JPH0717630B2

JPH0717630B2 - ７―ヒドロキシインドールの誘導体及びその塩類並びにそれよりなる薬剤

Info

Publication number: JPH0717630B2
Application number: JP61052759A
Authority: JP
Inventors: リユシアン・ヌドレク; バトリク・フオーボー; ジル・アモン; クロード・オベルランデ
Original assignee: ルセル‐ユクラフ
Priority date: 1985-03-12
Filing date: 1986-03-12
Publication date: 1995-03-01
Anticipated expiration: 2010-03-01
Also published as: EP0200583B1; DE3679710D1; JPS61207383A; ATE64390T1; FR2578846B1; HUT40103A; FR2578846A1; HU195206B; US4736034A; US4694011A; EP0200583A1; CA1266663A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、７−ヒドロキシインドールの新規な誘導体及
びその塩類、その製造方法、これら新規な誘導体の薬剤
としての使用、これらを含有する組成物、及びその中間
体に関するものである。

フランス特許第2,458,549号公報は、中枢レベルにおけ
る顕著なドーパミン活性の刺激特性を有する４−（ピペ
リジン−３−イル）−1H−インドールの誘導体を既に記
載している。

本発明の主題は、一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
アルキル基、７〜12個の炭素原子を有しかつ可能ならば
１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭
素原子を有するアルコキシ基、３〜５個の炭素原子を有
するアルケニル若しくはアルキニル基及びハロゲン原子
よりなる群から選択される１個若しくはそれ以上の基に
より置換されたアラルキル基を示し、多重結合は窒素原
子のα及びβ位置における炭素原子間には存在しえない
と理解され、R₁はヒドロキシ基又は１〜５個の炭素原子
を有するアルコキシ基を示す〕を有することを特徴とする７−ヒドロキシインドールの
誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩であ
る。

一般式（Ｉ）及び以下の説明において、１〜５個の炭素
原子を有するアルキル基という用語は好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル基を示し;4
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基と
いう用語は好ましくはシクロプロピルメチル若しくはシ
クロブチルメチル基を示し;7〜12個の炭素原子を有する
アラルキル基という用語は好ましくはベンジル、フエネ
チル若しくはナフチルメチル基を示し；アリールは複数
置換しうるか又は好ましは一置換することができ;1〜５
個の炭素原子を有するアルコキシル基という用語は、好
ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソ
プロポキシ基を示し；ハロゲン原子という用語は好まし
くは塩素若しくは臭素原子を示し;3〜５個の炭素原子を
有するアルケニル及びアルキニル基という用語は好まし
くはアリル若しくはプロパルギル基を示す。

鉱酸若しくは有機酸との付加塩とはたとえば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石
酸、クエン酸、修酸、グリオキシル酸、アルパラギン酸
又はたとえばメタン及びエタルスルホン酸のようなアル
カンスルホン酸、たとえばベンゼン及びパラトルエンス
ルホン酸のようなアリールスルホン酸及びアリールカル
ボン酸により形成される塩類とすることができる。

本発明の主題である化合物としては、前記式（Ｉ）にお
いてR₁がヒドロキシ基を示すことを特徴とする上記式
（Ｉ）を有する誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸と
の付加塩を挙げることができる。

後者のうち、特に前記式（Ｉ）においてＲが水素原子又
は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示すことを
特徴とする誘導体、特に1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−４−（３−ピペリジニル）−2H−インドール−２−
オン並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げる
ことができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II）；〔式中、Ｂは第二アミンの可逆性保護剤を示しかつR₁は
ヒドロキシ以外のR₁の意味を有する〕を有する誘導体をハロゲンアミンとして活性化させ、こ
のハロゲンアミンを塩基の存在下でメチルチオ酢酸エチ
ルと反応させ、次いで酸と反応させて式（III）：〔式中、Ｂ及びＲ′₁は上記の意味を有する〕を有する生成物を得、これを脱流して式（IV）：〔式中、Ｂ及びＲ′₁は上記の意味を有する〕を有する生成物を得、これを第二アミンの脱保護剤と反
応させて式（I_A）：〔式中、Ｒ′₁は上記の意味を有する〕を有する生成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成
させるか、又はヒドロキシルの脱保護剤の作用にかけて
式（I_B）：を有する生成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成
させるか、又は水素以外のＲの意味を有する基Ｒ′をグ
ラフト化しうる試薬と反応させて式（I_C）：〔式中、Ｒ′は上記の意味を有する〕を有する生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生
成させるか、又は上記基Ｒ′はグラフト化しうる試薬と
反応させて式（I_D）：〔式中、Ｒ′及びＲ′₁は上記の意味を有する〕を有する生成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成
させるか、又はヒドロキシルの脱保護剤の作用にかけて
上記式（I_C）を有する生成物を得、これを単離して所望
に応じ塩生成させることを特徴とする方法によって製造
することができる。

