JPH0717666B2 - 安定な可溶性１，２−ジアミノシクロヘキサン白金錯塩 - Google Patents

安定な可溶性１，２−ジアミノシクロヘキサン白金錯塩

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JPH0717666B2
JPH0717666B2 JP61316078A JP31607886A JPH0717666B2 JP H0717666 B2 JPH0717666 B2 JP H0717666B2 JP 61316078 A JP61316078 A JP 61316078A JP 31607886 A JP31607886 A JP 31607886A JP H0717666 B2 JPH0717666 B2 JP H0717666B2
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ケネス、ジェームス、マックグラス
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アンドルリス、リサ−チ、コ−ポレイシヨン
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の背景 本発明は、サリチレートまたはカテコレートリガンドを
有する新規な1,2−ジアミノシクロヘキサン白金錯塩に
関する。
こうがん、卵巣およびぼうこうガンの治療のための承認
された薬剤であるシスプラチンは米国特許第3,892,790
号および第3,904,663号に記載されている。臨床的に示
された抗腫瘍活性を有する他の白金錯塩は、1,1−ジカ
ルボキシラート（ジアミン）白金（II），シス−ジクロ
ル−トランス−ジヒドロキシ−ビス（イソプロピルアミ
ン）白金（IV），および４−カルボキシフタラート（1,
2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）を含む。これ
ら錯塩は米国特許第4,169,846号、第4,137,248号、第4,
394,319号に記載されている。これらの記載をここに参
照として取り入れる。
これら先行技術錯塩のめいめいは、分子の一方の側にあ
る二つのアミンリガンドと、そして分子の他の側にある
塩化イオンまたはジカルボキシレートイオンへ結合した
白金よりなる。この原子配列は、CleareおよびHoeschel
e（Bioinorganic Chemistry,1973,２,p.187）によって
最初に定義された活性白金錯塩のための構造−活性関係
に一致している。今日まで、報告されたすべての活性白
金錯塩は、二つの不活性アミンリガンドと、そしてシス
構造に配置された二つの活性ハライドまたはカルボキシ
レートリガンドの構造を持っている。Gondolphiらは、
認知し得るほど活性でないトリフェニルフォスフィン白
金−カテコール錯塩の合成を報告した（Inorganica Chi
m Acta,1983,80,p.103）。
本発明の目的は、水溶液中において実質的に安定性を有
する新規な水溶性1,2−ジアミノシクロヘキサン白金錯
塩を提供することである。
本発明の他の目的は、有用な薬理活性を有するそのよう
な錯塩およびそれらを含む組成物を提供することであ
る。
本発明のなお他の目的は、本発明の白金錯塩を使用する
腫瘍治療方法を提供することである。
本明細書をさらに検討する時、本発明の他の目的および
利益は当業者に明らかになるであろう。
本発明の概要 組成物面において、本発明は以下の式の新規な白金錯
塩、およびその塩基との薬剤的に許容し得る塩に関す
る。
式中、DACH＝1,2−ジアミノシクロヘキサン、Ｒ＝−COO
Hまたは−SO3Hである。
他の組成物において、本発明は、薬剤的に許容し得る担
体との混合物における本発明の一種または二種以上の化
合物を含む薬剤組成物に関する。
方法面においては、本発明は、本発明の化合物の製造方
法および単離方法に関する。
他の方法面においては、本発明は薬剤的に活性剤として
本発明の化合物を使用する方法に関する。
詳細な議論 本発明の錯塩は、それらの遊離酸の形において、以下の
式によって一般に表すことができる。
