媒または分散剤としては、この反応に対し
て不活性な溶媒や分散剤ならば制限なく利用でき、例え
ばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ベンゼン、ジメ
チルスルホキシド等を利用できる。またこの反応を促進
させる効果のある塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム等を挙げることができる。
【００１２】以下に本発明の化合物の具体例を例示す
る。 （１）６−［［（ｎ−ヘキシル）アミノ］カルボニル］
−２−ピリジンカルボン酸 （２）６−［［（ｎ−オクチル）アミノ］カルボニル］
−２−ピリジンカルボン酸 （３）６−［［（ｎ−デシル）アミノ］カルボニル］−
２−ピリジンカルボン酸（４）６−［［（ｎ−ドデシ
ル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （５）６−［［（ｎ−トリデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （６）６−［［（ｎ−ヘキサデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （７）６−［［（ｎ−オクタデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （８）６−［［（１−メチルヘキシル）アミノ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸 （９）６−［［（１１−メチルドデシル）アミノ］カル
ボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （１０）６−［［（３、７、１１、１５−テトラメチル
ヘキサデシル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカ
ルボン酸 （１１）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル （１２）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 エチルエステル （１３）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 プロピルエステル （１４）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ブチルエステル （１５）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ペンチルエステル （１６）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ｔ−ブチルエステル （１７）６−［［（ｎ−ヘキサデシル）アミノ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル （１８）６−［［（ｎ−ヘキサデシル）アミノ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸 エチルエステル
る。 （１）６−［［（ｎ−ヘキシル）アミノ］カルボニル］
−２−ピリジンカルボン酸 （２）６−［［（ｎ−オクチル）アミノ］カルボニル］
−２−ピリジンカルボン酸 （３）６−［［（ｎ−デシル）アミノ］カルボニル］−
２−ピリジンカルボン酸（４）６−［［（ｎ−ドデシ
ル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （５）６−［［（ｎ−トリデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （６）６−［［（ｎ−ヘキサデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （７）６−［［（ｎ−オクタデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （８）６−［［（１−メチルヘキシル）アミノ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸 （９）６−［［（１１−メチルドデシル）アミノ］カル
ボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （１０）６−［［（３、７、１１、１５−テトラメチル
ヘキサデシル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカ
ルボン酸 （１１）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル （１２）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 エチルエステル （１３）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 プロピルエステル （１４）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ブチルエステル （１５）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ペンチルエステル （１６）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ｔ−ブチルエステル （１７）６−［［（ｎ−ヘキサデシル）アミノ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル （１８）６−［［（ｎ−ヘキサデシル）アミノ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸 エチルエステル
【００１３】（１９）６−［［（ｎ−ヘキシル）オキ
シ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２０）６−［［（ｎ−オクチル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （２１）６−［［（ｎ−デシル）オキシ］カルボニル］
−２−ピリジンカルボン酸 （２２）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （２３）６−［［（ｎ−トリデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （２４）６−［［（ｎ−ヘキサデシル）オキシ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２５）６−［［（ｎ−オクタデシル）オキシ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２６）６−［［（１−メチルヘキシル）オキシ］カル
ボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２７）６−［［（１１−メチルドデシル）オキシ］カ
ルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２８）６−［［（９、１１−ジメチルドデシル）オキ
シ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２９）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル （３０）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 エチルエステル （３１）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 プロピルエステル （３２）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ブチルエステル （３３）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ペンチルエステル （３４）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ｔ−ブチルエステル
シ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２０）６−［［（ｎ−オクチル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （２１）６−［［（ｎ−デシル）オキシ］カルボニル］
−２−ピリジンカルボン酸 （２２）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （２３）６−［［（ｎ−トリデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （２４）６−［［（ｎ−ヘキサデシル）オキシ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２５）６−［［（ｎ−オクタデシル）オキシ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２６）６−［［（１−メチルヘキシル）オキシ］カル
ボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２７）６−［［（１１−メチルドデシル）オキシ］カ
ルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２８）６−［［（９、１１−ジメチルドデシル）オキ
シ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （２９）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル （３０）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 エチルエステル （３１）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 プロピルエステル （３２）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ブチルエステル （３３）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ペンチルエステル （３４）６−［［（ｎ−ドデシル）オキシ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【００１４】（３５）６−［（デヒドロアビエチルアミ
ノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （３６）６−［（デヒドロアビエチルアミノ）カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル （３７）６−［（１−ピロリジニル）カルボニル］−２
−ピリジンカルボン酸 （３８）６−［（１−ピペリジニル）カルボニル］−２
−ピリジンカルボン酸 （３９）６−［（ヘキサメチレンイミノ）カルボニル］
−２−ピリジンカルボン酸 （４０）６−［［［（シクロペンチル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４１）６−［［［（シクロヘキシル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４２）６−［［［（シクロヘプチル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４３）６−［［［２−（シクロヘプチル）エチル］ア
ミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４４）６−［［［４−（シクロヘキシル）ブチル］ア
ミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４５）６−［［Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（メチ
ル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４６）６−［［Ｎ−（ｎ−ドデシル）−Ｎ−（メチ
ル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４７）６−［［Ｎ−（ｎ−ドデシル）−Ｎ−（プロピ
ル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４８）６−［［Ｎ−（ｎ−ヘキサデシル）−Ｎ−（メ
チル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸
ノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （３６）６−［（デヒドロアビエチルアミノ）カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル （３７）６−［（１−ピロリジニル）カルボニル］−２