保護剤Ｂは、たとえばベンジル基及び好ましくは、トリ
フルオロアセチル基であり、芳香族アミンの活性化は好
ましくはたとえば次亜塩酸素酸ナトリウム若しくは次亜
塩素酸ｔ−ブチルのような次亜酸素酸塩によつてクロル
アミンの形態で行なわれる。

ハロゲンアミンとメチルチオ酢酸エチルとの反応は、た
とえばトリエチルアミン若しくはアルコラート、たとえ
ばナトリウムエチラートのような塩基の存在下で行なわ
れる。

環化を生ぜしめる酸は、たとえば塩酸若しくは臭化水素
酸のような鉱酸、又は有機酸とすることができる。

式（III）を有する化合物の脱硫は、好ましくはラネー
ニツケルを用いて行なわれる。

第二アミンの脱保護法はこの種の脱保護に一般に使用さ
れる方法の１種である。すなわち、ベンジル基の場合に
おける接触水素化、或いはたとえば水酸化カリウム若し
くはナトリウム或いは炭酸ナトリウム若しくはカリウム
のような炭酸塩などによる塩基性加水分解又はトリフル
オロアセチル基の場合には還流下におけるたとえば臭化
水素酸若しくは塩酸のような酸による加水分解が挙げら
れる。

ヒドロキシルの脱保護は、たとえば臭化水素酸若しくは
ピリジン塩酸塩により還流下で熱時に行なうことがで
き、さらに塩を直接に得ることができる。これはたとえ
ば三臭化硼素によつて冷時に行なうこともできる。この
方法の場合、生成物（I_B）又は（I_C）が塩基として得ら
れる。さらに、ヒドロキシルがベンジルエーテルとして
保護されている場合には、接触水素化によつて行なうこ
ともできる。

基Ｒ′をグラフト化しうる試薬は、好ましくは式（X
I）： Hal−Ｒ″ （XI）〔式中、Ｒ″は水素及びメチル以外の上記の意味を有す
る〕を有するハロゲン化物である。

式（XI）を有するハロゲン化物は塩化物好ましくは臭化
物としうるが、好ましくは沃化物である。これは有利に
は、たとえばジメチルホルムアミドのような溶剤中にお
える、たとえば炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩酸
などの固定剤の存在下で式（I_A）及び（I_B）を有する第
二アミンと反応する。

式中（I_A）及び（I_B）を有する誘導体に基Ｒ′を固定す
るには、操作を式（I_A）及び（I_B）を有する前記誘導体
に式（XII）：〔式中、Ｒ′及びＲ″はが水素以外の上記Ｒの意味を有するような基である〕を有する誘導体（場合に応じてアルデヒド若しくはケト
ン）を還元剤（たとえば硼水素化ナトリウム若しくはシ
アノ硼水素化ナトリウムのようなアルカリ硼水素化物若
しくはシアノ硼水素化物或いは接触水素化）の存在下で
作用させて行なうこともできる。この場合、たとえば式
（XII）を有する誘導体がホルムアルデヒド又はアセト
アルデヒドであれば、メチル及びエチル対応物質がＲ′
つきそれぞれ得られる。