そしてそのトランス異性体は、以下の式によって表すこ
とができる。
各式において、PtはPt（II）またはPt（IV）であり、Ｒ
は上記の意味を有し、Ｚは−CO−またはフェノール性酸
素原子をベンゼン環へ結合する単結合である。それらの
塩の形、例えばナトリウム、カリウムまたは第３級アミ
ン、例えばトリメチルアミン、トリヒドロキシエチルア
ミン塩の形において、Ｒ基のプロトンは非毒性陽イオン
によって置換される。
本発明の化合物は、抗炎症性例えば抗関節炎性、殺トリ
パーノ性および抗腫瘍性活性を含む実質的な薬剤活性を
持っている。殺トリパーノ性および抗腫瘍性活性の両者
を有する白金化合物の記載に関しては、Farrel,N.P.,Bi
ochem Pharm.,33〔１〕:961−971,1984を、そして抗関
節炎性抗炎症性活性を有する白金化合物については、Bo
wen et al,Agents and Actions,4/2:108−112,1974（Bi
rkhanser Verlag Basel）参照。
本発明の錯塩は、サリチレートおよびカテコレート錯塩
中の白金フェノレート結合が極めて安定である点におい
て抗腫瘍活性を有する白金錯塩の歴史的パターンから外
れている。得られる錯塩は極めて安定である。それらは
抗腫瘍活性を保有し、それを改善する。この溶液安定性
は薬剤フォーミュレーションを臨床的投与のための最終
投与形態として容易に調製することを許容する。
本発明の白金サリチレート錯塩は、実質的に抗腫瘍活性
を示す最初のものである。広範囲な動物腫瘍モデルテス
トにおいて、本発明の化合物は広い投与量範囲にわたっ
て治癒的であることを示した。これら錯塩は容易に可溶
性であり、そして溶液中において長期間安定であり続け
る。強力な抗腫瘍活性と高い治療指数を含むすぐれた生
物学的性質とを組合わせたこれらの有益な物理的性質
は、これら錯塩を臨床的に活性な抗悪性腫瘍薬剤として
開発することを許容する。
本発明の化合物は、実質的な抗腫瘍活性を有するサリチ
レートまたはカテコールリガンドを含んでいる最初の白
金錯塩である。さらに、それらは高い抗腫瘍活性レベル
と高い治療指数を持ち、すなわちそれらは毒性と治療的
に有効なレベルとの間の高い安全性指数を持っている。
これらの錯塩を高い純度レベルへ製造する新しい合成操
作が開発された。これら錯塩の溶液安定性を決定するた
め、分光分析的およびクロマトグラフィー方法が使用さ
れた。これら錯塩は抗腫瘍活性を測定するためL1210マ
ウス腫瘍モデルに対してスクリーニングされた。加えて
M5076卵巣、P16メラノーマ、およびルイス肺ネズミ腫瘍
モデルが使用された。
抗腫瘍剤として使用する時、本発明の錯塩はシスプラチ
ンに匹敵する態様およびプロトコールで投与することが
できる。それらは、無菌水溶液として白金錯塩による治
療処置に服し得る腫瘍を持つ患者、すなわちヒトまたは
動物へ有利に投与することができる。該溶液は好ましく
は静脈内または動脈内投与されるが、他の投与形もいく
つかの場合に指示し得る。
静脈注射用の溶液は通常無菌生理的溶液であり、そして
酸性水溶化基を持っている錯塩とそれらの塩へ変換する
ため適量のアルカリ、例えば重炭酸ナトリウムを含有す
ることができる。薬剤的に許容し得る界面活性剤、例え
ば界面活性性質を持つ血液の天然成分、例えばデオキシ
コール酸のような胆汁酸の塩を分散および／または乳化
剤として使用することも可能である。そのような天然乳
化剤は抗生物質、例えばアンフォテリシンＢを水性注射
媒体に分散するのに使用されている。しかしながら水溶
化Ｒ基が本発明の白金錯塩を水溶化するので、そのよう
な乳化剤および／または界面活性剤の使用は通常必要で
ない。適当な投与形は例えば筋注用または腹腔内注射用
の油性または水性注射剤、シロップ等の液剤および固形
投与形例えばカプセル、錠剤等を含むことができる。
投与しなければならない本発明の錯塩の有効量は熟練し
た臨床家に明らかな慣用方法で決定することができる。
通常本発明の白金錯塩の活性はシスプラチンまたはGale
またはKidaniの（DACH）Pt（II）錯塩のような既知錯塩
と並列のスクリーンにおいて評価されるであろう。既知
類縁体と比較した相対的力価および治療指数、すなわち
