JPH0717636B2 - 置換チオフェンまたはフランを組み込んだアンギオテンシンｉｉアンタゴニスト - Google Patents

置換チオフェンまたはフランを組み込んだアンギオテンシンｉｉアンタゴニスト

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JPH0717636B2
JPH0717636B2 JP4117905A JP11790592A JPH0717636B2 JP H0717636 B2 JPH0717636 B2 JP H0717636B2 JP 4117905 A JP4117905 A JP 4117905A JP 11790592 A JP11790592 A JP 11790592A JP H0717636 B2 JPH0717636 B2 JP H0717636B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており高血圧症の
発病と持続並びに鬱血性心不全に臨界的に関係している
と思われている。アンギオテンシンII（ＡII）であるオ
クタペプチドホルモンは肺、腎及び多くの他の臓器の血
管内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
によるアンギオテンシンＩの分解中に主として血中に生
産され、ＲＡＳの最終産物である。ＡIIは細胞膜に存在
する特異受容体と相互作用することによってその作用を
示す強力な動脈血管収縮物質である。ＲＡＳを調節する
可能な方法の１つがアンギオテンシンII受容体拮抗であ
る。このホルモンの作用を阻害する数種のＡIIのペプチ
ド類縁体が既知であるがそれらの実験及び臨床応用は、
それらの有する部分的アゴニスト活性や経口吸収ができ
ないことから限られたものとなっている〔Ｍ．アントナ
ッチオ、Clin.Exp.Hypertens. Ａ４、２７〜４６頁（１
９８２年）；Ｄ．Ｈ．Ｐストリーテン及びＧ．Ｈ．アン
ダーソン、Jr. 「高血圧ハンドブック、抗高血圧薬の臨
床薬理」Ａ．Ｅ．ドイル編、第５巻、２４６〜２７１
頁、エルセビアサイエンスパブリッシャー、アムステル
ダム、オランダ、１９８４年(M.Antonaccio.Clin.Exp.H
ypertens. Ａ４、２７〜４６頁（１９８２）；D.H.P.St
reeten and G.H.Anderson 、Jr. −Handbook of Hypert
ension.Clinical Pharmacology of Antihyper Tensive
Drugs ed.A.E.Doyle,Vol. ５、pp２４６〜２７１、Else
vier Science Publisher:Amsterdam,The Netherlands、
１９８４）〕。
【０００２】最近数種の非ペプチド化合物がＡII拮抗薬
として記載されている。このような化合物の具体例は米
国特許第４，２０７，３２４号、同第４，３４０，５９
８号、同第４，５７６，９５８号、同第４，５８２，８
４７及び同第４，８８０，８０４号、欧州特許出願第０
２８，８３４号、同第２４５，６３７号、同第２５３，
３１０号、同第２９１，９６９号、同第３２３，８４１
号及び同第３２４，３７７号及びＡ．Ｔ．チュー(Chiu)
等〔Eur.Ｊ．Pharm.Exp.Therap. 第１５７巻１３〜２１
頁（１９８８年）〕及びＰ．Ｃ．ウォング(Wong)等
〔Ｊ．Pharm.Exp.Therap. 第２４７巻１〜７頁（１９８
８年）ハイパーテンション第１３巻、４８９〜４９７頁
（１９８９年）〕による論文に開示されている。
【０００３】米国特許の全部と欧州特許出願第０２８，
８３４号及び同第２５３，３１０号及び２件の論文は一
般的に低級アルキル橋を介して置換フェニルに結合する
置換イミダゾール化合物を開示している。欧州特許出願
第２４５，６３７号は４，５，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボ
ン酸及びその類縁体の誘導体を血圧降下剤として開示し
ている。
【０００４】いずれの米国特許、欧州特許出願が開示す
る化合物も、ここに開示するアルキル架橋を介して新規
置換フェニルチオフェンもしくはフェニルフランに結合
した置換複素環を含む型の化合物を包含していない。キ
ナゾリン−４（１Ｈ）−オン、トリアゾリノン、トリア
ゾリンイミン、およびピリミジノンが、拮抗剤デザイン
の複素環部分に焦点をあてた米国出願において開示され
ている。これらの出願番号は３５１，５０８号、３５
８，９７１号、３７５，６５５号、３６０，６７３号、
３７５，２１７号および３８６，３２８号である。関連
出願の１つであるＵＳＳＮ６７５，３７１号（１９９１
年３月２６日出願）はチオフェンあるいはフラン部分を
有するイミダゾールに融合した６員環を開示している。
【０００５】本発明は、アンギオテンシンII拮抗薬であ
り高血圧及び鬱血性心不全の治療に有用な新規な、置換
フェニルチオフェンあるいはフェニルフランに結合して
式Ｉの化合物を与える置換複素環に関する。本発明の化
合物は眼血圧降下剤として有用である。特定すると本発
明の化合物は、特定の位置で置換された複素環部分を有
し、これにメチレン架橋を介して新規な置換フェニルチ
オフェンまたはフェニルフラン基が結合する（式Ｉの下
部で規定）。加えてこれら新規な化合物を単一治療活性
成分として、または利尿剤や他の抗高血圧剤と組み合わ
せて含有する医薬組成物にも関するものである。組み合
わせる抗高血圧剤としてはβブロッカー、アンギオテン
シン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネルブロッカーあ
るいはこれらの組み合わせを含む。さらに高血圧及び鬱
血性心不全の治療方法も開示して範囲とするものであ
る。
【０００６】本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）活
性を有する。これらはアルツハイマー病、記憶喪失及び
老年痴呆を含む認識障害の治療に有用である。これらの
化合物はまた抗不安及び抗うつ特性を有するので不安及
び緊張の軽減及び抑うつ又は不機嫌性精神症状を伴う患
者の治療に有用である。更にこれらの化合物は抗ドーパ
ミン作動特性を示すので精神分裂病のようなドーパミン
機能障害を含む障害を治療するのに有用である。本発明
の化合物は特に高血圧であったり鬱血性心不全症状を有
する患者の前記症状の治療に有用である。以下本発明を
詳細に説明する。
【０００７】本発明は一般式Ｉ：
【化１９】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関し、上記
複素環は以下のように定義されるものである：
【化２０】
【０００８】上記各式中、 Ｒ1 は： （ａ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ア
ルケニルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニルであり、そ
れぞれ非置換であるか、または i) 下記に定義するアリール、 ii) （Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iv) ＯＨ、 V) ＮＨ2 、 vi) ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vii) Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 viii) ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、 ix) ＣＦ3 、 x) ＣＯＯＲ2 、または xi) ＳＯ2 ＮＨＲ2a からなる群より選ばれる置換基で置換されている； （ｂ）アリール（アリールはフェニルまたはナフチルと
して定義され、非置換であるか、または i) Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、 ii) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 iii) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、 iv) ＮＯ2 、 V) ＣＦ3 、 vi) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a、 vii) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、 viii) ヒドロキシ、 ix) アミノ、 x) （Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、または xi) （Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニル からなる群より選ばれる１個または２個の置換基で置換
されている）； （ｃ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ
からなる群より選ばれる１個または２個の環員を含むこ
とができる５員または６員の複素式芳香族部分として定
義され、該ヘテロアリールは非置換であるか、または i) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦ、 ii) ＯＨ、 iii) ＳＨ、 iv) ＮＯ2 、 V) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi) （Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルケニル、 vii) （Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルキニル、 viii) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、または ix) ＣＦ3 、 からなる群より選ばれる置換基でモノまたはジ置換され
ている）；または （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキルであり； Ｅは： （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）n （ＣＨ2 ）s −、または （ｃ）−Ｏ−であり； ｎは０乃至２であり； ｓは０乃至５であり； Ｊ1 は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、（ｂ）Ｊ1 とＬは一緒に
結合してＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bで置換された６個
の炭素原子を有する芳香族環を形成しているか、または
（ｃ）Ｊ1 とＬは一緒に結合して、Ｊ1 以外の位置に１
個の窒素原子を有し、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ8bで置換され
た６員芳香族環を形成しており； Ｋ1 は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、（ｂ）Ｋ1 とＬは一緒に
結合してＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bで置換された６個
の炭素原子を有する芳香族環を形成しているか、または
（ｃ）Ｋ1 とＬは一緒に結合して、１個の窒素原子を有
し、炭素原子上でＲ7a、Ｒ8aおよびＲ8bで置換された６
員芳香族環を形成しており； ａ1 またはｂ1 の一方は構造式Ｉａ中の二重結合であ
り、但しＪ1 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはｂ1 は二重
結合であり、Ｋ1 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはａ1 は
二重結合であり； Ｌは場合により１個の窒素原子を含む上記の６員縮合芳
香環の結合位置であり； Ｊ2 は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）−Ｃ
（Ｒ17）−であり； Ｋ2 は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）−Ｃ
（Ｒ17）−であるが、Ｊ2 及びＫ2 の一方のみが−Ｃ
（＝Ｍ）−であり； ａ2 またはｂ2 の一方は構造式Ｉｃ中の二重結合であ
り、但しＪ2 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはｂ2 は二重
結合であり、Ｋ2 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはａ2 は
二重結合であり； ＭはＯ、ＳまたはＮＲ15であり；
【０００９】Ｒ2 は： （ａ）Ｈ、または （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり； Ｒ2aは： （ａ）Ｒ2 、 （ｂ）ＣＨ2 −アリール、または （ｃ）アリールであり； Ｒ2bは： （ａ）Ｒ2a、または （ｂ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルであり； Ｒ2cは： （ａ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｂ）−ＣＯ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）−ＳＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｄ）−ＣＯ−（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｅ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキ
ル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）−ＣＯ−ポリフルオロアリール、 （ｈ）−ＣＯ−（２−または３−チエニル） （ｉ）−ＳＯ2 −（２−または３−チエニル） （ｊ）−ＣＯ−（２−、３−または４−ピリジル） （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｌ）−ＣＯＮ〔（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル〕2 、 （ｍ）−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、または （ｎ）−ＣＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキルであ
り； Ｒ7aとＲ7bは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、−（Ｃ2 −Ｃ6 ）
−アルケニルまたは−（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｄ）ＣＦ3 、または （ｅ）Ｒ7aとＲ7bとが隣接する炭素原子に結合している
ときは、それらは一緒になってフェニル環を形成してお
り； Ｒ8aとＲ8bは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであって、非置換であ
るか、−ＣＯＮ（Ｒ2a）2 、−ヘテロアリール、−Ｓ
（Ｏ）x −Ｒ21、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮ
ＨＳＯ2 Ｒ21、−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ
2 ＮＨＣＯＲ21、−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、−ＰＯ（Ｏ
Ｒ2a）2 、−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、
−ＯＨ、−ＮＨ2 、グアニジノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
コキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルキルアミノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ジアルキルア
ミノ、−ＣＯＯＲ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、−Ｏ−ＣＯ
Ｒ2a、アリール、または
【化２１】 からなる群より選ばれる置換基で置換されている； （ｅ）−ＣＯ−アリール、 （ｆ）−（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｈ）−ＯＨ、 （ｉ）−ＯＲ21、 （ｊ）−ＳＨ、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、
（ｌ）−ＣＯＲ2a、（ｍ）−ＣＯ2 Ｈ、（ｎ）−ＳＯ3
Ｈ、（ｏ）−ＮＲ2aＲ21、（ｐ）−ＮＲ2aＣＯＲ21、
（ｑ）−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、（ｒ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、
（ｓ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、（ｔ）−ＮＯ2 、（ｕ）−
ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、（ｖ）−ＣＯＮＲ2aＲ21、（ｗ）−
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル、（ｘ）−ＣＯ
ＯＲ2 、（ｙ）−ＳＯ3 Ｈ、（ｚ）−Ｎ（Ｒ2a）ＳＯ2
Ｒ21、（ａａ）−ＮＲ2aＣＯＮＲ2bＲ21、（ｂｂ）−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ2a、（ｃｃ）−アリール、（ｄｄ）
−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、（ｅｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロア
リール、（ｆｆ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ21、（ｇｇ）−Ｃ
ＯＮＨＳＯ2 Ｒ21、（ｈｈ）−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、（ｉ
ｉ）−テトラゾール−５−イル、（ｊｊ）−ＣＯＮＨ
（テトラゾール−５−イル）、（ｋｋ）−ＳＯ2 ＮＨＣ
Ｎ、または（ｌｌ）−ヘテロアリール；
【化２２】 であり；
【００１０】−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −は： （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−、 （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−、 （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−、または （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−であり； Ｙは： Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2 であり； Ｒ9 とＲ10は独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アシルオキシ、 （ｆ）（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｇ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ2a、 （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｊ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−アリール、 （ｋ）Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｎ）ＮＲ2aＲ2a、 （ｑ）ＣＦ3 、 （ｒ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｓ）フリル、 （ｔ）アリール（アリールはフェニルまたはナフチルで
あり、非置換であるか、またはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキ
シ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、
ＯＨ、ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、
−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＣＯ2 Ｈ、ま
たは−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルからなる群よ
り選ばれる１個または２個の置換基で置換されている）
であるか、または （ｕ）Ｒ9 とＲ10とが隣接する炭素原子に結合している
ときは、それらは一緒になってアリール環を形成してお
り； Ｒ11とＲ12は独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）ＮＨ2 、 （ｅ）ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 （ｆ）Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 （ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｈ）ＣＦ3 、 （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキル、 （ｊ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、または （ｋ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルであるか、 （ｌ）Ｒ11とＲ12とが隣接する炭素原子に結合している
ときは、それらは一緒になってアリール環を形成してお
り； （ｍ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｎ）（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｏ）（ＣＨ2 ）Ｎ（Ｒ2a）2 、 （ｐ）（ＣＨ2 ）n Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 Ｘ、 （ｑ）（ＣＨ2 ）n Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 ＣＨ2 、 （ｒ）ＣＨ（ＯＲ2a）〔（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキル〕、 （ｓ）ＣＨＯ、 （ｔ）ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｕ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2a、 （ｖ）ＣＨ2 ＣＲ2a＝Ｃ（Ｒ2a）2 、または （ｗ）（ＣＨ2 ）n ＮＣＯＲ2a、 （ｘ）（ＣＨ2 ）n アリール、または （ｙ）ＣＨ（Ｒ2a）2 であり；
【００１１】Ｚは： （ａ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｂ）−ＳＯ3 Ｒ13、 （ｃ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ13）2 、 （ｅ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ13、 （ｇ）−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ2a）−ＰＯ（ＯＲ13）2 、 （ｈ）ＣＮ、 （ｉ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール（ヘテロアリール
は、非置換であるか、またはＯ、Ｎ、Ｓからなる群より
選ばれる１乃至３個の複素原子を含むことができるモノ
置換またはジ置換の５員または６員の芳香族環であり、
置換基は：−ＯＨ、−ＳＨ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルキル〕および−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ル〕2 からなる群より選ばれる）、 （ｊ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｋ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ14、 （ｌ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ14、 （ｍ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ14、 （ｎ）−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ14、 （ｏ）−ＮＨＳＯ2 ＮＨＣＯ−Ｒ14、 （ｐ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2 −Ｒ14、
【化２３】
【００１２】であり； Ｒ13はＨ、または−Ｃ（Ｒ2a）Ｈ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ
2aであり； Ｒ14は （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、または （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキルであって、非置換であ
るか、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコ
キシ、−Ｓ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＣＦ3 、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＨ2 、−Ｎ〔（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＰＯ3 ＨまたはＰＯ（ＯＨ）
（Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキル）からなる群より選ば
れる置換基で置換されている）； （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルコキシ、 （ｆ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｇ）（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、または （ｈ）ＣＨ（Ｒ2a）2 ； （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−ポリフルオロアルキル、または （ｊ）−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり； Ｒ15は （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール（アリールは非置換であるか、またはＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＯ2 、−ＣＦ3、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲ2 Ｒ2a、−Ｓ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−
ＯＨ、−ＮＨ2 、（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル〕、
（Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニルからなる群より選ばれる１
個または２個の置換基で置換されている）； （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ア
ルケニルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニルであり、そ
れぞれ非置換であるか、またはアリール、（Ｃ3−Ｃ
7 ）−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、
−ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、−Ｎ
〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＮＨ−ＳＯ2
Ｒ2a、−ＣＯＯＲ2a、−ＳＯ2 ＮＨＲ2aからなる群より
選ばれる１個または２個の置換基で置換されている）；
または （ｄ）非置換であるか、またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群よ
り選ばれる１個または２個の複素原子を含むことができ
るモノ置換またはジ置換の５員または６員芳香族環であ
り、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキルオキシ、−ＣＦ3 、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＮＯ2 からなる群より選ばれ； Ｒ16は （ａ）（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル、 （ｂ）置換（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキルであって、置換基
は： （１）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （２）ヒドロキシ、 （３）（Ｃ1 −Ｃ10）−アルコキシ、 （４）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシカルボニル、 （５）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アシルオキシ、 （６）（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル、 （７）アリール、 （８）置換アリール（置換基はＶおよびＷである）、 （９）（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n 、 （10）（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）n 、 （11）フェニル−Ｓ（Ｏ）n 、 （12）置換フェニル−Ｓ（Ｏ）n （置換基はＶおよびＷ
である）、 （13）オキソ、 （14）カルボキシ、 （15）ＮＲ2aＲ2a、または （16）（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキルアミノカルボニルからな
る群より選ばれる１個または２個の置換基である； （ｃ）ポリフルオロ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｄ）（Ｃ2 −Ｃ10）−アルケニル、 （ｅ）（Ｃ2 −Ｃ10）−アルキニル、 （ｆ）（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル、 （ｇ）置換（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキルであり、置
換基は： （１）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、または （２）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシから選ばれる； （ｈ）アリール、 （ｉ）置換アリール（置換基はＶおよびＷである）、 （ｊ）アリール−（ＣＨ2 ）r −（Ｍ1 ）z −（ＣＨ
2 ）t −、 （ｋ）置換アリール−（ＣＨ2 ）r −（Ｍ1 ）z −（Ｃ
Ｈ2 ）t −（アリール基はＶおよびＷで置換されてい
る）、
【化２４】
【００１３】（ｑ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕Ｎ
Ｒ2 Ｒ21、 （ｒ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯ
Ｒ21、 （ｓ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＯＲ
21、 （ｔ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＣＯＮＲ
2aＲ2a、 （ｕ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ
2 Ｒ21、 （ｖ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＮＲ
4 Ｒ21、または （ｗ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ21Ｒ2aであり； ＶとＷはそれぞれ独立的に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n 、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ2 、 （ｈ）−ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アシル−ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｊ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｋ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−カルボニル、 （ｌ）ＣＦ3 、 （ｍ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （ｎ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｏ）カルボキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｐ）−テトラゾール−５−イル、 （ｑ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 、または （ｒ）アリールから選ばれ； Ｍ1 はＭまたは−Ｃ（Ｏ）−であり； ｚは０または１であり； ｒおよびｔは０乃至２であり； Ｒ17とＲ18はそれぞれ独立して； （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルであって、非置換であ
るか、−ＯＨ、−ＮＨ2、グアニジノ、−（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルコキシ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、
−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）
−ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、
−Ｏ−ＣＯＲ2a、ＣＦ3 からなる群より選ばれる置換基
で置換されている； （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルケニル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｈ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉ）−ＯＨ、 （ｊ）−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｋ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル、 （ｌ）−ＳＨ、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｎ）−ＣＨＯ、 （ｏ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｐ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｑ）−ＮＨ2 、 （ｒ）−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 （ｓ）−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 （ｔ）−ＮＨＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｕ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｖ）−ＣＨ2 ＯＣＯＲ2a、 （ｗ）−ＮＨ−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｘ）１個の窒素原子並びに場合によりＮ、Ｏ、または
Ｓから選ばれる他の１個の複素原子を含む５員または６
員の飽和複素環、例えばピロリジン、モルホリン、また
はピペラジン、 （ｙ）アリール、 （ｚ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、ま
たはＳからなる群より選ばれる１個または２個の複素原
子を含む５員または６員の芳香族環である）、 （ａａ）テトラゾール−５−イル、 （ｂｂ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 Ｒ21、 （ｃｃ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＲ
21、 （ｄｄ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＯ
Ｒ21、 （ｅｅ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＣＯＮＲ2aＲ
2a、 （ｆｆ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕Ｎ（Ｒ2 ）Ｓ
Ｏ2 Ｒ21、 （ｇｇ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＮ
Ｒ4 Ｒ21、または （ｈｈ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＲ21Ｒ2aであり；
【００１４】Ｒ19は：（ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルケニル （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、または （ｅ）ベンジル（フェニルは非置換であるか、または−
ＮＯ2 、−ＮＨ2 、−ＯＨ、または−ＯＣＨ3 からなる
群より選ばれる置換基で置換されている）； Ｒ20は−ＣＮ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｒ2a、または−ＣＦ
3 であり； Ｒ21は： （ａ）アリールであって、非置換であるか、またはＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩから選ばれる置換基で置換され
ている （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルであって、非置換であ
るか、または i）ＮＨ2 、 ii) ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 iii) Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 iv) ＣＯ2 Ｈ、 V) ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ3 Ｈ、または viii) ＳＯ2 ＮＨ2 で置換されている； （ｃ）ヘテロアリール、または （ｄ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルである。
【００１５】本発明の一態様においては： Ｒ1 が： （ａ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）
−アルケニルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニルであ
り、それぞれ非置換であるか、または i)（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、 ii)（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、 iii)ＣＦ3 、 iv)ＣＦ2 ＣＦ3 、または V)（Ｃ3 −Ｃ5 ）−シクロアルキル からなる群より選ばれる置換基で置換されている、 （ｂ）ポリフルオロ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、また
は （ｃ）（Ｃ3 −Ｃ5 ）−シクロアルキルであり； Ｅが： （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｓ−、または （ｃ）−Ｏ−であり； Ｊ1 が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、（ｂ）Ｊ1 とＬが一緒に
結合してＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bで置換された６個
の炭素原子を有する芳香族環を形成しているか、または
（ｃ）Ｊ1 とＬが一緒に結合して、Ｊ1 以外の位置に１
個の窒素原子を有し、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ8bで置換され
た６員芳香族環を形成しており； Ｋ1 が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）Ｋ1 とＬが
一緒に結合してＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bで置換され
た６個の炭素原子を有する芳香族環を形成しているか、
または（ｃ）Ｋ1 とＬが一緒に結合して、１個の窒素原
子を有し、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ8bで置換された６員芳香
族環を形成しているが、Ｊ1 及びＫ1 の一方のみが−Ｃ
（＝Ｍ）−であり； ａ1 またはｂ1 の一方が構造式Ｉａ中の二重結合であ
り、但しＪ1 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはｂ1 は二重
結合であり、Ｋ1 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはａ1 は
二重結合であり； Ｌが場合により１個の窒素原子を含む上記の６員の縮合
芳香族環の結合位置であり； Ｊ2 が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）−Ｃ
（Ｒ17）−であり； Ｋ2 が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）−Ｃ
（Ｒ17）−であるが、Ｊ2 及びＫ2 の一方のみが−Ｃ
（＝Ｍ）−であり； ａ2 またはｂ2 の一方が構造式Ｉｃ中の二重結合であ
り、但しＪ2 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはｂ2 は二重
結合であり、Ｋ2 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはａ2 は
二重結合であり； ＭがＯ、ＳまたはＮＲ15であり；
【００１６】Ｒ2 が： （ａ）Ｈ、または （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり； Ｒ2aが： （ａ）Ｒ2 、 （ｂ）ＣＨ2 −アリール、または （ｃ）アリールであり； Ｒ2bが： （ａ）Ｒ2a、または （ｂ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルであり； Ｒ2cが： （ａ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｂ）−ＣＯ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）−ＳＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｄ）−ＣＯ−（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｅ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキ
ル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）−ＣＯ−ポリフルオロアリール、 （ｈ）−ＣＯ−（２−または３−チエニル） （ｉ）−ＳＯ2 −（２−または３−チエニル） （ｊ）−ＣＯ−（２−、３−または４−ピリジル） （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｌ）−ＣＯＮ〔（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル〕2 、 （ｍ）−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、または （ｎ）−ＣＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキルであ
り； Ｒ7aとＲ7bが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ア
ルケニルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｄ）ＣＦ3 、または （ｅ）Ｒ7aとＲ7bとが隣接する炭素原子に結合している
ときは、それらは一緒になってフェニル環を形成してお
り； Ｒ8aとＲ8bが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル （ｄ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであって、非置換で
あるか、−ＣＯＮ（Ｒ2a）2 、−ヘテロアリール、−Ｓ
（Ｏ）x −Ｒ21、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮ
ＨＳＯ2 Ｒ21、−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ
2 ＮＨＣＯＲ21、−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、−ＰＯ（Ｏ
Ｒ2a）2 、−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、
−ＯＨ、−ＮＨ2 、グアニジノ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
ルコキシ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、−（Ｃ1
−Ｃ4 ）−アルキルアミノ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ジアル
キルアミノ、−ＣＯＯＲ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、−Ｏ−Ｃ
ＯＲ2a、アリール、または
【化２５】
【００１７】からなる群より選ばれる置換基で置換され
ている； （ｅ）−ＣＯ−アリール、 （ｆ）−（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｈ）−ＯＨ、 （ｉ）−ＯＲ21、 （ｊ）−ＳＨ、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｌ）−ＣＯＲ2a、 （ｍ）−ＣＯ2 Ｈ、 （ｎ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｏ）−ＮＲ2aＲ21、 （ｐ）−ＮＲ2aＣＯＲ21、 （ｑ）−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、 （ｒ）−ＳＯ2 ＮＲ2a、 （ｓ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｔ）−ＮＯ2 、 （ｕ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｖ）−ＣＯＮＲ2aＲ21、 （ｗ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル、 （ｘ）−ＣＯＯＲ2 、 （ｙ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｚ）−Ｎ（Ｒ2a）ＳＯ2 Ｒ21、 （ａａ）−ＮＲ2aＣＯＮＲ2bＲ21、 （ｂｂ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ2a、 （ｃｃ）−アリール、 （ｄｄ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｅｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｆｆ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ21、 （ｇｇ）−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ21、 （ｈｈ）−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、 （ｉｉ）−テトラゾール−５−イル、 （ｊｊ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｋｋ）−ＳＯ2 ＮＨＣＮ、または （ｌｌ）−ヘテロアリール；
【化２６】
【００１８】であり； −Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −が： （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−、 （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−、 （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−、または （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−であり； Ｙは：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2 であり； Ｒ9 とＲ10が独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アシルオキシ、 （ｆ）（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｇ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ2a、 （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｊ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−アリール、 （ｋ）Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｎ）ＮＲ2aＲ2a、 （ｑ）ＣＦ3 、 （ｒ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｓ）フリル、 （ｔ）アリール（アリールはフェニルまたはナフチルで
あり、非置換であるか、またはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキ
シ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、
ＯＨ、ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、
−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＣＯ2 Ｈ、ま
たは−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルからなる群よ
り選ばれる１個または２個の置換基で置換されてい
る）、または （ｕ）Ｒ9 とＲ10が隣接する炭素原子に結合していると
きは、それらは一緒になってアリール環を形成してお
り；
【００１９】Ｒ11とＲ12が独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）ＮＨ2 、 （ｅ）ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 （ｆ）Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 （ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｈ）ＣＦ3 、 （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキル、 （ｊ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、 （ｋ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｌ）Ｒ11とＲ12とが隣接する炭素原子に結合している
ときは、それらは一緒になってアリール環を形成してお
り； （ｍ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｎ）（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｏ）（ＣＨ2 ）Ｎ（Ｒ2a）2 、 （ｐ）（ＣＨ2 ）n Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 Ｘ、 （ｑ）（ＣＨ2 ）n Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 ＣＨ2 、 （ｒ）ＣＨ（ＯＲ2a）〔（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキル〕、 （ｓ）ＣＨＯ、 （ｔ）ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｕ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2a、 （ｖ）ＣＨ2 ＣＲ2a＝Ｃ（Ｒ2a）2 、 （ｗ）（ＣＨ2 ）n ＮＣＯＲ2a、 （ｘ）（ＣＨ2 ）n アリール、または （ｙ）ＣＨ（Ｒ2a）2 であり；
【００２０】Ｚが： （ａ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｂ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｃ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｄ）−ＣＮ、 （ｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール（ヘテロアリール
は、非置換であるか、またはＯ、Ｎ、Ｓからなる群より
選ばれる１乃至３個の複素原子を含むことができるモノ
置換またはジ置換の５員または６員の芳香族環であり、
置換基は：−ＯＨ、−ＳＨ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルキル、ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルキル〕および−Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキ
ル〕2 からなる群より選ばれる）、 （ｆ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｇ）−ＣＨ2 −１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ま
たは （ｉ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14であり；
【００２１】Ｒ14は （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、または （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキルであって、非置換であ
るか、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコ
キシ、−Ｓ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＣＦ3 、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＨ2 、−Ｎ〔（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＰＯ3 ＨまたはＰＯ（ＯＨ）
（Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキル）からなる群より選ば
れる置換基で置換されている； （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルコキシ、 （ｆ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｇ）（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 、または （ｈ）ＣＨ（Ｒ2a）2 、 （ｉ）−ＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり； Ｒ15は （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール（アリールは非置換であるか、またはＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＯ2 、−ＣＦ3、−Ｓ
Ｏ2 ＮＲ2 Ｒ2a、−Ｓ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−