さらに本発明の化合物は、式（II′）：〔式中、Ｒ′及びＲ′₁はＲにつき水素以外かつR₁につ
きヒドロキシ以外のそれぞれＲ及びR₁の意味を有する〕を有する誘導体をハロゲンアミドとして活性化させ、か
つこのハロゲンアミンを塩基の存在下でエチルチオ酢酸
エチルと反応させ、次いで酸と反応させて式（II
I′）：〔式中、Ｒ′及びＲ′₁は上記と同じ意味を有する〕を
有する生成物を得、これを脱硫して上記式（I_D）を有す
る生成物を得、これを単離して必要に応じ塩生成させる
か、又はヒドロキシルの脱保護剤の作用にかけて上記式
（I_C）を有する生成物を得、これを単離して所望に応じ
塩生成させるか、又はＲ′がベンジル基を示す場合には
ベンジルの脱保護剤の作用にかけて上記式（I_B）を有す
る生成物を得るか、又はＲ′がベンジル基を示す場合に
は式（I_D）を有する前記生成物をベンジルの脱保護剤の
作用にかけて上記式（式I_A）を有する生成物を得、これ
を単離して所望に応じ塩生成させるか、又はビドロキシ
ルの脱保護剤の作用にかけて上記式（I_B）を有する生成
物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成物させるこ
とを特徴とする変法によって製造することができる。

この変法の操作条件は、上記第１方法の操作条件と同様
である。

式（II）を有する出発化合物は、式（Ｖ）：〔式中、Ｒ′₁は上記の意味を有しかつHalは塩素若しく
は臭素原子を示す〕を有する化合物のマグネシム誘導体と式（VI）：（式中、Ｒ′は上記の意味を有する〕を有するピペリドンの誘導体との反応により式（VI
I）：〔式中、Ｒ′及びＲ′₁は上記の同じ意味を有する〕を有する生成物を得、これを脱水して式（VIII）：〔式中、Ｒ′及びＲ′₁は上記の意味を有しかつ点線は
1,2,5,6及1,4,5,6−テトラヒドロピリジン異性体の混合
物の存在を意味する〕を有する化合物を得、これを接触水素化にかけて式（I
X）：〔式中、Ｒ′₁は上記の意味を有しかつＲはベンジル
基以外のＲの意味を有する〕を有する生成物を得、これをＲが水素原子を示さない
場合には、ニトロ化にかけて式（Ｘ）：〔式中、Ｒ及びＲ′₁は上記の意味を有する〕を有する生成物を得、これを還元して上記式（II′）を
有するが式中Ｒ′がベンジル基を示さない生成物を得る
か、又はＲが水素原子を示す場合には、可逆的にアミ
ンを保護しうる試薬と反応させて式（IX′）：〔式中、Ｂ及びＲ′₁は上記の意味を有する〕を有する生成物を得、これを上記式（IX）を有する生成
物と同様に処理して（ニトロ化に続き還元）、上記式
（II）を有する化合物を得ることにより製造することが
できる。

式（Ｖ）を有する化合物のマグネシウム誘導体の生成
は、好ましくは式（Ｖ）を有する化合物へ好ましくはテ
トラヒドルフラン中において少量のジプロモエタン（触
媒として）の存在下にマグネシウムを反応させて行なわ
れる。

マグネシウム誘導体と式（VI）を有するピペリドン誘導
体との反応は、好ましくはテトラヒドロフラン中で約０
℃の低温度にて行なわれる。

式（VII）を有する化合物の脱水は、好ましくはベンゼ
ン中での還流下にパラトルエンスルホン酸の存在下で行
なわれる。塩化チオニル若しくは無水燐酸、又はたとえ
ば塩酸のような鉱酸も還流下で使用することができる。

式（VII）を有する化合物の接触水素化は、好ましくは
パラジウムの存在下で行なわれる。

式（IX）又は式（IX′）を有する化合物のニトロ化は、
好ましくはトリフルオロ酢酸−発煙硝酸の混合物で行な
われる。さらに、発煙硝酸を硫酸若しくは無水酢酸中で
反応させることもできる。

式（IX）を有するアミンを可逆的に保護しうる試薬は、
Ｂがトリフルオロアセチル基又はハロゲン化ベンジルを
示すことを望む場合には、塩基の存在下における無水ト
リフルオロ酢酸であり、又Ｂがベンジル基を示すことが
望ましければ、好ましくは塩基の存在下における臭化若
しくは塩化ベンジルである。