毒性に対する治療有効性の比は、処理される悪性腫瘍の
タイプのための類縁体の慣用の投与量と比較した相対的
投与量を通常決定するであろう。
処置療法は処置すべき悪性腫瘍のタイプ、患者の状態、
および投与される抗腫瘍白金錯塩の特定の性質の関数と
して熟練した臨床家に良く知られた態様で変えることが
できる。不可避なことに、ある量の実験が、抗腫瘍療法
では通常であるように、最適投与量および療法を決定す
るために必要である。
しばしば本発明の白金錯塩は、その抗腫瘍活性を増強し
または望ましくない副作用を軽減する一種または二種以
上の剤と併用して投与することが有利であろう。そのよ
うな相乗効果はGale等の米国特許第4,137,248号に開示
されており、そこでは白金錯塩がシクロフォスファミド
および５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素と共
に投与された。
抗腫瘍有効投与量、例えばGaleまたはkidaniの錯塩によ
って放出される量に均等なジアミノ白金イオンの量の放
出のために適当な本発明の錯塩の量は、一般に約0.1〜5
00mg/kg/回の範囲であろう。
本発明の白金錯塩の水中の容易な溶解性は静脈内投与の
ために有利である。特定化合物の安定性、生体利用性お
よび副作用に応じて経口投与を指示することができる。
抗炎症剤または殺トリパーノ剤として使用する時は、本
発明の化合物は、炎症状態または殺トリパーノ感染に羅
患している患者の抗炎症的または殺トリパーノ応答を得
るのに有効な間隔で多数回投与において、好ましくは注
射により、例えば筋注によって投与される。
本発明のPt（II）化合物は、ジクロロ（1,2−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（II）から、例えば（ａ）硝酸銀
との反応によって対応するジニトラート化合物を製造
し、それを５−スルホサリチル酸と反応させるか、また
はホルミルサリチル酸と反応させ、次にこのようにして
製造した白金錯塩のホルミル基をカルボキシル酸基へ酸
化するか、または3,4−ジヒドロキン安息香酸または4,5
−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンスルホン酸と塩基の存
在下で反応させることによって製造することができる。
本発明のPt（IV）化合物は、本発明のPt（II）化合物か
ら緩和な酸化により、例えば化学的当量の過酸化水素に
よる酸化によって製造することができる。
５−カルボキシサリチラート（1,2−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（II）を製造するため、二種類の合成法が
使用された。一方はジクロロ（1,2−ジアミノシクロヘ
キサン）白金から硝酸塩との反応によって製造したジニ
トラート（1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金と４−
ヒドロキシイソフタル酸の直接反応を含む。この合成は
適正な生成物を得るためpHの注意深い調節を必要とす
る。すなわちこの反応は約pH9で開始し、次に望まない
副生物の形成を避けるため約pH3へ減らさなければなら
ない。
他の操作は、ホルミルサリチル酸とジニトラート（DAC
H）白金とから５−ホルミルサリチラート（1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金の合成と、そして酸化白金触媒
の存在下少し塩基性条件のもとに５−ホルミルサリチレ
ート錯塩のTHF溶液中酸素を吹き込むことによりこの錯
塩の酸素による酸化を含む。
本発明の化合物の企図した均等物は、シクロヘキサンお
よびベンゼン環上に基本化合物の安定性、溶解性および
薬理活性のユニークな組合せに悪影響しない一つまたは
それ以上の非妨害性置換基、例えばメチルおよびエチル
を含む低級アルキル、メトキシおよびエトキシを含む低
級アルコキシ、クロロおよびブロモを含むハロ、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、フルホキシ、アミ
ド、カルバミド、およびエステル基、例えばカルボエト