ＯＨ、−ＮＨ2 、（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル〕、
（Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニルからなる群より選ばれる１
個または２個の置換基で置換されている）； （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ア
ルケニルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニルであり、そ
れぞれ非置換であるか、またはアリール、（Ｃ3−Ｃ
7 ）−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、
−ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、−Ｎ
〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＮＨ−ＳＯ2
Ｒ2a、−ＣＯＯＲ2a、−ＳＯ2 ＮＨＲ2aからなる群より
選ばれる１個または２個の置換基で置換されている）；
または （ｄ）非置換であるか、またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群よ
り選ばれる１個または２個の複素原子を含むことができ
るモノ置換またはジ置換の５員または６員芳香族環であ
り、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキルオキシ、−ＣＦ3 、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、またはＮＯ2 からなる群より選ば
れ；
【００２２】Ｒ16は （ａ）（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル、 （ｂ）置換（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキルであって、置換基
は： （１）ヒドロキシ、 （２）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、 （３）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシカルボニル、 （４）フェニル、 （５）カルボキシ、または （６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アリールから
選ばれる１個または２個の置換基である； （ｃ）アリール、または （ｄ）置換アリール（置換基はＶおよびＷである）、
【００２３】ＶとＷは： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）−ＣＮ、 （ｆ）−ＮＯ2 、 （ｇ）−ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｈ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｉ）−ＣＦ3 、 （ｊ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （ｋ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｌ）テトラゾール−５−イル、 （ｍ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｎ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 Ｒ21、 （ｏ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯ
Ｒ21、 （ｐ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＯＲ
21、 （ｑ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＣＯＮＲ
2aＲ2a、 （ｒ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ
2 Ｒ21、 （ｓ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＮＲ
4 Ｒ21、または （ｔ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ21Ｒ2a から選ばれ；
【００２４】Ｒ17とＲ18は独立して： （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルであって、非置換であ
るか、−ＯＨ、−ＮＨ2、グアニジノ、−（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルコキシ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、
−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）
−ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、
−Ｏ−ＣＯＲ2a、ＣＦ3 からなる群より選ばれる置換基
で置換されている； （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルケニル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｈ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉ）−ＯＨ、 （ｊ）−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｋ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル、 （ｌ）−ＳＨ、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｎ）−ＣＨＯ、 （ｏ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｐ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｑ）−ＮＨ2 （ｒ）−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 （ｓ）−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 （ｔ）−ＮＨＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｕ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｖ）−ＣＨ2 ＯＣＯＲ2a、 （ｗ）−ＮＨ−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｘ）１個の窒素原子並びに場合によりＮ、Ｏ、または
Ｓから選ばれる他の１個の複素原子を含む５員または６
員の飽和複素環、例えばピロリジン、モルホリン、また
はピペラジン、 （ｙ）アリール、 （ｚ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、ま
たはＳからなる群より選ばれる１個または２個の複素原
子を含む５員または６員の芳香族環である）、
【００２５】（ａａ）テトラゾール−５−イル、または （ｂｂ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 Ｒ21、 （ｃｃ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＲ
21、 （ｄｄ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＯ
Ｒ21、 （ｅｅ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＣＯＮＲ2aＲ
2a 、 （ｆｆ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕Ｎ（Ｒ2 ）Ｓ
Ｏ2 Ｒ21、 （ｇｇ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＮ
Ｒ4 Ｒ21、または （ｈｈ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＲ21Ｒ2aであり； Ｒ21は： （ａ）アリールであって、非置換であるか、またはＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩから選ばれる置換基で置換され
ているか、または （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルであって、非置換であ
るか、または ｉ）ＮＨ2 、 ii) ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 iii) Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 iv) ＣＯ2 Ｈ、 ｖ）ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ3 Ｈ、または viii) ＳＯ2 ＮＨ2 から選ばれる置換基で置換されてい
る； （ｃ）ヘテロアリール、または （ｄ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルである。
【００２６】ここで、本発明の他の実施態様は、 Ｒ1 は、 （ａ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルケ
ニル又は（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキニルであり、各々は非置
換又は ｉ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルチオ、 ii) （Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、 iii) ＣＦ3 、 iv) ＣＦ2 ＣＦ3 及び ｖ）（Ｃ3 −Ｃ5 ）シクロアルキル よりなる群より選ばれる置換基で置換されたものである
か、又は （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキルであり；
【００２７】Ｅは単結合であり； Ｊ1 及びＬは一緒になって、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8b
で置換されているＣ6 芳香族環を形成するか、又はＪ1
及びＬは一緒になって、Ｊ1 の位置でなく１つの窒素原
子を含有するＲ7a、Ｒ8a及びＲ8bで置換された６員芳香
族環を形成し； Ｋ1 は−Ｃ（＝Ｍ）−であり； ａ1 は二重結合であり； Ｌは任意に窒素原子を１つ含む６員縮合芳香族環であ
り； Ｊ2 は−Ｃ（Ｒ17）−であり； Ｋ2 は−Ｃ（＝Ｍ）−であり； ａ2 は二重結合であり； ＭはＯ又はＮＲ15であり； Ｒ2 は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、又は （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり；
【００２８】Ｒ2aは、 （ａ）Ｒ2 、 （ｂ）ベンジル、又は （ｃ）フェニルであり；
【００２９】Ｒ2bは、 （ａ）Ｒ2a、又は （ｂ）Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキルであり； Ｒ2cは、 （ａ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｂ）−ＣＯ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）−ＳＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｄ）−ＣＯ−（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｅ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキ
ル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）−ＣＯ−ポリフルオロアルキル、 （ｈ）−ＣＯ−（２−又は３−チエニル）、 （ｉ）−ＳＯ2 −（２−又は３−チエニル）、 （ｊ）−ＣＯ−（２−、３−又は４−ピリジル）、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｌ）−ＣＯＮ〔（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル〕2 、 （ｍ）−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、又は （ｎ）−ＣＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキルであ
り；
【００３０】Ｒ7a及びＲ7bは独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケニル又は（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アル
キニル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｄ）ＣＦ3 、又は （ｅ）Ｒ7a及びＲ7bが隣接する炭素原子と結合する場
合、それらは一緒になってフェニル環を形成し；
【００３１】Ｒ8a及びＲ8bは独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルが非置換であるか、又
は −ＣＯＮ（Ｒ2a）2 、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）n −
Ｒ21、テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ2
Ｒ21、−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2 ＮＨＣ
ＯＲ21、−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、−ＰＯ（ＯＲ2a）2 、−
ＳＯ2 ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ2 、グアニジノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル
アミノ、（Ｃ1−Ｃ4 ）−ジアルキルアミノ、ＣＯＯＲ
2a、−ＣＯＮＨＲ2a、−Ｏ−ＣＯＲ2a、アリール及び
【化２７】 よりなる群から選ばれる置換基で置換された（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル； （ｅ）−ＣＯ−アリール、 （ｆ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｈ）−ＯＨ、 （ｉ）−ＯＲ21、 （ｊ）−ＳＨ、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｌ）−ＣＯＲ2a、 （ｍ）−ＣＯ2 Ｈ、 （ｎ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｏ）−ＮＲ2aＲ21、 （ｐ）−ＮＲ2aＣＯＲ21、 （ｑ）−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、 （ｒ）−ＳＯ2 ＮＲ2a、 （ｓ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｔ）−ＮＯ2 、 （ｕ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｖ）−ＣＯＮＲ2aＲ21、 （ｗ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル、 （ｘ）−ＣＯＯＲ2 、 （ｙ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｚ）−Ｎ（Ｒ2a）ＳＯ2 Ｒ21、 （ａａ）−ＮＲ2aＣＯＮＲ2bＲ21、 （ｂｂ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ2a、 （ｃｃ）−アリール、 （ｄｄ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｅｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｆｆ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ21、 （ｇｇ）−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ21、 （ｈｈ）−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、 （ｉｉ）−テトラゾール−５−イル、 （ｊｊ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｋｋ）−ＳＯ2 ＮＨＣＮ、 （ｌｌ）−ヘテロアリール、
【化２８】
【００３２】−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −は、 （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−、 （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−、 （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−、又は （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−； ＹはＯ又はＳであり；
【００３３】Ｒ9 及びＲ10は独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アシルオキシ、 （ｆ）（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｇ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ2a、 （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｊ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−アリール、 （ｋ）Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｎ）ＮＲ2aＲ2a、 （ｑ）ＣＦ3 、 （ｒ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｓ）フリル、 （ｔ）アリール（アリールは非置換又はＣｌ、Ｂｒ、
Ｉ、Ｆ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
アルコキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ルチオ、ＯＨ、ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
キル〕、−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＣＯ
2 Ｈ及び−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルよりなる
群から選ばれる１又は２の置換基で置換されたフェニル
又はナフチル、 （ｕ）Ｒ9 及びＲ10が隣接する炭素原子と結合する場合
は、それらはアリール環を形成し；
【００３４】Ｒ11及びＲ12は独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＨ2 、 （ｄ）ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 （ｅ）Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 （ｆ）ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｇ）ＣＦ3 、 （ｈ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキル、 （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、又は （ｊ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルであり；
【００３５】Ｚは、 （ａ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｂ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｃ）−ＳＯ2 ＮＨＲ14、 （ｄ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｅ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14、 （ｆ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ14；
【００３６】Ｒ14は、 （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、又は （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルが非置換又は上記で定
義したアリール、上記で定義したヘテロアリール、−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルコキシ、−Ｓ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−
ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、
ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＨ2 、−Ｎ
〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＰＯ3 Ｈ、ＰＯ
（ＯＨ）（Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル）よりなる群
から選ばれる置換基で置換されており； （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルコキシ、 （ｆ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｇ）（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｈ）ＣＨ（Ｒ2a）2 、 （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−ポリフルオロアルキル、又は （ｊ）−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり；
【００３７】Ｒ15は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）非置換又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＯ
2 、−ＣＦ3 、−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、−Ｓ−（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2 、（Ｃ3 −Ｃ7 ）−
シクロアルキル、（Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニルよりなる
群から選ばれる１又は２の置換基で置換されたアリー
ル、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）アル
ケニル又は（Ｃ2 −Ｃ6）−アルキニルであり、各々は
非置換又は上記で定義したアリール、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シ
クロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ
2 、−ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ1
−Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ2a、−ＣＯ
ＯＲ2a、−ＳＯ2 ＮＨＲ2aよりなる群から選ばれる１以
上の置換基で置換されており、 （ｄ）非置換、一置換又は二置換芳香族５又は６員環
（Ｎ、Ｏ、Ｓよりなる群から選ばれる１又は２のヘテロ
原子を含むことができ、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルオキ
シ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、及びＮＯ2 よりな
る群から選ばれる置換基である）；
【００３８】Ｒ16は、 （ａ）（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル、 （ｂ）置換（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル（１以上の置換基
は （１）ヒドロキシ、 （２）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、 （３）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシカルボニル、 （４）フェニル、 （５）カルボキシ、及び （６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル よりなる群から選ばれる）。 （ｃ）アリール、又は （ｄ）Ｖ及びＷで置換されたアリール；
【００３９】Ｖ及びＷは、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）−ＣＮ、 （ｆ）−ＮＯ2 、 （ｇ）−ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｈ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｉ）−ＣＦ3 、 （ｊ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （ｋ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｌ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｍ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 より選ばれ；
【００４０】Ｒ17及びＲ18は独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルが非置換であるか、又
は−ＯＨ、−ＮＨ2 、グアニジノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
ルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルキルアミノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ジアルキルア
ミノ、−ＣＯＯＲ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、−Ｏ−ＣＯ
Ｒ2a、ＣＦ3 よりなる群から選ばれる置換基で置換され
たものであり、 （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルケニル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｈ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉ）−ＯＨ、 （ｊ）−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｋ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル、 （ｌ）−ＳＨ、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｎ）−ＣＨＯ、 （ｏ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｐ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｑ）−ＮＨ2 、 （ｒ）−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 （ｓ）−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 （ｔ）−ＮＨＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｕ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｖ）−ＣＨ2 ＯＣＯＲ2a、 （ｗ）−ＮＨ−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｘ）窒素原子１つを含み及び任意にＮ、Ｏ、Ｓより選
ばれる１つの他のヘテロ原子を含む、ピロリジン、モル
フォリン又はピペラジンのような５又は６員飽和ヘテロ
環、 （ｙ）アリール、 （ｚ）ヘテロアリール、又は （ａａ）テトラゾール−５−イル；及び
【００４１】Ｒ21は、 （ａ）アリールが非置換であるか、又はＣｌ、Ｂｒ、
Ｆ、Ｉから選ばれる置換基で置換されており、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルが非置換であるか、又
は、 ｉ）ＮＨ2 、 ii) ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 iii) Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 iv) ＣＯ2 Ｈ、 ｖ）ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ3 Ｈ、又は viii) ＳＯ2 ＮＨ2 で置換されており； （ｃ）ヘテロアリール、又は （ｄ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩であ
る。
【００４２】１つの実施態様は、構造式が、
【化２９】 であり、また別の実施態様は、構造式が、
【化３０】 で表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩であ
る（置換基は上記で定義した通りである）。さらに別の
実施態様は、構造式が、
【化３１】 であり、ここでＲ1 はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル又はペンチルであり； Ｒ2cはＨＣＯＣＨ3 、ＣＯ2 Ｍｅ、ＣＯ2 Ｅｔ、ＣＯＮ
ＨＣＨ3 、ＣＯＮ〔ＣＨ3 〕2 、ＣＯ−フェニル、ＣＯ
−４−ピリジニル、ＣＯ2 −ｎ−ブチル、ＣＯ−シクロ
プロピル、ＳＯ2 −イソプロピル、ＣＯＮＨ−ｎ−プロ
ピル又は
【化３２】
【００４３】Ｒ8bは、 Ｎ（ｎ−ブチル）ＣＯ−フェニル、 Ｎ（ペンチル）ＣＯ−フェニル、 Ｎ（ベンジル）ＣＯ−フェニル、 Ｎ（ベンジル）ＣＯ2 イソブチル、 Ｎ（ペンチル）ＣＯ−４−ピリジル、 Ｎ（ペンチル）ＣＯ−（４−クロロフェニル）、 Ｎ（ｎ−ブチル）ＣＯ−（４−フルオロフェニル）、 Ｎ（メチル）ＣＯ2 −イソブチル、 イソプロピル、 Ｎ（ベンジル）ＣＯＮ（メチル）（エチル）、又は
【化３３】 Ｒ11は、Ｈ又はＲ11及びＲ12は結合することができフェ
ニル環を形成し； Ｒ12はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）
−アルコキシ、−ＣＨ2−アリール、Ｏ（ＣＨ2 ）n+1
Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s
ＣＨ3 、又はＣＨ2 Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 Ｏであり； ＹはＯ又はＳであり；及び Ｚは、 （ａ）ＣＯ2 Ｒ2 、 （ｂ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｃ）ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ14、 （ｄ）ＳＯ2 ＮＨＲ14、 （ｅ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、 （ｆ）ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14、 （ｇ）ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 である。
【００４４】他の実施態様は構造式が
【化３４】 である化合物及び薬学的に許容しうる塩である。
【００４５】他の実施態様は構造式が
【化３５】 である化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。他
の実施態様は構造式が
【化３６】 である化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００４６】他の実施態様は構造式が
【化３７】 であり、ここで Ｒ1 はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルであり； Ｒ16は、ベンジル、２−カルボキシフェニル、２−クロ
ロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メ
チルフェニル又は２，６−ジクロロメチルであり； −Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 は、 （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、又は （ｃ）ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−； Ｒ11はＨ又はＲ11及びＲ12が結合することができフェニ
ル環を形成し； Ｒ12はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）
−アルコキシ、−ＣＨ2−アリール、Ｏ（ＣＨ2 ）n+1
Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s
ＣＨ3 、又はＣＨ2 Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 Ｏであり； ＹはＯ、又はＳであり；及び Ｚは （ａ）ＣＯ2 Ｒ2 、 （ｂ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｃ）ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ14、 （ｄ）ＳＯ2 ＮＨＲ14、 （ｅ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、 （ｆ）ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14、 （ｇ）ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 である。
【００４７】他の実施態様は構造式が、
【化３８】 である化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。本
発明の他の実施態様は構造式が
【化３９】 であり、ここで Ｒ1 はエチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルであり； Ｒ17及びＲ18は独立して、水素、メチル、カルボキシ
ル、ベンジル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロ
メチルフェニル又は２−トリルであり； −Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 は （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、又は （ｃ）ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−； Ｒ11はＨ又はＲ11及びＲ12が結合することができフェニ
ル環を形成し； Ｒ12はＨ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）
−アルコキシ、−ＣＨ2−アリール、Ｏ（ＣＨ2 ）n+1
Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s
ＣＨ3 又はＣＨ2 Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 Ｏであり； ＹはＯ、又はＳであり；及び Ｚは、 （ａ）ＣＯ2 Ｒ2 、 （ｂ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｃ）ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ14、 （ｄ）ＳＯ2 ＮＨＲ14、 （ｅ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、 （ｆ）ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14、 （ｇ）ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 である。
【００４８】上記で列挙したアルキル置換基は、メチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチ
ル、イソペンチル等の直鎖及び分枝鎖炭化水素を表わ
す。アルケニル及びアルキニル置換基は上記したアルキ
ル基を表わし、ビニル、アリル及び２−ブテニルのよう
な炭素−炭素二重結合又は三重結合を各々含むよう修正
される。シクロアルキルは３〜８個のメチレン基からな
る環であり、各々は非置換であるか又は他の炭化水素置
換基で置換されており、例えばシクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル及び４−メチルシクロヘキシ
ルを含む。アルコキシ置換基は上記のアルキル基と酸素
の橋かけにより結合したものを表わす。上記のアリール
置換基はフェニル又はナフチルを表わす。上記のヘテロ
アリール置換基は窒素、酸素及び硫黄よりなる群から選
ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香
族環、例えば、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾ
リル及びチアゾリルを表わす。
【００４９】一般式Ｉの化合物の一般的製法下記パート
Ｉ及びパートIIに記載した方法は、式Ｉのアンギオテン
シンII拮抗剤の製造を説明するものである。式Ｉの拮抗
剤の合成にはいくつかの一般的な方法があり、所定の拮
抗剤を製造するのにより容易に適用できる一般的な原則
とすることのできるものもあるが、下記に示すいくつか
の方法には式Ｉのある拮抗剤の製造には容易に適用でき
ないものもありうる。式Ｉの拮抗剤は、式ＩａからＩｃ
で表わされたヘテロ環成分及び窒素原子の位置でヘテロ
環成分に結合した置換基を有する置換ベンジルを含むこ
とを認識すべきである。従って、式Ｉの拮抗剤の一般的
な方法を示すと以下のようになる。
【００５０】１．式ＩａからＩｃで表わしたヘテロ環は
下記パートＩに示すようにして製造される。その後ヘテ
ロ環を、窒素原子の位置で下記図式中アルキル化ヘテロ
環を与える置換ベンジル擬似ハロゲン化物又は置換ベン
ジルハロゲン化物でアルキル化する。このアルキル化剤
はしばしばＡｒ−ＣＨＱで表わされるが、ここでＱはハ
ロゲン化物（−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又は擬似ハロゲン化物
（−ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ）である。ある場合には、
アルキル化はヘテロ環の１以上の窒素原子の位置で起こ
ることがあり、又ある場合には、所望の生成物の単離を
するためにクロマトグラフ法又は分別結晶が必要となる
こともある。アルキル化剤又はヘテロ環中の官能基が保
護された状態で存在し、合成を終了させるため脱保護工
程が必要とされる場合を除き、アルキル化工程で式Ｉの
完全に組み合わされた拮抗剤を製造することができる場
合もある。又、アルキル化が置換ベンジルハロゲン化物
又は置換ベンジル擬似ハロゲン化物（Ａｒ−ＣＨ2 Ｑ）
で行なわれることもあるが、ここではアルキル化工程
は、式Ｉの拮抗剤の置換ベンジル要素を組み合わせるの
に必要とされる一連の工程に従うものである。式Ｉの拮
抗剤を製造するのに使用される一連の工程及びアルキル
化工程を下記パートIIに示す。図式及び実施例中の略語
を表１に示す。
【００５１】
【表１】 表 １ 溶媒 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ） 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノール試薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ Ａｚｏ（ビス）イソブチロニトリル ＤＤＱ ジクロロジシアノキノン Ａｃ2 Ｏ 酢酸無水物 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ3 トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロリド Ｉｍ イミダゾール ＡｃＳＫ カリウムチオアセテート ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＦＭＯＣ−Ｃｌ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロ リドその他 ： ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ ＯＳＯ2 ＣＦ3 Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＳＢＭＳ） 高速原子衝撃質量分光法 ＮＯＥ 核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ2 シリカゲル トリチル トリフェニルメチル Ｂｎ ベンジル
【００５２】パートＩ：式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃで表わさ
れるヘテロ環の製造 Ａ．キナゾリノン類（式Ｉａ）の製造
【化４０】
【００５３】工程式Ｉ−１はＪ1 が−Ｃ（Ｏ）−及びＥ
が単結合である式Ｉａの１，２−ジ置換キナゾリン−４
（Ｈ）−ノン類の製造を説明している。適宜に置換され
たアンスラニロニトリルを必須のアシルクロライドを使
用してアセチル化する。生成したアミドをナトリウムハ
イドライド及び適当なアルキルハライド（又はシュード
ハライド：ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅ）でアルキル化す
る。生成した４級アミドを次いでアルカリ性過酸化水素
で転位／環化する1 。
【００５４】工程式Ｉ−１
【化４１】
【００５５】Ｑ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＴｆ Ａｒ＝一般構造式Ｉで定義されているとおり ２−置換キナゾリノン類は置換アンスラニロニトリル類
から文献記載及び工程式Ｉ−２で示された様にして製造
できる。適宜に置換されたアンスラニロニトリルを必須
のアシルクロライドを使用してアセチル化し、次いでア
ルカリ性過酸化水素1 で環化する。
【００５６】工程式Ｉ−２
【化４２】
【００５７】工程式Ｉ−３は２−置換キナゾリノン類の
別の製造を示し、対応するアンスラニル酸から出発して
いる。適宜に置換されたアンスラニル酸をＤＭＦ中２当
量の必須の塩化アシルでＤＭＡＰ中のトリエチルアミン
と共に０℃で処理する。これを次いで１１０℃で２時間
加熱し、その後で過剰の炭酸アンンモニウムを添加する
2 。
【００５８】工程式Ｉ−３
【化４３】
【００５９】工程式Ｉ−４は式Ｉａの２，３−ジ置換キ
ナゾリン−４（３Ｈ）−オン類の製造を説明し、ここで
Ｅは単結合であり、Ｋ1 は−Ｃ（Ｏ）−である。適宜に
置換された２−置換キナゾリノン（工程式Ｉ−２又は工
程式Ｉ−３参照）をナトリウムハイドライド及び適当な
アルキルハライド（又はシュードハライド）でアルキル
化する。この反応は時にいくらかのＯ−アルキル化生成
物を生ずるが、一般的に分離反応生成物の２０％以下で
ある。
【００６０】工程式Ｉ−４
【化４４】
【００６１】工程式Ｉ−５、Ｉ−６およびＩ−７はＥが
単結合であり、Ｋ1 が−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉａの化合
物への別の経路を示している。３，１，４−ベンゾオキ
サゾン類を製造する２つの方法が工程式Ｉ−５に示され
ている。置換アンスラニル酸はアシル化されそしてＤＭ
Ｆ中で塩化アシル、トリエチルアミン及びＤＭＡＰと共
に加熱する事で環化できる3 。更に、それらは適宜に置
換されたアンスラニルをピリジン中塩化アシルと加熱す
る事でも製造できる4 。必要なアルキルアミンはアルキ
ルハライド（又はシュードハライド）から標準的な文献
記載の手順（工程式Ｉ−６）を使用して製造できる5 。
しかしてこのアミンと３，１，４−ベンゾオキサゾンを
共に加熱して、所期の２，３−ジ置換キナゾリノン２
（工程式Ｉ−７）を得る。
【００６２】工程式Ｉ−５
【化４５】
【００６３】工程式Ｉ−６
【化４６】
【００６４】工程式Ｉ−７
【化４７】
【００６５】Ｋ1 が−Ｃ（Ｏ）−及びＥが−Ｓ−である
置換２−アルキルチオキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン
類は工程式Ｉ−８の様にして対応するアンスラニル酸類
から製造できる。工程式Ｉ−６からのアミンはチオホス
ゲンで処理する事によってそのイソチオシアネートに転
換できる。これを次いで適宜に置換されたアンスラニル
酸と反応して所期の３−アルキル−２−メルカプト−キ
ナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得る事ができる6 。メル
カプト基の２次アルキル化によって所期の２−アルキル
チオ−３−アルキルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得
る7 。
【００６６】工程式Ｉ−８
【化４８】
【００６７】同様に、Ｋ1 が−Ｃ（Ｏ）−及びＢが−Ｏ
−である２−アルキルチオキナゾリン−４−（３Ｈ）−
オン類は工程式Ｉ−９の様にして対応するそれらの置換
アンスラニル酸類から製造できる8 。Ｌａｎｇｅ及びＳ
ｈｅｒｂｌｅｙ9 によって開発された方法に従って適当
なアルキルハライドでアルキル化して最終製品１７を得
る。
【００６８】工程式Ｉ−９
【化４９】
【００６９】工程式Ｉ−１０はＪ1 が−Ｃ（Ｏ）−及び
Ｅが−Ｓ−または−Ｏ−である異性１，２−ジ置換キナ
ゾリン−４（１Ｈ）−オン類への可能な経路を示してい
る。アンスラニロニトリルはアルキルハロホーメートま
たはアルキルチオールハロホーメートでアシル化出来る
10。この物を次いで脱プロトン化し、そして適当なアル
キルハライドでアルキル化して中間体カーバメイトニト
リルを得ることができる11。このものをアルカリ性過酸
化水素で処理すると、この中間体の転換が起こり所期の
製品２０を得る。
【００７０】工程式Ｉ−１０
【化５０】
【００７１】工程式Ｉ−１１は２−アミノ−３−アルキ
ルキナゾリノンを得る方法を説明している。工程式Ｉ−
８の２−メルカプトキナゾリノン（１４）を塩化スルフ
リルで処理して対応する２−クロロキナゾリノンを得る
事ができる12。クロライドをＲ1 アミンで置換すると、
Ｂ＝ＮＨである化合物２０を得る13。
【００７２】工程式Ｉ−１１
【化５１】
【００７３】工程式Ｉ−１２は２−アミノ−１−アルキ
ルキナゾリノンを得る方法を説明している。工程式Ｉ−
１０の生成物は、もし最初のＲ1 がベンジル又はｔ−ブ
チルのような保護基であれば、合成中間体として使用で
きる14。脱保護基反応及びその生成物である２−メルカ
プト−１−アルキルキナゾリノンを工程式Ｉ−１１と同
じ条件に掛ける事によって、所期の２−アミノ−１−ア
ルキルキナゾリン−４（１Ｈ）−オンが生成する。この
他、サルファイドは工程式Ｉ−１３のＲ1 アミンで直接
置換できる（Ｒ1 −Ｓ−及びＲ1 −ＮＨ2 のＲ1 は同じ
であっても、同じでなくても良い）。
【００７４】工程式Ｉ−１２
【化５２】
【００７５】工程式Ｉ−１３
【化５３】
【００７６】置換Ｃ−６アミノ基を持つ一般式Ｉａのキ
ナゾリノンの製造は工程式Ｉ−１４乃至Ｉ−１６記載の
様にして行なうことができる。これら誘導体を製造する
ために、６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのア
ミド基は通常最初に工程式Ｉ−１４に示されている様に
酸で除去できる保護基で保護される。この場合、一般的
な６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２４）と
ＤＭＦ中ナトリウムハイドライドのような塩基との反応
それに続くビス（４−メトキシフェニル）メチルクロラ
イドの付加によってＮ−保護誘導体２５が得られる。２
５のニトロ基はパラヂウムカーボン上の水素で還元する
事によりアミン２６に還元される。アミン（２６）はつ
いでアルキル−又はアリール−カルボン酸クロライド
類、クロロホーメート類、スルホニル及びスルファモイ
ルクロライド類、イソシアネート類及びチオイソシアネ
ート類のような既知の種々の試薬と反応してアミンの誘
導体を生成する。工程式Ｉ−１４はアミン２６と一般的
なクロロホーメートとで２７のような置換カーバメート
を生成する誘導体化を説明している。アミン２６のクロ
ロホーメートによるアシル化はアミンを脱プロトンする
ナトリウムハイドライドのような強塩基の存在下で最も
よく進行する。このアニオンはついでクロロホーメート
と反応して置換カーバメート類２７を生成する。このカ
ーバメート（２７）を分類し、そしてリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドで脱プロトン化しそしてアルキ
ル化してＮ，Ｏ−ジ置換カーバメート類２８を得る事が
できる。或は、この方法は一槽中で最初にアニリンを脱
プロトン化し（即ち、ＤＭＦ中ナトリウムハイドライド
で）、そのアニオンをアシルハライド又はクロロホーメ
ートと反応し、ついでその中間体をリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミドの様な強塩基の当量と反応しそし
て最後にアルキル化剤を添加して２８を得る。カルバモ
イル−置換キナゾリノン類２７及び２８はトリフルオロ
酢酸−アニソールの様な酸性条件下で奇麗に脱保護され
て各々複素環２９及び３０となる。
【００７７】工程式Ｉ−１４
【化５４】
【００７８】工程式Ｉ−１５
【化５５】
【００７９】工程式Ｉ−１５はアミン２５とイソシアネ
ート類とからジ置換尿素類（３１）を得る反応を説明し
ている。３４及び３５の様なテトラ置換及びトリ置換尿
素類は工程式Ｉ−１６の様にしてベンジルカーバメート
２７から製造できる。この様にして、２７を、２級アミ
ンとメチルマグネシウムブロマイドから得られる２級ア
ミンのマグネシウム塩で処理するとトリ置換尿素３２が
得られる。トリ置換尿素類（３２）をリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドで残留する水素を脱プロトン化
しついでヨードアルキルでアルキル化し、Ｎ−アルキル
化して３３とすることができる。尿素置換キナゾリノン
類３２及び３３はトリフルオロ酢酸−アニソールの様な
酸性条件下で奇麗に脱保護されて各々複素環３４および
３５となる。アミン２６（工程式Ｉ−１４）は当業者に
公知の化学的手順を利用して他の官能基に誘導又は転換
できる。適当な６−置換体が構成された後で、保護基は
工程式Ｉ−１４乃至Ｉ−１６で説明した様にアニソール
の存在下トリフルオロ酢酸で処理して除去できる。この
様な方式で得られた複素環類はパートIIに記載の一般式
ＩａのアンギオテンシンII拮抗剤に組み入れる事ができ
る。
【００８０】工程式Ｉ−１６
【化５６】
【００８１】２，３−ジ置換ピリド〔２，３−ｄ〕又は
〔３，４−ｄ〕又は〔３，２−ｄ〕又は〔４，３−ｄ〕
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類の合成及び反応性の概
論に関しては、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ他、Ｃｏｍ
ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ（総合複素環化学）、第３巻、２０１
頁（１９８４）及びＷ．Ｊ．Ｉｒｗｉｎ他、Ａｄｖａｎ
ｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ（複素環化学の進歩）、第１０巻、１４９頁
（１９６９）を参照の事。
【００８２】キナゾリノン参考文献 １ E.C.Taylor, R.J.Knopf,A.L. Borror, J. Am. Che
m. Soc.(1960) 82, 3152. R.L.McKee,M.K.McKee,R.W.Bost, J. Am. Chem.Soc.(194
6)68,1902. A.Khan,R.K.Saksena,Pharmazie(1988)43 H.12. ２ M.T.Bogert,W.F.Hand,J.Am.Chem.Soc.(1906)28,94. ３ See A.Khan,reference １． L.A. Errede,J.J.McBrady,H.T.Oien,J.Org.Chem.(1977)
42,656. L.A.Errede,J.Org.Chem.(1976)41 1763. L.A.Errede,H.T.Oien,D.R.Yarian,J.Org.Chem.(1977)4
2,12. ４ K.Wunsch,A.J.Boulton,Adv.Het.Chem.(1967)8,pp32
6-9,and referencestherein. I.R.Gambhir,S.S.Joshi,J.Ind.Chem.Soc.(1964)41, 47. ５ Bayley,Stranding,Knowles,Tetrahedron.Lett.(197
8)3633. Rolla,J.Org.Chem.(1982)47,4327. Gibson,Bradshaw,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1968)7,91
9. ６ R.G.Dave,G.S.Mewada,G.C.Amin,J.Ind. Chem. Soc.
(1960)37,595. ７ J.E.McCarty,E.L.Haines,C.A.VanderWerf,J.Am.Che
m.Soc.(1960)82,964. P.N.Bhargava,P.Ram,Bull.Chem.Soc.Jap.(1965)38,342. M.R.Chaurasia,A.K.Sharma,Heterocycles(1983)20,154
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(1955)32,647. ８ Griess,Ber.Deut.Chem.Ges.(1869)2,415. ９ N.A.Lang,F.E.Sheibley,J.Am.Chem.Soc.(1933)55,1
188. 10 H.B.Milne,S.L.Razniak,R.P.Bayer,D.W.Fish,J.Am.
Chem.Soc.(1960)82,4582. E.J.Corey,M.G.Bock,A.P.Kozikowski,A.V.R.Rao,D.Floy
d,B.Lipshutz,Tetrahedron Lett.(1978)1051. M.Bergmann,L.Zervas,Ber.(1932)65 1192. 11 R.L.Dannley,M.Lukin,J.Org.Chem.(1957)22,268. R.Zibuck,N.J.Liverton.A.B.Smith,J.Am.Chem.Soc.(198
6)10,8 2451. 12 D.J.Brown,Fused Pyrimidines,Part I Quinazolines,(1967),J.Wiley & Sons,P.222. 13 D.J.Brown,Fused Pyrimidines,Part I Quinazolines,(1967),J.Wiley & Sons,P.323. 14 T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthe
sis,(1981),J.Wiley &Sons, pp. 193-217.
【００８３】Ｂ．トリアゾリノン類、トリアゾリンチオ
ン類及びトリアゾリンイミン類（式Ｉｂ）の製造
【化５７】
【００８４】式Ｉｂの化合物は後記工程式Ｉ−１７乃至
Ｉ−１８に記載のそれらで典型的な種々の方法によって
製造できる。２，４，５−トリ置換−１，２，４−トリ
アゾリン−３（４Ｈ）−オン類及びトリアゾリン−３
（４Ｈ）−チオン類の一般的な合成方法は下記のような
書籍及び論文で議論されている。
【００８５】（１）Ｃ．Temple and J.A.Montgomery,"T
riazoles: 1,2,4"(Vol.37 of The Chemistry of Heterocyclic Com
pounds,A. Weissberger and E.C.Taylor,eds.),Wiley-Interscienc
e,New York,1981,pp.365-442. （２）J.B.Polya,Comprehensive Heterocyclic Chemist
ry. The Structure. Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Comp
ounds, A.R. Katritzky and C.W.Rees,eds.,Vol.5,Pergamon Press,O
xford,1984,pp.733-790. （３）J.H.Boyer,Heterocyclic Compounds, R.C.Elderf
ield,ed.,Vol.7,JohnWiley & Sons,New York,1961,pp.3
84-461.