ニトロ基の還元は、好ましくは接触還元により行なわれ
る。一般に、操作は硼水素化ナトリウムの存在下で塩化
第一錫若しくは第一鉄又はアセチルアセトン酸銅によつ
て行なうことができる。

式（Ｉ）を有する誘導体は塩基性を示す。式（Ｉ）を有
する誘導体の付加塩は有利には、鉱酸若しくは有機酸を
好ましくは化学量論比における式（Ｉ）を有する前記誘
導体と反応させて製造することができる。これら塩類は
対応の塩基を単離することなく製造することができる。

本発明の主題である誘導体は、極めて有用な薬理学的性
質を有する。特に、これらは末梢心臓血管作用を生ぜし
める顕著なドーパミン活性特性（末梢血管拡張特性）、
陽性変力作用並びに極めて僅かな中枢作用を有する。こ
れらはα−アドレナリン性リセプタに対する親和性とは
極めて異なるポストシナプシス・ドーペミン性リセプタ
に対する顕著な親和性を有する。

これらの性質につき後記実験の部でさらに説明する。

これらの性質は、７−ヒドロキシインドールの誘導体並
びにその塩類を薬剤として使用することを合理化する。

したがつて本発明の主題は、さらに薬剤としての式
（Ｉ）により規定した７−ヒドロキシインドールの誘導
体並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩である。

本発明の主題である薬剤としては、特にR₁がヒドロキシ
基を示す式（Ｉ）を有する７−ヒドロキシインドールの
新規な誘導体並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩
によつて構成されることを特徴とする薬剤が挙げられ
る。

これらのうち、特にＲが水素原子又は１〜５個の炭素原
子を有するアルキル基を示す式（Ｉ）を有する誘導体並
びにその医薬上許容しうる酸との付加塩が挙げられる。

これらのうち、特に1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
４−（３−ピペリジンル）−2H−ジンドール−２−オン
並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩が挙げられ
る。

本発明による薬剤は、たとえば脳血管障害、たとえば網
膜若しくは腎臓障害のような末梢循環系障害或いは下肢
の動脈症などの治療に使用される。さらにこれらは各種
の病因による心臓不全症の治療に使用することもでき
る。

使用する誘導体、患者及び治療する症状に応じて異なる
が、通常の投与量はたとえば１日当り５〜200mgとする
ことができる。ヒトにおける経口投与の場合、例３の誘
導体は心臓不全症の治療につき、たとえば10〜200mgの
１日投与量にて、或いは体重1kg当り約0.15〜3mgの投与
量にて投与することができる。

さらに本発明の主題は、前記誘導体又はその医薬上許容
しうる酸との付加塩の少なくとも１種を活性成分として
含有する医薬組成物にも関する。

薬剤としては、式（Ｉ）を有する誘導体並びにその医薬
上許容しうる酸との付加塩を消化系ルート及び非経口ル
ートを目的とする医薬組成物中に配合することができ
る。

これら医薬組成物は、たとえば固体若しくは液体とする
ことができ、人間医薬として現在使用されている医薬形
態、たとえば普通錠若しくは糖衣錠、カプセル、顆粒、
座薬、注射製剤として提供することができ、またこれら
は常法により製造される。活性成分は、これら医薬組成
中に一般に使用される賦形薬、たとえばタルク、アラビ
ヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココ
ア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは植
物性の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各種
の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤、保存料などに配合す
ることもできる。