キシを含むカルボ低級アルコキシをそれらが持つか、ま
たはそれらがＲ基に加えもしくはその代わりにベンゼン
環上に他の水溶化カルボキシまたはスルホニルオキシ基
を持つことを除いて、他の点では構造的に対応している
化合物である。他の企図した均等物は、Ｒが他の水溶化
酸基、例えばスルファート、フォスファートまたはカル
ボキシメチルである式IIIaへ構造的に他の点では対応す
る化合物である。
さらに考究することなく、当業者は以上の記載を利用し
て本発明をその全範囲にわたって利用することができる
ものと信じられる。その故以下の好ましい実施例は単に
例証であり、開示の残部の限定ではない。以上のテキス
トおよび以下の実施例において、すべての温度は未補正
の摂氏で述べられ、そしてすべての部およびパーセント
は特記しない限り重量による。
実施例１ ５−カルボキシサリチラート（トランス−1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（II） A.ジニトラート（トランス−1,2−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（II） ジクロロ（トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン）
白金（II）1.65g（4.3ミリモル）へAgNO31.4g（８ミリ
モル）および脱イオン水25mlを加えた。この混合物をこ
はくびん中で２時間かきまぜた。沈澱した塩化銀をロ去
した。４−ヒドロキシイソフタル酸（0.88g;4.8ミリモ
ル）を脱イオン水に溶解し、5N NaOHでpH9とした。白金
溶液をフタル酸溶液へ加えた。少量の白色沈澱が生成し
た。これを集め、上清のpHを硝酸で３へ減らした。溶液
を一夜室温に保った。生成した淡黄色沈澱を集め、温水
で洗い、減圧乾燥し、生成物0.95gを得た。生成物の元
素分析は以下の結果を与えた。
C:32.49;H:4.14;N:5.40;Pt:37.51計算値は C:32.56;H:4.07;N:5.42;Pt:37.79 逆相シリカプレート上の薄層クロマトグラフィーはRf＝
0.8に一つの主スポットを示した。
B.5−ホルミルサリチラート（トランス−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（II） この化合物はホルミルサリチル酸0.47g（2.8ミリモル）
と水溶液中のジニトラート（DACH）白金（II）錯塩1.0g
（2.3ミリモル）との反応によって製造した。反応混合
物のpHは3.2であった。製品は一夜かきまぜ後黄色沈澱
として生成した。
生成した錯塩をTHFに溶解した。少量の１％重炭酸ナト
リウム溶液と、PtO2触媒の数mgを加えた。次に酸素ガス
を合計48時間溶液に泡立てた。反応をTLCで追跡し、新
化合物の生成を指示した。触媒をロ過し、溶媒を蒸発
し、生成物を得た。この生成物の赤外線スペクトルはそ
れを５−カルボキシサリチレート錯塩として同定した。
このように製造した錯塩の水中75℃における６時間のH2
O2の２モル当量による酸化は反応するPt（IV）錯塩を与
える。
実施例２ ４−カルボキシカテコラート（トランス−1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（II） ジクロロ（トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン）
白金（II）（2.0g;5.3ミリモル）および3,4−ジヒドロ
キシ安息香酸（0.82g;5.34ミリモル）を、アルゴン入
口、ゴンデンサーおよび等圧力化添加ロートを備えた三
首フラスコへ加えた。完全に脱気したメタノールを添加
ロート上の隔膜キャップを通じて注射器でフラスコへ加
えた。水酸化カリウム（0.6g;10.7ミリモル）をメタノ
ール110ml中に溶解し、脱気し、そして溶液を添加ロー
ト中へ注射した。
フラスコを緩和な還流へ加熱し、KOH溶液を滴下した。
反応混合物をさらに一夜還流した。次にメタノールを蒸
発し、残渣を水に溶解した。水溶液を2N酢酸で酸性化
し、直ちに白色沈澱が生成した。２回目の沈澱は製品1.