【００８６】一般的に、式Ｉｂの化合物はトリアゾール
環のＮ1 及びＮ2 がヒドラジン又はヒドラジン誘導体か
ら誘導され、一方トリアゾール環のＮ4 及び４−（アリ
ールメチル）置換基が直接又は間接に適宜に置換された
ベンジルアミン（又はイソシアネート又はチオイソシア
ネート）から又はベンジルハライド（又はメタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）から誘導され
る様な方法で構築できる。
【００８７】後記の反応工程式は十分に一般的である
が、有機合成の当業者には式Ｉｂの化合物中に存在する
一個又はそれ以上の官能基がその分子を特定の合成経路
と矛盾する様にする事が分かるであろう。その様な場
合、別の経路、工程の別の順序、又は保護及び脱保護の
戦略が使用できる。全ての場合特別の条件（反応試薬、
溶媒、温度及び時間を含めて）は分子中に存在する官能
性基の性質に合わせて選択されるべきである。
【００８８】後記の反応工程式は単純にするために総括
したものである。トリアゾール誘導体またはその前駆体
のＮ4 にある「ＡｒＣＨ2 」置換基は式Ｉ中のＮ4 置換
基の定義と一致する置換されたアリールメチル部分であ
るか又はトリアゾール環系の形成の前又は後のいずれか
で、その様なグルーピングに転換できるアリールメチル
部分であることは理解されるべきである。その様な転換
は、「一般的方法」セクション又は他の別法で記載した
様に、保護及び／又は脱保護工程を含むことがで来る。
反応工程式の大部分では、「ＡｒＣＨ2 」（Ａｒ＝アリ
ール）置換基は式Ｉの定義に一致することは理解される
べきである。
【００８９】更に後記の総括工程式に於ては、特に断わ
らないかぎり、Ｒ1 及びＲ16基は官能化された又は官能
化されていないアルキル、アリール、ヘテロアリール、
アラールキル及びその他を表わすことは理解されるべき
である。部分Ｒ16Ｑはアルキル化剤を表わし、ここでＲ
16は典型的には官能化された又は官能化されていないア
ルキル又はアラールキル基を表わし、Ｑはクロロ、ブロ
モ、ヨード、メタンスルフォネート、又はｐ−トルエン
スルフォネートの様な脱離基である。（２２及びそれか
ら誘導された生成物での様な）炭素原子に二重結合した
「Ｘ」基を示す構造では、ＭはＯ又はＳである。
【００９０】反応工程式Ｉ−１７
【化５８】
【００９１】２，４，５−トリ置換−２，４−ジヒドロ
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−３−オン類（２，
４，５−トリ置換−１，２，４−トリアゾリン−３（４
Ｈ）−オン類）への最も広く使用されている経路の一つ
は式Ｉｂの化合物の合成に適合している反応工程式Ｉ−
１７に示されている。カルボン酸ヒドラジド１（対応す
るエステルから容易に得られる）と適当なアリールメチ
ルイソシアネート２との反応で１−アシル−４−（アリ
ールメチル）セミカルバジド３を得る。イソシアネート
２自身は既知の方法で（アリールメチル）アミン（ホス
ゲン処理で）、アリールメチルハライド（シアネートア
ニオンでの処理で）及びアリール酢酸又は誘導体（アシ
ルアジドのカーチス転位を経て）を含む種々の原料源か
ら得ることができる。水酸化物又はアルコキシドの存在
下で加熱すると３のトリアゾリノン４への環化が起き
る。最終的に、塩基（例えば、ナトリウムハイドライ
ド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム又は炭酸
カリウム）の存在下で、適当なアルキル化剤Ｒ16Ｑ（Ｒ
16はアルキル、アラールキルなど、Ｑはブロモ、ヨー
ド、クロロ、メタンスルフォネート又はｐ−トルエンス
ルフォネートなど）で処理すると４はトリ置換トリアゾ
リノン５に転換する。
【００９２】その様な反応経路は以下の文献に記載され
ている。Ｄ．Ｌ．Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊｒ．，及びＷ．Ｇ．
Ｌｏｂｅｃｋ．Ｊｒ．，ＵＳＰ４，４８７，７７３（１
９８４），Ｒ．Ｅ．Ｇａｍｍａｎｓ，Ｄ．Ｗ．Ｓｍｉｔ
ｈ及びＹｅｖｉｃｈ，ＵＳＰ４，６１３，６００（１９
８６）及び（一部継続）、Ｈ．Ｇｅｈｌｅｎ及びＷ．Ｓ
ｃｈａｄｅ．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．，
６７５，１８０（１９６４），Ｇ．Ｐａｌａｚｚｏ，Ｕ
ＳＰ３，８５７，８４５（１９７４），およびＫ．Ｈ．
Ｈａｕｐｔｍａｎｎ及びＫ．Ｚｅｉｌｅ．ＢＰ９７１，
６０６（１９６４）。タイプ３の中間体への別法及びそ
れに続く４のトリアゾリノン同構体への環化はＨ．Ｈｒ
ｅｂａｂｅｃｈｙ及びＪ．Ｂｅｒａｎｅｋ，Ｃｏｌｌｅ
ｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５０．
７７９（１９８５）に報告されている。
【００９３】反応工程式Ｉ−１８
【化５９】
【００９４】４への非常に有用な別法を反応工程式Ｉ−
１８に示す。この方法はＭ．Ｐｅｓｓｏｎ．Ｓ．Ｄｕｐ
ｉｎ，及びＭ．Ａｎｔｏｉｎｅ，Ｃｏｍｐｔ．Ｒｅｎ
ｄ．，２５３，２８５（１９６１），及びＲ．Ｕｎ及び
Ａ．Ｉｋｉｚｌｅｒ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ Ｔｒｕ
ｃ．，３，１１３（１９７５）によって報告されてい
る。エチルカーバゼート（８）のイミデート７（これは
対応するニトリル６から容易に製造できる）への付加で
付加物９が得られ、この物は（アリールメチル）アミン
１０と加熱する（典型的には、７０〜１５０℃の温度
に）事でトリアゾリノン４に転換できる。反応工程式Ｉ
−１７での様に、４をアルキル化してトリ置換トリアゾ
リノン５を得る。
【００９５】反応工程式Ｉ−１９
【化６０】
【００９６】反応工程式Ｉ−１７及びＩ−１８の手順は
Ｎ2 位における大部分のアリール又はヘテロアリール置
換基の導入には不適当である。対照的に、反応工程式Ｉ
−１９乃至Ｉ−２２の手順は、トリアゾリノン環がＮ2
−置換基と構築されるから、Ｎ2 位にアリール又はヘテ
ロアリール置換基を持つ式Ｉｂの化合物の合成に特に良
く適している。一方、Ｎ4 −置換基はそれに引き続くア
ルキル化により導入される。反応工程式Ｉ−１９はＫ．
Ｙａｂｕｔａｎｉ，Ｋ，Ｔａｎｉｎａｋａ，Ｍ．Ｋａｊ
ｉｏｋａ，Ｋ．Ｔａｋａｇｉ，Ｈ．Ｍａｔｓｕｉ，Ｋ．
Ｓｕｔｏｈ，及びＭ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，ＥＰ−Ａ−２
２０，９５２（１９８７）によって報告されたそれ以降
のパターン化された経路を示している。Ｎ−カルベトキ
シイミデート１１（７とエチルクロロホーメートとの反
応によって得られる）をアリールヒドラジン１２（又は
同構体）と、典型的には約４０〜５０℃で、トリエチル
アミンの様な３級アミンの存在下に処理し、トリアゾリ
ノン１３へ環化する。適当な塩基（例えば、ナトリウム
ハイドライド、ナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリ
ウム）の存在下に１３を適当なＡｒＣＨ2 Ｑ（ここでＱ
はブロモ、ヨード、クロロ、メタンスルフォネート又は
ｐ−トルエンスルフォネートなど）で処理して、Ｎ4 −
アルキル化生成物１５を得る。チオイミデートを使用す
る方法の変形はＭ．Ｋａｊｉｏｋａ，Ｈ．Ｋｕｒｏｎ
ｏ，Ｋ．Ｏｋａｗａ及びＭ．Ｈａｒａｄａ、ＵＳＰ４，
３１８，７３１（１９８２）に記載されている。
【００９７】反応工程式Ｉ−２０
【化６１】
【００９８】Ｎ2 −置換トリアゾリノン中間体１３への
別の経路を反応工程式Ｉ−２０に示す。この化学はＴ．
Ｎ．Ｇｈｏｓｈ及びＭ．Ｖ．Ｂｅｔｒａｂｅｔ，Ｊ．Ｉ
ｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７，８９９（１９３
０），Ｓ．Ｂｅｌｌｉｏｎｉ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（Ｒ
ｏｍｅ），５２，１８７（１９６２），Ｇ．Ｐａｌａｚ
ｚｏ及びＧ．Ｐｉｃｃｏｎｉ，Ｂｏｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｆ
ａｒｍ．，１０５，２１７（１９６６），およびＢＰ
１，０２１，０７０（１９６６）に記載されている。酸
クロライド１６をウレタン（１７）と加熱して（典型的
には８０〜１００℃）、アシルウレタン１８を得る。１
８をアリールヒドラジン１２及び５酸化燐と反応して
（通常トルエン又はキシレン中還流）、１３を得る。こ
のものは更に反応工程式Ｉ−１９の様にＮ4 をアルキル
化出来る。この方法の（チオアシル）ウレタン変性は
Ｄ．Ｌ．Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊｒ．，及びＷ．Ｇ．Ｌｏｂｅ
ｃｋ．Ｊｒ．，ＵＳＰ４，４８７，７７３（１９８４）
に報告されている。
【００９９】反応工程式Ｉ−２１
【化６２】
【０１００】反応工程式Ｉ−２１に示されている反応工
程式Ｉ−２０の変形はＰ．Ｇｏｌｄ−Ａｕｂｅｒｔ，
Ｄ．Ｍｅｌｋｏｎｉａｎ，及びＬ．Ｔｏｒｉｂｉｏ，Ｈ
ｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，４７，１１８８（１９６
４）及びＡ．Ｌ．Ｌａｎｇｉｓ，ＵＳＰ３，４９９，０
００（１９７０）に報告されている。容易に得られたア
シル尿素１９をアリールヒドラジン１２と（約１５０〜
２００℃で）加熱してトリアゾリノン中間体１３に転換
する。
【０１０１】反応工程式Ｉ−２２
【化６３】
【０１０２】全く異なった経路（反応工程式Ｉ−２２）
で、Ｌ．Ｍａｒａｖｅｔｚ，ＵＳＰ４，７０５，５５７
（１９８７）及びＧ．Ｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ，国際特
許出願Ｗ０８７／０３７８２（１９８７）はα−ケト酸
２０をアリールヒドラジン１２と縮合して、２１の様な
誘導体を得る事を開示している。２１はジフェニルホス
ホリルアジド及びトリエチルアミンと加熱（典型的には
７５〜１１５℃で）してトリアゾリノン中間体１３に転
換出来る。最終工程において、中間体アシルアジドは窒
素を失い、カーチス転位をして閉環するイソシアネート
を得る。反応工程式Ｉ−１９で示す様に、１３をついで
Ｎ4 をアルキル化し、トリ置換トリアゾリノン１５を得
る。
【０１０３】反応工程式Ｉ−２３
【化６４】
【０１０４】開いている環窒素よりも硫黄の方にアルキ
ル化が起きる傾向のために、２，４，５−トリ置換−
２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−チオン類（２，４，５−トリ置換−１，２，４−トリ
アゾリン−３（４Ｈ）−チオン類）は一般的に、反応工
程式Ｉ−１７乃至Ｉ−２２のそれと同じ様な経路では製
造できない。従って、複素環を形成する閉環と同時にそ
こにある置換基の全部を持つ事が望ましい。反応工程式
Ｉ−２３に示されている様に、あるＲ16基（例えば、Ｒ
16＝ＣＨ3 ）に対しては、ヒドラジン誘導体２３を適当
なイソシアネート又はイソチオシアネート２２と反応し
て２，４−ジ置換セミカルバジド又は２，４−チオセミ
カルバジド２４を得る。２４をアシル化して２５を得
る。このものは水酸化物又はアルコキシドと反応してト
リ置換トリアゾリノン又はトリアゾリンチオン２６を得
る。この方法は詳細にＪ．Ｍ．Ｋａｎｅ及びＦ．Ｐ．Ｍ
ｉｌｌｅｒ，ＵＳＰ４，７７５，６８８（１９８８）及
びＧ．Ｆ．Ｄｕｆｆｉｎ，Ｊ．Ｄ．Ｋｅｎｄａｌｌ及び
Ｈ．Ｒ．Ｊ．Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，３７９９（１９５９）に記載されている。２４
をオルトエステル２７と加熱する様な、閉環の別法も利
用できる。
【０１０５】反応工程式Ｉ−２４
【化６５】
【０１０６】反応工程式Ｉ−２４で、アリール又はヘテ
ロアリールヒドラジンをアシル化して２８を得る。この
ものをイソシアネート又はイソチオシアネート２２と反
応して１−アシル−２，４−ジ置換−セミカルバジド又
は−チオセミカルバジド２９を得る。２９を水酸化物又
はアルコキシドと加熱環化してトリアゾリノン又はトリ
アゾリンチオン３０を得る。この化学はＨ．Ｇｅｈｌｅ
ｎ及びＷ．Ｓｃｈａｄｅ，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃ
ｈｅｍ．，６７５，１８０（１９６４）に記載されてい
る。
【０１０７】反応経路Ｉ−２５
【化６６】 F. Russo, M. Santagati, 及び G. Pappalardo [ Ann.
Chim. (Rome), 62, 351 (1972)] の方法（反応経路Ｉ−
４５）は、Ｎ2 位にベンジリック置換基を有する三置換
トリアゾリノン及びトリアゾリンチオンの合成に有用で
ある。ヒドラジド１と芳香族あるいは複素芳香族アルデ
ヒドとの処理、続く水素化ホウ素ナトリウムを用いる還
元により置換ヒドラジン３１を得る。３１とイソシアネ
ート又はイソチオシアネート２２との反応はセミカルバ
ジド又はチオセミカルバジド誘導体３２を与え、これを
水酸化物あるいはアルコキシドを使用して加熱すること
によりトリアゾリノン又はトリアゾリンチオン３３へ環
化させる。反応経路Ｉ−２６
【化６７】 別のアプローチ（反応経路Ｉ−２６）においては、イミ
デート７を置換ヒドラジン２３（特にアリールあるいは
ヘテロアリールヒドラジン）で処理することによりアミ
ドラゾン３４を得る。３４とイソシアネートあるいはイ
ソチオシアネート２２との加熱はトリアゾリノンあるい
はトリアゾリンチオン２６を与える。このタイプの合成
は M. Santus, Acta Pol. Pharm., 37, 293 (1980), T.
Bany, Rocz. Chem., 42, 247 (1968), T. Bany and M.
Dobosz, Ann. Univ, Mariae Curie-Sklodowska,Sect.A
A, 26/27, 23 (1971) に報告されている。反応経路Ｉ−
２７
【化６８】 ２，４，５−三置換−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イミン（２，４，５−三置
換−１，２，４−トリアゾリン−３（４Ｈ）−イミン）
への経路を反応経路Ｉ−２７に概説する。（アリールメ
チル）アミン１０とベンゾイルイソシアネート（あるい
は他の手段により）との反応は置換チオ尿素３５を与
え、これをメチル化することによりイソチオ尿素誘導体
３６を製造する。化合物３６はヒドラジン１との反応に
よりアシルアミノグアニジン３７に変換され、あるいは
ヒドラジンとの反応によりアミノグアニジン３８に変換
させることができる。ＤＭＦ中での加熱による３７の環
化あるいはカルボン酸を用いる高温での３８の環化はア
ミノトリアゾール４０を与え、これは異性体４１から分
離することができる。このような経路はG. J. Durant,
G. M. Smith, R. G. W.Spickett, S. H. B. Wright, J.
Med. Chem., 9. 22(1966), E. Akerblom, ActaChem. S
cand., 19, 1135(1965) に記載されている。最終的に、
適当なＡｒ−ＣＨ2 Ｑ（式中、Ｑはヨード、ブロモ、ク
ロロ、ｐ−トルエンスルホネートあるいはメタンスルホ
ネートの如き脱離基である）を用いる４０のアルキル化
はトリアゾリンイミン４２を与え、反応中に生成する他
の異性体又は副成物から分離することができる。この方
法は E. B. Akerblom, D. E. S. Campbell, J. Med. C
hem., 16, 312(1973) に記載されている。反応経路Ｉ−
２８
【化６９】 反応経路Ｉ−２８に示すルートは E. Akerblom, Acta C
hem. Scand., 19, 1135(1965) に報告された化学を利用
している。置換イソチオ尿素４３をアミン１０と処理さ
せることによりアミノグアニジン誘導体４４を得る。酸
塩化物１６を用いる４４のアシル化は中間体４５を与
え、これを水酸化物あるいはアルコキシドと加熱させる
ことにより環化させることができる。所望のトリアゾリ
ンイミン４６を異性化生成物４７から分離する。
【０１０８】Ｃ．ピリミジノン（式Ｉｃ）の製造式Ｉｃ
（式中、Ｊ2 又はＫ2 のどちらも−Ｃ（Ｏ）−である）
の化合物は以下の経路Ｉ−２９からＩ−４１で説明する
ように合成される。
【化７０】 １，２，５及び６位で置換された式Ｉｃ（式中、Ｊ2 は
−Ｃ（Ｏ）−である）のピリミジノンは経路Ｉ−２９で
示すように合成することができる。Ｒ1 置換基を有する
アミジンをβ−カルボニルエステルと反応させて４−ヒ
ドロキシピリミジンを得る。ヒドロキシ基の塩化物、続
くアミンへの変換は、４−ヒドロキシピリミジンをまず
ＰＯＣｌ3 と、次いでアンモニアとの処理により達成で
きる。1４−アミノピリミジンと適当なアルキルハライ
ドとの反応、続く水性水酸化物との処理により置換ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オンを得る。反応経路Ｉ−２９
【化７１】 Ｑは脱離基（−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ等）であ
る。経路Ｉ−３０は異性化（式中、Ｋ2 は−Ｃ（Ｏ）−
である）２，３，５及び６−置換ピリミジノンを合成す
る方法を示す。β−カルボニルエステルをアンモニアを
用いて対応するβ−アミノクロトネートに変換させる。
3 次いでＲ1 含有アシルクロリド（Ｒ1 ＣＯＣｌ）で
アシル化し、３，１−オキサジン−４−オンへ環化させ
る。３，１−オキサジン−４−オンを置換ベンジルアミ
ンと反応させた場合には、所望の完全に置換したピリミ
ジノン４を与える。4 反応経路Ｉ−３０
【化７２】 別法として、どのようにＲ6 イミデートが置換ベンジル
アミンを用いることによりアミジンへ変換され、続いて
適当な置換β−カルボニルエステルとの処理により所望
のピリミジノン４を与えるのかを経路Ｉ−３１に示す。
5 反応経路Ｉ−３１
【化７３】 第三別法を経路Ｉ−３２に説明する。単純なアミジンを
適当な置換β−カルボニルエステルと反応させ３−無置
換ピリミジノンを得ることができる。次いでメタノール
中のＫＯＨ（あるいはＤＭＦ中のＮａＨ）及び適当な置
換アルキルハライドを用いて３位をアルキル化して４を
得ることができる。反応経路Ｉ−３２
【化７４】
【０１０９】経路Ｉ−３３に式Ｉｃ（式中、Ｂはイオウ
原子である）のピリミジノンの一般的合成法を説明す
る。チオ尿素をβ−カルボニルエステルと縮合させて２
−チオウラシルを得る。これをヘキサメチルジシラザン
を用いてビス−トリメチルシリル化させ、次いで H. V
orbruggen 及び P. Strehlke の化学を用いて、１位の
窒素原子上続いてイオウ原子上を連続的にアルキル化す
ることができる。6 この方法により、式Ｉｃ（式中、
Ｊ2 が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂがイオウ原子である）の
化合物を得ることができる。反応経路Ｉ−３３
【化７５】 ＱはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等である。異
性化２，３−二アルキルチオウラシルは経路Ｉ−３４に
示すように合成される。チオ尿素を適当な置換β−カル
ボニルエステルと縮合させ５，６−二置換−２−チオウ
ラシルを得ることができる。7 次いでＲ1 ハライドを
用いてイオウを、更に適当な置換アルキルハライドを用
いて窒素原子を連続的にアルキル化させて所望の四置換
ピリミジノン４を得る。反応経路Ｉ−３４
【化７６】 別法として、経路Ｉ−３５に示すように、イソチオシア
ネートをアンモニアの添加によりチオ尿素に変換させる
ことができる。8 次いで適当な置換β−カルボニルエ
ステルと縮合させて３，５，６−三置換−２−チオウラ
シルを得ることができる。9 塩基及びＲ1 ハライドを
用いるイオウ原子でのアルキル化により所望のピリミジ
ノン４を得る。反応経路Ｉ−３５
【化７７】 経路Ｉ−３６に２−アルコキシ−１−アルキルピリミジ
ノンの合成方法を示す。適当なβ−ケトアミド10をカル
ボニルジイミダゾール11で環化させ、適当な置換第１ア
ミンで処理して対応するウラシルに変換させる。12 次
いでこのウラシルをＲ1 オルソエステルで処理すること
により２−アルコキシ−１−アルキルピリミジノンへ変
換させることができる。13 別法として、経路Ｉ−３７
にWittenburg14法がどのように同様な変換に利用できる
かを示す。反応経路Ｉ−３６
【化７８】 反応経路Ｉ−３７
【化７９】 経路Ｉ−３８にどのようにして２−アルコキシ−３−ア
ルキルピリミジノンが合成できるかを示す。第１アミン
をイソシアネート15に変換し、次いでアンモニアでの処
理により対応する尿素に変換することができる。更にこ
の尿素を適当な置換β−ケトエステルと反応させ３−置
換ウラシルを得る。16 このウラシルの対応する２−ア
ルコキシピリミジノンへの変換はＲ1 オルソエステルを
用いて達成される。17 別法として、β−アミノクロト
ネートをイソシアネートと反応させ、経路Ｉ−３９18に
示すように、次いでＲ1 オルソエステルを用いてアルコ
キシ化させることができる。前記経路で用いるβ−ケト
エステルはエチルハイドロゲンマロネート及びＲ17酸塩
化物から経路Ｉ−４０に示すように容易に合成できる。
19 Ｒ17はアルキルあるいはアリールであってもよい。
この物質のアルキルハライドを用いるアルキル化（Ｒ
18−Ｑ）はＤＭＳＯ中の水素化ナトリウムを使用して達
成され、あるいは他の古典的方法によっても達成され
る。Ｒ18は適当に保護されたアルキルあるいはアラルキ
ルであってもよいが、必要なら、ＮａＨと反応させない
ことが良い。経路Ｉ−４１に５−アルコキシカルボニル
部分及び対応する５−アミノ誘導体の製法を示す。反応
経路Ｉ−３８
【化８０】 反応経路Ｉ−３９
【化８１】 反応経路Ｉ−４０
【化８２】 反応経路Ｉ−４１
【化８３】
【０１１０】１． K. Wunsch, A.J. Boulton, Adv. He
t. Chem. (1967), 8, 326-9及びこの中の引用例 ２． D.J. Brown, E. Hoerger, S.F. Mason, J. Chem.
Soc. (1955)4035. ３． V. Prelog, et al, Ber. (1945) 28 1684. ４． H.B. Kagan, M.Y.H. Suen, Bull. Soc. Chim. F
r. (1966) 1819. W. Steglich, E. Buschmann, O. Hollitzer, Angew. Ch
em Int. Ed. Engl. (1974) 13 533. F. Eiden, B.S. Nagar, Naturwissenschaften(1963) 50
43. A. Krantz, B. Hoppe, J. Am. Chem. Soc. (1975)97 65
90. ５． A. Sitte, H. Paul, Chem. Ber. (1969( 102 61
5. ６． H. Vorbruggen, P. Strehlke, Chem. Ber. (197
3)106 3039. ７． D.J. Brown, The Pyrimidines,(1962), J. Wiley
&Sons, P. 300. ８． D.J. Brown, The Pyrimidines, (1962), J. Wile
y &Sons, P. 437. ９． R.G. Dave, G.S. Mewada, G.C. Amin, J.Ind.Che
m.Soc. (1960) 37 595. M. Sano, Chem.Pharm. Bull. (1962) 10 313. C. Piantadosi, V.G. Skulason, J.L. Irvin, J.M. Powell, L. Hall, J. Med. Chem. (1964) 7 337. 10. M.K. Jain, Ind. J. Chem. (1963) 1 274. P.C. Kuzma, L.E. Brown, T.M. Harris, J. Org. Chem. (1984) 49 2015. 11. S. De Bernardo, M. Weigele, J. Org. Chem. (1977) 42 109. 12. T. Kinoshita, H. Tanaka, S. Furukawa, Chem.P
harm. Bull. (1986) 34 1809. 13. F. Yoneda, T. Nagamatsu, M. Takamoto, Chem.
Pharm. Bull. (1983) 31 344. 14. Wittenburg, Angew. Chem.(1965) 77 1043. 15. S. Ozaki, Chem. Rev.(1972) 72 457. 16. Gabriel, Colman, Ber. (1904) 37 3657. 17. F.Yoneda, T. Nagamatsu, M. Takamoto,Chem. Pha
rm. Bull. (1983) 31 344. 18. R. Behrend, F.C. Meyer, Y. Buckholz, Liebigs
Ann. Chem. (1901) 314 200. 19. W.Wierenga, H.I. Skulnick, Org.Syn.(91983) 6
1,5.