さらに本発明は式（II）及び式（II′）：〔式中、Ｂ、Ｒ′及びＲ′₁は上記の意味を有する〕を有する新規な工業生成物及びそのハロゲンアミン類に
も拡張される。

例1:1,3−ジヒドロ−７−メトキシ−４−（３−ペピリ
ジニル）−2H−インドール−２−オン工程A:1,3−ジヒドロ−７−メトキシ−３−メチルチオ
−４−「１−（トリフルオロアセチル）−３−ピペリジ
ニル〕−2H−インドール−２−オン 604mgの３−（３−アミノ−４−メトキシフエニル）−
１−トリフルオロアセチルピペリジンを攪拌下かつ不活
性雰囲気下で20mlの塩化メチレン及び0.26mlのメチルチ
オ酢酸エチル中に入れ、−65℃まで冷却しかつ0.24mlの
次亜塩素酸ｔ−ブチルを５分間かけて加えた。攪拌下に
１時間放置した後、0.29mlのトリエチルアミンを滴加
し、温度を室温まで戻しかつ2N水溶液としての塩酸5ml
を加えた。攪拌下に１時間放置した後にデカントし、水
洗し、脱水し、過し、減圧下で乾固させ、シリカ上で
のクロマトグラフイー（溶出剤：ベンゼン−酢酸エチル
７−３）により精製して580mgの求める生成物を得、こ
れをエタノールから結晶化させた。m.p.189℃。

工程B:1,3−ジヒドロ−７−メトキシ−４−〔１−（ト
リフルオロアセチル）−３−ピペリジニル〕−2H−イン
ドール−２−オン。

70gのラネーニツケルを攪拌下かつ不活性雰囲気下で200
mlのテトラヒドロフラン中における工程Ａで得られた生
成物7.7gの溶液に添加し、その間温度を約20℃に維持
し、かつ攪拌で１時間放置した。

過し、テトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で乾固さ
せ、残渣を塩化メチレンで溶解し、水洗し、脱水しかつ
減圧下で乾固させた後、6.6gの求める生成物が得られ、
これをエタノールから結晶化させた。m.p.＝17.4℃。

工程C:1,3−ジヒドロ−７−メトキシ−４−（３−ピペ
リジニル）−2H−インドール−２−オン。

前工程で得られた6gの生成物を150mlのエタノール及び6
0mlの2N水酸化ナトリウム中において不活性雰囲気下で
１時間攪拌し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、脱水
し、過しかつ減圧下で乾固させた後、43gの求める生
成物が得られ、これをエタノールから結晶化させた。m.
p.＝100℃、次いで168℃。

分析値：C₁₄H₁₈N₂O₂＝246.30 計算値:C％ 68.26 H％ 7.36 N％ 11.38 実測値: 68.2 7.4 11.1 ３−（３−アミノ−４−メトキシフエニル）−１−トリ
フルオロアセチル−ピペリジン、すなわち例１の出発化
合物の製造工程1:3−（４−メトキシフエニル）−１−（フエニル
メチル）−３−ピペリジノール。

マグネシウム誘導体の製造 1gの沃素結晶を加熱により昇華させ、かつこれを5.25g
のマグネシウム切屑に加えた。冷却後、10mlのテトラヒ
ドロフランと1mlのｐ−ブロモアニソールと0.3mlのジプ
ロモエタンとを加えた。反応を加熱により開始させ、次
いで25mlのｐ−ブロモアニソールと120mlのテトラヒド
ロフランとの混合物を滴加し、還流下にさらに１時間加
熱し、次いで16時間静置させた。

縮合：上記で得られた溶液100mlを氷浴中で冷却し、次いで100
mlのテトラヒドロフラン中における溶液としてのＮ−ベ
ンジル−３−ピペリドン22gを攪拌しかつ不活性雰囲気
下で１時間20分かけて滴加した。温度を室温に戻し、か
つ混合物を攪拌下に２時間放置し、次いで冷却しかつ15
0mlの塩化アンモニウム飽和水溶液を滴加した。酢酸エ
チルで抽出し、2N−塩酸水溶液で数回洗浄し、ソーダ洗
浄してアルカリ化し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、
脱水しかつ減圧下で乾固させた後、得られた油状物をシ
リカ上でのクロマトグラフにかけ（溶出剤：ベンゼン−
酢酸エチル１−１）、そして23gの求める生成物を得
た。m.p.58℃。

工程2:3−（４−メトキシフエニル）−１−（フエニル
メチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンと３−（４
−メトキシフエニル）−１−（フエニルメチル）1,4,5,
6−テトラヒドロピリジンとの混合物。