1g（45％）を得た。赤外スペクトルはカテコラートキレ
ートの存在を示した。TLCは１スポットを示した。製品
の元素分析は以下の結果を与えた。
C:31.4;H:4.20;N:5.59;Pt:39.2 題記化合物の計算値は C:31.38;H:4.42;N:5.63;Pt:39.22である。
このように製造した錯塩の実施例１に記載したようなH2
O2による酸化は、相当するPt（IV）錯塩を与える。
同様に、４−スルホカテコラート（1,2−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（II）は、3,4−ジヒドロキシ安息香
酸を3,4−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸に代えるこ
とによって製造される。
実施例３ ５−スルホサリチラート（トランス−1,2−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（II） ジクロロ（1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
が、Kidaniの方法（米国特許第4,169,846号）によって
シス−トランス混合物から分離された純粋なトランスジ
アミノシクロヘキサン異性体を使用して製造された。硝
酸銀（0.87g;5.1ミリモル）を脱イオン水30mlへ加え、
次に純粋なジクロロ（トランス−1,2−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金錯塩を溶液へ加えた。アルミ箔で光から
保護した混合物を室温で一夜かきまぜた。
沈澱した塩化銀を細かい連結ガラスロート上でロ去し、
その中に溶解したジニトラート（1,2−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（II）を含有する上清を５−スルホサリ
チル酸（0.65g;26ミリモル）の水溶液へ滴下した。
生成した少量の沈澱をロ去した。ロ液のpHを1N NaOHで
９へ上昇し、このようにして生成した標題化合物のナト
リウム塩の溶液を室温で一夜かきまぜる。溶液をロ過
し、ロ液を希硝酸でpH1.5へ酸性化する。白色沈澱をロ
過し、水洗し、真空乾燥し、製品0.73g（51％）を与え
た。製品の元素分析は以下の結果を与えた。
C;27.92;H:4.01;N:5.27;S:5.69;Pt:34.69 標題化合物の計算値は C:27.81;H:3.95;N:4.99;S:5.71;Pt:34.75である。
同様に対応するシス−錯塩は、出発物質としてそのトラ
ンス異性体の代わりにシス−1,2−ジアミノシクロヘキ
サンを使用することによって製造される。
以下は、ベンゼン環上に一つの酸基ではなく二つの酸基
を有する本発明の化合物の類縁体の製造を例証する。
3,5−ジスルホカテコラート（トランス−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（II） この錯塩は、メタノール中厳に不活性雰囲気条件で、Ti
ron（4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンスルホン酸ジ
ナトリウム塩）とジクロロ（トランス−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン白金（II）との反応によって製造した。
これらの条件はカテコールの酸化と、そしてメタノール
性KOHの存在下白金の白金金属への還元を防止するため
厳しく守られなければならない。反応混合物を緩和な還
流下数時間加熱する。
冷却し、未反応不溶性物質をロ去した後、メタノールを
留去する。残渣を水に再溶解し、pHを硝酸で１へ下げ
た。水溶液を蒸発乾固し、明るいオレンジ色生成物を50
％収率で得た。製品の赤外分析はそれが白金スルホカテ
コール錯塩であることを示した。
実施例１に記載したようなこのように製造した錯塩のH2
O2による酸化は、対応するPt（IV）錯塩を与える。
前記化合物に加え、カテコールまたはサリチレートリガ
ンドを持った他の錯塩が同じ反応によって製造できる。
例えば、上のPt（II）錯塩のめいめいは対応するPt（I
V）錯塩を生成するように容易に酸化することができ
る。
安定性研究 本発明の本質的要素は、抗腫瘍活性を有する以前に製造
された白金錯塩に比較して、新規化合物の容易な溶解性
と増大した安定性である。これらの特徴は、これら錯塩
を臨床使用のための静注液として容易に処方することを
許容する。
一例として、米国特許第4,137,248号に記載されている
化合物４−カルボキシフタラート（1,2−ジアミノシク
ロヘキサン）白金は動物腫瘍スクリーニングにおいて非
常に活性であり、そしていくらかの臨床的効力を示した
（Dev.Oncol.,17,p.310,1984）。この化合物は薬物とし
て開発されなかった。何故ならば溶液中のこの錯塩の紫
外スペクトルの半時間間隔の実施によって示されること
ができる溶液中での不安定性のためである。吸収の経時
的減少は錯塩分解の測定である。先行技術化合物の分解