【０１１１】パート２：置換メチルフェニルチオフェン
およびフラン誘導体の調製およびパート１記載の複素環
によるアルキル化Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ−Ｓ
−ＣＨ−ＣＺ−かつＺ＝テトラゾリルである式Ｉの３，
４−二置換チオフェンの構築に必要な、所望のブロモメ
チルフェニルチオフェンはスキームII−１に示すように
調製する。パラジウム（Ｏ）触媒下３，４−ジブロモチ
オフェンとｐ−トリルトリメチルスズを７０−８０℃で
１２から２４時間還流トルエンまたはＤＭＦ中でカップ
リングさせると３−ブロモ−４−トリルチオフェンが得
られる。このブロミドは熱キノリン中の銅（Ｉ）シアニ
ドを用いて、シアニドに置換できる。ニトリルをトリチ
ルで保護されたテトラゾールに変換するのは還流トルエ
ン中トリメチルスズで処理し、酸で処理した後最終的
に、ＣＨ2 Ｃｌ2 またはＣＨＣｌ3 を溶媒に用いトリエ
チルアミン存在下でトリフェニルメチルクロリドで保護
するという３工程で行なうことができる。保護されたテ
トラゾール化合物を、還流四塩化炭素中、触媒量のＡＩ
ＢＮもしくはベンゾイルペルオキシドの存在下、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミドで処理すると、必要なブロモメチル
フェニルチオフェンが得られる。チオフェン環の２位を
置換するには、ｎＢｕＬｉまたはｔＢｕＬｉと反応させ
てから適当な親電子物質で処理する。前と同様にＮ−ブ
ロモスクシンイミドと反応させて必要なブロモメチルフ
ェニルチオフェンを得る。
【０１１２】
【化８４】
【化８５】
【０１１３】Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ−Ｓ−Ｃ
Ｈ−ＣＺ−かつＺ＝ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ7 である式Ｉの
３，４−二置換チオフェンの構築に必要な、所望のブロ
モメチルフェニルチオフェンはスキームII−２に示すよ
うに調製する。２ａをＴＨＦ中、−２０℃でｎＢｕＬｉ
またはｔＢｕＬｉと連続的にジアニオンを形成させ、Ｔ
ＭＳＣｌで処理すると、２ｂが得られる。ｎＢｕＬｉ、
ＬＤＡやｔＢｕＬｉのような強塩基で処理し、Ｂｒ2 で
処理するとブロモチオフェン誘導体２ｃが得られる。パ
ラジウム（Ｏ）触媒下、２ｃとｐ−トリルトリメチルス
ズを熱ＤＭＦ中ＰｄＣｌ2 （ＰＰｈ3 ）2 、あるいは熱
トルエン中Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 を用いてクロスカップリ
ングさせると２ｄが得られる。ビアリル化合物である２
ｄを還流四塩化炭素またはベンゼン中で触媒量のＡＩＢ
Ｎまたはベンゾオイルペルオキシド存在下でＮ−ブロモ
スクシンイミドで処理すると必要なブロモメチルフェニ
ルチオフェンが得られる。
【０１１４】
【化８６】
【０１１５】Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ−ＣＨ−
Ｓ−ＣＺ−かつＺ＝テトラゾリルである式Ｉの３，４−
二置換チオフェンおよびフラン（Ｙ＝ＯまたはＳ）の構
築に必要な、所望のブロモメチルフェニルチオフェンは
スキームII−３に示すように調製する。２−シアノチオ
フェンと２−シアノフランをそれぞれの保護されたテト
ラゾールに変換するには、トリメチルスズアジドと還流
トルエン中で反応させ、希鉱酸で処理し、塩素化溶媒中
トリエチルアミン存在下でトリフェニルメチルクロリド
で保護化する。複素環をｎＢｕＬｉのような強塩基と反
応させ、塩化トリメチルシリルで処理するとトリメチル
シリル基を５位に固定できる。さらに強塩基（ｔＢｕｌ
ｉ、ｎＢｕＬｉ、またはＬＤＡ）と反応させ、今回は塩
化トリメチルスズで反応を停止させると、保護されたテ
トラゾリルアリールトリメチルスズ誘導体が得られる。
パラジウム触媒により還流トルエンまたは熱ＤＭＦ中数
時間メチルｐ−ヨードベンゾエートとクロスカップリン
グさせた後、リチウムアルミニウムヒドリド還元し、得
られたアルコールをメタンスルホニルクロリドとトリエ
チルアミンでメシレートにする。
【０１１６】
【化８７】
【化８８】
【０１１７】Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＲ11−ＣＲ
12−Ｓ−ＣＺ−かつＺ＝ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ7 かつＲ11＝
Ｒ12＝Ｈである式Ｉの３，４−二置換チオフェンまたは
フラン（Ｙ＝ＯまたはＳ）の構築に必要な、所望のブロ
モメチルフェニルチオフェンはスキームII−４に示すよ
うに調製する。パラジウム（Ｏ）触媒下３−ブロモチオ
フェンまたはフラン誘導体を、ｐ−トリルトリメチルス
ズと還流トルエン中でカップリングさせると３−トリル
チオフェンもしくは３ブロモチオフェンまたはフランが
得られる。フランまたはチオフェンの５位が置換されて
いない場合はスキームII−３で行なったようにトリメチ
ルシリル基で保護される。ｎＢｕＬｉのような強塩基と
反応させて２位にアニオンを生じさせ、ＳＯ2 （気体）
ついでＮ−クロロスクシンアミドで処理する。得られた
スルホニルクロリドをＣＨ2 Ｃｌ2 中ｔブチルアミンと
反応させ、ＡＩＢＮまたはベンゾイルペルオキシドをラ
ジカルイニシエーターとして用いてＮ−ブロモスクシン
イミドとベンジル基をブロム化することにより、所望の
ブロモメチルフェニルチオフェンおよびブロモメチルフ
ェニルフランが得られる。
【０１１８】
【化８９】
【化９０】
【０１１９】Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＲ11−ＣＲ
12−Ｓ−ＣＺ−かつＺ＝ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ7 かつＲ11＝
Ｒ12＝Ｈである式Ｉの３，４−二置換チオフェンおよび
フラン（Ｙ＝ＯまたはＳ）の構築に必要な、所望のブロ
モメチルフェニルチオフェンはスキームII−５に示すよ
うにしても調製できる。２−チオフェニルスルホニルク
ロリドと２−フランスルホニルクロリドはＣＨ2 Ｃｌ2
中でｔブチルアミンと反応させてそれぞれのｔブチルス
ルホンアミドに変換する。２当量のｎＢｕＬｉまたはｔ
ＢｕＬｉのような強塩基でジアニオンを生じさせ、ＴＭ
ＳＣｌで処理し、さらに１当量の強塩基を加え、最後に
Ｂｒ2 で反応を停止させる。これらブロモ誘導体は、触
媒量のパラジウム（Ｏ）の存在下、還流トルエンまたは
熱ＤＭＦ中でｐ−トリルトリメチルスズとカップリング
させる。Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いたベンジル基
のブロモ化により、所望のブロモメチルフェニルチオフ
ェンとブロモメチルフェニルフランが得られる。
【０１２０】
【化９１】
【０１２１】Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−Ｓ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−ＣＺ−かつＺ＝テトラゾリルである式Ｉの２，３−
二置換チオフェンおよびフラン（Ｙ＝ＯまたはＳ）の構
築に必要な、所望のブロモメチルフェニルチオフェンお
よびフランはスキームII−６に示すように調製する。３
−シアノチオフェンと３−シアノフランをそれぞれの保
護されたテトラゾールに変換するには、トリメチルスズ
アジドと還流トルエン中で反応させ、希鉱酸中で処理
し、トリエチルアミン存在下でトリフェニルメチルクロ
リドで保護化する。ｎＢｕＬｉのような強塩基を用い２
位でアニオンを生じさせ、ついで塩化トリメチルスズで
処理すると、所望の保護されたテトラゾリルアリールト
リメチルスズ誘導体が得られる。還流トルエンまたは熱
ＤＭＦ中、ＰｄＣｌ2 （ＰＰｈ3 ）2 またはＰｄ（ＰＰ
ｈ3 ）4 を用いてパラジウム触媒によりメチルｐ−ヨー
ドベンゾエートとクロスカップリングさせた後、リチウ
ムアルミニウムヒドリド還元し、得られたアルコールを
メタンスルホニルクロリドとトリエチルアミンで処理す
ると、所望のメタンスルホニルメチルフェニルチオフェ
ンおよびメタンスルホニルメチルフェニルフランが得ら
れる。
【０１２２】
【化９２】
【化９３】
【０１２３】Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−Ｓ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−ＣＺ−かつＺ＝ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ7 である式Ｉの
２，３−二置換チオフェンおよびフラン（Ｙ＝Ｏまたは
Ｓ）の構築に必要な、所望のブロモメチルフェニルチオ
フェンはスキームII−７に示すように調製する。２．５
−ジブロモチオフェンまたは２，５−ジブロモフランは
クロロスルホン酸とクロロスルホン化することにより塩
化スルホニル７ａを与える。これをｔブチルアミンと反
応させ、酢酸中で亜鉛で還元すると７ｃが得られる。こ
れを強塩基（ｎＢｕＬｉまたはｔＢｕＬｉ）を用いてジ
アニオンを生成させ、Ｂｒ2 で反応を停止させるとブロ
モ化合物７ｃが得られる。このアリールブロミドを熱Ｄ
ＭＦまたは還流トルエン中でｐ−トリルトリメチルスズ
とパラジウム触媒カップリング反応させるとビアリール
化合物７ｅが得られる。この７ｅを、触媒量のＡＩＢＮ
またはベンゾイルペルオキシドの存在下還流四塩化炭素
またはベンゼン中でＮ−ブロモスクシンイミドで処理す
ると所望のブロモメチルフェニルチオフェンおよびブロ
モメチルフェニルフランが得られる。
【０１２４】
【化９４】
【化９５】
【０１２５】式Ｉ（Ｚ＝テトラゾリル）である所望の拮
抗剤はスキームII−８に説明するようにして調製され
る。すなわち、所望の複素環の脱プロトン化、たとえば
ジメチルホルムアミド中２−ブチル−６−メチルキナゾ
リン−４（１Ｈ）−オンを水素化ナトリウムで処理する
ことによりナトリウム塩８ａを得る。良い脱離基を有す
る誘導体、たとえばブロモメチル誘導体もしくはメタン
スルホニル誘導体でナトリウム塩をアルキル化し、脱保
護すると遊離のテトラゾールが得られる。式Ｉ（Ｚ＝Ｓ
Ｏ2 ＮＨＣＯＲ7 ）である所望の拮抗剤はスキームII−
９に説明するようにして調製される。すなわち、所望の
複素環の脱プロトン化、たとえばジメチルホルムアミド
中２−ブチル−６−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オ
ンを水素化ナトリウムで処理することによりナトリウム
塩を得る。ブロモメチル誘導体もしくはメタンスルホニ
ル誘導体でナトリウム塩をアルキル化し、トリフルオロ
酢酸で脱保護し、活性化した酸誘導体とカップリングさ
せるとチオフェン拮抗剤を含有するスルホンアミドの合
成が完了する。式Ｉ（Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ
11−ＣＨ12−Ｓ−ＣＺ−、Ｚ＝ＳＯ2ＮＨＣＯＲ7 、Ｒ
11とＲ12は結合してアリール環を形成、Ｒ＝Ｐｈ）であ
る所望の拮抗剤はスキームII−１０に説明するようにし
て調製される。すなわち、所望の複素環の脱プロトン
化、たとえばジメチルホルムアミド中２−ブチル−６−
メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オンを水素化ナトリウ
ムで処理することによりナトリウム塩を得る。ナトリウ
ム塩をベンゾチオフェン誘導体すなわち化合物４ｅでア
ルキル化すると１０ａが得られる。化合物４ｅはスキー
ムII−４に説明された化学手法を用いて合成される。ス
キームII−９でのように、ＴＦＡによる脱保護に続き、
活性化酸誘導体とカップリングさせると合成が完了す
る。
【０１２６】
【化９６】
【化９７】
【化９８】
【化９９】
【化１００】
【化１０１】
【０１２７】Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ
12）−Ｓ−ＣＺ−、かつＺ＝ＳＯ2ＮＨＣＯＲ14かつＲ
11＝Ｒ12＝Ｈである式Ｉの置換チオフェンの構築に必要
な、所望のブロモメチルフェニルチオフェンはスキーム
II−１１に示すようにしても調製できる。２−（ｔブチ
ルスルホンアミド）チオフェンをＢｕＬｉまたはＬＤＡ
の２当量で処理してジアニオンを生じさせ、適当なアル
キルハライド（Ｒ12Ｘ）で処理することにより、アルキ
ルチオフェン１１ａはきれいに調製できる。２回目にジ
アニオンを形成させ、先ずホウ酸トリイソプロピルでつ
いで２ＮのＨＣＬで処理するとホウ酸誘導体１１ｂを与
える。１１ｂを４−ブロモベンジルアルコールとパラジ
ウム触媒によるカップリングを行なわせると、１１ｃが
得られる。ベンジルアルコールはＰＢｒ3 またはＣＢｒ
4 ／ＰＰｈ3 により対応する臭化物（１１ｄ）に変換す
ることができる。このベンジルブロミドをスキームII−
９における２ｄの代わりにもちいて拮抗剤合成が完了す
る。スキームII−１２は、Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ12）−Ｓ−ＣＺ−、かつＺ＝ＳＯ2 ＮＨＣ
ＯＲ14かつＲ11＝Ｒ12＝Ｈである式Ｉの置換チオフェン
の合成のアプローチをより収束的に説明する。ホウ酸１
１ｂと１２ａのような４−ブロモベンジル誘導体をパラ
ジウム触媒によりカップリングさせると、ほぼ完成した
拮抗剤が得られる。１２ｂから拮抗剤を完成させる方法
はスキームII−９に説明してある。
【０１２８】
【化１０２】
【化１０３】
【０１２９】Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ
12）−Ｓ−ＣＺ−、かつＺ＝テトラゾリルである式Ｉの
置換チオフェンの構築に必要な、所望のブロモメチルフ
ェニルチオフェンはスキームII−１３に示すようにして
も調製できる。アルキルチオフェン１３ａは、２−（ト
リフェニルメチルテトラゾリル）−チオフェンを適切な
アルキルハライド（Ｒ12Ｘ）でアルキル化して調製す
る。ＢｕＬｉで指向的に金属化し、ホウ酸トリイソプロ
ピルで処理する。ホウ酸エステルを希塩酸で穏やかに加
水分解するとホウ酸誘導体１３ｂが得られる。１３ｂを
４−ブロモベンジルアルコールとパラジウム触媒により
カップリングさせると、１３ｃが得られ、これをＰＢｒ
3 またはＣＢｒ4 ／ＰＰｈ3 で処理すると対応するブロ
ミド（１３ｄ）にきれいに変換される。このベンジルブ
ロミドをスキームII−９における２ｄの代わりにもちい
て拮抗剤合成が完了する。スキームII−１４は、Ｘ1 −
Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ12）−Ｓ−ＣＺ−、
かつＺ＝テトラゾリルである式Ｉの置換チオフェンの合
成のアプローチをより収束的に説明する。ホウ酸１３ｂ
と１２ａのような４−ブロモベンジル誘導体をパラジウ
ム触媒によりカップリングさせると、ほぼ完成した拮抗
剤が得られる。１４ｂから拮抗剤を完成させる方法はス
キームII−９に説明してある。
【０１３０】
【化１０４】
【化１０５】
【０１３１】Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ
12）−Ｓ−ＣＺ−、かつＺ＝ＳＯ2ＮＨＣＯＲ14かつＲ
12＝ＣＨ2 ＮＲ2aＲ2aである式Ｉの置換チオフェンはス
キームII−１５に示すようにするともっとも良く調製で
きる。ホウ酸１１ｂ（Ｒ12＝ＴＭＳ）と４−ブロモトル
エンをパラジウム触媒によりカップリングさせると１５
ａが得られる。フルオリドによるトリメチルシリル基の
除去は、ＴＨＦ中でｎＢｕ4 Ｆを用いることによりトリ
メチルシリル基はきれいにフルオリド除去される。１５
ｂのジアニオンを形成させ、ＤＭＦのようなホルミル化
剤で処理し、仕上げに酸で処理するとホルミル誘導体が
得られる。ベンジル基のブロム化の後、置換キナゾリノ
ン、トリアゾリノンまたはピリミジノンのような複素環
のナトリウム塩とカップリングさせると１５ｅが得られ
る。還元的アミノ化を行なったのち、通常の反応を行な
って拮抗剤の合成が完了する。あるいは、前に述べた合
成法を用いて、ブロモメチル誘導体１６ｅ（スキームII
−１６）を調製して、前に述べた合成法を用いて複素環
にカップリングさせることもできる。２−メチル−５−
（ｔブチル−スルホンアミド）チオフェンをＮＢＳブロ
ム化するとブロモメチル誘導体１６ａが得られる。つい
でこのブロモメチル誘導体をモルホリンのような過剰の
アミン（ＨＮＲ2aＲ2a）と反応させ、１６ｂを得る。１
６ｂを、ＬＤＡまたはｎＢｕＬｉのような強塩基の２当
量と反応させ、臭素を添加すると１６ｃが得られる。１
６ｃをパラジウム触媒を用いて４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）フェニルトリメチルスズとカッ
プリングさせると１６ｄが得られる。シリル基を除去し
てから対応する臭化物に変換すると１６ｅが得られる。
【０１３２】
【化１０６】
【化１０７】
【化１０８】
【１３３】複素環が２−アルキル−８窒素置換キナゾリ
ン−４（１Ｈ）−オンでＸ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−Ｃ
Ｈ＝Ｃ（Ｒ12）−Ｓ−ＣＺ＝、かつＺ＝ＳＯ2 ＮＨＣＯ
Ｒ14である式Ｉの拮抗剤を調製するのは、スキームII−
１７で概略を示す合成経路によるのが最も良い。６−ニ
トロキナゾリノンの水素化はきれいに所望のアミノ誘導
体を与える。ピリジン存在下で適当な酸塩化物でアシル
化すると誘導体１７ｃが得られる。ＤＭＦ中Ｋ2 ＣＯ3
を用いて、１７ｃを１１ｄとカップリングさせると１７
ｃがカップリング化合物として得られる。ＴＦＡで脱保
護し、ピリジン存在下で酸塩化物（Ｒ14ＣＯ2 Ｃｌ）に
より、あるいはＣＤＩで活性化した後に酸（Ｒ14ＣＯ2
Ｈ）でアシル化すると、拮抗剤が完成する。
【０１３４】
【化１０９】
【化１１０】
【０１３５】場合によっては、キナゾリノンに官能基を
付与するのは、ブロモメチルフェニル誘導体（１１ｄ）
とカップリングさせた後に行なうのがもっとも良い。こ
れはスキームII−８に示した合成経路を用いるのがもっ
とも効率が良い。２−プロピル−６−ニトロキナゾリノ
ンを、ＤＭＦ中でＫ2 ＣＯ3 を用いてベンジルブロミド
誘導体１１ｄでアルキル化すると１８ａが得られる。Ｔ
ＦＡで脱保護し、水素化するとアミノスルホンアミド誘
導体１８ｂが得られる。アミン官能基は種々の親電子物
質、たとえばイソシアネートなどと反応して、この場合
はウレア誘導体となる誘導体１８ｃを与える。前に述べ
た方法を用いてスルホンアミドをアシル化すると拮抗剤
の合成が完了する。
【０１３６】
【化１１１】
【化１１２】
【０１３７】本発明の化合物は種々の無機及び有機酸及
び塩基と塩を形成しこれらもまた本発明の範囲内であ
る。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム
及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン、アルギニンやリシンのようなアミノ
酸との塩等がある。また有機及び無機酸例えばＨＣｌ、
ＨＢｒ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノ
ウスルホン酸との塩も調製することができる。無毒性の
生理的に使用し得る塩が好ましいが、他の塩も例えば生
成物を単離又は精製する場合には有用である。
【０１３８】塩は、生成物の遊離酸又は遊離塩基形を１
当量以上の適当な塩基又は酸と塩が不溶である溶媒又は
媒質中、又は後に真空中や凍結乾燥で除去される水のよ
うな溶媒中で反応させるか、適当なイオン交換樹脂で存
在する塩のカチオンを別のカチオンに交換するといった
常法によって生成させることができる。
【０１３９】アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈
血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異受容体と相
互作用することによってその作用を示す。本発明に記載
される化合物は受容体に於てＡIIの競合拮抗薬として作
用する。ＡII拮抗薬を同定し効能をインビトロで定量す
るために次の２種のリガンド受容体結合検定を確立し
た。
【０１４０】ウサギ大動脈膜調製物を用いる受容体結合
検定３本の凍結ウサギ大動脈（ペル−フリーズバイオロ
ジカルスから入手）を５mMトリス−０．２５Ｍスクロー
スpH７．４緩衝液（５０ml）に浮遊させ、ホモジナイズ
して遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過
し、上清を４℃に於て２０，０００rpm で３０分間遠心
分離した。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清アル
ブミン及び０．２mg／mlバシトラシンを含有する５０mM
トリス−５mM・ＭｇＣｌ2 緩衝液３０mlに再浮遊させ、
この浮遊液を１００本の検定管に使用した。スクリーニ
ングにかける試料は２連で試験した。膜調製物（０．２
５ml）に125 Ｉ−Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシン
II〔ニューイングランドヌクレアから入手〕（１０μl
、２０，０００cpm ）を試料を存在させて又は存在さ
せずに加え、この混合液を３７℃で９０分間インキュベ
ートした。次にこの混合液を氷冷５０mMトリス−０．９
％ＮａＣｌpH７．４（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィ
ルター（ＧＦ／Ｂワットマン直径６．３５cm）で濾過し
た。このフィルターをシンチレーションカクテル（１０
ml）に浸漬しパッカード２６６０トリカーブ液体シンチ
レーションカウンターを用いて放射能を計数した。特異
的に結合した全125 Ｉ−Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテ
ンシンIIの５０％を置換するＡII拮抗薬候補の阻害濃度
（ＩＣ50）をＡII拮抗薬としての化合物の効力の尺度と
して示した。
【０１４１】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定ウ
シ副腎皮質をＡII受容体源として選択した。秤量した組
織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をトリ
スＨＣｌ（５０mM）pH７．７緩衝液に浮遊させホモジナ
イズした。ホモジネートを２０，０００rpm で１５分間
遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液〔フェニルメ
タンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１mM）を
含むＮａ2 ＨＰＯ4 （１０mM−ＮａＣｌ（１２０mM）−
ＥＤＴＡ二ナトリウム（５mM）〕に浮遊させた。（化合
物のスクリーニング用には一般に１つに２本ずつ試験管
を用いる）。膜調製物（０．５ml）に３Ｈ−アンギオテ
ンシンII（５０mM）（１０μl ）を試験試料を存在させ
て又は存在させずに加えこの混合液を３７℃で１時間イ
ンキュベートした。次にこの混合液をトリス緩衝液（４
ml）で希釈しガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマ
ン直径６．３５cm）で濾過した。このフィルターをシン
チレーションカクテル（１０ml）に浸漬し、パッカード
２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを
用いて放射能を計数した。特異的に結合する全3 Ｈ−ア
ンギオテンシンIIの５０％を置換できるＡII拮抗薬候補
の阻害濃度（ＩＣ50）をかかる化合物のＡII拮抗薬とし
ての効能の尺度として示した。
【０１４２】本発明に記載される化合物の潜在的血圧降
下作用は次に記載される方法を用いて評価することがで
きる。雄のチャールスリバースプラグーダウレイラット
（３００〜３７５mg）をメトヘキシタール（ブレビター
ル、５０mg／kg腹腔内）で麻酔し、気管をＰＥ２０５管
にカニューレ挿入した。ステンレススチール脳脊髄穿刺
ロッド（厚さ１．５mm長さ１５０mm）を右眼の眼窩と脊
柱に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデントベ
ンチレーター（速度−６０ストロークス／分、容量−
１．１cc／体重１００ｇ）に入れた。右頚動脈を結紮
し、左右の迷走神経を切断し、左頚動脈に薬剤投与用Ｐ
Ｅ５０管をカニューレ挿入し、体温を直腸温度プローブ
からの温度を受けるサーモスタットで制御した加熱パッ
ドにより３７℃に維持した。次にアトロピン（１mg／kg
静脈内）を投与し、１５分後にプロプラノロール（１mg
／kg、静脈内）を投与した。３０分後式（Ｉ）の拮抗薬
を静脈又は経口投与した。次にアンギオテンシンIIを代
表的には５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔で
その後試験化合物が活性を示す間は３０分毎に投与し
た。平均動脈血圧の変化を各アンギオテンシンII投与に
対して記録し、アンギオテンシンII応答の阻害％を計算
した。上述の方法を用いて本発明の代表的化合物を評価
し、少なくともＩＣ50＜５０μM の活性を示すことがわ
かり本発明の化合物が効果的なＡII拮抗薬として有用性
があることを証明確認した。
【０１４３】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療にも有用である。これらの化合物はまた続発性
高アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高アルドス
テロン症、原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病性腎
臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓
病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎
不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網
膜症の治療及び片頭痛、レイノー病、ルミナール過形成
の治療に有用でありアテローム性動脈硬化過程を最小限
にすることを期待することができる。これらの及び類似
疾病に対する本発明の化合物の適用は当業者に明らかで
あろう。
【０１４４】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療
し、網膜の血流を高めるのに有用であり錠剤、カプセル
剤、注射剤等の典型的な医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿
入剤、ゲル剤等として局所眼製剤でこのような治療を必
要としている患者に投与することができる。眼内圧を治
療するために調製される医薬製剤は典型的には本発明の
化合物の約０．１〜１５重量％好ましくは０．５〜２重
量％を含有する。
【０１４５】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、直腸投与の場合、坐薬、非経口又は筋肉内
投与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用
することができる。本発明の化合物は最適の医薬効能を
得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物及
びヒト）に投与することができる。投与量は個々の患者
に対して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は患
者によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者
が認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範囲
は一般に患者一人当たり１日約１〜１０００mgであり、
１回又は数回で投与することができる。投薬量範囲は患
者１人当たり１日約２．５〜２５０mgが好ましく患者１
人当たり１日約２．５〜７５mgが更に好ましい。
【０１４６】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャネルブロッカーと組合わせ
て投与することができる。例えば本発明はアミロリド、
アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリド
ン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセ
テート及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒドララジ
ン、ヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
ン、メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メ
チルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジ
ル、パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチ
ナ、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプル
シド、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリ
クロルメチアジド、トリメトファンカルシレート、ベン
ズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテ
レン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
ド、エタクリン酸フロセミド、メレトキシリンプロカイ
ン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリ
ルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラト、ホ
シノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、
キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチド、
ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等
並びにその混合物及び組合わせのような化合物と併用し
て投与することができる。
【０１４７】典型的にはこれらの組合わせの個々の日用
量はそれらが単独で投与された場合疾病に対する最少推
奨臨床投薬量の約１／５から最大で推奨投薬量までの範
囲とすることができる。これらの組合わせを例示すると
日用量２．５〜２５０mgの臨床上有効な本発明のアンギ
オテンシンII拮抗薬の１種を次の化合物１日当たりの必
要投与量と１日０．５〜２５０mgのレベルで混合するこ
とが効果的である：ヒドロクロロチアジド（１５〜２０
０mg）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、エタ
クリン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２０m
g）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノロール
（２０〜４８０mg）、チモロールマレエート（５〜６０
mg）、メチルドパ（６５〜２０００mg）、フェロジピン
（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニト
レンジピン（５〜６０mg）。更にヒドロクロロチアジド
（１５〜２００mg）とアミロリド（５〜２０mg）と本発
明のアンギオテンシンII拮抗薬（３〜２００mg）又はヒ
ドロクロロチアジド（１５〜２００mg）とチモロールマ
レエート（５〜６０mg）と本発明のアンギオテンシンII
拮抗薬、又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）
とニフェジピン（５〜６０mg）と本発明のアンギオテン
シンII拮抗薬（０．５〜２５０mg）の３種併用薬剤は高
血圧患者の血圧を制御するために有効な併用剤である。
勿論これらの投与量は日用量に分ける必要に応じて単位
量に調節することができ、上述したように投与量は病気
の種類と程度、患者の体重、特別の食事及び他の要因に
よって異なる。典型的にはこれらの併用剤は後に述べる
ように医薬組成物に処方することができる。
【０１４８】式Ｉの化合物又は混合物又は生理的に使用
し得る塩約１〜１００mgは生理的に使用し得る使薬、担
体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と容認
された医薬実施により要求される単位投薬形として配合
される。これらの組成物又は製剤中有効物質の量は指示
した範囲の適当な投薬量を得るような量である。錠剤、
カプセル剤等に混合することができる補助剤の具体例は
次の結合剤、例えばトラガントゴム、アラビアゴム、コ
ーンスターチ又はゼラチン、賦形剤例えば微晶性セルロ
ース、崩壊剤例えばコーンスターチ、ゲル化前デンプ
ン、アルギン酸等、滑沢剤例えばステアリン酸マグネシ
ウム、甘味剤例えばスクロース、ラクトース又はサッカ
リン、香味剤例えばハッカ、冬緑油又はチェリーであ
る。投薬単位形がカプセルである場合は上記種類の材料
のほかに脂肪油のような液体担体を含有することができ
る。他の種々の材料は被覆剤としてさもなければ投薬単
位の物理的形態を変化させるために存在させることがで
きる。例えば錠剤はシェラック、砂糖又は両方で被覆す
ることができる。シロップ又はエリキシルは有効化合
物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及び
プロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレンジ香味
のような香味剤を含有することができる。
【０１４９】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。
【０１５０】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療す
るのに有用であり錠剤、カプセル剤、注射剤等の典型的
医薬製剤並びに液剤 軟膏、挿入剤、ゲル剤等の局所眼
製剤によってそのような治療を必要としている患者に投
与することができる。眼内圧を治療するために調製され
る医薬製剤は典型的には本発明の化合物を約０．１〜１
５重量％、好ましくは０．５〜２．０重量％含有する。
【０１５１】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療、続発性高アルドステロン症、原発性及び続発
性肺高血圧症、糖尿病性腎臓病 糸球体腎炎 強皮症等
の腎不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病
性網膜症の治療及び片頭痛又はレイノー病のような血管
障害の治療に有用である。これらの及び類似疾病に対す
る本発明の化合物の適用は当業者に明らかであろう。
【０１５２】本発明の組成物の有用な中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）活性は次の検定によって証明例示される。
【０１５３】認知機能検定これらの化合物の認知機能を
高めるための効能はラット受動回避検定で実証すること
ができこの検定ではフィゾスチグミン及び向知性薬(noo
tropic) のようなコリン擬薬が有効であることが知られ
ている。この検定ではラットを暗い領域に入る本来の傾
向を抑制するように訓練する。用いられる試験装置は２
つの箱からなり１つは明るく照明し、もう１つは暗い。
ラットを照明した箱に入れそれらが暗くした箱に入るの
にかかる経過時間を記録する。暗い箱に入ると彼らは足
に短い電気ショックを受ける。試験動物は知識を破壊す
るムスカリン性拮抗薬スコポラミン２．０mg／kgで前処
理されるか又は、スコポラミンとスコポラミン効果を打
ち消す可能性を試験しようとする化合物で処理される。
２４時間後ラットを照明した箱に戻す。照明した箱に戻
した場合、この訓練を受けていて且つ対照賦形剤でのみ
処理された正常の若いラットは、装置に入れられたこと
はあるがショックは受けなかった試験動物にくらべ暗い
箱に再び入るのに長くかかる。訓練前にスコポラミンで
処理したラットは２４時間後に試験した場合、このちゅ
うちょは示さない。有効な試験化合物はスコポラミンが
引き起こす学習に関する破壊作用を克服することができ
る。典型的には本発明の化合物はこの受動回避検定に於
て約０．１〜１００mg／kgの投与量範囲で有効である。
【０１５４】抗不安検定本発明の化合物の抗不安活性は
条件情動応答（ＣＥＲ）検定で実証することができる。
ジアゼパムは臨床上有用な抗不安薬でありこの検定で有
効である。ＣＥＲプロトコールとして雄のスプレイグ−
ドーリイラット（２５０〜３５０ｇ）を１週間の（１週
５日）訓練期間をかけて標準的なオペラントボックス中
で食物補給に対して可変間隔（ＶＩ）６０秒でレバーを
押すように訓練する。次に全動物は毎日２０分条件付訓
練を受け、各訓練時間は一定の順序（Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２
Ｌ３）で５分明く（Ｌ）２分暗く（Ｄ）をくりかえす。
両期間（Ｌ又はＤ）中レバーを押すとＶＩ６０秒で食物
ペレットが補給されるが暗（Ｄ）期間ではレバーを押す
とＶＩ２０秒の独立したショック時間で緩和なフットシ
ョック（０．８mA、０．５秒）が来る。レバー押しは条
件情動応答（ＣＥＲ）の形成を反映して暗期間中は抑制
される。
【０１５５】この範例で薬剤試験は条件消去下で行なわ
れる。消去中動物は暗所で食物に対して応答しても、も
はやショックを受けないことを学習する。従って応答速
度が暗い時間では徐々に増加し抗不安薬で処理した動物
は賦形剤処理動物より応答速度の急速な増加を示す。本
発明の化合物はこの試験方法に於て約０．１〜１００mg
／kgの範囲で有効である。
【０１５６】うつ病検定本発明の化合物の抗うつ活性は
マウスを用いた尾固定試験で実証することができる。こ
の検定に於て陽性対照として働く臨床上有用な抗うつ薬
はデシプラミンである。この方法は尾をつり下げられた
マウスが興奮と静止を交互に示し、抗うつ薬がこれら２
つの行動形態間のバランスを興奮の方へ変化させる観察
に基づいている。５分の試験時間中静止時間をマイクロ
コンピューターに連結したキーパッドを用いて記録す
る。実験者は各々の動物に確認コードを与え静止時間の
潜伏、持続及び頻度を測定させるものである。本発明の
化合物はこの試験方法に於て約０．１〜１００mg／kgの
範囲で有効である。
【０１５７】精神分裂病検定本発明の化合物の抗ドーパ
ミン活性はアポモルフィンで誘導された常同モデルで実
証することができる。この検定で陽性対照として用いら
れる臨床上有用な抗精神病薬はハロペリドールである。
この検定方法はラットに於てドーパミン系の刺激が常同
運動行動を生じる観察に基づいている。古典的神経弛緩
薬のアポモルフィンによる常同を阻止するものと精神分
裂病症状を予防するものの有効性には強い相関がある。
試験化合物で前処理した又はしないアポモルフィンによ
って誘発される常同行動をマイクロコンピューターに連
結したキーパッドを用いて記録する。本発明の化合物は
この検定に於て約０．１〜１００mg／kgの範囲で有効で
ある。
【０１５８】上述の臨床症状の治療には、本発明の化合
物は経口投与の場合、錠剤、カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投与の場合
無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用することが
できる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得る投与量
でかかる治療を必要としている患者（動物及びヒト）に
投与することができる。投与量は個々の患者に対して病
気の種類及び程度、患者の体重、患者が行っている食事
療法、同時投薬及び当業者が認めるであろう他の要因に
よって異なるが投薬量範囲は一般に患者１人当たり１日
約５〜６０００mgであり１回又は数回で投与することが
できる。投薬量範囲は患者１人当たり１日約１０〜４０
００mgが好ましく患者１人当たり１日約２０〜２０００
mgが更に好ましい。
【０１５９】認知機能の最大限の増強を得るために本発
明の化合物は他の認知促進剤と併用することができる。
これらにはヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロ
アクリジン（ＴＨＡ、タクリン）のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムス
カリン性作動薬、オクチルラミプリル、カプトプリル、
セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプ
リル及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換
酵素阻害剤、ニモジピンのような中枢に作用するカルシ
ウムチャネルブロッカー及びピラセタムのような向知性
薬を包含する。最適抗不安活性を得るために、本発明の
化合物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及び
ブシピロンのように他の抗不安薬と併用することができ
る。最適抗うつ活性を得るためには、本発明の化合物と
他の抗うつ薬との組合わせが有用である。これらにはノ
ルトリプチリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのよ
うな三環系抗うつ薬及びトラニルシプロミンのようなモ
ノアミンオキシダーゼ阻害剤がある。最大限の抗精神病
活性を得るために本発明の化合物はプロメタジン、フル
フェナジン及びハロペリドールのような他の抗精神病薬
と併用することができる。
【０１６０】
【実施例】以下の実施例は、式Ｉの化合物の調製および
それらの調合薬への混入を示し、かつそれだけで本願特
許請求の範囲記載の本発明を制限するものと見做される
べきではない。２−アルキル−キナゾリン−４−（１
Ｈ）−オンの調製
【０１６１】実施例１２−ブチル−６−メチルキナゾリ
ン−４（１Ｈ）−オン２−アミノ−５−メチル安息香酸
３．０ｇ（２０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ中０℃の溶液
に、ＤＭＡＰ２００mgを、続いてトリエチルアミン６．
０７ｇ（６０ミリモル）およびバレリルクロライド５．
０２ｇ（４０ミリモル）を添加した。得られた混合物を
０℃で３０分攪拌した。混合物を１１０℃に加熱し、そ
してＴＬＣにより中間体であるキノキサゾロンの形成を
監視した（ｒｆ＝０．８、ＥｔＯＡｃ４０％／ヘキサ
ン）。中間体の完全形成に続き、ＮＨ4 ＣＯ3 １０ｇ
（１００ミリモル）を慎重に添加した。加熱を続行し、
キノキサゾロンの消費および極性（ｒｆ＝０．４、Ｅｔ
ＯＡｃ４０％／ヘキサン）のキナゾリン−４（１Ｈ）−
オンの形成を確実にした。反応混合物を真空中で濃縮
し、そして残渣をエーテル５０mlおよび水５０mlで処理
した。混合物を濾過し、そして濾液を、残渣をエーテル
２０mlで洗浄した後に廃棄した。残渣をＭｅＯＨから再
結晶し、白色結晶の固体１．０７ｇ（５ミリモル）を得
た。総収率２５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．
９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５０（ｍ，２
Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），
２．７８（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），８．０
５（ｍ，１Ｈ）．分析（Ｃ13Ｈ16Ｎ2 Ｏ），Ｃ，Ｈ，
Ｎ。
【０１６２】実施例２６−メチル−２−プロピルキナゾ
リン−４（１Ｈ）−オン２−プロピル誘導体を、２−ブ
チル誘導体と同じ方法でバレリルクロライドの代りにブ
チリルクロライドを使用することにより調製した。生成
物をヘキサン／アセトンから再結晶し、白色結晶を得
た。収率３２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１１．
５１（ｂｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６０
（ｓ，２Ｈ），２．７８（３ line ｍ，２Ｈ），２．０
１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．０９
（ｔ，３Ｈ）。
【０１６３】実施例３２−ブチル−７−メチルキナゾリ
ン−４（１Ｈ）−オンバレリルクロライドおよび２−ア
ミノ−４−メチル安息香酸を使用する実施例１における
と同じ方法。生成物をＭｅＯＨから再結晶し、０．９１
ｇ（４．２ミリモル）を回収した。総収率２１％。1 Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，
２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）．Anal（Ｃ13Ｈ16Ｎ2 Ｏ），Ｃ，Ｈ，
Ｎ。
【０１６４】実施例４２−ブチル−ナフト〔２，３−
ｅ〕キナゾリン−４（１Ｈ）−オンバレリルクロライド
および２−アミノナフトエ酸を使用する実施例１におけ
ると同じ方法。生成物をＭｅＯＨから再結晶した。不純
分が、所望の生成物とともに共晶する。不純分は、1 Ｈ
−ＮＭＲにより生成物の２５％である。回収量１．６ｇ
（収率５９％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９
７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（ｍ，２
Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），９．
０８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１６５】実施例５２−ブチル−５−メチルキナゾリ
ン−４（１Ｈ）−オンバレロイルクロライドおよび２−
アミノ−６−メチル安息香酸を１６ミリモルスケールで
使用する、実施例１におけると同じ方法。濃縮した反応
混合物をエーテル５０mlおよびＨ2 Ｏ ５０mlで希釈し
た。混合物を数分攪拌しそしてその後に真空中で濾過し
た。濾過すると、さらに結晶物質が濾液中に生じた。濾
液を再び濾過した。この手順をさらに２度繰返した。沈
殿を収集して一緒にした。エーテル相を水相から傾瀉
し、そして１５mlに濃縮した。その後、ヘキサン２５ml
を添加しそして混合物を濾過した。合した沈殿をＭｅＯ
Ｈ／Ｈ2 Ｏから再結晶し、綿毛状の白色結晶０．７３ｇ
（３．３７ｍモル）を得た。収率２１％。1 Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈ
ｚ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），
２．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ），２．８９
（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈ
ｚ），７．５６（ｍ，２Ｈ），１１．６８（ｂｓ，１
Ｈ）。
【０１６６】実施例６２−ブチル−６，８−ジメチルキ
ナゾリン−４（１Ｈ）−オンバレロイルクロライドおよ
び２−アミノ−５，８−ジメチル安息香酸を１２ミリモ
ルスケールで使用する、実施例１におけると同じ方法。
エーテル／水混合物を濾過することにより収集した生成
物を、ＭｅＯＨから再結晶した。1 Ｈ−ＮＭＲおよびＴ
ＬＣは、単離された生成物が所望のキナゾリンおよび不
純物の５０％混合物であることを示した。この物質の
０．５ｇ部分を、フラッシュシリカ５ml上へ濃縮し、そ
してフラッシュクロマトグラフィーカラムの表面に施こ
した。カラムをＥｔＯＡｃ６０％／ヘキサンで溶離し
た。はじめに溶離した化合物（０．１４ｇ）を、所望生
成物のＴＬＣ均質サンプルとして収集した。1 Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２
Ｈｚ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２
Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），
２．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８７，７．８７Ｈ
ｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），
１０．７０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１６７】実施例７２−ブチル−８−メチルキナゾリ
ン−４（１Ｈ）−オンバレロイルクロライドおよび２−
アミノ−６−メチル安息香酸を１ミリモルスケールで使
用する実施例１におけると同じ方法。濃縮した反応混合
物を、エーテル２０ml／Ｈ2 Ｏ ２０mlで希釈した。混
合物を濾過した。エーテル相を分離し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、濾過しそして濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ５
０％／ヘキサンで溶離するシリカ上のフラッシュクロマ
トグラフ処理し、綿毛状の黄色固体４８mg（０．２２m
l）を得た。収率２２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）：１．０２（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），
１．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．７
９（ｄｄ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．６１
（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）．ＦＡＢＭＳ：Ｃ
13Ｈ16Ｎ2 Ｏに対する計算値２１７（Ｍ+ ＋１）。
【０１６８】実施例８２−ブチル−６−イソプロピルキ
ナゾリン−４（１Ｈ）−オンバレロイルクロライドおよ
び２−アミノ−５−イソプロピル安息香酸を１６ｍモル
スケールで使用する実施例１におけると同じ方法。濃縮
した反応混合物を、水２０mlおよびエーテル２０ml間に
分配した。微細な白色沈殿を、濾過することにより採取
しかつＭｅＯＨ／水から再結晶した。はじめののクロッ
プから綿毛状白色結晶０．５６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ），１．
４８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．７７
（３ line ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０６
（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，
１Ｈ），１１．２２（ｂｓ，１Ｈ）．ＦＡＢＭＳ：Ｃ15
Ｈ20Ｎ2 Ｏに対する計算値２４５（Ｍ+ ＋１）。
【０１６９】実施例９２−ブチル−６−チオメチルキナ
ゾリン−４（１Ｈ）−オン実施例１に記載せると同じ方
法。反応混合物にエーテル／水をどのように添加して
も、キナゾリノンの沈殿は生じなかった。水相をエーテ
ルで抽出し、そして合体したエーテル性抽出物をブライ
ンで洗浄しそしてＭｇＳＯ4 上で乾燥した。混合物を濾
過しそして真空中で濃縮し、所望の生成物および２−
（Ｎ−バレロイル−アミノ）−５−チオメチルベンズア
ミドの混合物を得た。この混合物を、２当量の１Ｎ Ｎ
ａＯＨ水溶液とともに１００℃に、澄明な溶液が得られ
るまで加熱した。溶液を冷却し、酸性化し、そして濾過
し、淡黄色の沈殿を得た。生成物をＭｅＯＨから再結晶
し、表記化合物総収率７３％を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ）：１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，
２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７６（３ line
ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（ｍ，２Ｈ），
８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１１．１１
（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７０】実施例１０２−ブチル−６−ニトロキナゾ
リン−４（１Ｈ）−オン２−シアノ−４−ニトロアニリ
ン３２６mg（２ミリモル）のＣＨ2 Ｃｌ2 １０ml中０℃
の混合物に、トリエチルアミン０．３４ml（２．４ミリ
モル）およびＤＭＡＰ２５mgを添加した。この混合物
に、バレロイルクロライド０．２６mlを滴加した。反応
混合物を室温に１．５時間にわたり加温し、そしてその
後に真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ４０mlに溶解
しそして水２５ml、飽和ＮａＨＣＯ3 ２５mlおよびブラ
イン２５mlで洗浄した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、濾過しそして濃縮した。残渣（０．４６ｇ）をフラ