−ピリジンカルボン酸 （３８）６−［（１−ピペリジニル）カルボニル］−２
−ピリジンカルボン酸 （３９）６−［（ヘキサメチレンイミノ）カルボニル］
−２−ピリジンカルボン酸 （４０）６−［［［（シクロペンチル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４１）６−［［［（シクロヘキシル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４２）６−［［［（シクロヘプチル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４３）６−［［［２−（シクロヘプチル）エチル］ア
ミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４４）６−［［［４−（シクロヘキシル）ブチル］ア
ミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４５）６−［［Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（メチ
ル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４６）６−［［Ｎ−（ｎ−ドデシル）−Ｎ−（メチ
ル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４７）６−［［Ｎ−（ｎ−ドデシル）−Ｎ−（プロピ
ル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 （４８）６−［［Ｎ−（ｎ−ヘキサデシル）−Ｎ−（メ
チル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸
【００１５】（４９）６−［［（ｎ−ドデシル）アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸アミド （５０）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボン酸アミド （５１）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−Ｎ−プロピル−２−ピリジンカルボン酸アミド （５２）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ピリジンカルボン酸アミ
ド （５３）６−［［（ｎ−デシル）アミノ］カルボニル］
−Ｎ−ペンチル−２−ピリジンカルボン酸アミド （５４）６−［（デヒドロアビエチルアミノ）カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸アミド （５５）６−［（デヒドロアビエチルアミノ）カルボニ
ル］−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボン酸アミド （５６）６−［（１−ピペリジニル）カルボニル］−２
−ピリジンカルボン酸アミド （５７）６−［［［（シクロヘキシル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸アミド （５８）６−［［［（シクロヘキシル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカ
ルボン酸アミド （５９）６−［［（シクロペンチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （６０）６−［［（シクロヘプチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （６１）６−［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （６２）６−［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル （６３）６−［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸アミド。
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸アミド （５０）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボン酸アミド （５１）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−Ｎ−プロピル−２−ピリジンカルボン酸アミド （５２）６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ピリジンカルボン酸アミ
ド （５３）６−［［（ｎ−デシル）アミノ］カルボニル］
−Ｎ−ペンチル−２−ピリジンカルボン酸アミド （５４）６−［（デヒドロアビエチルアミノ）カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸アミド （５５）６−［（デヒドロアビエチルアミノ）カルボニ
ル］−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボン酸アミド （５６）６−［（１−ピペリジニル）カルボニル］−２
−ピリジンカルボン酸アミド （５７）６−［［［（シクロヘキシル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸アミド （５８）６−［［［（シクロヘキシル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカ
ルボン酸アミド （５９）６−［［（シクロペンチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （６０）６−［［（シクロヘプチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （６１）６−［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 （６２）６−［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル （６３）６−［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸アミド。
【００１６】本発明の一般式（１）で表される化合物は
ＰＬＡ２阻害活性を有し、ＰＬＡ２によるエイコサノイ
ドの過剰生成に伴う種々の疾患の予防治療剤、例えば炎