の半減期は約２時間であるが、本発明のカルボキシサリ
チレート錯塩について実施された同じ実験は、本発明の
錯塩は約20倍も安定であることを示す。この改良された
安定性は本発明の化合物のユニークな特徴である。
抗腫瘍性 本発明の化合物が、L1210ネズミ腫瘍モデルを使用して
抗腫瘍効果についてテストされた。典型的な実験におい
て、100,000個の腫瘍細胞がBDF1マウスに注射された。
細胞接種後1,5および９日目に、マウスを化合物の溶液
の注射によって処置した。実験結果を30日目に評価し、
そして未処理対照マウスの中間死亡日で割った処理した
マウスの中間死亡日（T/C％）で表した。30日目に腫瘍
の微候のないマウスは治癒と考えられる。これら実験の
結果を以下の表に示す。
見られるように、これら新規化合物は広い投与量範囲に
わたって高度に活性である。この特徴は、臨床医が患者
を毒性投与量よりも遥かに低い投与量において有効であ
る投与量において患者を処置することができるという追
加の臨床的利益を提供する。治療指数（T1）として知ら
れることの安全性マージンは、有効投与量に対する毒性
投与量の比として定義される。本発明の化合物は、現在
使用されている抗ガン薬物であるシスプラチンよりもも
っと大きいT1を示す。
L1210腫瘍ラインに加え、スルホサリチレート錯塩は追
加のネズミ腫瘍モデルに対してスクリーニングされた。
これらの実験において、既知重量の腫瘍をマウスへ皮下
移植した。次にマウスを1,5,9日スケジュールによって
化合物で処置した。30日目に腫瘍を再秤量し、そして結
果を腫瘍重量の％阻止率として表した。腫 瘍 投与量 ％阻止 Ｂ−16メラノーマ ３ 24 ６ 52 12 60 ルイス肺カルチノーマ ３ 29 ６ 25 12 62 Ｍ−５卵巣カルチノーマ ３ 71 ６ 93 12 99 Ｘ−5563血漿細胞ミエローマ ３ 100 6 100 12 100 これらガンの種々のタイプに対する活性は、本発明の化
合物の臨床活性をさらに実証する。
前記実施例は、一般的にまたは特定的に記載した本発明
の反応剤および／または作業条件を実施例記載のものに
置換することによって類似の成功度をもって反復するこ
とができる。
以上の記載から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめ
ることができ、そしてその精神および範囲から逸脱する
ことなく、それを種々の用途および条件に適応させるた
め種々の変更および修飾をなすことができる。
フロントページの続き (72)発明者 ケネス、ジェームス、マックグラス アメリカ合衆国バージニア州 22111、マ ナサス、エバンスフォードロード 10204

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式の白金錯塩： （式中、Ｚは−CO−または単結合であり、ＲはCOOHまた
    は−SO3Hである。）またはその薬剤的に許容し得る塩基
    との塩。
  2. 【請求項２】PtがPt（II）である第１項の錯塩。
  3. 【請求項３】PtがPt（IV）である第１項の錯塩。
  4. 【請求項４】シクロヘキサン環がトランス構造である第
    １項の錯塩。
  5. 【請求項５】Ｚが単結合である第１項の錯塩。
  6. 【請求項６】Ｚが−CO−である第１項の錯塩。
  7. 【請求項７】Ｒが−COOHである第１項の錯塩。
  8. 【請求項８】Ｒが−SO3Hである第１項の錯塩。
  9. 【請求項９】４−カルボキシカテコラート（トランス−
    1,2−ジアミノシクロヘキサン）−白金（II）である第
    １項の錯塩。
  10. 【請求項１０】５−スルホサリチラート（トランス−1,
    2−ジアミノシクロヘキサン）−白金（II）である第１
    項の錯塩。
  11. 【請求項１１】５−カルボキシサリチラート（トランス
    −1,2−ジアミノシクロヘキサン）−白金（II）である
    第１項の錯塩。
  12. 【請求項１２】４−スルホカテコラート（トランス−1,
    2−ジアミノシクロヘキサン）−白金（II）である第１
    項の錯塩。
  13. 【請求項１３】下記式の白金錯塩： （式中、Ｚは−CO−または単結合であり、ＲはCOOHまた
    は−SO3Hである。）またはその薬剤的に許容し得る塩基
    との塩と、全身投与に適した薬剤的に許容し得る担体と
    の無菌混合物よりなることを特徴とする悪性腫瘍治療
    剤。
  14. 【請求項１４】静脈投与に適した第13項の悪性腫瘍治療
    剤。
  15. 【請求項１５】担体が水性媒体である第13項の悪性腫瘍
    治療剤。
  16. 【請求項１６】錯塩が５−スルホサリチラート（1,2−
    ジアミノシクロヘキサン）−白金（II）錯塩である第13
    項の悪性腫瘍治療剤。
  17. 【請求項１７】錯塩が５−カルボキシサリチラート（1,
    2−ジアミノシクロヘキサン）−白金（II）である第13
    項の悪性腫瘍治療剤。
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