ッシュクロマトグラィーにより精製した。残渣を、５．
５″（約１４cm）×．７５″（約１．９cm）のシリカフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムの表面に施こされた
シリカ０．６ｇへ吸収した。生成物をＥｔＯＡｃ２０％
／ヘキサンで溶離し、Ｎ−バレリル−２−シアノ−４−
ニトロ−アニリド０．２１ｇを得た（収率４４％）。こ
のアミド０．１ｇ（０．４２ミリモル）をＭｅＯＨ
１．５mlに溶解した。この溶液に、３０％過酸化水素溶
液１３８μl を、続いて３Ｎ ＮａＯＨ溶液３３０μl
を添加した。溶液を１．５時間還流し、冷却しそして真
空中で濃縮した。残渣を水１０mlに溶解した。ＮＨ4 Ｃ
ｌ飽和溶液を滴下して加え、生成物を、黄色粉末９０mg
（０．３６ミリモル）として沈殿析出した。収率８７
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０２（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．
９０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０
３Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ），
８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），
９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ）。
【０１７１】実施例１１２−ブチルキナゾリン−４（１
Ｈ）−オン２−アミノベンゾニトリル５００mg（４．２
３ミリモル）、トリエチルアミン５１４mg（５．０８ミ
リモル）およびＤＭＡＰ５０mg（０．４１ミリモル）の
ＣＨ2 Ｃｌ2 ６ml中０℃の溶液に、バレリルクロライド
５６２mg（４．６６ミリモル）を１分にわたり滴下して
加えた。混合物を室温に加温しそして２０分攪拌した。
その後混合物を水およびブラインで希釈し、そしてその
後エーテルで３回抽出した。合した有機物質を、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、真空中で溶剤を除去し、そして、ヘキ
サン中２０％エチルアセテートで溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、２−バレリルアミド−
ベンゾニトリルを得た。ヘキサン中エチルアセテート２
０％におけるＲｆ ０．２２。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．４２（ｄ，１Ｈ），７．６０
−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．
４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），１．
７４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９７
（ｔ，３Ｈ）。このアミド５．１ｇのメタノール９０ml
中溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ２１mlおよび３０％Ｈ2 Ｏ2
１０mlを室温で添加した。混合物を３０分還流しそして
真空中で濃縮した。水および飽和ＮＨ4 Ｃｌを添加し、
かつ混合物をエーテルで３回抽出した。合した有機抽出
物をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮
し、そして残渣をヘキサン／アセトンから再結晶し、２
クロップの生成物を白色針状物として得た。２．２ｇ、
収率４３％。Ｒｆ：ＣＨ2 Ｃｌ2 中ＥｔＯＡｃ２０％に
おいて０．１６。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．２
９（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，２Ｈ），
７．４７（ｍ，１Ｈ），２．７９（３ lineｍ，２
Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），
１．００（ｔ，１Ｈ）。
【０１７２】実施例１２６−ブロモメチル−２−ブチル
キナゾリン−４（１Ｈ）−オン実施例２の生成物２．６
ｇ（１２ミリモル）の乾燥ＣＣｌ4 １００ml中懸濁液
に、Ｎ−ブロモサクシンイミド２．５６ｇをついで過酸
化ベンゾイル２００mgを添加した。反応混合物を４５分
加熱還流した、その時間で沈殿が残らず形成した。反応
混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ １
５０mlおよび水１００ml間に分配した。混合物を振盪し
そしてその後に濾過し、表記化合物１．５９ｇを得た
（収率４５％）。濾液を２つの相に分離し、かつ有機相
を、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液７５mlで、続いて水７５mlお
よびブライン７５mlで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残
渣を、ＥｔＯＡｃから再結晶することにより精製し、前
述で回収したと同じ生成物０．５２ｇ（１．７６ミリモ
ル）を得た。総収率６０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），
１．４９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．７
７（３ line ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．６１
（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈ
ｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．
０２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７３】実施例１３５−ブロモメチル−２−ブチル
キナゾリン−４（１Ｈ）−オン実施例５の生成物を実施
例１２におけるように処理し、白色固体の収率７１％を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５３（ｍ，２Ｈ），２．９
０（ｍ，２Ｈ），２．８１（３ line ｍ，２Ｈ，Ｊ＝
７．９８Ｈｚ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．４５
（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），１１．２８（ｂ
ｓ，１Ｈ）．
【０１７４】実施例１４６−アセトキシメチル−２−ブ
チルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン実施例１２で調製し
たキナゾリノン２．１ｇ（７．０ミリモル）の乾燥ＤＭ
Ｆ１５ml中溶液に、酢酸ナトリウム１．７４ｇ（２０．
０ミリモル）を添加した。混合物を６０℃に３時間加熱
した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＣＨ
2 Ｃｌ2 １００mlに溶解した。溶液を水（３×２０m
l）、ブライン（１×２０ml）で洗浄し、そしてＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥した。混合物を濾過しそして真空中で濃縮
した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏから再結晶し、無色固体
１．３１ｇ（４．８ｍモル）を得た。収率６８％。1 Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３２Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８３
（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔ，３Ｈ），２．７７（３ l
ine ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ），５．２３（ｓ，２
Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．２５
（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１７５】実施例１５５−アセトキシメチル−２−ブ
チルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン実施例１３の生成物
を実施例１４におけるように処理し、ＥｔＯＡｃから再
結晶した後、所望のアセチル化生成物を収率７７％で得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９８（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．
８８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７７
（３ line ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），５．８５
（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，
２Ｈ），１１．６５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７６】実施例１６６−ニトロ−２−プロピルキナ
ゾリン−４（１Ｈ）−オン２−アミノ−５−ニトロベン
ゾニトリル１６．３ｇ（０．１モル）のＣＨ2 Ｃｌ2 ２
００ml０℃の溶液に、トリエチルアミン２１ml（０．１
５モル）を、ついでＤＭＡＰ ０．３ｇおよびブチリル
クロライド１１．７１ｇ（０．１１モル）を添加した。
反応混合物を室温に加温し、そしてその後１夜中５０℃
に加熱した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１×２０ml）、水
（１×２０ml）、飽和ＮａＨＣＯ3 （２×２０ml）およ
びブライン（１×２０ml）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4
上で乾燥した。溶液を濾過しそして真空中で濃縮した。
残渣をＭｅＯＨ２００mlに溶解し、これに５Ｎ ＮａＯ
Ｈ溶液４４ml（０．２２モル）を添加したのに続き３０
％Ｈ2 Ｏ2 ２５ml（０．２２モル）および水５０mlを滴
下して加えた。混合物を４時間還流し、冷却しそして濾
過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして得られ
た沈殿を、濾過することにより回収した。残渣をＭｅＯ
Ｈから再結晶し、淡褐色の綿毛状結晶８．３ｇ（０．０
３６モル）を得た。収率３６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）：１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．
９３（ｍ，２Ｈ），２．７９（３ line ｍ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈ
ｚ），９．１４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７７】５−アルキル−２−アリール−２，４−ジ
ヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの
調製実施例１７２−（２−クロロフェニル）−５−ブチ
ル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−オン工程Ａ：エチルバレルイミデート（遊離塩
基）の調製エチルバレルイミデート塩酸塩〔バレロニト
リル、エタノールおよび塩化水素ガスから、Ａ．Ｊ．ヒ
ル(Hill)およびＩ．ラビノヴィツツ(Rabinowitz)(J.Am.
Chem.Soc.,１９２６年、４８巻、７３４頁〕により記載
されたように調製した）のサンプル１２．７ｇ（７６．
７ミリモル）を、３３（重量／重量）％炭酸カリウム溶
液（Ｋ2 ＣＯ3 １５ｇをＨ2 Ｏ ３０mlに溶解すること
により製造した）に溶解しそして直ちにエーテル（３×
４０ml）で抽出した。合したエーテル相をＮａ2 ＳＯ4
上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮し、生成物７．
０９ｇ（７２％）を澄明油状物として得た。これを直接
次の工程で使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１
（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】工程Ｂ：エチルＮ−カルボエトキシバレル
イミデートの調製エチルバレルイミデート（遊離塩基）
６．５ｇ（５０．３ミリモル）の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 ９０
ml中溶液をトリエチルアミン７．７１ml（５．６０ｇ、
５５．３ミリモル）で処理した。得られた溶液をＮ2 下
に氷−塩浴中−１０℃で攪拌しつつ、エチルクロロホー
メート４．８１ml（５．４６ｇ、５０．３ミリモル）の
ＣＨ2 Ｃｌ2 １０ml中溶液を２５分にわたり滴下して加
えた。添加が完結したならば直ちに冷却浴を除去し、そ
して混合物を室温で２時間攪拌した。次いで溶剤を、真
空中で蒸発して除去した。残渣をヘキサンに採りそして
濾過し、トリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を濃
縮すると、さらに精製することなく次の工程で使用する
のに適当な生成物７．０８ｇ（７０％）を黄色油状物と
して得た。ＮＭＲがシン(syn) およびアンチ(anti)の混
合物を示した。ＴＬＣ（ＣＨ2 Ｃｌ2−ＭｅＯＨ９８：
２）が対になった近いスポット、Ｒｆ０．４８、０．５
２を示した。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ，ｐｐｍ）：δ０．８６（distortedｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，８Ｈ），２．
４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９，２．３５（ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ total），４．０−４．２（ｍ，
４Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ２０１（Ｍ+ ）．
【０１７９】工程Ｃ：５−ブチル−２−（２−クロロフ
ェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−オンの調製（２−クロロフェニル）ヒド
ラジン（塩酸塩から、エーテルおよび１Ｎ Ｎａ2 ＣＯ
3 間に分配することにより生成した）２８５mg（２ミリ
モル）のトルエン３ml中溶液に、エチルＮ−カルボエト
キシバレルイミデート（実施例１４、工程Ｂ）４４２mg
（２．２ミリモル）を添加した。混合物を４５〜５０℃
に４５分加熱した。この時間中に、混合物をトリエチル
アミン３０７ml（２２３mg、２．２ml）で処理し、そし
てその後１夜中９５℃に加熱した。混合物を冷却しそし
て真空中で濃縮した。残渣の、シリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 中メタノール０．
６〜２％を使用する勾配溶離）により、オフホワイト固
体としての生成物２５７mg（５１％）を得た、融点１０
３〜１０４℃、ＣＨ2Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ １９：１にお
けるＴＬＣにより均質。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２
Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３
−７．５５（ｍ，４Ｈ），１２．０４（ｂｒｓ，１
Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５２（Ｍ＋１）． Ｃ12Ｈ14ＣｌＮ3 Ｏの分析値 計算値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．６１；Ｎ，１６．６
９ 測定値：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．６９；Ｎ，１６．５
８
【０１８０】５，６−ジアルキルピリミジン−４（３
Ｈ）−オンの調製実施例１８２−ｎ−ブチル−５−エチ
ル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンバレルア
ミジン塩酸塩３．０ｇ、エチル２−エチルアセトアセテ
ート３．４７ｇおよびトリエチルアミン５．８mlのＤＭ
Ｆ２０ml中溶液を、１２０°に１８時間加熱した。混合
物をブラインで希釈しそしてエーテルで３回抽出した。
合した有機物質をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、真空中で溶剤を除去し、そしてさらにＣＨ2 Ｃｌ
2 中３％ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフ処理し、
表記化合物を白色固体として得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）§２．６２（３ line ｍ，２
Ｈ），２．５１（４ line ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，
３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４２（６ line
ｍ，２Ｈ），１．１０（３ line ｍ，３Ｈ），０．９５
（３ line ｍ，３Ｈ）。
【０１８１】実施例１９２−ｎ−ブチル−５，６−ジメ
チルピリミジン−４（３Ｈ）−オン表記化合物を、実施
例１８の方法および、エチル２−エチルアセトアセテー
トの代りにエチル２−メチルアセトアセテートを使用し
調製した。３−Ｎ−アルキル−２−アルキルキナゾリン
−４（３Ｈ）−オンの調製３−Ｎ−アルキル化−キナゾ
リン−４（３Ｈ）−オンを合成する一般的方法を以下に
記載する。ＮａＨ １．１ミリモルの乾燥ＤＭＦ２ml中
０℃の懸濁液を、固体のままのキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン１ミリモルで窒素雰囲気下処理した（調製された
大部分のキナゾリン−４（１Ｈ）−オンはＤＭＦに不溶
であった）。水素が直ちに発生し、キナゾリン−４（１
Ｈ）−オンは脱プロトン化し、そして溶解する。３０分
後、溶液をさらに３０分間で室温にまで加温する。０℃
に冷却したこの溶液に、以下に調製されるような適当な
ブロモメチルフェニル／メタンスルホニルメチルフェニ
ルチオフェン、ベンゾチオフェンまたはフラン１ミリモ
ルのＤＭＦ１．５ml中溶液を添加する。３０分後、反応
混合物を室温に加温しそして１夜中攪拌する。溶液を真
空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ５０mlに溶解す
る。溶液を水（３×１０ml）およびブライン（２×１０
ml）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過
しそして真空中で濃縮する。その後残渣をシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフ処理する。ここに記載した方法
は、５−アルキル−２−アリール−３−Ｎ−アルキル−
２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−オ
ンおよび２，５，６−トリアルキル−３−Ｎ−アルキル
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを形成するために使用す
ることができる。メタンスルホニルメチルフェニル ブ
ロモエチルフェニルチオフェン、ベンゾチオフェンおよ
びフランを調製する一般的方法は以下にキナゾリノンお
よび２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３
−オンを使用し記載されている：
【０１８２】実施例２０２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−チエニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン（表ＶＩＩの化合物２）工程Ａ：３−ブロム
−４−（４−メチルフェニル）−チオフェンの調製（ス
キームII−１、化合物１ａ）ｐ−トリルトリメチル錫
３．１７ｇ（１２．４ミリモル）の乾燥トルエン８ml中
溶液にＮ2 を５分間通気し、溶液を脱気した。このもの
に、３，４−ジブロモチオフェン２．３１ｇ（９．５６
ミリモル）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3 ）4５５２mg
（５モル％）を添加した。反応混合物を還流（１２０
℃）しそして１夜中そのままとした。反応混合物を室温
に冷却し、そしてトルエンをＥｔＯＡｃに交換した。不
溶性の塩を、セライト(celite)層を通して濾過して除去
した。生成物を、シリカカラム上のフラッシュクロマト
グラフィーによりヘキサンで溶離して精製し、表記化合
物１．０９ｇ（４５％）を無色の油状物として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．３９
（ｓ，３Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．
３３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）；ＦＡＢ質量
スペクトル，ｍ／ｅ２５２／２５４（ｍ＋，Ｃ11Ｈ9 Ｓ
Ｂｒに対する計算値、２５３）。
【０１８３】工程Ｂ：３−シアノ−４−（４−メチルフ
ェニル）−チオフェンの調製（スキームII−１、化合物
１ｂ）工程Ａの生成物３２９mg（１．３０ミリモル）の
キノリン３ml中溶液にＣｕＣＮ２３３mg（２．６０ミリ
モル）を添加し、そして溶液を１夜中加熱還流（２３５
℃）した。反応混合物を冷却し、そしてＥｔ2 Ｏを添加
した。溶液を９Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無
水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、そして濾過した。生成物を、
シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３５：１）を使用して精製し、
表記化合物１７４mg（６７％）を淡黄色の固体として得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．
４２（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．３６
（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，
１Ｈ）；ＦＡＢ質量スペクトル，ｍ／ｅ １９９（ｍ
＋，Ｃ12Ｈ9 ＳＮに対する計算値、１９９）．
【０１８４】工程Ｃ：３−Ｎ−トリフェニルメチルテト
ラゾリル−４−（４−メチルフェニル）チオフェンの調
製（スキームII−１、化合物１ｃ）工程Ｂの生成物１７
４mg（０．８７３ミリモル）の乾燥トルエン７ml中溶液
にＭｅ3 ＳｎＮ3 １．０７ｇ（５．２２ミリモル）を添
加し、そして溶液を還流（１３０℃）した。生成物であ
る白色固体が沈殿する。反応混合物を１夜中放置した。
まだ出発物質が存在したので、別のＭｅ3 ＳｎＮ3 ３６
３mgを添加した。さらに５時間後、反応混合物を室温に
冷却した。反応混合物にＣＨ2 Ｃｌ2 を添加し、そして
反応混合物を２Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ
4 上で乾燥しそして濾過した。容積が減少したので、Ｎ
Ｅｔ3 ２４４μl （１．７５ミリモル）およびＰｈ3 Ｃ
Ｃｌ ２１９mg（０．７８７ミリモル）を添加した。２
時間後、Ｅｔ2 Ｏ／ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、
そして溶液を１０％クエン酸、１Ｎ ＮａＯＨおよび水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥しそして濾過した。表記
化合物を収率９４％で単離した、Ｒｆ＝０．３３（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ １０：１）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．３１
（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，８Ｈ），７．０９（ｄ，
２Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，１０Ｈ），８．００
（ｄ，１Ｈ）； ＦＡＢ質量スペクトル；ｍ／ｅ４８５（ｍ＋１，Ｃ31Ｈ
24ＳＮ4 に対する計算値、４８５）。
【０１８５】工程Ｄ：３−Ｎ−トリフェニルメチルテト
ラゾリル−４−（４−ブロモメチルフェニル）チオフェ
ンの調製（スキームII−１、化合物１ｅ、Ｒ＝Ｈ）工程
Ｃの生成物３２９mg（０．６８０ミリモル）の乾燥ＣＣ
ｌ4 ３ml中溶液に、ＮＢＳ １３３mg（０．７４９ミリ
モル）および触媒量のＡＩＢＮを添加した。混合物を加
熱還流（１００℃）した。２時間後、反応混合物を室温
に冷却し、そして不溶性のサクシンイミドを濾過するこ
とにより除去した。溶剤をＥｔＯＡｃに交換し、そして
１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上
で乾燥しそして濾過した。溶剤を除去し、黄色泡状物と
して粗生成物４２８mg（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．
３２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１０：１）。
【０１８６】工程Ｅ：２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔３−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾー
ル）−４−チエニル〕−フェニル〕メチル〕キナゾリン
−４（３Ｈ）−オンの調製（スキームII−８、化合物８
ｂ）２−ブチル−６−メチル−キナゾリノン１０５mg
（０．４８７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ２ml中Ｎ2 下の溶
液に、ＮａＨ２５．３mg（０．８４３ミリモル）を添加
した。このものに、工程Ｄの生成物０．３４０ミリモル
（粗製）の乾燥ＤＭＦ１ml中溶液を添加した。５時間
後、反応を飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で停止した。ＤＭＦをＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 に交換し、そして混合物を濾過した。生成物
を、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに
よりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１５：１〜７）の勾配を使
用して精製し、主生成物７４．０mg（２９％、２段）を
得た、Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：
１）。 1 Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．８７
（ｔ，３Ｈ），１．３１−１．３８（sextet，２Ｈ），
１．６８−１．７３（quintet ，２Ｈ），２．４８
（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），５．３３（ｓ，
２Ｈ），６．９０−７．２８（ｍ，２４Ｈ），７．５７
（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．１０
（ｓ，１Ｈ）．
【０１８７】工程Ｆ：２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−チエニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４（３
Ｈ）−オンの調製（表VII の化合物２）工程Ｅの生成物
７４．０mg（０．１０６ミリモル）のメタノール３ml中
溶液に９Ｎ ＨＣｌ １０滴を添加した。３０分以内に
反応が完結した。メタノールを除去し、かつ生成物をＥ
ｔ2 Ｏで磨砕し、表記生成物４５．９mg（８８％）を得
た、Ｒｆ＝０．７３（ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ
５０：１０：１）。ＦＡＢ質量スペクトル、ｍ／ｃ４５
７（Ｍ＋１、Ｃ25Ｈ24ＳＯＮ6 の計算値４５７）。 1 Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ０．９７
（ｔ，３Ｈ），１．４８−１．７０（sextet，２Ｈ），
１．７１−１．７５（quintet ，２Ｈ），２．６１
（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），５．６１（ｓ，
２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．６８
（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ
ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１
Ｈ）．
【０１８８】実施例２１２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔２−ブロモ−３−〔１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−チエニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリ
ン−４−（３Ｈ）−オン（表VII の化合物１７）工程
Ａ：２−ブロモ−３−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラ
ゾール−５−イル）−４−（４−メチルフェニル）チオ
フェンの調製（スキームII−１、化合物１ｄ、Ｒ＝Ｂ
ｒ）実施例２０、工程Ｃの生成物１０１mg（０．２０８
ミリモル）を乾燥ＴＨＦ２mlに溶解し、Ｎ2 下にドライ
アイス／アセトン浴で−７８℃に冷却して、１．７Ｍ
ｔＢｕＬｉ溶液０．１９０ml（０．３２３ミリモル）を
添加した。反応混合物が、徐々に橙色から赤色に変り、
その後その色は消失した。別のｔＢｕＬｉ０．１９０ml
を反応混合物に添加した。赤色が消失したらすぐに、Ｂ
ｒ2 ０．４０ml（０．４２ミリモル）を添加した。生成
物を、シリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィー
により、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３５：１）を使用して
精製した。溶剤を除去し、粗製の表記生成物６０mg（５
１％）を得た。Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
１０：１）。
【０１８９】工程Ｂ：２−ブロモ−３−Ｎ−トリフェニ
ルメチルテトラゾール−５−イル−４−（４−ブロムメ
チルフェニル）チオフェン（スキームII−１、化合物１
ｅ、Ｒ＝Ｂｒ）工程Ａの生成物２２mg（粗製）の乾燥Ｃ
Ｃｌ4 ３ml中溶液に、ＮＢＳ７mg（０．０４４８ミリモ
ル）および触媒量のＡＩＢＮを添加した。反応混合物を
還流（１００℃）させた。２時間後反応混合物を室温に
冷却し、そして不溶性のサクシンイミドを濾過して除去
した。溶剤をＥｔ2 Ｏ／ＥｔＯＡｃに交換し、そして１
Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥しそして濾過した。溶剤を除去し、粗製の表記化合
物４３mg（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．６６（ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ／３：１）。工程ＣおよびＤ：アルキル
化および脱保護は、例えば実施例２０、工程Ｅ〜Ｆをフ
ォローし、表記化合物を得る。
【０１９０】実施例２２２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３
−チエニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４−（３
Ｈ）−オン（表ＶＩＩの化合物１４） 工程Ａ ：２−〔（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール
−５−イル〕チオフェンの調製（スキームII−３、化合
物３ａ、Ｙ＝Ｓ） ２−シアノチオフェン１．４ｇ（１２．８ミリモル）の
乾燥トルエン１０ml中溶液に、Ｍｅ3 ＳｎＮ3 ２．８ｇ
（１３．６５ミリモル）を添加した。混合物を、還流中
にＮ2 下で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却
し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈しそして２Ｎ ＨＣｌ溶液およ
びＨ2 Ｏで洗浄した。有機相を、無水ＭｇＳＯ4 上で乾
燥しそして真空中で濃縮した。遊離のテトラゾールを含
有する残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 １０mlおよびＰｈ3 ＣＣｌ
３．２ｇ（０．９当量）に溶解し、そしてＮＥｔ3 ３．
６mlを添加した。２０分後、混合物をＥｔ2 Ｏ／ＥｔＯ
Ａｃで希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ、１０％クエン酸
およびブラインで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を、ヘキサ
ンから再結晶することにより精製した。表記化合物を収
率８０％で単離した、Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ １０：１）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．１２
−７．２１（comp，８Ｈ），７．２８−７．４０（com
p，８Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ
ｄ，１Ｈ）．
【０１９１】工程Ｂ：２−トリメチルシリル−５−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）チオフ
ェンの調製（スキームII−３、化合物３ｂ、Ｙ＝Ｓ） 工程Ａの生成物１．００ｇ（２．５４ミリモル）の乾燥
ＴＨＦ中Ｎ2 下の溶液を、ドライアイス／アセトン浴で
−２０℃に冷却した。このものに、１．６ＭｎＢｕＬｉ
２．３８ml（３．８１ミリモル）を注射器により添加し
た。反応混合物が橙色に次いで赤色そして暗色に変っ
た。反応混合物を−１０℃に加温しかつ４５分攪拌し
た。その後反応混合物を−５０℃に冷却し、そしてＴＭ
ＳＣｌ ０．３２２ml（２．５４ミリモル）を注射器に
より添加した。反応混合物を０℃に加温し、そして飽和
ＮＨ4 Ｃｌ溶液５滴で反応を停止した。溶剤をＥｔ2 Ｏ
／ＥｔＯＡｃに代え、そして水およびブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥しそして濾過した。生成物を、
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０：１）で溶離するシリカカ
ラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。溶剤を除去して、表記生成物８４９mg（７２％）を
微橙色固体として得た。Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ／１５：１）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．３２
（ｓ，９Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．
２２（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，１０
Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）．
【０１９２】工程Ｃ：２−トリメチルシリル−４−トリ
メチル錫−５−（Ｎ−トリフェニルメチルトリアゾール
−５−イル）チオフェンの調製（スキームII−３、化合
物３ｃ、Ｙ＝Ｓ） 工程Ｂの生成物７５２mg（１．６１ミリモル）の乾燥Ｔ
ＨＦ６ml中Ｎ2 下の溶液を、ドライアイス／アセトン浴
で−２０℃に冷却した。このものに、１．６ＭｎＢｕＬ
ｉ溶液１．５３ml（２．４５ミリモル）を注射器により
添加した。反応混合物が赤色に変った。−１０℃に昇温
すると、反応停止を示すオレンジに戻った。再び、反応
混合物を−２０℃に冷却し、そして別のｎＢｕＬｉ溶液
１．５３mlを添加した。溶液が暗赤色に変った。反応混
合物を−１０℃に加温し、そしてこの温度で４５分攪拌
した。反応混合物を−６０℃に冷却し、そしてＭｅ3 Ｓ
ｎＣｌ ８４４mg（４．２４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ２
ml中溶液をカニューレにより添加した。反応混合物を室
温に加温し、そして飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で反応停止し
た。このフラスコに、Ｅｔ2 Ｏ／ＥｔＯＡｃを添加し、
そして溶液を１ＮＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥しそして濾過した。生成物を、シリカ
カラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶離して精製した。溶
剤を除去して、表記化合物８７９mg（８７％）を白色固
体として得た。Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
／１０：１）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．１３
（ｓ，９Ｈ），０．３５（ｓ，９Ｈ），．７．１２−
７．３５（ｍ，１６Ｈ）．
【０１９３】工程Ｄ：２−トリメチルシリル−４−（４
−（１−メトキシカルボニル）フェニル）−５−（Ｎ−
トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）チオフエ
ンの調製（スキームII−３、化合物３ｄ、Ｙ＝Ｓ） 工程Ｃの生成物１９４mg（０．３０８ミリモル）の乾燥
ＤＭＦ １．５ml中の濃厚溶液に、ｐ−ヨードメチルベ
ンゾエート１５３mg（０．５８３ミリモル）およびＰｄ
（ＰＰｈ3 ）2 Ｃｌ2 ２２mg（１０モル％）を添加し
た。反応混合物を７５℃に数時間加熱した。若干のトリ
チルが熱により除去されたので、ＮＥｔ3０．０６４５m
l（０．４６３ミリモル）およびＰｈ3 ＣＣｌ ５９mg
（０．２１ミリモル）を添加した。ＤＭＦをＥｔＯＡｃ
に代え、そして生成物を、シリカカラム上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１
５：１）で溶離して精製した。溶剤を除去し、表記化合
物１１６mgを白色固体として得た。Ｒｆ＝０．３２（ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ／１０：１）。
【０１９４】工程Ｅ：メシレート３ｅの調製（スキーム
II−３、化合物３ｅ、Ｙ＝Ｓ） 工程Ｄの生成物１１６mg（粗製）を乾燥ＴＨＦ２mlに溶
解した、Ｎ2 下のかつ０℃に冷却した溶液に、ＬＡＨ溶
液０．５８０ml（０．５８０ミリモル）を注射器により
添加した。約５分間のガス発生が収まったら、氷浴を除
去しそして反応混合物を室温に加温した。反応混合物
に、Ｅｔ2 Ｏその後水１滴、５．０Ｎ ＮａＯＨ １滴
および水１滴を添加した。不溶性塩が沈殿した。ＭｇＳ
Ｏ4 を添加し、そしてこれら固体を濾過することにより
除去した。溶剤を除去して、粗製の第１アルコール１４
２mg（１００％、２工程）を得た。Ｒｆ＝０．４１（ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ／２：１）。この第１アルコールを
Ｎ2 下の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （１．５ml）に溶解し、そし
て０℃に冷却した。この溶液に、ＮＥｔ3 ０．０５９５
ml（０．４２９ミリモル）、ＣＨ3 ＳＯ2 Ｃｌ ０．０
３０ml（０．３８８ミリモル）および触媒量の４−ジメ
チルアミノピリジン２mg（９モル％）を添加した。反応
混合物を０℃に維持した。１時間後、反応混合物を室温
に加温し、そしてＥｔ2 Ｏ／ＥｔＯＡｃを反応混合物に
添加した。溶液を１０％クエン酸、１ＮＮａＯＨおよび
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥しそして濾過し
た。溶剤を除去して、粗製の表記化合物１１３mg（工程
Ｄ〜Ｅで９０％）を得た。Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ／２：１）。メシレートは、粗製物をさらに
精製せずに使用した。工程ＦおよびＧ ：実施例１９、工程Ｅの生成物を使用す
るアルキル化は、実施例１７、工程Ｅ〜Ｆの方法をフォ
ローし、表記化合物を得た。
【０１９５】実施例２３２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３
−フラニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４−（３
Ｈ）−オン（表VIIの化合物２７） 工程Ａ ：２−〔（Ｎ−トリフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル〕フランの調製（スキームII−３、化合物
３ａ、Ｙ＝Ｏ ２−シアノフラン３．８４ｇ（４１．３ミリモル）の乾
燥トルエン３０ml中溶液に、Ｍｅ3 ＳｎＮ3 １０ｇ
（１．２当量）を添加した。混合物を、還流中にＮ2 下
で１２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈
し、そして２Ｎ ＨＣｌ溶液およびＨ2 Ｏで洗浄した。
有機相を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥しそして真空中で濃縮
した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ２０mlおよびＮＥｔ3 １１．
０ml（２当量）に溶解し、そしてＰｈ3 ＣＣｌ ０．３
ｇ（０．９当量）を添加した。１時間後、混合物をＥｔ
2 Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％クエン酸、１
Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇ
ＳＯ4 上で乾燥しそして真空中で濃縮した。生成物をヘ
キサンから晶出した。表記化合物を収率３５％で単離し
た、Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：
１）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ６．５３
（ｄｄ，１Ｈ），７．０８−７．１８（comp，６Ｈ），
７．２１−７．４０（comp，１０Ｈ），７．５７（ｄ
ｄ，１Ｈ）。
【０１９６】工程Ｂ：２−トリメチルシリル−５−（Ｎ
−トリフェニルメチルトリアゾール−５−イル）フラン
の調製（スキームII−３、化合物３ｂ、Ｙ＝Ｏ） 工程Ａの生成物１．００ｇ（２．６５ミリモル）の乾燥
ＴＨＦ １０ml中Ｎ2下の溶液を、ドライアイス／アセ
トン浴で−２０℃に冷却した。このものに、１．６Ｍ
ｎＢｕＬｉ溶液２．５ml（４．０ミリモル）を添加し
た。反応混合物が徐々に赤色に変った。反応混合物を−
１０℃に加温すると、色が褐色に変り、そして反応混合
物が混濁した。反応混合物を−５０℃に冷却し、そして
ＴＭＳＣｌ０．３３５ml（２．６４ミリモル）を注射器
により添加した。反応混合物を０℃に加温しそして飽和
ＮＨ4 Ｃｌ ６滴で反応停止した。溶剤をＥｔＯＡｃに
代え、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し
そして濾過した。生成物を、シリカカラム上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（４０：１）で溶離して精製した。溶剤を除去し、表記
生成物５９０mg（５０％）を白色固体として得た。Ｒｆ
＝０．３２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １５：１）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．２９
（ｓ，９Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，
１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，１５Ｈ）。
【０１９７】工程Ｃ：２−トリメチルシリル−４−トリ
メチル錫−５−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール
−５−イル）フラン（スキームII−３、化合物３ｃ、Ｙ
＝Ｏ） 工程Ｂの生成物５３２mg（１．１８ミリモル）の乾燥Ｔ
ＨＦ５ml中Ｎ2 下の溶液を、ドライアイス／アセトン浴
で−２０℃に冷却した。このものに、１．６ＭｎＢｕＬ
ｉ溶液１．１３ml（１．８１ミリモル）を注射器により
添加した。淡赤色が生じた。反応混合物を−１０℃に加
温し、そしてこの温度で４５分攪拌した。色が褪色した
ので、別の１．６Ｍ ｎＢｕＬｉ １．１３mlを添加し
た。反応混合物を−６０℃に冷却し、そしてＭｅ3 Ｓｎ
Ｃｌ ５００mg（２．５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ １．
５ml中溶液をカニューレにより添加した。反応混合物を
室温に加温した。このフラスコにＥｔ2 Ｏ／ＥｔＯＡｃ
を添加し、そして溶液を１Ｎ ＮａＯＨ、水、およびブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥しそして濾過し
た。生成物を、シリカカラム上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で
溶離して精製した。Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ／１０：１）。溶剤を除去し、表記化合物５２０mg
（７２％）を白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．０５
（ｓ，９Ｈ），０．３０（ｓ，９Ｈ），６．６８（ｓ，
１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．３０−
７．３２（ｍ，１０Ｈ）．
【０１９８】工程Ｄ：２−トリメチルシリル−４−（４
−（１−メトキシカルボニル）フェニル）−５−（Ｎ−
トリフェニルメチルトリアゾール−５−イル）フランの
調製（スキームII−３、化合物３ｄ、Ｙ＝Ｏ） 工程Ｃの生成物１８７mg（０．３０５ミリモル）の乾燥
ＤＭＦ １．５ml中の濃厚溶液に、ｐ−ヨードメチルベ
ンゾエート１６０mg（０．６１２ミリモル）およびＰｄ
（ＰＰｈ3 ）2 Ｃｌ2 ２２mg（１０モル％）を添加し
た。反応混合物を７５°で数時間加熱した。若干のトリ
チルが熱により除去されたので、ＮＥｔ3０．０４３ml
（０．３１ミリモル）およびＰｈ3 ＣＣｌ ４１mg
（０．１５ミリモル）を添加した。ＤＭＦをＥｔＯＡｃ
に代え、かつ生成物を、シリカカラム上のフラッシュク
ロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３
０：１〜１５：１）の勾配で溶離して精製した。溶剤を
除去し、表記化合物１００mg（５６％）を得た。Ｒｆ＝
０．２３（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１０：１）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．３４
（ｓ，９Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｓ，
１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，６Ｈ），．７．２４
−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．
８６（ｄ，２Ｈ）．
【０１９９】工程Ｅ：３−（４−（１−メタンスルホニ
ルオキシメチル）フェニル）−２−（Ｎ−トリフェニル
メチルテトラゾール−５−イル）フランの調製（スキー
ムII−３、化合物３ｅ、Ｙ＝Ｏ） 工程Ｄの生成物１００mg（０．１７２ミリモル）を乾燥
ＴＨＦ２mlに溶解した、Ｎ2 下のかつ０℃に冷却した溶
液に、１．０Ｍ ＬＡＨ溶液０．５２０ml（０．５２０
ミリモル）を注射器により添加した。ガス発生が収まっ
たら、氷浴を除去し、そして反応混合物を室温に加温し
た。反応混合物に、Ｅｔ2 Ｏ、次いで水１滴、５．０Ｎ
ＮａＯＨ １滴、および水１滴を添加した。不溶性塩
を沈殿し、そしてＭｇＳＯ4 を添加し、そしてこれら固
体を濾過することにより除去した。溶剤を真空中で除去
し、そして粗製アルコール、Ｒｆ＝０．３５（ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ／２：１）をさらに精製せずに次の工程
で使用した。この第１アルコールの乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2
１．５ml中Ｎ2 下の溶液を０℃に冷却した。この溶液
に、ＮＥｔ3 ０．０５２７ml（０．３７８ミリモル）、
ＣＨ3 ＳＯ2 Ｃｌ ０．０２６６ml（０．３４４ミリモ
ル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン３mg
（１５モル％）を添加した。反応混合物を０℃に維持し
た。１時間後、反応混合物を室温に加温し、そしてＥｔ
2 Ｏ／ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。溶液を、１
０％クエン酸、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥しそして濾過した。溶剤を除去
し、粗製の表記化合物１０５mg（９６％、２工程）を明
黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．４３（ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ／２：１）。メシレートは、粗製物をさらに精製
せずに使用した。工程ＦおよびＧ ：表記化合物は、実施例２０、工程Ｅ〜
Ｆをフォローし、アルキル化に続き脱保護することによ
り完成した。
【０２００】実施例２４２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−３
−ベンゾチエニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４
−（３Ｈ）−オン（表VII の化合物３８） 工程Ａ ：３−（４−メチルフェニル）ベンゾチオフェン
の調製（スキームII−４、化合物４ａ、Ｙ＝Ｓ、但しＲ
11 およびＲ 12 が結合してフェニル環を形成する） ３−ブロモベンゾチオフェン７０９mg（３．３３ミリモ
ル）およびｐ−トリルトリメチル錫８５０mg（１．０当
量）の乾燥トルエン１２ml中Ｎ2 下の溶液に、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ3 ）4 １９２mg（５モル％）を添加した。混合物
を、還流中に１２時間攪拌した。溶剤を真空中で除去
し、そして残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）に
部分的に溶解しそしてシリカ層を通して濾過した。溶剤
を除去し、粗製の表記化合物６５８mg（８８％）を得
た。Ｒｆ＝０．５６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２５：
１）。
【０２０１】工程Ｂ：３−（４−メチルフェニル）−２
−クロロスルホニルベンゾチオフェン（スキームII−
４、化合物４ｃ、Ｙ＝Ｓ、但しＲ11およびＲ12が結合し
てフェニル環を形成する） 工程Ａの生成物２９３mg（１．３０８ミリモル）を乾燥