症、リュウマチ、アレルギー、敗血症、虚血性血管障
害、膵炎、潰瘍等の治療に有効である。本発明の医薬品
組成物は非経口、経口、経粘膜、経皮等の投与方法によ
って投与することができる。このため、本発明の医薬品
組成物は、錠剤、コート錠剤、糖衣錠、カプセル、溶
液、懸濁液または乳濁液等の形態として提供される。本
発明の前記一般式（１）の化合物及びその塩を抗炎症
剤、抗アレルギー剤、膵炎治療薬、敗血症治療剤等とし
て用いる場合、その投与量、剤形は、有効成分として用
いる本発明の化合物の物性、投与対象の症状により異な
るが、例えば成人１日あたり、１０〜１０００ｍｇ、好
ましくは１０〜５００ｍｇを経口的に、錠剤、カプセル
剤等として、または非経口的に、例えば座剤、注射剤、
輸液用等張液、あるいは吸入剤、貼付剤として投与でき
る。製剤中における有効成分の含有量は特に制限はない
が、通常は１〜９０％である。
ＰＬＡ２阻害活性を有し、ＰＬＡ２によるエイコサノイ
ドの過剰生成に伴う種々の疾患の予防治療剤、例えば炎
症、リュウマチ、アレルギー、敗血症、虚血性血管障
害、膵炎、潰瘍等の治療に有効である。本発明の医薬品
組成物は非経口、経口、経粘膜、経皮等の投与方法によ
って投与することができる。このため、本発明の医薬品
組成物は、錠剤、コート錠剤、糖衣錠、カプセル、溶
液、懸濁液または乳濁液等の形態として提供される。本
発明の前記一般式（１）の化合物及びその塩を抗炎症
剤、抗アレルギー剤、膵炎治療薬、敗血症治療剤等とし
て用いる場合、その投与量、剤形は、有効成分として用
いる本発明の化合物の物性、投与対象の症状により異な
るが、例えば成人１日あたり、１０〜１０００ｍｇ、好
ましくは１０〜５００ｍｇを経口的に、錠剤、カプセル
剤等として、または非経口的に、例えば座剤、注射剤、
輸液用等張液、あるいは吸入剤、貼付剤として投与でき
る。製剤中における有効成分の含有量は特に制限はない
が、通常は１〜９０％である。
【００１７】
実施例１ ６−［［（ｎ−ドデシル）アミノ］カルボニル］−２−
ピリジンカルボン酸（化合物１）の製造 ２、６−ピリジンカルボン酸モノメチルエステルカリウ
ム塩０．２ｇに塩化チオニル０．７ｍｌを加え１時間加
熱還流した。過剰の塩化チオニルを留去した後、残渣を
クロロホルムに溶かしドデシルアミン０．２ｇ、トリエ
チルアミン０．３ｍｌを加え室温で１０時間反応した。
水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去すると６−［［（ｎ−ドデシル）アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエ
ステル０．３ｇ（収率７５％）を得た。６−［［（ｎ−
ドデシル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボ
ン酸 メチルエステル０．２ｇをメタノ−ル１０ｍｌに
溶かし、水酸化ナトリウム０．２ｇを加え１時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を水に溶かし
クロロホルムで洗浄後塩酸で酸性にし、クロロホルムで
抽出した。溶媒を減圧濃縮することにより６−［［（ｎ
−ドデシル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカル
ボン酸（化合物１）０．２ｇ（収率８３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm；０．８７（ｔ，３Ｈ）１．
２６−１．７２（ｍ，２０Ｈ）３．５０−３．５２
（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｂｒ、１Ｈ）８．１３（ｔ，３
Ｈ）８．３８（ｄ，２Ｈ）８．５０（ｄ，２Ｈ）
ピリジンカルボン酸（化合物１）の製造 ２、６−ピリジンカルボン酸モノメチルエステルカリウ
ム塩０．２ｇに塩化チオニル０．７ｍｌを加え１時間加
熱還流した。過剰の塩化チオニルを留去した後、残渣を
クロロホルムに溶かしドデシルアミン０．２ｇ、トリエ
チルアミン０．３ｍｌを加え室温で１０時間反応した。
水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去すると６−［［（ｎ−ドデシル）アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエ
ステル０．３ｇ（収率７５％）を得た。６−［［（ｎ−
ドデシル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボ
ン酸 メチルエステル０．２ｇをメタノ−ル１０ｍｌに
溶かし、水酸化ナトリウム０．２ｇを加え１時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を水に溶かし
クロロホルムで洗浄後塩酸で酸性にし、クロロホルムで
抽出した。溶媒を減圧濃縮することにより６−［［（ｎ
−ドデシル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカル
ボン酸（化合物１）０．２ｇ（収率８３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm；０．８７（ｔ，３Ｈ）１．
２６−１．７２（ｍ，２０Ｈ）３．５０−３．５２
（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｂｒ、１Ｈ）８．１３（ｔ，３
Ｈ）８．３８（ｄ，２Ｈ）８．５０（ｄ，２Ｈ）
【００１８】実施例２ ６−［［１−（シクロヘプチル）メチルアミノ］カルボ
ニル］−２−ピリジンカルボン酸（化合物２）の製造 トリフェニルホスフィン１０．２ｇをＴＨＦ２０ｍｌに
溶かし、フタルイミド５．７ｇ、シクロヘプチルメタノ
−ル５．４ｍｌを加えた。この溶液中にジエチルアザジ
カルボキシレ−ト６．１ｍｌのＴＨＦ溶液１５ｍｌを滴
下し、室温で１時間反応した。溶媒を留去し残渣にエ−
テルを加え、不溶物を濾去した。次に濾液を減圧濃縮し
た後エタノ−ル１０ｍｌに溶かし、ヒドラジン一水和物
と２時間加熱還流した。冷後濃塩酸を加え沈澱を濾去し
濾液を濃縮後エタノ−ル／水で洗浄した。得られた粗製
物を２，６−ピリジンジカルボン酸モノメチルエステル
カリウム塩０．４ｇと塩化チオニル１．２ｍｌから調製
した酸クロリドのＴＨＦ溶液１０ｍｌおよびトリエチル
アミン０．４ｍｌを加え、室温で２時間反応した。不溶
物を濾去した後濃縮残渣をシリカゲルクロマトにより精
製すると６−［［［（シクロヘプチル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル０．１６ｇ（収率１１％）を得た。得られた６−
［［［（シクロヘプチル）メチル］アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル０．１４
ｇと水酸化ナトリウム２０ｍｇをメタノ−ル１０ｍｌに
溶かし室温で１時間反応させた。溶媒を留去した後、濃
縮残渣を水に溶かしクロロホルムで洗浄した。水層を塩
酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出し溶媒を留去す
ることにより６−［［［（シクロヘプチル）メチル］ア
ミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（化合物
２）０．１２ｇ（収率９０％）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm；１．１５−１．９５
（ｍ，３Ｈ）１．３６−１．９８（ｍ，１０Ｈ）１．３
１−１．６７（ｍ，２Ｈ）７．８５−７．９２（ｍ，２
Ｈ）７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ）９．４３（ｍ，１
Ｈ）
ニル］−２−ピリジンカルボン酸（化合物２）の製造 トリフェニルホスフィン１０．２ｇをＴＨＦ２０ｍｌに
溶かし、フタルイミド５．７ｇ、シクロヘプチルメタノ
−ル５．４ｍｌを加えた。この溶液中にジエチルアザジ
カルボキシレ−ト６．１ｍｌのＴＨＦ溶液１５ｍｌを滴
下し、室温で１時間反応した。溶媒を留去し残渣にエ−
テルを加え、不溶物を濾去した。次に濾液を減圧濃縮し
た後エタノ−ル１０ｍｌに溶かし、ヒドラジン一水和物
と２時間加熱還流した。冷後濃塩酸を加え沈澱を濾去し
濾液を濃縮後エタノ−ル／水で洗浄した。得られた粗製
物を２，６−ピリジンジカルボン酸モノメチルエステル
カリウム塩０．４ｇと塩化チオニル１．２ｍｌから調製
した酸クロリドのＴＨＦ溶液１０ｍｌおよびトリエチル
アミン０．４ｍｌを加え、室温で２時間反応した。不溶
物を濾去した後濃縮残渣をシリカゲルクロマトにより精
製すると６−［［［（シクロヘプチル）メチル］アミ
ノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル０．１６ｇ（収率１１％）を得た。得られた６−
［［［（シクロヘプチル）メチル］アミノ］カルボニ
ル］−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル０．１４
ｇと水酸化ナトリウム２０ｍｇをメタノ−ル１０ｍｌに
溶かし室温で１時間反応させた。溶媒を留去した後、濃
縮残渣を水に溶かしクロロホルムで洗浄した。水層を塩
酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出し溶媒を留去す
ることにより６−［［［（シクロヘプチル）メチル］ア
ミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボン酸（化合物
２）０．１２ｇ（収率９０％）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm；１．１５−１．９５
（ｍ，３Ｈ）１．３６−１．９８（ｍ，１０Ｈ）１．３
１−１．６７（ｍ，２Ｈ）７．８５−７．９２（ｍ，２
Ｈ）７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ）９．４３（ｍ，１
Ｈ）
【００１９】実施例３ ６−［（デヒドロアビエチルアミノ）カルボニル］−２
−ピリジンカルボン酸（化合物３）の製造 ２，６−ピリジンジカルボン酸モノメチルエステルカリ
ウム塩０．４ｇをトルエン１５ｍｌに加え、塩化チオニ
ル０．３ｍｌ、ＤＭＦ１滴を加えて１時間加熱還流し
た。溶媒を減圧濃縮後、残渣をＴＨＦ１０ｍｌに溶か
し、デヒドロアビエチルアミン０．６４ｇ、トリエチル
アミン０．３ｍｌのＴＨＦ溶液２０ｍｌに氷冷下滴下し
た。室温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、濃縮
残渣を酢酸エチルに溶かし飽和食塩水で洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒の濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマト（クロロホルム）で精製すると６−［（デヒド
ロアビエチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジンカル
ボン酸 メチルエステル０．８ｇ（収率９３％）を得
た。得られた６−［（デヒドロアビエチルアミノ）カル
ボニル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル
０．８ｇをメタノ−ル１０ｍｌに溶かし、水酸化カリウ
ムのメタノ−ル溶液（８５％水酸化カリウム０．５７ｇ
をメタノ−ル５０ｍｌに溶かした溶液）１０ｍｌを加え
室温で２日間反応させた。溶媒を減圧濃縮し濃縮残渣を
シリカカラムクロマト（メタノ−ル：クロロホルム：酢
酸＝５：５０：１）で精製した。目的分画をトルエンと
ヘキサンから再結晶することにより６−［（デヒドロア
ビエチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン
酸（化合物３）０．４６ｇ（収率６２％）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm；０．９０（ｓ、３Ｈ）
１．１２（ｄ，９Ｈ）１．２３〜１．３９（ｍ，３Ｈ）
１．５２〜１．６７（ｍ，３Ｈ）１．９５〜２．０５
（ｍ，１Ｈ）２．２２〜２．２５（ｍ，１Ｈ）２．６７
〜２．８０（ｍ，３Ｈ）３．１０〜３．１５（ｍ，１
Ｈ）３．３５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｓ，１
Ｈ）６．９１（ｄ，１Ｈ）７．１０（ｄ，１Ｈ）８．０
１（ｔ，１Ｈ）８．１０〜８．１４（ｍ，２Ｈ）８．１
６〜８．２２（ｍ，１Ｈ）
−ピリジンカルボン酸（化合物３）の製造 ２，６−ピリジンジカルボン酸モノメチルエステルカリ
ウム塩０．４ｇをトルエン１５ｍｌに加え、塩化チオニ
ル０．３ｍｌ、ＤＭＦ１滴を加えて１時間加熱還流し
た。溶媒を減圧濃縮後、残渣をＴＨＦ１０ｍｌに溶か
し、デヒドロアビエチルアミン０．６４ｇ、トリエチル
アミン０．３ｍｌのＴＨＦ溶液２０ｍｌに氷冷下滴下し
た。室温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、濃縮