ＴＨＦ５mlに溶解し、Ｎ2 下−２０℃に冷却した溶液
に、１．６Ｍ ｎＢｕＬｉ２．４４ml（３．０当量）を
添加した。この帯赤褐色陰イオンの溶液を−２０℃で５
０分攪拌し、その後−７０℃に冷却しそしてＳＯ2 （ガ
ス）を、陰イオン色が消失するまで導入した（約５
分）。微黄色の溶液にＮ−クロロサクシンアミド３５０
mg（２当量）を添加し、そして混合物を１時間攪拌しそ
して室温に、氷浴を除去することにより加温した。反応
混合物をＥｔ2 Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ2
Ｏ、５％ＮａＨＣＯ3 溶液およびブラインで洗浄した。
有機相を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥しそして真空中で乾燥
し、粗製の表記化合物を得た。Ｒｆ＝０．４５（ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ２５：１）。
【０２０２】工程Ｃ：３−（４−メチルフェニル）−２
−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）ベンゾチオフェン
（スキームII−４、化合物４ｄ、Ｙ＝Ｓ、但しＲ11およ
びＲ12 が結合してフェニル環を形成する） 工程Ｂの全ての粗生成物の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 ５ml中溶液
に、ｔ−ブチルアミン２mlを添加した。混合物を２日攪
拌しそしてその後ＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈しそして１Ｎ Ｈ
Ｃｌ、Ｈ2 Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を無水
ＭｇＳＯ4 上で乾燥しそして真空中で濃縮した。生成物
を、フラッシュクロマトグラフィーにより、はじめにヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）でそして次いでＣＨ2 Ｃ
ｌ2 で溶離することにより精製し、表記化合物１１５mg
（工程ＢおよびＣで２５％）を得た。Ｒｆ＝０．２３
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６：１）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１．０４
（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，
１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１
Ｈ），７．４３−７．４８（comp ｍ，３Ｈ），７．５
５（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ）； ＦＡＢ質量スペクトル、ｍ／ｅ３６０（ｍ＋Ｈ、Ｃ19Ｈ
21ＮＯ2 Ｓ2 の計算値３６０）。
【０２０３】工程Ｄ：３−（４−ブロモメチルフェニ
ル）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）ベンゾチ
オフェンの調製（スキームII−４、化合物４ｅ、Ｙ＝
Ｓ、但しＲ 11 およびＲ 12 が結合してフェニル環を形成す
る） 工程Ｃの生成物１１５mg（０．３０２３ミリモル）の乾
燥ベンゼン５ml中溶液に、触媒量のＡＩＢＮおよびＮ−
ブロモサクシンアミド６８mg（１．２当量）を添加し
た。混合物を、還流中にＮ2 下に３時間攪拌した。室温
に冷却した後、反応混合物をＥｔ2 Ｏ／ＥｔＯＡｃで希
釈し、そしてＨ2 Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相
を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥しそして真空中で濃縮し、表
記化合物１４７mg（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．１８
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６：１）。このブロモメチル化
合物は、粗製物をさらに精製せずに使用した。
【０２０４】工程Ｅ：２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−３
−ベンゾチエニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４
−（３Ｈ）−オンの調製（スキームII−１０、化合物１
０ａ） 実施例１からの２−ブチル−６−メチルキナゾリン−４
−（３Ｈ）−オンの乾燥ＤＭＦ中溶液に、油中の８０％
ＮａＨ（１．５当量）を添加した。Ｈ2 発生が終った
際、工程Ｄの生成物のＤＭＦ中溶液を添加した。混合物
を室温で３時間攪拌し、その後飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で反
応停止しそして真空中で濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2
に溶解し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥しそして真空中で濃
縮した。反応混合物の少量のサンプルを、フラッシュク
ロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離し
て精製し、純粋な形の表記化合物を得た。
【０２０５】工程Ｆ：２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔２−（スルホンアミド）−３−ベンゾチエニ
ル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４−（３Ｈ）オン
の調製（スキームII−１０、化合物１０ｂ） 工程Ｅの全生成物のＴＦＡおよびアニソール（２滴）中
溶液を２４時間攪拌した。ＴＦＡを高真空で除去する
と、粗製スルホンアミドが残存した。
【０２０６】工程Ｇ：２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−３
−ベンゾチエニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４
−（３Ｈ）−オンの調製（スキームII−１０、化合物１
０ｃ） 工程Ｆの生成物の乾燥ピリジン中溶液に、触媒量のＤＭ
ＡＰおよびベンゾイルクロライド（１０当量）を添加し
た。３時間攪拌した後、ピリジンを高真空で除去し、そ
して残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に採りそして５％クエン酸溶液
およびＨ2 Ｏで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。
【０２０７】実施例２５ ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベ
ンゾイルスルホンアミド）−３−チエニル〕フェニル〕
メチル〕キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（第VII 表の
化合物１２）及び２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４
−〔５−トリメチルシリル−２−（Ｎ−ベンゾイルスル
ホンアミド）−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕キナ
ゾリン−４−（３Ｈ）−オン 工程Ａ ３−ブロモ−２−ｔ−ブチルスルホンアミド−
５−トリメチルシリルチオフェン（スキームII−５、化
合物５ａ、Ｙ＝Ｓ） パート１：乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ml）中２−チオフェ
ンスルホニルクロライド（１．２２ｇ，６．７０mmol）
の溶液に、ｔ−ＢｕＮＨ2 （１．５５ml，２．２当量）
を室温で加えた。室温で一晩攪拌後、混合物をエーテル
で希釈し、１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 の飽和溶液及び食
塩水で洗浄した。有機基部を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し
真空中で濃縮してｔ−ブチルスルホンアミド−２−チオ
フェン１．４２ｇ（９７％）を得た。Ｒｆ＝０．５０
（２：１ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）パート２：窒素下で０
℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（５ml）中ｔ−スルホンアミ
ド−２−チオフェン（５００mg、２．２８mmol）の溶液
にｎＢｕＬｉ（４ml，６．４mmol）を加えた。３０分攪
拌後、トリメチルシリルクロライド（０．６４ml，２．
２当量）をシリンジで加えた。混合物を１０分間攪拌
し、それから１．６ＭｎＢｕＬｉ（１．５ml，２．４mm
ol）を加えた。３０分間攪拌した後、Ｂｒ2（（０．２
６ml，１．１９当量）を加えた。混合物を室温にまで暖
まるに任せ、エーテルで希釈し１Ｎ ＮａＯＨ及び食塩
水で洗浄した。有機部を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、真
空で濃縮した。生成物をｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（８：１）
で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題
化合物１９８mg（２６％）を得た。Ｒｆ＝０．３２
（６：１ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）ｄ ０．３
３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｂ
ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）．
【０２０８】工程Ｂ ３−ｐ−トリル−２−ｔーブチル
スルホン−アミド−５−トリメチルシリルチオフェンの
生成（スキームII−５，化合物５ｂ，Ｙ＝Ｓ） 窒素下乾燥ＤＭＦ（０．８ml）中工程Ａの生成物（１７
６mg，０．５３６mmol）及びｐ−トリルトリメチルチン
（２０５mg，１．５当量）の溶液にＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3
）2 （３８mg，１０mol ％）を加えた。混合物を窒素
下８０℃で６時間攪拌した。ＤＭＦを高真空下で除去
し、残渣をＥｔＯＡｃ中に部分的に溶解させろ過した。
ろ液を真空で濃縮し、生成物を生成物をｈｅｘ／ＥｔＯ
Ａｃ（１７．５：１）で溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィで精製し、標題生成物１１６mg（６２％）を得
た。Ｒｆ＝０．３１（１０：１ ｈｅｘ／ＥｔＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）ｄ ０．３
５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），２．３９
（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．１２
（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，
２Ｈ）．工程Ｃ ３−（４−ブロモメチルフェニル）−２−ｔ−
ブチルスルホンアミド−５−トリメチルシリルチオフェ
ン（スキームII−５，化合物５ｃ，Ｙ＝Ｓ） 試薬を溶解させるために加熱した、乾燥ＣＣｌ4 （３m
l）中工程Ｂの生成物（２０７mg，０．５４２mmol）の
溶液に、ＮＢＳ（１１６mg，０．６５１mmol）と触媒量
のＡＩＢＮを加えた。反応系を３時間還流（１１０℃）
させ、室温まで冷却し不溶性のサクシンイミドをろ過に
よって除去した。溶媒をＥｔ2 Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈
し、水（×２）と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
しろ過した。溶媒を除去し粗標題生成物２５０ｇを一晩
中乾燥した。工程Ｄ ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔２−
（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−３−チエニル〕フ
ェニル〕メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン〔化合
物９ｂ，（スキームII−９）ここでＸ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −
Ｘ4 ＝−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ−ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ2 ＮＨｔ
Ｂｕ〕及び ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔５−トリメチ
ルシリル−２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−３
−チエニル〕フェニル〕メチル〕−キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン〔化合物９ａ，（スキームII−９）ここでＸ
1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ 4 ＝−ＣＨ−Ｓ−ＣＺ−及びＺ＝Ｓ
Ｏ 2 ＮＨｔ−Ｂｕ〕 窒素下乾燥ＤＭＦ中実施例１の生成物、２−ブチル−６
−メチルキノザリン−４（１Ｈ）−オンの溶液に、Ｎａ
Ｈを加えた。反応系を３０分間攪拌した。これに乾燥Ｄ
ＭＦ中工程Ｃの生成物の溶液を加えた。３時間後、反応
を飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で停止させた。ＤＭＦを酢酸エチ
ルで置き換え、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し不溶性の塩をろ過
により除去した。生成物をシリカカラム上フラッシュク
ロマトグラフィで精製し２つの生成物を単離した。一つ
においてはＸ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ−Ｃ（ＴＭ
Ｓ）−Ｓ−ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ2 ＮＨｔ−Ｂｕであり、
もう一つにおいてはＸ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ−
ＣＨ−Ｓ−ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ2 ＮＨｔ−Ｂｕである。
【０２０９】工程Ｅ ２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−３
−チエニル〕フェニル〕メチル〕−４（３Ｈ）−オン
〔化合物９ａ，（スキームII−９）ここでＸ1 −Ｘ2 −
Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ−ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ2
ＮＨＣＯＰｈ〕及び ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔５−トリメチ
ルシリル−２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−３
−チエニル〕メチル〕−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
〔化合物９ａ，（スキームII−９）ここでＸ1 −Ｘ2 −
Ｘ3 −Ｘ4 ＝−ＣＨ−Ｃ（ＴＭＳ）−Ｓ−ＣＺ−及びＺ
＝ＳＯ 2 ＮＨＣＯＰｈ〕 パート１：工程Ｄの乾燥生成物（ＴＭＳ基を含んでい
る）に触媒量のアニソール及びＴＦＡ２mlを加え、反応
系を一晩攪拌した。翌日ＴＦＡを除去した際、反応系は
深紅色になっていた。ＴＭＳ基を有しまた有していない
２つの生成物をＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ溶出
剤を用いるシリカカラムを通して溶出させることによっ
て精製した。２つの生成物は分離するのが難しい傾向に
ある。混合物は以下の工程に用いることができる。 パート２：乾燥ピリジン中パート１で得られた混合物
（粗物質）にベンゾイルクロライド及び触媒量のＤＭＡ
Ｐを加えた。 約２時間の後、フラスコの壁面を追加のピリジンですす
ぐことができ、反応系をさらに３０分間攪拌した。反応
系を濃縮してからＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、１０％クエン
酸（２回）と水で洗浄しＭｇＳＯ4 上で乾燥しろ過し、
溶媒を除去した。生成物はシリカカラム上のフラッシュ
クロマトグラフィまたはＨＰＬＣで精製出来る。
【０２１０】実施例２６ ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔３−（Ｎ−ベ
ンゾイルスルホンアミド）−２−チエニル〕フェニル〕
メチル〕キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（第VII 表の
化合物１１）〔化合物９ｂ、スキームII−９、ここでＸ
1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ 4 ＝−Ｓ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＺ−及び
Ｚ＝ＳＯ 2 ＮＨＣＯＰｈ〕 工程Ａ ２，５−ジブロモ−３−ｔ−ブチルスルホンア
ミドチオフェン（スキームII−７、化合物７ｂ、Ｙ＝
Ｓ） クロロスルホン酸（４．５ml）に２，５−ジブロモチオ
フェン（０．５０５ｇ，２．０９mmol）をシリンジで加
えた。反応系を混合すると暗橙色から褐色へと変化し
た。１０分後、反応系を非常に注意深く氷（１００ml）
に注いだ。溶液は明黄色に変化した。生成物をＥｔＡｃ
／Ｅｔ2 Ｏ（３回）を用いて水層から抽出した。合わせ
た有機層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し
濾過した。溶媒を乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （４．５ml）に置き
換えｔ−ブチルアミン（０．６５９ml，６．２７mmol）
を加えた。反応系を一晩攪拌した。翌日、反応系を更な
るＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し１Ｎ ＨＣｌ（３回）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し濾過した。生成物をＨｅｘ／
ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するシリカカラム上フラ
ッシュクロマトグラフィで精製し標題化合物４７０mg
（６０％）を得た。Ｒｆ＝０．１６（１０：１ Ｈｅｘ
／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１．２５
（ｓ，９Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，
１Ｈ）． ＦＡＢ mass spectrum，ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋１，calcd
for Ｃ4 Ｈ11Ｓ2 Ｏ2 ＮＢｒ2 ；３７８）．工程Ｂ ３−ｔ−ブチルスルホンアミドチオフェンの製
造（スキームII−７、化合物７ｃ，Ｙ＝Ｓ） ２４体積％氷酢酸／水（５ml）中工程Ａの生成物（１．
７０ｇ，４．５２mmol）の溶液にＺｎ粉末（１．７３
ｇ，２６．６mmol）を加えた。混合物を一晩還流（１２
０℃）した。翌日反応系を冷却し、エタノールで希釈し
濾過した。エーテル／酢酸エチルを加え、溶液を６Ｎ
ＨＣｌ（３回）、水で洗浄し、そして５％ＮａＨＣＯ3
（２回）そして食塩水で注意深く洗浄した。溶液をＭｇ
ＳＯ4 上で乾燥し濾過した。溶媒を除去し標題化合物８
５１mg（８６％）を得た。Ｒｆ＝０．２３（１０：１
Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１．２５
（ｓ，９Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．
４０（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９５（ｄｄ，１
Ｈ）．
【０２１１】工程Ｃ ２−ブロモ−３−ｔ−ブチルスル
ホンアミドチオフェン（スキームII−７、化合物７ｄ、
Ｙ＝Ｓ） 窒素下ドライアイス／アセトン浴中−７８℃にまで冷却
した乾燥ＴＨＦ（５ml）中工程Ｂの生成物（２３０mg，
１．０５mmol）の溶液に、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウ
ム（３．２８ml，５．２５mmol）を滴下した。反応系を
−５０℃にまで温め、Ｂｒ2 （２６９ml，５．２４mmo
l）を加えた。浴を取り除き、反応系を室温にまで温め
た。反応を飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で停止させた。溶媒をエ
ーテル／酢酸エチルに置き換え、反応溶液を水、１Ｎ
ＮａＯＨ、及び食塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4 上
で乾燥し濾過し、溶媒を除去して標題化合物２９８mg
（９５％）を得た。Ｒｆ＝０．５３（２：１ Ｈｅｘ／
ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１．２２
（ｓ，９Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，
１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ）．工程Ｄ ２−ｐ−トリル−３−ｔ−ブチルスルホンアミ
ドチオフェン（スキームII−７、化合物７ｅ、Ｙ＝Ｓ）
の製造 乾燥ＤＭＦ（１ml）中工程Ｃの生成物（４．５９mmol，
粗）の溶液にｐ−トリルトリメチルチン（１．７７ｇ，
６．９５mmol）と触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3 ）2Ｃｌ2
（３２５mg，０．４６３mmol）を加えた。反応系を７５
−８０℃に５時間温めた。反応系を室温にまで冷却し、
溶媒を酢酸エチルに置き換えて濾過した。生成物をＨｅ
ｘ／ＥｔＯＡｃ（２５：１−１５：１）の勾配物で溶出
するシリカカラム上フラッシュクロマトグラフィで精製
し、標題化合物１．０１ｇ（７１％）を得た。Ｒｆ＝
０．４９（３：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．９８
（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，
１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１
Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ）；
ＦＡＢ mass spectrum，ｍ／ｅ３１０（Ｍ＋１，calcd
for Ｃ15Ｈ19Ｓ2 Ｏ2 Ｎ，３１０）．
【０２１２】工程Ｅ ２−（４−ブロモメチルフェニ
ル）３−ｔ−ブチルスルホンアミドチオフェン（スキー
ムII−７，化合物７ｆ，Ｙ＝Ｓ） 乾燥ＣＣｌ4 （２．５ml）中窒素下での工程Ｄの生成物
（２０１mg，０．６５１mmol）の溶液にＮＢＳ（１３０
mg，０．７３０mmol）と触媒量のＡＩＢＮを加えた。反
応混合物を還流した（１１０℃）。５時間後、反応系を
室温にまで冷却し、不溶性サクシンイミドを濾過によっ
て除去した。溶媒をエーテル／酢酸エチルに置き換え、
水（２回）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し
濾過した。溶媒を除去し粗反応生成物を真空で徹底的に
乾燥した。工程Ｆ ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔３−
（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−２−チエニル〕フ
ェニル〕メチル〕キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（化
合物９ｂ、スキームII−９、ここでＸ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −
Ｘ4 ＝−Ｓ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ 2 ＮＨｔ
Ｂｕ） 窒素下乾燥ＤＭＦ中実施例１の生成物、２−ブチル−６
−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オンに、ＮａＨを加
えた。反応系を３０分間攪拌した。これに乾燥ＤＭＦ中
工程Ｅの粗生成物の溶液を加えた。約５時間後飽和ＮＨ
4 Ｃｌ溶液で反応を停止させた。ＤＭＦをエーテル／酢
酸エチルに置き換え、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、不溶性塩
を濾過によって除去した。生成物をシリカカラム上のフ
ラッシュクロマトグラフィによって精製した。工程Ｇ ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔３−
（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−２−チエニル〕フ
ェニル〕メチル〕キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（化
合物９ｂ、スキームII−９、ここでＸ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −
Ｘ4 ＝−Ｓ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ 2 ＮＨＣ
ＯＰｈ） パート１：工程Ｆの乾燥生成物にアニソール（２滴）と
ＴＦＡを加え、反応系をを一晩攪拌した。翌日ＴＦＡを
除去し、反応系は深紅色になった。生成物はシリカカラ
ム状のフラッシュクロマトグラフィによって精製出来、
溶媒を除去して第一のスルホンアミドを得た。 パート２：ベンゾイルクロライドによるアシル化は実施
例２５の工程Ｅ、パート２にて用いられた方法にしたが
って行われた。
【０２１３】実施例２７ ５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−４−〔〔４
−〔３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−２−チエ
ニル〕フェニル〕メチル〕２，４−ジヒドロ−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−オン（第Ｖ表の化合物
２０） 工程Ａ ５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−４
−〔〔４−〔３−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−
２−チエニル〕フェニル〕メチル〕２，４−ジヒドロ−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン 窒素下乾燥ＤＭＦ（１ml）中実施例１７の生成物５−ブ
チル−２−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの溶液に
ＮａＨ（１６．０mg，０．４００mmol）を加えた。反応
系を３０分間攪拌した。反応系はピンク色に変わった。
これに乾燥ＤＭＦ（１．５ml）中実施例２６、工程Ｅの
生成物（０．４１５mmol，粗物質）の溶液を加えた。５
時間後、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で反応を停止させた。ＤＭ
Ｆを酢酸エチルで置き換え、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、
濾過により不溶性の塩を除去した。生成物をＨｅｘ／Ｅ
ｔＯＡｃ（２：１）を用いるシリカカラム上フラッシュ
クロマトグラフィで精製し、所望の生成物１２０mg（５
２％２ステップ）を得た。Ｒｆ＝０．２９（２：１酢酸
エチル／ヘキサン） ＦＡＢ mass spectrum，ｍ／ｅ５５９．３（Ｍ＋１，ca
lcd for Ｃ27Ｈ31Ｓ2 Ｏ3 Ｎ4 Ｃｌ ５５９．５）． 1 Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ０．８９
（ｔ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．
４１（sextet，２Ｈ），１．５８−１．６２（quintet
，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２
Ｈ），７．３９−７．６６（ｍ，１０Ｈ）．工程Ｂ ５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−４
−〔〔４−〔３−スルホンアミド−２−チエニル〕フェ
ニル〕メチル〕２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリア
ゾール−３−オンの製造 工程Ａの乾燥生成物（６０mg，０．１１mmol）にアニソ
ール（２滴）とＴＦＡ（２ml）を加え、反応系を２日間
攪拌した。反応系は深紅色になった。ＴＦＡを除去し、
生成物をＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ（８０：１
０：１）を用いシリカカラムを通して溶出させることに
よって精製し、所望の生成物４．８２mg（８７％）を白
色固体としてとして得た。Ｒｆ＝０．７０（４０：１
０：１ ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ）工程Ｃ ５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−４
−〔〔４−〔３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−
２−チエニル〕フェニル〕メチル〕−２，４−ジヒドロ
−１，２，４−トリアゾール−３−オンの製造 乾燥ピリジン（０．５ml）中工程Ｂの生成物（２１．０
mg，０．０４２mmol）にベンゾイルクロライド（５０μ
l ，０．４３mmol）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。
１．５時間後フラスコの壁面を追加のピリジン１mlです
すぎ、反応系をさらに３０分間攪拌した。反応系を濃縮
し、それからＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し１０％クエン酸（２
回）及び水で洗浄した。ＭｇＳＯ4 上で乾燥し濾過し溶
媒を除去した。生成物をＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4
ＯＨ（８０：１０：１）を用いるシリカカラム上フラッ
シュクロマトグラフィで精製した。精製により標題化合
物２１．２mg（８３％）を得た。Ｒｆ＝０．３９（４
０：１０：１ ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ） ＦＡＢ mass spectrum，ｍ／ｅ６２９．６（Ｍ＋Ｎａ，
calcd for Ｃ30Ｈ27Ｓ2Ｏ4 ＯＨ）．ＦＡＢ mass spect
rum，ｍ／ｅ６２９．６（Ｍ＋Ｎａ，calcd forＣ30Ｈ27
Ｓ2 Ｏ4 Ｎ4 Ｃｌ ６２９．５）． 1 Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．８８
（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．４０（sextet，２Ｈ），
１．５９−１．６４（quintet ，２Ｈ），２．５６
（ｔ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．
６３（ｍ，１５Ｈ）．
【０２１４】実施例２８ ２−（２−クロロフェニル）−５−ブチル−４−〔〔４
−〔３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニルスルホンアミ
ド−２−チエニル〕フェニル〕メチル〕２，４−ジヒド
ロ−１，２，４−トリアゾール−３−オン 乾燥ピリジン（０．５ml）中実施例２７、工程Ｂの生成
物（２０．８mg，０．０４１mmol）にシクロプロパンカ
ルボニルクロライド（３８μl ，０．４１mmol）及び触
媒量のＤＭＡＰを加えた。３時間後、フラスコの側面を
追加のピリジン（１ml）ですすぎ、反応系をさらに２時
間攪拌した。反応系をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し１０％クエ
ン酸（２回）及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し濾
過しそして溶媒を除去した。生成物をＣＨＣｌ3 ／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ（８０：１０：１）を用いるシリカカ
ラム上フラッシュクロマトグラフィで精製した。精製に
より標題化合物１６．５mg（７１％）を得た。Ｒｆ＝
０．５２（４０：１０：１ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ
4 ＯＨ） ＦＡＢ mass spectrum，ｍ／ｅ５７１．３（Ｍ＋１，cl
acd for Ｃ27Ｈ27Ｓ2 Ｏ4 Ｎ4 Ｃｌ ５７１．５）． 1 Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ０．６８
−０．７５（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），１．
３４−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．６３
（ｍ，２Ｈ），２．６０（quintet ，２Ｈ），５．０５
（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．
６３（ｍ，８Ｈ）．
【０２１５】実施例２９ 構造II−ｄ，スキームII−１１の化合物の製造のための
代表的方法 工程１ ２−フェニル−５−（ｔ−ブチルスルホンアミ
ド）チオフェンの製造（スキームII−１１，化合物１１
ａ，Ｒ 12 ＝（ＣＨ 2 ） 4 ＣＨ 3 ） 窒素下−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ中２−（ｔ−ブチ
ルスルホンアミド）−チオフェン（３．４２ｇ，１５．
６mmol）の溶液に、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１５．６
ml，２．５当量）を加えた。反応系を３．５時間で−２
０℃にまで温めた。−２０℃での更なる時間攪拌の後、
ヨードペンタン（２．４ml，１．２当量）を加えた。氷
浴を取り除き、反応系を室温で一晩攪拌した。翌日、飽
和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応を停止させ、ＴＨＦを真空で除
去した。残渣をエーテル／酢酸エチルで抽出し水及び食
塩水で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し
真空で濃縮した。反応物をヘキサン／酢酸エチル（１
５：１）で溶出するシリカカラム上のフラッシュクロマ
トグラフィで精製した。溶媒の除去により、標題化合物
２．７２ｇ（６０％）を黄色油状物として得た。ＲＦ＝
０．４（６：１ヘキサン／酢酸エチル）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．９１
（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｍ，
４Ｈ），１．６８（ｂｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２
Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），
７．４１（ｄ，１Ｈ）．
【０２１６】次の表は上述の方法を用いて製造される追
加の化合物（１１ａ、スキームII−１１）を掲げたもの
である。上述の方法からの如何なるヴァリエーションも
コメント欄に述べられている。
【化１１３】 ＊高場ＮＭＲスペクトルおよびＦＡＢ質量スペクトルは
割り当てられた構造に一致する。 ＃収率は回収された出発原料に基づいている。 ＠１．５Ｍ ＬＤＡ溶液がＮ−ＢｕＬｉのかわりとされ
た。 ↑ＭＰＬＣ精製は必要であった。
【０２１７】工程２ ボロニック酸誘導体１１ｂ（スキ
ームII−１１，化合物１１ｂ，Ｒ12＝（ＣＨ 2 ） 4 ＣＨ
3 ） −７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（１５ml）中２−ペンチ
ル−５−（ｔ−ブチル−スルホンアミド）チオフェン
（２．５０ｇ，８．６５mmol）の溶液に、２．５Ｍ ｎ
−ＢｕＬｉ（８．７ml，２．５当量）を加えた。混合物
を４時間で室温にまで温め、さらに３０分間攪拌した。
混合物を−６０℃にまで再度冷却し、トリイソプロピル
ボレート（３．０ml、１．５当量）を加えた。氷浴を取
り除き、混合物を室温で一晩攪拌した。翌日、２Ｎ Ｈ
Ｃｌ（３ml）で反応を停止させ、得られた混合物を３０
分間攪拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エ
チル中に入れた。有機部分を水及び食塩水で洗浄しＭｇ
ＳＯ4 上で乾燥した。溶媒の除去により標題化合物３．
２ｇ（粗物質）を濁黄油状物として得た。工程３ ４−〔（４−ヒドロキシメチル）フェニル〕−
２−ペンチル−５−（ｔ−ブチルスルホンアミド）チオ
フェン（スキームII−１１，化合物１１ｃ，Ｒ12 ＝（Ｃ
Ｈ 2 ） 4 ＣＨ 3 ） トルエン（６０ml）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１７ml）中工
程Ａからの生成物（３．２ｇ，粗物質）の溶液に、エタ
ノール（１５ml）中４−ブロモベンジルアルコール
（４．８５ｇ，３当量）を加えた。この混合物にＰｄ
（ＰＰｈ3 ）4 （３００mg，３mol ％）を加えた。反応
系を室温まで冷却しエーテル／酢酸エチルで抽出した。
反応系を窒素下での４時間還流で攪拌し、無水ＭｇＳＯ
4 上で乾燥し真空で濃縮した。生成物をヘキサン／酢酸
エチル（２：１）で溶出するシリカカラムフラッシュク
ロマトグラフィで精製した。溶媒の除去で、標題化合物
１．９７ｇ（５８％）を微黄色固体として得た。Ｒｆ＝
０．２４（２：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）．1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．９１
（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，
４Ｈ），１．６７（ｂｍ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２
Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），
６．７７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６
０（ｄ，２Ｈ）．工程４ ４−〔（４−ブロモメチル）フェニル〕−２−
ペンチル−５−（ｔ−ブチルスルホンアミド）チオフェ
ン（スキームII−１１，化合物１１ｄ，Ｒ12＝（ＣＨ
2 ） 4 ＣＨ 3 ）の製造 無水ＣＣｌ4 （４ml）及びＣＨ2 Ｃｌ2 （４ml）中工程
Ｂの生成物（４９．３mg，１．２５mmol）の溶液にＰＢ
ｒ3 （０．０７８ml，０．６６当量）を加えた。室温で
１時間の攪拌の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＣ
ｌ4 から数回剥いて残留しているＨＢｒを除去した。生
成物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリ
カカラムフラッシュクロマトグラフィで精製した。溶媒
を除去して標題化合物４７３mg（８３％）を微黄色固体
として得た。Ｒｆ＝０．７２（２：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯ
Ａｃ）．1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．９０
（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，
４Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２
Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），
６．７７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５
９（ｄ，２Ｈ）．
【０２１８】次の表は上述の方法を用いて製造される追
加の化合物（１１ｄ、スキームII−１１）を掲げたもの
である。上述の方法からの如何なるヴァリエーションも
コメント欄に述べられている。
【化１１４】 ＊高場ＮＭＲスペクトラムおよびＦＡＢ質量スペクトル
は割り当てられた構造に一致する。 ＃パラジウム触媒カップリングは溶媒として無水ＤＭ
Ｆ、塩基としてＮＥｔ3 を用いて行われた。 ＠パラジウムカップリング（工程Ｂ）において４−ブロ
モトルエンは４−ブロモベンジルアルコールの代わりと
され、ＮＢＳブロミネーションは対応するブロマイドを
調製するために用いられた。
【０２１９】実施例３０５−ブチル−２−（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベ
ンゾイルスルホンアミド）−５−メチル−３−チエニ
ル〕フェニル〕メチル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−オン（第Ｖ表の化合物
２８） 標題化合物を、５−ブチル−２−（２−クロロフェニ
ル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オンの代わりに５−ブチル−２−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−オンに置き換え且つ実
施例２７の工程Ａ乃至Ｃに記載された方法を用いて、化
合物１１ｄ（Ｒ12＝ＣＨ3 ）から製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ０．８７
（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｍ，
２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ，２
Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），
６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．２
９（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５６−
７．６７（comp ｍ，５Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），
７．８１（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）．
【０２２０】実施例３１ ５−ブチル−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）−５−エチル−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕
−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−オン（第Ｖ表の化合物２９） 標題化合物を実施例３０に記載された方法を用いて、化
合物１１ｄ（Ｒ12＝ＣＨ2 ＣＨ3 ）から製造された。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．８０
（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，
３Ｈ），１．５１（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｔ，２
Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），
６．６３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｄ，２Ｈ），７．
１６（ｂｄ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３８
−７．５１（comp ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，１
Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２２１】実施例３２ ５−ブチル−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル〕フェニル〕メ
チル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−オン（第Ｖ表の化合物３０） 標題化合物を実施例３０に記載された方法を用いて、化
合物１１ｄ（Ｒ12＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 ）から製造され
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ０．８６
（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｍ，
３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２
Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ）
４．９５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２
２（ｄ，４Ｈ），７．３８−７．６１（comp ｍ，５
Ｈ），７．７２（ｄｄ，４Ｈ），
【０２２２】実施例３３ ５−ブチル−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）−５−ｎ−ブチル−３−チエニル〕フェニル〕メチ
ル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン（第Ｖ表の化合物３１） 標題化合物を実施例３０に記載された方法を用いて、化
合物１１ｄ（Ｒ12＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ）から製造され
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ０．８７
（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．
８１（comp ｍ，８Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），２．
８８（ｔ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８７
（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，
２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｂｄ，４
Ｈ），７．７０−７．８２（comp ｍ，２Ｈ），７．８
８（ｄ，１Ｈ）．
【０２２３】実施例３４ ５−ブチル−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）−５−イソブチル−３−チエニル〕フェニル〕メチ
ル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン（第Ｖ表の化合物３３） 標題化合物を実施例３０に記載された方法を用いて、化
合物１１ｄ（Ｒ12＝ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）から製造
された。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ０．８７
（ｔ，３Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｍ，
２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２
Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．７３（ｄ，２Ｈ），
５．００（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．２
７（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．４７
（ｄ，３Ｈ），７．５８（ｂｄ，３Ｈ），７．７０−
７．８２（comp ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）．
【０２２４】実施例３５ ５−ブチル−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）−５−ペンチル−３−チエニル〕フェニル〕メチ
ル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン（第Ｖ表の化合物３２） 標題化合物を実施例３０に記載された方法を用いて、化
合物１１ｄ（Ｒ12＝（ＣＨ2 ）4 ＣＨ3 ）から製造され
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ０．８２
−０．９５（comp ｍ，６Ｈ），１．２１−１．５１
（comp ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１
（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，
２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１
Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），
７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｂｄ，４Ｈ），７．
７０−７．８２（comp ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１
Ｈ）．
【０２２５】実施例３６ ２−プロピル−６−（３−Ｎ−エチルウレア）−３−
〔〔４−（Ｎ−ブチルオキシ−カルボニルスルホンアミ
ド）−５−プロピル−３−チエニル〕フェニル〕メチ
ル〕キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（第Ｖ表の化合物
４６） 標題化合物を、−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −が−ＣＨ＝
ＣＲ12−Ｓ−ＣＺ＝であり、Ｚ＝ＳＯ2 ＮＨ2 、Ｒ12＝
プロピルそしてＲ21がＥｔであるスキームII−１８の化
合物１８ｃから製造された。乾燥ピリジン（１．０ml）
中１８ｃ（３２mg，０．０５６mmol）の溶液に、室温で
ｎ−ブチルクロロフォルメート（０．１ml，０．７８mm
ol）を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を１Ｎ
ＨＣｌで希釈し酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無
水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空で蒸発させ残渣をシリ
カゲルクロマトトロンプレート（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯ
Ｈ４０：１）で精製し標題化合物３８mg（１００％）を
無色のガラス体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ０．６２
（ｔ，３Ｈ），０．７２−０．９３（comp ｍ，６
Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），
１．２２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６８（comp