残渣を酢酸エチルに溶かし飽和食塩水で洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒の濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマト（クロロホルム）で精製すると６−［（デヒド
ロアビエチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジンカル
ボン酸 メチルエステル０．８ｇ（収率９３％）を得
た。得られた６−［（デヒドロアビエチルアミノ）カル
ボニル］−２−ピリジンカルボン酸 メチルエステル
０．８ｇをメタノ−ル１０ｍｌに溶かし、水酸化カリウ
ムのメタノ−ル溶液（８５％水酸化カリウム０．５７ｇ
をメタノ−ル５０ｍｌに溶かした溶液）１０ｍｌを加え
室温で２日間反応させた。溶媒を減圧濃縮し濃縮残渣を
シリカカラムクロマト（メタノ−ル：クロロホルム：酢
酸＝５：５０：１）で精製した。目的分画をトルエンと
ヘキサンから再結晶することにより６−［（デヒドロア
ビエチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジンカルボン
酸（化合物３）０．４６ｇ（収率６２％）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm；０．９０（ｓ、３Ｈ）
１．１２（ｄ，９Ｈ）１．２３〜１．３９（ｍ，３Ｈ）
１．５２〜１．６７（ｍ，３Ｈ）１．９５〜２．０５
（ｍ，１Ｈ）２．２２〜２．２５（ｍ，１Ｈ）２．６７
〜２．８０（ｍ，３Ｈ）３．１０〜３．１５（ｍ，１
Ｈ）３．３５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｓ，１
Ｈ）６．９１（ｄ，１Ｈ）７．１０（ｄ，１Ｈ）８．０
１（ｔ，１Ｈ）８．１０〜８．１４（ｍ，２Ｈ）８．１
６〜８．２２（ｍ，１Ｈ）
【００２０】実施例４ ６−［［（ｎ−ヘキサデシル）オキシ］カルボニル］−
２−ピリジンカルボン酸（化合物４）の製造 実施例１においてドデシルアミンに代わり、ｎ−ヘキサ
デカノールを用いる以外は同様に処理することにより６
−［［（ｎ−ヘキサデシル）オキシ］カルボニル］−２
−ピリジンカルボン酸（化合物４）を得た。 融点 ９２−９３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；０．８８（ｔ，３Ｈ）１．２６
−１．５１（ｍ，１１Ｈ）１．８０−１．８４（ｍ，２
Ｈ）４．４１−４．４４（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｔ，１
Ｈ）８．３５（ｄ，１Ｈ）８．４１（ｄ，１Ｈ） ＩＲ ν（ＫＢｒ）max（ｃｍ-1）；２９１７，１７４
０，１７１０，１５７６，１４７１，１２６２，１１５
７，１０８５，８５５，７５３
２−ピリジンカルボン酸（化合物４）の製造 実施例１においてドデシルアミンに代わり、ｎ−ヘキサ
デカノールを用いる以外は同様に処理することにより６
−［［（ｎ−ヘキサデシル）オキシ］カルボニル］−２
−ピリジンカルボン酸（化合物４）を得た。 融点 ９２−９３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；０．８８（ｔ，３Ｈ）１．２６
−１．５１（ｍ，１１Ｈ）１．８０−１．８４（ｍ，２
Ｈ）４．４１−４．４４（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｔ，１
Ｈ）８．３５（ｄ，１Ｈ）８．４１（ｄ，１Ｈ） ＩＲ ν（ＫＢｒ）max（ｃｍ-1）；２９１７，１７４
０，１７１０，１５７６，１４７１，１２６２，１１５
７，１０８５，８５５，７５３
【００２１】実施例５ ６−［［（ｎ−ヘキサデシル）アミノ］カルボニル］−
２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（化合物５）の
製造 ２、６−ピリジンジカルボン酸モノメチルエステルカリ
ウム塩０．２ｇに塩化チオニル０．７ｍｌを加え１時間
加熱還流した。過剰の塩化チオニルを留去した後、残渣
をクロロホルムに溶かしヘキサデシルアミン０．２５
ｇ、トリエチルアミン０．３ｍｌを加え室温で１０時間
反応した。水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去することにより６−
［［（ｎ−ヘキサデシル）アミノ］カルボニル］−２−
ピリジンカルボン酸メチルエステル（化合物５）０．３
ｇ（収率７５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm；０．８８（ｔ，３Ｈ）１．
０６−１．３９（ｍ，２６Ｈ）１．６４−１．６８
（ｍ，２Ｈ）３．４７−３．４９（ｍ，２Ｈ）４．０２
（ｓ，３Ｈ）８．００（ｔ、１Ｈ）８．１０（ｂｒ，１
Ｈ）８．２１（ｄ，１Ｈ）８．３９（ｄ，１Ｈ） ＩＲ ν（ＫＢｒ）max（ｃｍ-1）；３３３０、２９２
０、１７２０、１６４５、１５３０、１４７５、１４５
５、１３２０、１２４５、１１３０
２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（化合物５）の
製造 ２、６−ピリジンジカルボン酸モノメチルエステルカリ
ウム塩０．２ｇに塩化チオニル０．７ｍｌを加え１時間
加熱還流した。過剰の塩化チオニルを留去した後、残渣
をクロロホルムに溶かしヘキサデシルアミン０．２５
ｇ、トリエチルアミン０．３ｍｌを加え室温で１０時間
反応した。水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去することにより６−
［［（ｎ−ヘキサデシル）アミノ］カルボニル］−２−
ピリジンカルボン酸メチルエステル（化合物５）０．３
ｇ（収率７５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm；０．８８（ｔ，３Ｈ）１．
０６−１．３９（ｍ，２６Ｈ）１．６４−１．６８
（ｍ，２Ｈ）３．４７−３．４９（ｍ，２Ｈ）４．０２
（ｓ，３Ｈ）８．００（ｔ、１Ｈ）８．１０（ｂｒ，１
Ｈ）８．２１（ｄ，１Ｈ）８．３９（ｄ，１Ｈ） ＩＲ ν（ＫＢｒ）max（ｃｍ-1）；３３３０、２９２
０、１７２０、１６４５、１５３０、１４７５、１４５
５、１３２０、１２４５、１１３０
【００２２】実施例６ 実施例１においてドデシルアミンに代わり、それぞれ対
応するアミンを用いる以外は同様に処理することにより
表−１に示す化合物６〜１０を得た。これらの化合物の
物性値を表−１［表１］に示す。
応するアミンを用いる以外は同様に処理することにより
表−１に示す化合物６〜１０を得た。これらの化合物の
物性値を表−１［表１］に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】実施例７ 実施例１の方法により得ることのできる６−［［（ｎ−
ドデシル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボ
ン酸（化合物１）を有効成分とする錠剤の製造 該ピコリン酸誘導体１ｇ、乳酸１２３ｇおよびトウモロ
コシデンプン２０ｇをよく混合し、これをヒドロキシプ
ロピルセルロース５ｇを水１００ｍｌに溶解した液で混
合造粒し、５０℃で４時間乾燥した。これにステアリン
酸マグネシウム１ｇを加えてよく混合し、打錠機を用
い、１錠あたり１５０ｍｇの重量で打錠し錠剤を得た。
ドデシル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボ
ン酸（化合物１）を有効成分とする錠剤の製造 該ピコリン酸誘導体１ｇ、乳酸１２３ｇおよびトウモロ
コシデンプン２０ｇをよく混合し、これをヒドロキシプ
ロピルセルロース５ｇを水１００ｍｌに溶解した液で混
合造粒し、５０℃で４時間乾燥した。これにステアリン
酸マグネシウム１ｇを加えてよく混合し、打錠機を用
い、１錠あたり１５０ｍｇの重量で打錠し錠剤を得た。
【００２５】実施例８ 実施例２の方法により得ることのできる６−［［［（シ
クロヘプチル）メチル］アミノ］カルボニル］−２−ピ
リジンカルボン酸（化合物２）を有効成分とする注射剤
の製造 該ピコリン酸誘導体２０ｍｇ、および塩化ナトリウム
０．８５ｇをとり、これを適量の注射用蒸留水で溶解し
全量を１００ｍｌとし注射剤とした。
クロヘプチル）メチル］アミノ］カルボニル］−２−ピ
リジンカルボン酸（化合物２）を有効成分とする注射剤
の製造 該ピコリン酸誘導体２０ｍｇ、および塩化ナトリウム
０．８５ｇをとり、これを適量の注射用蒸留水で溶解し
全量を１００ｍｌとし注射剤とした。
【００２６】薬理学的試験例 本発明の化合物のＩ型ＰＬＡ２に対する阻害作用はカツ
マタらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，１５４、６７６（１９８６）参照）に基づ
いて測定した。測定方法は以下の通りである。塩化カル
シウム２ｍＭとウシ血清アルブミン１０μｇ／ｍｌを含
む０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）に精製水
またはジメチルスルホキシドに溶解した本発明の化合
物、およびＰＬＡ２（ブタ膵臓由来）を添加し、３７℃
で３０分プレインキュベーションを行なった。その後、
１ｍＭ１−パルミトイル−２−「１−１４Ｃ］アラキド
ニルホスファチジルコリン、２５ｍＭデオキシコレート
Ｎａ塩、８０％エタノール溶液５０μｌを加え、３７
℃で５分間インキュベートした。４０μｍｏｌエチレン
ジアミン４酢酸を含む５％トリトンＸ−１００を１００
μｌ加え、０．１％酢酸／ヘキサンを５ｍｌ、硫酸ナト
リウムを約０．２５ｇ加え、３分間振とうした。３，０
００ｒｐｍで１０分間遠心分離後、ヘキサン層の放射能
量を液体シンチレーションカウンターで測定した。
マタらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，１５４、６７６（１９８６）参照）に基づ
いて測定した。測定方法は以下の通りである。塩化カル
シウム２ｍＭとウシ血清アルブミン１０μｇ／ｍｌを含
む０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）に精製水
またはジメチルスルホキシドに溶解した本発明の化合
物、およびＰＬＡ２（ブタ膵臓由来）を添加し、３７℃
で３０分プレインキュベーションを行なった。その後、
１ｍＭ１−パルミトイル−２−「１−１４Ｃ］アラキド
ニルホスファチジルコリン、２５ｍＭデオキシコレート
Ｎａ塩、８０％エタノール溶液５０μｌを加え、３７
℃で５分間インキュベートした。４０μｍｏｌエチレン
ジアミン４酢酸を含む５％トリトンＸ−１００を１００
μｌ加え、０．１％酢酸／ヘキサンを５ｍｌ、硫酸ナト
リウムを約０．２５ｇ加え、３分間振とうした。３，０
００ｒｐｍで１０分間遠心分離後、ヘキサン層の放射能
量を液体シンチレーションカウンターで測定した。
【００２７】次にII型ＰＬＡ２に対する阻害作用はデハ
ースらの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３，１１
４６，（１９７４）に基づき、以下の方法で測定した。
塩化カルシウム１０ｍＭを含む０．１Ｍトリス−塩酸緩
衝液（ｐＨ７．５）に精製水またはジメチルスルホキシ
ドに溶解した本発明の化合物、およびＰＬＡ２（ヒト関
節炎液由来）を添加し、３７℃で３０分プレインキュベ
ーションを行なった。その後、トリチウム標識アラキド
ン酸でラベルした大腸菌菌体を加えて３７℃で３分間イ
ンキュベーションを行った。希塩酸を添加し反応を停止
させ、ウシ血清アルブミンを加えた後、１５，０００ｒ
ｐｍ、３分間遠心分離し、遠心上清の放射能量を液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。これらの方法で
測定した本発明化合物のＰＬＡ２阻害活性のＩＣ５０値
を表−２［表２］に示す。
ースらの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３，１１
４６，（１９７４）に基づき、以下の方法で測定した。
塩化カルシウム１０ｍＭを含む０．１Ｍトリス−塩酸緩
衝液（ｐＨ７．５）に精製水またはジメチルスルホキシ
ドに溶解した本発明の化合物、およびＰＬＡ２（ヒト関
節炎液由来）を添加し、３７℃で３０分プレインキュベ
ーションを行なった。その後、トリチウム標識アラキド
ン酸でラベルした大腸菌菌体を加えて３７℃で３分間イ
ンキュベーションを行った。希塩酸を添加し反応を停止
させ、ウシ血清アルブミンを加えた後、１５，０００ｒ
ｐｍ、３分間遠心分離し、遠心上清の放射能量を液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。これらの方法で
測定した本発明化合物のＰＬＡ２阻害活性のＩＣ５０値
を表−２［表２］に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
【発明の効果】本発明の一般式（１）で表される化合物
はＰＬＡ２阻害活性を有するので、ＰＬＡ２によるエイ
コサノイドの過剰生成に伴う種々の疾患の予防治療剤、
例えば炎症、リュウマチ、アレルギー、敗血症、虚血性
血管障害、膵炎、潰瘍等の治療に有効である。
はＰＬＡ２阻害活性を有するので、ＰＬＡ２によるエイ