ｍ，４Ｈ），２．５７（ｑ，４Ｈ），３．０３（ｑ，２
Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），
６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．２
２（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｌ，１Ｈ），７．８１
（ｓ，２Ｈ）．
【０２２６】実施例３７ ２−プロピル−６−（Ｎ−ベンゾアミド）−３−〔〔４
−〔２−（Ｎ−シクロプロピルカルボニルスルホンアミ
ド）−５−イソブチル−３−チエニル〕フェニル〕メチ
ル〕キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（第VII 表の化合
物４２） 標題化合物を、−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −が−ＣＨ＝
ＣＲ12−Ｓ−ＣＺ＝であり、Ｚ＝ＳＯ2 ＮＨ2 、Ｒ12＝
イソブチルそしてＲ21がＰｈである化合物１７ｅから、
スキームII−１７記載の方法大系をもちいて製造され
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．６２
−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．０８（comp
ｍ，１１Ｈ），１．５５−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．
５６（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），４．９７
（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，
２Ｈ），７．５６−７．７１（comp ｍ，５Ｈ），７．
６９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．４０
（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，１Ｈ），９．６１（ｂ
ｓ，１Ｈ）．
【０２２７】実施例３８ ２−プロピル−６−（Ｎ−ベンゾアミド）−３−〔〔４
−〔２−（Ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミ
ド）−５−イソブチル−３−チエニル〕フェニル〕メチ
ル〕キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（第VII 表の化合
物４３） 標題化合物を、−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −が−ＣＨ＝
ＣＲ12−Ｓ−ＣＺ＝であり、Ｚ＝ＳＯ2 ＮＨ2 、Ｒ12＝
イソブチルそしてＲ21がＰｈである化合物１７ｅから、
スキームII−１７記載の方法大系をもちいて製造され
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．７８
−０．８８（comp ｍ，６Ｈ），０．９３（ｄ，６
Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），
１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．５
０（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），４．１１
（ｔ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，
１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２
Ｈ），７．４１−７．５９（comp ｍ，３Ｈ），７．６
８（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ
ｄ，１Ｈ），．９．６１（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２２８】実施例３９ ２−プロピル−６−（３−Ｎ−エチルウレア）−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−メトキシエトキシカルボニルスル
ホンアミド）−５−プロピル−３−チエニル〕フェニ
ル〕メチル〕キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（第VII
表の化合物４８） 標題化合物を、−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −が−ＣＨ＝
ＣＲ12−Ｓ−ＣＺ＝であり、Ｚ＝ＳＯ2 ＮＨ2 、Ｒ12＝
プロピルそしてＲ21がエチルであるスキームII−１８の
化合物１８ｃから製造された。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ０．７２
−０．８６（comp ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，３
Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ），
３．０４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．９
１（ｔ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．５２
（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，
２Ｈ），７．３９（ｌ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２
Ｈ）．テトラゾール環上のトリチル基の脱保護 ＭｅＯＨ中のトリチル保護された生成物の溶液に２Ｎ
ＨＣｌの触媒量を加えた。約１時間後、溶媒を除去しＥ
ｔ2 Ｏで摩砕された生成物は遊離テトラゾールとなる。
【０２２９】第Ｖ−VII 表に示された化合物は上記の概
略された方法を用いて製造されることができる。
【化１１５】
【化１１６】
【化１１７】
【化１１８】
【化１１９】
【化１２０】
【化１２１】
【化１２２】
【化１２３】
【化１２４】
【化１２５】
【化１２６】 上記表においてmethyl＝メチル、ethyl ＝エチル、ｎ−
butyl ＝ｎブチル、ｎ−propyl＝ｎプロピル、isobutyl
＝イソブチル、１Ｈ−tetrazol−５−yl＝１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル、furyl ＝フリル、Ｂｚ＝ベンジル、
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、Ｂｏｚ＝ベンゾイル、Ｂｕ＝ｎ
ブチル、Ｐｎ＝ｎペンチル、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチ
ル、Ｐｈ＝フェニルを表わす。
【０２３０】 組成物実施例 本願発明の化合物を含有する典型的な医薬組成物 Ａ．カプセル当たり５０mgの活性成分を含有する乾燥充填カプセル剤 活性成分 カプセル当たりの量（mg） ２−ブチル−６−メチル−３− ５０ 〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−４−チエニル〕フェニル〕 −メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン ラクトース １４９ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル（サイズNo. １） ２００ ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔３−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−４−チエニル〕フェニル〕
−メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オンをNo. ６０粉
末に圧縮し、この粉末の上にラクトース及びステアリン
酸マグネシウムをNo. ６０ブロッティングクロスに通過
させる。合わせた活性成分を約１０分間混合し、No. １
乾燥ゼラチンカプセル剤に調合する。 Ｂ．錠剤 典型的な錠剤は２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−
〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−チエニ
ル〕フェニル〕−メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ン（２５mg）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２m
g）、微晶質セルロース（８２mg）及びステアリン酸マ
グネシウム（１mg）を含有する。 Ｃ．混合錠剤 典型的な混合錠剤は、例えばヒドロクロロチアジドの如
き利尿薬（２５mg）、２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−チエニル〕フェニル〕−メチル〕キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン（５０mg）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ
（８２mg）、微晶質セルロース（８２mg）及びステアリ
ン酸マグネシウム（１mg）を含有する。 Ｄ．坐剤 直腸投与に対する典型的な坐薬組成物は２−ブチル−６
−メチル−３−〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−チエニル〕フェニル〕−メチル〕キナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０８−１．０mg）、二
ナトリウムカルシウムエデテート（０．２５−０．５m
g）、及びポリエチレングリコール（７７５−１６００m
g）を含有する。他の坐薬組成物は、例えば、二ナトリ
ウムカルシウムエデテートの代わりにブチルヒドロキシ
トルエン（０．０４−０．０８mg）、ポリエチレングリ
コールの代わりにSuppocire L、Wecobee FS、 Wecobee M、
Witesols等の如き硬化植物油（６７５−１４００mg）を
使用して製造される。更にこれらの坐薬組成物は、別の
抗高血圧薬及び／または利尿薬及び／またはアンギオテ
ンシン変換酵素阻害薬及び／またはカルシウムチャンネ
ル遮断薬の如き他の活性成分を、例えば前記Ｃに記載し
た様な製薬的有効量で含むこともできる。 Ｅ．注射剤 典型的な注射可能組成物は２−ブチル−６−メチル−３
−〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−チエニル〕フェニル〕−メチル〕キナゾリン−４
（３Ｈ）−オンりん酸ナトリウムニ塩基性無水物（１
１．４mg）、ベンジルアルコール（０．０１ml）及び注
射用水（１．０ml）を含有する。このような注射可能組
成物は、別の抗高血圧薬及び／または利尿薬及び／また
はアンギオテンシン変換酵素阻害薬及び／またはカルシ
ウムチャンネル遮断薬の如き他の活性成分を製薬的有効
量で含むこともできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １１８ Ｚ (72)発明者 ナンシー ケヴィン アメリカ合衆国，07013 ニュージャーシ ィ，クリフトン，スプリングデイル アヴ ェニュー 28 (72)発明者 ラルフ エー．リヴェロ アメリカ合衆国，07724 ニュージャーシ ィ，ティントン フォールズ，コロンビア ドライヴ 49 (72)発明者 トマズ ダブリュ．グリンカ アメリカ合衆国，07076 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ，タッセル レ ーン 125 (56)参考文献 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造式Ｉの化合物またはその医薬的
    に許容し得る塩： 【化１】 ｛上記式中、 複素環は以下に定義されるものである： 【化２】 上記各式中、 Ｒ1 は： （ａ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ア
    ルケニルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニルであり、そ
    れぞれ非置換であるか、または i) 下記に定義するアリール、 ii) （Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iv) ＯＨ、 V) ＮＨ2 、 vi) ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vii) Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 viii) ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、 ix) ＣＦ3 、 x) ＣＯＯＲ2 、または xi) ＳＯ2 ＮＨＲ2a からなる群より選ばれる置換基で置換されている； （ｂ）アリール（アリールはフェニルまたはナフチルと
    して定義され、非置換であるか、または i) Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、 ii) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 iii) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、 iv) ＮＯ2 、 V) ＣＦ3 、 vi) ＳＯ2 ＮＲ2aＲ2a、 vii) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、 viii) ヒドロキシ、 ix) アミノ、 x) （Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、または xi) （Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニル からなる群より選ばれる１個または２個の置換基で置換
    されている）； （ｃ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ
    からなる群より選ばれる１個または２個の環員を含むこ
    とができる５員または６員の複素式芳香族部分として定
    義され、該ヘテロアリールは非置換であるか、または i) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦ、 ii) ＯＨ、 iii) ＳＨ、 iv) ＮＯ2 、 V) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi) （Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルケニル、 vii) （Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルキニル、 viii) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、または ix) ＣＦ3 、 からなる群より選ばれる置換基でモノまたはジ置換され
    ている）；または （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキルであり； Ｅは： （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）n （ＣＨ2 ）s −、または （ｃ）−Ｏ−であり； ｎは０乃至２であり； ｓは０乃至５であり； Ｊ1 は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、（ｂ）Ｊ1 とＬは一緒に
    結合してＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bで置換された６個
    の炭素原子を有する芳香族環を形成しているか、または
    （ｃ）Ｊ1 とＬは一緒に結合して、Ｊ1 以外の位置に１
    個の窒素原子を有し、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ8bで置換され
    た６員芳香族環を形成しており； Ｋ1 は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、（ｂ）Ｋ1 とＬは一緒に
    結合してＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bで置換された６個
    の炭素原子を有する芳香族環を形成しているか、または
    （ｃ）Ｋ1 とＬは一緒に結合して、１個の窒素原子を有
    し、炭素原子上でＲ7a、Ｒ8aおよびＲ8bで置換された６
    員芳香族環を形成しており； ａ1 またはｂ1 の一方は構造式Ｉａ中の二重結合であ
    り、但しＪ1 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはｂ1 は二重
    結合であり、Ｋ1 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはａ1 は
    二重結合であり； Ｌは場合により１個の窒素原子を含む上記の６員縮合芳
    香環の結合位置であり； Ｊ2 は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）−Ｃ
    （Ｒ17）−であり； Ｋ2 は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）−Ｃ
    （Ｒ17）−であるが、Ｊ2 及びＫ2 の一方のみが−Ｃ
    （＝Ｍ）−であり； ａ2 またはｂ2 の一方は構造式Ｉｃ中の二重結合であ
    り、但しＪ2 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはｂ2 は二重
    結合であり、Ｋ2 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはａ2 は
    二重結合であり； ＭはＯ、ＳまたはＮＲ15であり； Ｒ2 は： （ａ）Ｈ、または （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり； Ｒ2aは： （ａ）Ｒ2 、 （ｂ）ＣＨ2 −アリール、または （ｃ）アリールであり； Ｒ2bは： （ａ）Ｒ2a、または （ｂ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルであり； Ｒ2cは： （ａ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｂ）−ＣＯ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）−ＳＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｄ）−ＣＯ−（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｅ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキ
    ル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）−ＣＯ−ポリフルオロアリール、 （ｈ）−ＣＯ−（２−または３−チエニル） （ｉ）−ＳＯ2 −（２−または３−チエニル） （ｊ）−ＣＯ−（２−、３−または４−ピリジル） （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｌ）−ＣＯＮ〔（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル〕2 、 （ｍ）−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、または （ｎ）−ＣＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキルであ
    り； Ｒ7aとＲ7bは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、−（Ｃ2 −Ｃ6 ）
    −アルケニルまたは−（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｄ）ＣＦ3 、または （ｅ）Ｒ7aとＲ7bとが隣接する炭素原子に結合している
    ときは、それらは一緒になってフェニル環を形成してお
    り； Ｒ8aとＲ8bは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル （ｄ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであって、非置換で
    あるか、−ＣＯＮ（Ｒ2a）2 、−ヘテロアリール、−Ｓ
    （Ｏ）x −Ｒ21、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮ
    ＨＳＯ2 Ｒ21、−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ
    2 ＮＨＣＯＲ21、−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、−ＰＯ（Ｏ
    Ｒ2a）2 、−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、
    −ＯＨ、−ＮＨ2 、グアニジノ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
    ルコキシ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、−（Ｃ1
    −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ジアル
    キルアミノ、−ＣＯＯＲ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、−Ｏ−Ｃ
    ＯＲ2a、アリール、または 【化３】 からなる群より選ばれる置換基で置換されている； （ｅ）−ＣＯ−アリール、 （ｆ）−（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｈ）−ＯＨ、 （ｉ）−ＯＲ21、 （ｊ）−ＳＨ、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｌ）−ＣＯＲ2a、 （ｍ）−ＣＯ2 Ｈ、 （ｎ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｏ）−ＮＲ2aＲ21、 （ｐ）−ＮＲ2aＣＯＲ21、 （ｑ）−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、 （ｒ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｓ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｔ）−ＮＯ2 、 （ｕ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｖ）−ＣＯＮＲ2aＲ21、 （ｗ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル、 （ｘ）−ＣＯＯＲ2 、 （ｙ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｚ）−Ｎ（Ｒ2a）ＳＯ2 Ｒ21、 （ａａ）−ＮＲ2aＣＯＮＲ2bＲ21、 （ｂｂ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ2a、 （ｃｃ）−アリール、 （ｄｄ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｅｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｆｆ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ21、 （ｇｇ）−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ21、 （ｈｈ）−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、 （ｉｉ）−テトラゾール−５−イル、 （ｊｊ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｋｋ）−ＳＯ2 ＮＨＣＮ、または （ｌｌ）−ヘテロアリール； 【化４】 であり； −Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −は： （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−、 （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−、 （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−、または （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−であり； Ｙは： Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2 であり； Ｒ9 とＲ10は独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アシルオキシ、 （ｆ）（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｇ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ2a、 （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｊ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−アリール、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｎ）ＮＲ2aＲ2a、 （ｑ）ＣＦ3 、 （ｒ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｓ）フリル、 （ｔ）アリール（アリールはフェニルまたはナフチルで
    あり、非置換であるか、またはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキ
    シ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、
    ＯＨ、ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、
    −Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＣＯ2 Ｈ、ま
    たは−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルからなる群よ
    り選ばれる１個または２個の置換基で置換されている）
    であるか、または （ｕ）Ｒ9 とＲ10とが隣接する炭素原子に結合している
    ときは、それらは一緒になってアリール環を形成してお
    り； Ｒ11とＲ12は独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）ＮＨ2 、 （ｅ）ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 （ｆ）Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 （ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｈ）ＣＦ3 、 （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキル、 （ｊ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、または （ｋ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルであるか、 （ｌ）Ｒ11とＲ12とが隣接する炭素原子に結合している
    ときは、それらは一緒になってアリール環を形成してお
    り； （ｍ）（ＣＨ2 ）n Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｎ）（ＣＨ2 ）s Ｏ（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 、 （ｏ）（ＣＨ2 ）Ｎ（Ｒ2a）2 、 （ｐ）（ＣＨ2 ）n Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 Ｘ、 （ｑ）（ＣＨ2 ）n Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 ＣＨ2 、 （ｒ）ＣＨ（ＯＲ2a）〔（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキル〕、 （ｓ）ＣＨＯ、 （ｔ）ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｕ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2a、 （ｖ）ＣＨ2 ＣＲ2a＝Ｃ（Ｒ2a）2 、 （ｗ）（ＣＨ2 ）n ＮＣＯＲ2a、 （ｘ）（ＣＨ2 ）n アリール、または （ｙ）ＣＨ（Ｒ2a）2 であり； Ｚは： （ａ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｂ）−ＳＯ3 Ｒ13、 （ｃ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ13）2 、 （ｅ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ13、 （ｇ）−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ2a）−ＰＯ（ＯＲ13）2 、 （ｈ）ＣＮ、 （ｉ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール（ヘテロアリール
    は、非置換であるか、またはＯ、Ｎ、Ｓからなる群より
    選ばれる１乃至３個の複素原子を含むことができるモノ
    置換またはジ置換の５員または６員の芳香族環であり、
    置換基は：−ＯＨ、−ＳＨ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
    ル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −（Ｃ
    1 −Ｃ4 ）−アルキル、ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキル〕および−Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキ
    ル〕2 からなる群より選ばれる）、 （ｊ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｋ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ14、 （ｌ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ14、 （ｍ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ14、 （ｎ）−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ14、 （ｏ）−ＮＨＳＯ2 ＮＨＣＯ−Ｒ14、 （ｐ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2 −Ｒ14、 【化５】 であり； Ｒ13はＨ、または−Ｃ（Ｒ2a）Ｈ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ
    2aであり； Ｒ14は （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、または （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキルであって、非置換であ
    るか、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコ
    キシ、−Ｓ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＣＦ3 、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＨ2 、−Ｎ〔（Ｃ1 −
    Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＰＯ3 ＨまたはＰＯ（ＯＨ）
    （Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキル）からなる群より選ば
    れる置換基で置換されている）； （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルコキシ、 （ｆ）（ＣＨ2 ）n Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｇ）（ＣＨ2 ）s Ｏ（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 、または （ｈ）ＣＨ（Ｒ2a）2 ； （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−ポリフルオロアルキル、または （ｊ）−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり； Ｒ15は （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール（アリールは非置換であるか、またはＣ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＯ2 、−ＣＦ3、−Ｓ
    Ｏ2 ＮＲ2 Ｒ2a、−Ｓ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−
    ＯＨ、−ＮＨ2 、（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル〕、
    （Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニルからなる群より選ばれる１
    個または２個の置換基で置換されている）； （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ア
    ルケニルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニルであり、そ
    れぞれ非置換であるか、またはアリール、（Ｃ3−Ｃ
    7 ）−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、
    −ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、−Ｎ
    〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＮＨ−ＳＯ2
    Ｒ2a、−ＣＯＯＲ2a、−ＳＯ2 ＮＨＲ2aからなる群より
    選ばれる１個または２個の置換基で置換されている）；
    または （ｄ）非置換であるか、またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群よ
    り選ばれる１個または２個の複素原子を含むことができ
    るモノ置換またはジ置換の５員または６員芳香族環であ
    り、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
    ル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキルオキシ、−ＣＦ3 、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＮＯ2 からなる群より選ばれ； Ｒ16は （ａ）（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル、 （ｂ）置換（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキルであって、置換基
    は： （１）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （２）ヒドロキシ、 （３）（Ｃ1 −Ｃ10）−アルコキシ、 （４）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシカルボニル、 （５）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アシルオキシ、 （６）（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル、 （７）アリール、 （８）置換アリール（置換基はＶおよびＷである）、 （９）（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n 、 （10）（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）n 、 （11）フェニル−Ｓ（Ｏ）n 、 （12）置換フェニル−Ｓ（Ｏ）n （置換基はＶおよびＷ
    である）、 （13）オキソ、 （14）カルボキシ、 （15）ＮＲ2aＲ2a、または （16）（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキルアミノカルボニルからな
    る群より選ばれる１個または２個の置換基である； （ｃ）ポリフルオロ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｄ）（Ｃ2 −Ｃ10）−アルケニル、 （ｅ）（Ｃ2 −Ｃ10）−アルキニル、 （ｆ）（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル、 （ｇ）置換（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキルであり、置
    換基は： （１）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、または （２）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシから選ばれる； （ｈ）アリール、 （ｉ）置換アリール（置換基はＶおよびＷである）、 （ｊ）アリール−（ＣＨ2 ）r −（Ｍ1 ）z −（ＣＨ
    2 ）t −、 （ｋ）置換アリール−（ＣＨ2 ）r −（Ｍ1 ）z −（Ｃ
    Ｈ2 ）t −（アリール基はＶおよびＷで置換されてい
    る）、 【化６】 （ｑ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 Ｒ21、 （ｒ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯ
    Ｒ21、 （ｓ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＯＲ
    21、 （ｔ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＣＯＮＲ
    2aＲ2a、 （ｕ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ
    2 Ｒ21、 （ｖ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＮＲ
    4 Ｒ21、または （ｗ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
    Ｒ21Ｒ2aであり； ＶとＷはそれぞれ独立的に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n 、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ2 、 （ｈ）−ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アシル−ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｊ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｋ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−カルボニル、 （ｌ）ＣＦ3 、 （ｍ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （ｎ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｏ）カルボキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｐ）−テトラゾール−５−イル、 （ｑ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 、または （ｒ）アリールから選ばれ； Ｍ1 はＭまたは−Ｃ（Ｏ）−であり； ｚは０または１であり； ｒおよびｔは０乃至２であり； Ｒ17とＲ18はそれぞれ独立して： （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルであって、非置換であ
    るか、−ＯＨ、−ＮＨ2、グアニジノ、−（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルコキシ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、
    −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）
    −ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、
    −Ｏ−ＣＯＲ2a、ＣＦ3 からなる群より選ばれる置換基
    で置換されている； （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルケニル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｈ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉ）−ＯＨ、 （ｊ）−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｋ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル、 （ｌ）−ＳＨ、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｎ）−ＣＨＯ、 （ｏ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｐ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｑ）−ＮＨ2 （ｒ）−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 （ｓ）−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 （ｔ）−ＮＨＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｕ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｖ）−ＣＨ2 ＯＣＯＲ2a、 （ｗ）−ＮＨ−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｘ）１個の窒素原子並びに場合によりＮ、Ｏ、または
    Ｓから選ばれる他の１個の複素原子を含む５員または６
    員の飽和複素環、例えばピロリジン、モルホリン、また
    はピペラジン、 （ｙ）アリール、 （ｚ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、ま
    たはＳからなる群より選ばれる１個または２個の複素原
    子を含む５員または６員の芳香族環である）、 （ａａ）テトラゾール−５−イル、 （ｂｂ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 Ｒ21、 （ｃｃ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＲ
    21、 （ｄｄ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＯ
    Ｒ21、 （ｅｅ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＣＯＮＲ2aＲ
    2a、 （ｆｆ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕Ｎ（Ｒ2 ）Ｓ
    Ｏ2 Ｒ21、 （ｇｇ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＮ
    Ｒ4 Ｒ21、または （ｈｈ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）
    ＮＲ21Ｒ2aであり； Ｒ19は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、または （ｅ）ベンジル（フェニルは非置換であるか、または−
    ＮＯ2 、−ＮＨ2 、−ＯＨ、または−ＯＣＨ3 からなる
    群より選ばれる置換基で置換されている）； Ｒ20は−ＣＮ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｒ2a、または−ＣＦ
    3 であり； Ｒ21は： （ａ）アリールであって、非置換であるか、またはＣ
    ｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩから選ばれる置換基で置換され
    ている （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルであって、非置換であ
    るか、または i）ＮＨ2 、 ii) ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 iii) Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 iv) ＣＯ2 Ｈ、 V) ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ3 Ｈ、または viii) ＳＯ2 ＮＨ2 で置換されている； （ｃ）ヘテロアリール、または （ｄ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルである｝。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が： （ａ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）
    −アルケニルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニルであ
    り、それぞれ非置換であるか、または i)（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、 ii)（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、 iii)ＣＦ3 、 iv)ＣＦ2 ＣＦ3 、または V)（Ｃ3 −Ｃ5 ）−シクロアルキル からなる群より選ばれる置換基で置換されている、 （ｂ）ポリフルオロ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、また
    は （ｃ）（Ｃ3 −Ｃ5 ）−シクロアルキルであり； Ｅが： （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｓ−、または （ｃ）−Ｏ−であり； ｎが０、１、または２であり； Ｊ1 が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、（ｂ）Ｊ1 とＬが一緒に
    結合してＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bで置換された６個
    の炭素原子を有する芳香族環を形成しているか、または
    （ｃ）Ｊ1 とＬが一緒に結合して、Ｊ1 以外の位置に１
    個の窒素原子を有し、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ8bで置換され
    た６員芳香族環を形成しており； Ｋ1 が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）Ｋ1 とＬが
    一緒に結合してＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bで置換され
    た６個の炭素原子を有する芳香族環を形成しているか、
    または（ｃ）Ｋ1 とＬが一緒に結合して、１個の窒素原
    子を有し、Ｒ7a、Ｒ7bおよびＲ8bで置換された６員芳香
    族環を形成しているが、Ｊ1 及びＫ1 の一方のみが−Ｃ
    （＝Ｍ）−であり； ａ1 またはｂ1 の一方が構造式Ｉａ中の二重結合であ
    り、但しＪ1 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはｂ1 は二重
    結合であり、Ｋ1 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはａ1 は
    二重結合であり； Ｌが場合により１個の窒素原子を含む上記の６員の縮合
    芳香族環の結合位置であり； Ｊ2 が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）−Ｃ
    （Ｒ17）−であり； Ｋ2 が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）−Ｃ
    （Ｒ17）−であるが、Ｊ2 及びＫ2 の一方のみが−Ｃ
    （＝Ｍ）−であり； ａ2 またはｂ2 の一方が構造式Ｉｃ中の二重結合であ
    り、但しＪ2 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはｂ2 は二重
    結合であり、Ｋ2 が−Ｃ（＝Ｍ）−であるときはａ2 は
    二重結合であり； ＭはＯ、ＳまたはＮＲ15であり； Ｒ2 が： （ａ）Ｈ、または （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり； Ｒ2aが： （ａ）Ｒ2 、 （ｂ）ＣＨ2 −アリール、または （ｃ）アリールであり； Ｒ2bが： （ａ）Ｒ2a、または （ｂ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルであり； Ｒ2cが： （ａ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｂ）−ＣＯ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）−ＳＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｄ）−ＣＯ−（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｅ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキ
    ル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）−ＣＯ−ポリフルオロアリール、 （ｈ）−ＣＯ−（２−または３−チエニル） （ｉ）−ＳＯ2 −（２−または３−チエニル） （ｊ）−ＣＯ−（２−、３−または４−ピリジル） （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｌ）−ＣＯＮ〔（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル〕2 、 （ｍ）−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、または （ｎ）−ＣＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキルであ
    り； Ｒ7aとＲ7bが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ア
    ルケニルまたは（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｄ）ＣＦ3 、または （ｅ）Ｒ7aとＲ7bとが隣接する炭素原子に結合している
    ときは、それらは一緒になってフェニル環を形成してお
    り； Ｒ8aとＲ8bが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル （ｄ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであって、非置換で
    あるか、−ＣＯＮ（Ｒ2a）2 、−ヘテロアリール、−Ｓ
    （Ｏ）x −Ｒ21、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮ
    ＨＳＯ2 Ｒ21、−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ
    2 ＮＨＣＯＲ21、−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、−ＰＯ（Ｏ
    Ｒ2a）2 、−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、
    −ＯＨ、−ＮＨ2 、グアニジノ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
    ルコキシ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、−（Ｃ1
    −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ジアル
    キルアミノ、−ＣＯＯＲ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、−Ｏ−Ｃ
    ＯＲ2a、アリール、または 【化７】 からなる群より選ばれる置換基で置換されている； （ｅ）−ＣＯ−アリール、 （ｆ）−（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｈ）−ＯＨ、 （ｉ）−ＯＲ21、 （ｊ）−ＳＨ、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｌ）−ＣＯＲ2a、 （ｍ）−ＣＯ2 Ｈ、 （ｎ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｏ）−ＮＲ2aＲ21、 （ｐ）−ＮＲ2aＣＯＲ21、 （ｑ）−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、 （ｒ）−ＳＯ2 ＮＲ2a、 （ｓ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、 （ｔ）−ＮＯ2 、 （ｕ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｖ）−ＣＯＮＲ2aＲ21、 （ｗ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル、 （ｘ）−ＣＯＯＲ2 、 （ｙ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｚ）−Ｎ（Ｒ2a）ＳＯ2 Ｒ21、 （ａａ）−ＮＲ2aＣＯＮＲ2bＲ21、 （ｂｂ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ2a、 （ｃｃ）−アリール、 （ｄｄ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｅｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｆｆ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ21、 （ｇｇ）−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ21、 （ｈｈ）−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、 （ｉｉ）−テトラゾール−５−イル、 （ｊｊ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｋｋ）−ＳＯ2 ＮＨＣＮ、または （ｌｌ）−ヘテロアリール； 【化８】 であり； −Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −が： （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−、 （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−、 （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−、または （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−であり； Ｙは：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2 であり； Ｒ9 とＲ10が独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アシルオキシ、 （ｆ）（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｇ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ2a、 （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｊ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−アリール、 （ｋ）Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｎ）ＮＲ2aＲ2a、 （ｑ）ＣＦ3 、 （ｒ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｓ）フリル、 （ｔ）アリール（アリールはフェニルまたはナフチルで
    あり、非置換であるか、またはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキ
    シ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、
    ＯＨ、ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、
    −Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＣＯ2 Ｈ、ま
    たは−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルからなる群よ
    り選ばれる１個または２個の置換基で置換されてい
    る）、または （ｕ）Ｒ9 とＲ10とが隣接する炭素原子に結合している
    ときは、それらは一緒になってアリール環を形成してお
    り； Ｒ11とＲ12が独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）ＮＨ2 、 （ｅ）ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 （ｆ）Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 （ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｈ）ＣＦ3 、 （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキル、 （ｊ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、 （ｋ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 （ｌ）Ｒ11とＲ12とが隣接する炭素原子に結合している
    ときは、それらは一緒になってアリール環を形成してお
    り； （ｍ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｎ）（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｏ）（ＣＨ2 ）Ｎ（Ｒ2a）2 、 （ｐ）（ＣＨ2 ）n Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 Ｘ、 （ｑ）（ＣＨ2 ）n Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕2 ＣＨ2 、 （ｒ）ＣＨ（ＯＲ2a）〔（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキル〕、 （ｓ）ＣＨＯ、 （ｔ）ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｕ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2a、 （ｖ）ＣＨ2 ＣＲ2a＝Ｃ（Ｒ2a）2 、 （ｗ）（ＣＨ2 ）n ＮＣＯＲ2a、 （ｘ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−アリール、または （ｙ）ＣＨ（Ｒ2a）2 であり； Ｚが： （ａ）−ＣＯ2 Ｒ2a、 （ｂ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｃ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｄ）−ＣＮ、 （ｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリールが非置換、一置換
    又は二置換のＯ、Ｎ、Ｓよりなる群から選ばれる１〜３
    ヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族環であり、置
    換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、
    −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −Ｃ1 −
    Ｃ4 −アルキル、−ＮＨ2 、−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルキル〕及び−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 よ
    りなる群から選ばれ、 （ｆ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｇ）−ＣＨ2 −１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又
    は （ｉ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14であり； Ｒ14は、 （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、又は （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルが非置換又はアリー
    ル、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）
    −アルキル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、−Ｓ（Ｃ
    1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、
    Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルキル、−ＮＨ2 、−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
    ル〕2 、−ＰＯ3 Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキル）よりなる群から選ばれる置換基で置換
    されており； （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルコキシ、 （ｆ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｇ）（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｈ）ＣＨ（Ｒ2a）2 、又は （ｉ）−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり； Ｒ15は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）非置換又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−（Ｃ1 −
    Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＯ
    2 、−ＣＦ3 、−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、−Ｓ−（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2 、（Ｃ3 −Ｃ7 ）−
    シクロアルキル、（Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニルよりなる
    群から選ばれる１又は２の置換基で置換されたアリー
    ル、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ア
    ルケニル又は（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニルであり、各々
    は非置換又はアリール、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキ
    ル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨ
    〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）
    −アルキル〕2 、−ＮＨ−ＳＯ2 Ｒ2a、−ＣＯＯＲ2a、
    −ＳＯ2 ＮＨＲ2aよりなる群から選ばれる１以上の置換
    基で置換されており、 （ｄ）非置換、一置換又は二置換芳香族５又は６員環
    （Ｎ、Ｏ、Ｓよりなる群から選ばれる１又は２のヘテロ
    原子を含み、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）
    −アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルオキシ、−ＣＦ
    3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、及びＮＯ2 よりなる群から選
    ばれる置換基である）； Ｒ16は、 （ａ）（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル、 （ｂ）置換（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル（１又は２の置換
    基は （１）ヒドロキシ、 （２）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、 （３）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシカルボニル、 （４）フェニル、 （５）カルボキシ、及び （６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル よりなる群から選ばれる）。 （ｃ）アリール、又は （ｄ）Ｖ及びＷで置換されたアリール； Ｖ及びＷは、 （ａ）Ｈ， （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ， （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル， （ｄ）ヒドロキシ， （ｅ）−ＣＮ， （ｆ）−ＮＯ2 ， （ｇ）−ＮＲ2 Ｒ2a， （ｈ）−ＣＯ2 Ｒ2a， （ｉ）−ＣＦ3 ， （ｊ）Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ， （ｋ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−， （ｌ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル， （ｍ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 （ｎ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 Ｒ21， （ｏ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯ
    Ｒ21， （ｐ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＯＲ
    21， （ｑ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＣＯＮＲ
    2aＲ2a， （ｒ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ
    2 Ｒ21， （ｓ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＮＲ
    4 Ｒ21，又は （ｔ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
    Ｒ21Ｒ2a； より選ばれ； Ｒ17及びＲ18は独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルが非置換であるか、又
    は−ＯＨ、−ＮＨ2 、グアニジノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
    ルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキルアミノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ジアルキルア
    ミノ、−ＣＯＯＲ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、−Ｏ−ＣＯ
    Ｒ2a、ＣＦ3 よりなる群から選ばれる置換基で置換され
    たものであり、 （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルケニル， （ｆ）−ＣＯ−アリール， （ｇ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル， （ｈ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ， （ｉ）−ＯＨ， （ｊ）−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル， （ｋ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル， （ｌ）−ＳＨ， （ｍ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル， （ｎ）−ＣＨＯ， （ｏ）−ＣＯ2 Ｒ2a， （ｐ）−ＳＯ3 Ｈ， （ｑ）−ＮＨ2 ， （ｒ）−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕， （ｓ）−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 ， （ｔ）−ＮＨＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル， （ｕ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a， （ｖ）−ＣＨ2 ＯＣＯＲ2a， （ｗ）−ＮＨ−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル， （ｘ）窒素原子１つを含み及び任意にＮ、Ｏ、Ｓより選
    ばれる１つの他のヘテロ原子を含む、ピロリジン、モル
    フォリン又はピペラジンのような５又は６員飽和ヘテロ
    環、 （ｙ）アリール， （ｚ）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳ
    よりなる群から選ばれる１又は２のヘテロ原子を含む５
    又は６員芳香族環である）、又は （ａａ）テトラゾール−５−イル； （ｂｂ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 Ｒ21、 （ｃｃ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＲ
    21、 （ｄｄ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＯ
    Ｒ21、 （ｅｅ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＣＯＮＲ2aＲ
    2a、 （ｆｆ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕Ｎ（Ｒ2 ）Ｓ
    Ｏ2 Ｒ21、 （ｇｇ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＮＲ2 ＣＯＮ
    Ｒ4 Ｒ21、又は （ｈｈ）−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）
    ＮＲ21Ｒ2a；及び Ｒ21は、 （ａ）アリールが非置換であるか、又はＣｌ、Ｂｒ、
    Ｆ、Ｉから選ばれる置換基で置換されており， （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルが非置換であるか、又
    は、 i）ＮＨ2 、 ii) ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 iii) Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 iv) ＣＯ2 Ｈ、 v) ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ3 Ｈ、又は viii) ＳＯ2 ＮＨ2 で置換されており； （ｃ）ヘテロアリール、又は （ｄ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル で表わされる請求項１記載の化合物又はその薬学的に許
    容しうる塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 は、（ａ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
    ル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルケニル又は（Ｃ2 −Ｃ6 ）アル
    キニルであり、各々は非置換又は i)（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルチオ、 ii)（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、 iii)ＣＦ3 、 iv)ＣＦ2 ＣＦ3 及び v)（Ｃ3 −Ｃ5 ）シクロアルキル よりなる群より選ばれる置換基で置換されたものである
    か、又は （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキルであり； Ｅは単結合であり； ｎは０〜２であり； Ｊ1 及びＬは一緒になって、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8b
    で置換されているＣ6 芳香族環を形成するか、又はＪ1
    及びＬは一緒になって、Ｊ1 の位置でなく１つの窒素原
    子を含有するＲ7a、Ｒ8a及びＲ8bで置換された６員芳香
    族環を形成し； Ｋ1 は−Ｃ（＝Ｍ）−であり； ａ1 は二重結合であり； Ｌは任意に窒素原子を１つ含む６員縮合芳香族環であ
    り； Ｊ2 は−Ｃ（Ｒ17）−であり； Ｋ2 は−Ｃ（＝Ｍ）−であり； ａ2 は二重結合であり； ＭはＯ又はＮＲ15であり； Ｒ2 は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、又は （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり； Ｒ2aは、 （ａ）Ｒ2 、 （ｂ）ベンジル、又は （ｃ）フェニルであり； Ｒ2bは、 （ａ）Ｒ2a、又は （ｂ）Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキルであり； Ｒ2cは、 （ａ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｂ）−ＣＯ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）−ＳＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｄ）−ＣＯ−（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、 （ｅ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキ
    ル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）−ＣＯ−ポリフルオロアルキル、 （ｈ）−ＣＯ−（２−又は３−チエニル）、 （ｉ）−ＳＯ2 −（２−又は３−チエニル）、 （ｊ）−ＣＯ−（２−、３−又は４−ピリジル）、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｌ）−ＣＯＮ〔（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル〕2 、 （ｍ）−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、又は （ｎ）−ＣＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキルであ
    り； Ｒ7a及びＲ7bは独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケニル又は（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アル
    キニル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｄ）ＣＦ3 、又は （ｅ）Ｒ7a及びＲ7bが隣接する炭素原子と結合する場
    合、それらは一緒になってフェニル環を形成し； Ｒ8a及びＲ8bは独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルが非置換であるか、又
    は−ＣＯＮ（Ｒ2a）2 、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）n
    −Ｒ21、テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ
    21、−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2 ＮＨＣＯ
    Ｒ21、−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 、−ＰＯ（ＯＲ2a）2 、−Ｓ
    Ｏ2 ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ2aＣＯＯＲ21、−ＯＨ、−ＮＨ
    2 、グアニジノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、（Ｃ1
    −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルア
    ミノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ジアルキルアミノ、ＣＯＯ
    Ｒ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、−Ｏ−ＣＯＲ2a、アリール及び 【化９】 よりなる群から選ばれる置換基で置換されており； （ｅ）−ＣＯ−アリール， （ｆ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル， （ｇ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ， （ｈ）−ＯＨ， （ｉ）−ＯＲ21， （ｊ）−ＳＨ， （ｋ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル， （ｌ）−ＣＯＲ2a， （ｍ）−ＣＯ2 Ｈ， （ｎ）−ＳＯ3 Ｈ， （ｏ）−ＮＲ2aＲ21， （ｐ）−ＮＲ2aＣＯＲ21， （ｑ）−ＮＲ2aＣＯＯＲ21， （ｒ）−ＳＯ2 ＮＲ2a， （ｓ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a， （ｔ）−ＮＯ2 ， （ｕ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 ， （ｖ）−ＣＯＮＲ2aＲ21， （ｗ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル， （ｘ）−ＣＯＯＲ2 ， （ｙ）−ＳＯ3 Ｈ， （ｚ）−Ｎ（Ｒ2a）ＳＯ2 Ｒ21， （ａａ）−ＮＲ2aＣＯＮＲ2bＲ21， （ｂｂ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ2a， （ｃｃ）−アリール， （ｄｄ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 ， （ｅｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール， （ｆｆ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ21， （ｇｇ）−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ21， （ｈｈ）−ＰＯ（ＯＲ2 ）2 ， （ｉｉ）−テトラゾール−５−イル， （ｊｊ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）， （ｋｋ）−ＳＯ2 ＮＨＣＮ， （ｌｌ）−ヘテロアリール， 【化１０】 −Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｘ4 −は、 （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−， （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−， （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−， （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−， （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−，又は （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−； ＹはＯ又はＳであり； ｎは０〜２であり； Ｒ11及びＲ12は独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＨ2 、 （ｄ）ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 （ｅ）Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 （ｆ）ＳＯ2 ＮＨＲ2a、 （ｇ）ＣＦ3 、 （ｈ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルキル、 （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、又は （ｊ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルであり； Ｚは、 （ａ）−ＣＯ2 Ｒ2a， （ｂ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 ， （ｃ）−ＳＯ2 ＮＨＲ14， （ｄ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル， （ｅ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14， （ｆ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ14； Ｒ14は、 （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、又は （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルが非置換又は上記で定
    義したアリール、上記で定義したヘテロアリール、−Ｏ
    Ｈ、−ＳＨ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルコキシ、−Ｓ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−
    ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、
    ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＨ2 、−Ｎ
    〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＰＯ3 Ｈ、ＰＯ
    （ＯＨ）（Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル）よりなる群
    から選ばれる置換基で置換されており； （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ7 ）−アルコキシ、 （ｆ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｇ）（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 、 （ｈ）ＣＨ（Ｒ2a）2 、 （ｉ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−ポリフルオロアルキル、又は （ｊ）−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり； Ｒ15は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）非置換又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−（Ｃ1 −
    Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＯ
    2 、−ＣＦ3 、−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a、−Ｓ−（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2 、（Ｃ3 −Ｃ7 ）−
    シクロアルキル、（Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニルよりなる
    群から選ばれる１又は２の置換基で置換されたアリー
    ル、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）アル
    ケニル又は（Ｃ2 −Ｃ6）−アルキニルであり、各々は
    非置換又は上記で定義したアリール、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シ
    クロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ
    2 、−ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ1
    −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ2a、−ＣＯ
    ＯＲ2a、−ＳＯ2 ＮＨＲ2aよりなる群から選ばれる１以
    上の置換基で置換されており、 （ｄ）非置換、一置換又は二置換芳香族５又は６員環
    （Ｎ、Ｏ、Ｓよりなる群から選ばれる１又は２のヘテロ
    原子を含むことができ、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ
    1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルオキ
    シ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、及びＮＯ2 よりな
    る群から選ばれる置換基である）； Ｒ16は、 （ａ）（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル、 （ｂ）置換（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキル（１以上の置換基
    は （１）ヒドロキシ、 （２）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、 （３）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシカルボニル、 （４）フェニル、 （５）カルボキシ、及び （６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル よりなる群から選ばれる）。 （ｃ）アリール、又は （ｄ）Ｖ及びＷで置換されたアリール； Ｖ及びＷは、 （ａ）Ｈ， （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ， （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル， （ｄ）ヒドロキシ， （ｅ）−ＣＮ， （ｆ）−ＮＯ2 ， （ｇ）−ＮＲ2 Ｒ2a， （ｈ）−ＣＯ2 Ｒ2a， （ｉ）−ＣＦ3 ， （ｊ）Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ， （ｋ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル， （ｌ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル， （ｍ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 より選ばれ； Ｒ17及びＲ18は独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルが非置換であるか、又
    は−ＯＨ、−ＮＨ2 、グアニジノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
    ルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキルアミノ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ジアルキルア
    ミノ、−ＣＯＯＲ2a、−ＣＯＮＨＲ2a、−Ｏ−ＣＯ
    Ｒ2a、ＣＦ3 よりなる群から選ばれる置換基で置換され
    たものであり、 （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルケニル， （ｆ）−ＣＯ−アリール， （ｇ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル， （ｈ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ， （ｉ）−ＯＨ， （ｊ）−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル， （ｋ）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキル， （ｌ）−ＳＨ， （ｍ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル， （ｎ）−ＣＨＯ， （ｏ）−ＣＯ2 Ｒ2a， （ｐ）−ＳＯ3 Ｈ， （ｑ）−ＮＨ2 ， （ｒ）−ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕， （ｓ）−Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 ， （ｔ）−ＮＨＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル， （ｕ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2a， （ｖ）−ＣＨ2 ＯＣＯＲ2a， （ｗ）−ＮＨ−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル， （ｘ）窒素原子１つを含み及び任意にＮ、Ｏ、Ｓより選
    ばれる１つの他のヘテロ原子を含む、ピロリジン、モル
    フォリン又はピペラジンのような５又は６員飽和ヘテロ
    環、 （ｙ）アリール、 （ｚ）ヘテロアリール、又は （ａａ）テトラゾール−５−イル；及び Ｒ21は、 （ａ）アリールが非置換であるか、又はＣｌ、Ｂｒ、
    Ｆ、Ｉから選ばれる置換基で置換されており、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルが非置換であるか、又
    は、 i）ＮＨ2 、 ii) ＮＨ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕、 iii) Ｎ〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル〕2 、 iv) ＣＯ2 Ｈ、 v) ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ3 Ｈ、又は viii) ＳＯ2 ＮＨ2 で置換されており； （ｃ）ヘテロアリール、又は （ｄ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル で表わされる請求項１記載の化合物及びその薬学的に許
    容しうる塩。
  4. 【請求項４】 構造式： 【化１１】 式中、 Ｒ1 はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ペン
    チルであり； Ｒ2cは、 （ａ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル， （ｂ）−ＣＯ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル， （ｃ）−ＳＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル， （ｄ）−ＣＯ−（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル， （ｅ）−ＳＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ポリフルオロアルキ
    ル， （ｆ）−ＣＯ−アリール， （ｇ）−ＣＯ−ポリフルオロアリール， （ｈ）−ＣＯ−（２−又は３−チエニル）， （ｉ）−ＳＯ2 −（２−又は３−チエニル）， （ｊ）−ＣＯ−（２−，３−又は４−ピリジル）， （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル， （ｌ）−ＣＯＮ〔（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル〕2 ， （ｍ）−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル，又は （ｎ）−ＣＯ2 −（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル； Ｒ8bは、 Ｎ（ｎ−ブチル）ＣＯ−フェニル、 Ｎ（ペンチル）ＣＯ−フェニル、 Ｎ（ベンジル）ＣＯ−フェニル、 Ｎ（ベンジル）ＣＯ2 −イソブチル、 Ｎ（ペンチル）ＣＯ−４−ピリジル、 Ｎ（ペンチル）ＣＯ−（４−クロロフェニル）、 Ｎ（ｎ−ブチル）ＣＯ−（４−フルオロフェニル）、 Ｎ（メチル）ＣＯ2 −イソブチル、 イソプロピル、 Ｎ（ベンジル）ＣＯＮ（メチル）（エチル）、又は 【化１２】 Ｒ12は、Ｈ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、ベンジル、又
    は 【化１３】 Ｚは、 （ａ）ＣＯ2 Ｒ2 ， （ｂ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル， （ｃ）ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ14， （ｄ）ＳＯ2 ＮＨＲ14， （ｅ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14， （ｆ）ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14，又は （ｇ）ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 ；及び Ｒ14は、 （ａ）フェニル、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、 （ｄ）ＣＨ2 フェニル、 【化１４】 （ｇ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル，（ｈ）（Ｃ1
    −Ｃ3 ）−アルキル−（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキ
    ル， （ｉ）（ＣＨ2 ）5 ＮＨ2 ， （ｊ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 ， （ｋ）（ＣＨ2 n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 ，又は （ｊ）−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル で表わされる請求項１記載の化合物又はその薬学的に許
    容しうる塩。
  5. 【請求項５】 構造式： 【化１５】 式中、Ｒ1 はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ
    −ペンチルであり； Ｒ16は、 ベンジル、 ２−カルボキシフェニル、 ２−クロロフェニル、 ２−トリフルオロメチルフェニル、 ２−メチルフェニル、又は ２，６−ジクロロメチルであり； Ｒ11及びＲ12は、Ｒ11及びＲ12が隣接する炭素原子と結
    合する場合、双方共Ｈであり、結合してフェニル環を形
    成するか、又はＲ11がＨの場合、Ｒ12は（Ｃ1 −Ｃ6 ）
    −アルキル、ベンジル又はＣＨ2 −Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕
    2 Ｏであり； ＹはＯ又はＳであり；及び Ｚは、 （ａ）ＣＯ2 Ｒ2 ， （ｂ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル， （ｃ）ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ14， （ｄ）ＳＯ2 ＮＨＲ14， （ｅ）ＮＨＳＯ2 Ｒ4 ， （ｆ）ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14，又は （ｇ）ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 ；及び Ｒ14は、 （ａ）フェニル、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、 （ｄ）ＣＨ2 フェニル、 【化１６】 （ｇ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル，（ｈ）（Ｃ1
    −Ｃ3 ）−アルキル−（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキ
    ル， （ｉ）（ＣＨ2 ）5 ＮＨ2 ， （ｊ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 ，又は （ｋ）（ＣＨ2 n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 で表わされる請求項１記載の化合物及びその薬学的に許
    容しうる塩。
  6. 【請求項６】 構造式： 【化１７】 式中、Ｒ1 はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はペ
    ンチルであり； Ｒ17及びＲ18は独立して、 水素、 メチル、 カルボキシル、 ベンジル、 ２−クロロフェニル、 ２−トリフルオロメチルフェニル、又は ２−トリルであり； Ｒ11及びＲ12は、Ｒ11及びＲ12が隣接する炭素原子と結
    合する場合、双方共Ｈであり、結合してフェニル環を形
    成するか、又はＲ11がＨの場合、Ｒ12は（Ｃ1 −Ｃ6 ）
    −アルキル、ベンジル、又はＣＨ2 Ｎ〔ＣＨ2 ＣＨ2 〕
    2 Ｏであり； ＹはＯ、又はＳであり； Ｚは、 （ａ）ＣＯ2 Ｒ2 ， （ｂ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル， （ｃ）ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ14， （ｄ）ＳＯ2 ＮＨＲ14， （ｅ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14， （ｆ）ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14，又は （ｇ）ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 ；及び Ｒ14は （ａ）フェニル、 （ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、 （ｄ）ＣＨ2 フェニル、 【化１８】 （ｇ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル，（ｈ）（Ｃ1
    −Ｃ3 ）−アルキル−（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキ
    ル， （ｉ）（ＣＨ2 ）5 ＮＨ2 ， （ｊ）Ｏ（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 ， （ｋ）（ＣＨ2 ）n+1 Ｏ（ＣＨ2 ）s ＣＨ3 ， （ｌ）ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル で表わされる請求項１記載の化合物及びその薬学的に許
    容しうる塩。
  7. 【請求項７】 薬学的に許容しうる担体及び治療上有効
    な量の請求項１記載の化合物を含む高血圧の治療に有用
    な医薬組成物。
  8. 【請求項８】 治療を必要とする患者に治療上有効な量
    の請求項１記載の化合物を投与することを含む高血圧治
    療方法。
  9. 【請求項９】 眼科的に許容しうる担体及び抗高眼圧に
    有効な量の請求項１記載の化合物を含む高眼圧治療用の
    眼科用製剤。
  10. 【請求項１０】 治療を必要とする患者に抗高眼圧に有
    効な量の請求項１記載の化合物を局所的に目に投与する
    ことを含む高眼圧の治療方法。
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