コサノイドの過剰生成に伴う種々の疾患の予防治療剤、
例えば炎症、リュウマチ、アレルギー、敗血症、虚血性
血管障害、膵炎、潰瘍等の治療に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＬ Ｃ０７Ｄ 213/81
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子または炭素数１から５の直鎖状
あるいは分枝状アルキル基を示し、Ｘ1は酸素原子また
は−Ｎ（Ｒ3）−を示し、Ｘ2は酸素原子または−Ｎ（Ｒ
4）−を示し、Ｒ2は炭素数６から２０の直鎖状あるいは
分枝状アルキル基、シクロアルキル基、デヒドロアビエ
チル基またはシクロアルキル基置換低級アルキル基を示
し、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ4は
水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ2とＲ4が連
結してアルキレン鎖となることにより複素環構造を形成
してもよい）で表されることを特徴とするピコリン酸誘
導体。 - 【請求項２】 前記一般式（１）において、Ｘ1が酸素
原子である請求項１記載のピコリン酸誘導体。 - 【請求項３】 前記一般式（１）において、Ｘ1が酸素
原子でありかつ、Ｘ2が−Ｎ（Ｒ4）−である請求項１記
載のピコリン酸誘導体。 - 【請求項４】 前記一般式（１）において、Ｒ2が炭素
数１０から１８の直鎖状あるいは分枝状アルキル基であ
る請求項１記載のピコリン酸誘導体。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載のピ
コリン酸誘導体の薬学的に許容される塩。 - 【請求項６】 薬学的に適する担体とともに請求項１〜
５のいずれか１項に記載のピコリン酸誘導体またはその
薬学的に許容される塩を活性成分として含有する薬学的
組成物。 - 【請求項７】 炎症、アレルギー、リュウマチまたは膵
炎の治療剤である請求項６記載の薬学的組成物。 - 【請求項８】 下記一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｘ1およびＲ3は前記に同じであり、Ｙは
ハロゲン原子または下記一般式（３）との反応の際に脱
離基となりうる置換基を示す。）で表される化合物と、
下記一般式（３）［化３］ 【化３】Ｒ2−Ｘ2−Ｈ （３） （式中、Ｘ2およびＲ2は前記に同じである。）で表され
る化合物とを反応させることを特徴とする、請求項１記
載の化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1707094A JPH07224038A (ja) | 1994-02-14 | 1994-02-14 | ピコリン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1707094A JPH07224038A (ja) | 1994-02-14 | 1994-02-14 | ピコリン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07224038A true JPH07224038A (ja) | 1995-08-22 |
Family
ID=11933729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1707094A Pending JPH07224038A (ja) | 1994-02-14 | 1994-02-14 | ピコリン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07224038A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002102365A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Chemokine Therapeutics Corporation | Tricyclic terpenes of the family of abietic acid as rantes receptor ligands |
| JP2007126404A (ja) * | 2005-11-04 | 2007-05-24 | Univ Of Miyazaki | 鉄を抽出しない新規な遷移金属抽出剤 |
| WO2011148888A1 (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-01 | あすか製薬株式会社 | 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤 |
-
1994
- 1994-02-14 JP JP1707094A patent/JPH07224038A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002102365A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Chemokine Therapeutics Corporation | Tricyclic terpenes of the family of abietic acid as rantes receptor ligands |
| US6831101B2 (en) | 2001-06-14 | 2004-12-14 | Chemokine Therapeutics Corporation | Tricyclic rantes receptor ligands |
| JP2007126404A (ja) * | 2005-11-04 | 2007-05-24 | Univ Of Miyazaki | 鉄を抽出しない新規な遷移金属抽出剤 |
| WO2011148888A1 (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-01 | あすか製薬株式会社 | 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤 |
| US9365553B2 (en) | 2010-05-27 | 2016-06-14 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound and H1 receptor antagonist |
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