工程１で得られた生成物7gとｐ−トルエンスルホン酸1
0.15gとベンゼン300mlとを攪拌下かつ不活性雰囲気中で
２時間還流させた。冷却し、2N水酸化ナトリウムで洗浄
し、脱水し、減圧下で乾固させ、シリカ上でのクロマト
グラフイーにより精製し（溶出剤：ベンゼン−酢酸エチ
ル１−１）、求める生成物5.6gを得た。これは1gの1,4,
5,6−テトラヒドロピリジン異性体（m.p.＝74℃）と4.6gの1,2,5,6−テトラヒドロピリジ
ン異性体（m.p.98℃）であつた。

工程3:3−（４−メトキシフエニル）−１−（トリフル
オロアセチル）−ピペリジン。

水素化： 250mlの酢酸中における溶液としての工程２におけるよ
うに得られた混合物15.5gに、10％のパラジウム3.6gの
存在下で2.5lの水素を吸収させた。過し、酢酸で洗浄
し、減圧下に乾固させ、100mlの水を添加し、氷浴で冷
却し、アンモニアでアルカリ化させ、塩化メチレンで抽
出し、脱水しかつ減圧下で乾固させた後、10.5gの油状
物が得られた。

トリフルオロアセチル化： 60mlの塩化メチレン中における溶液としての上記油状物
を０℃まで冷却し、15.6mlの無水トリフルオロ酢酸を滴
加し、次いで室温にて攪拌下に１時間放置した。減圧下
で乾固させて過剰の無水物を除去し、残渣を塩化メチレ
ンで溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱
水し、減圧下で乾固させ、数mlの石油エーテルを添加し
かつ結晶化した生成物を分離すると、14.3gの求める生
成物が得られた。m.p.＝88℃ 工程4:3−（４−メトキシ−３−ニトロフエニル）−１
−（トリフルオロアセチル）−ペピリジン。

2.24mlの発煙硝酸を０℃のトリフルオロ酢酸50ml中にお
ける前工程で得られた生成物14.3gへ攪拌下に滴加し
た。温度を室温に戻し、かつ混合物を攪拌下に１時間維
持した。氷上へ注ぎ込み、塩化メチレンで抽出し、水洗
し、脱水し、減圧下で乾固させかつシリカ上でのクロマ
トグラフイーにより精製した後（溶出剤：ベンゼン−酢
酸エチル９−１）、12.3gの求める生成物が得られ、こ
れをイソプロピルエーテルから結晶化させた。m.p.＝96
℃。

工程5:3−（３−アミノ−４−メトキシフエニル）−１
−（トリフルオロアセチル）−ピペリジン。

エタノール400ml中における前工程で得られた生成物12.
3gの溶液に、10％のパラジウム3.7gの存在下で2.4lの水
素を吸収させた。過し、エタノールで洗浄し、減圧下
で乾固させ、イソプロピルエーテル中でこの固体残渣を
トリメチル化し、分離しかつ乾燥して、9.4gの求める生
成物を得た。m.p.＝88℃ 例2:1,3−ジヒドロ−７−メトキシ−４−（１−プロピ
ル−３−ピペリジニル）−2H−インドール−２−オンジメチルホルムアミド40ml中における例１の生成物2gを
3.39gの炭酸カリウム及び1.6mlの沃化プロピルと共に不
活性雰囲気下で１時間30分間攪拌した。水を加え、塩化
メチレンで抽出し、水洗し、脱水し、減圧下で乾固させ
かつシリカ上でのクロマトグラフイーにより残渣を精製
した後（溶出剤：塩化メチレン−メタノール９−
１）、1.6gの求める生成物が得られた。

m.p.120℃。

分析値：C₁₇H₂₄N₂O₂＝288.38 計算値:C％ 70.20 H％ 8.39 N％ 9.71 実測値: 70.5 8.5 9.6 例3:1−３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−（３−ピ
ペリジニル）−2H−インドール−２−オン臭化水素酸塩濃厚臭化水素酸（ｄ＝1.49）15ml中における例１の生成
物1.5gを不活性雰囲気中で還流温度に２時間30分加熱し
た。減圧下で乾固させ、残渣をベンゼンで溶解させ、濃
縮乾固させ、2mlのエタノールを加え、得られた結晶を
分離し、減圧下でこれを乾燥しかつエノタールからの結
晶化により精製した後、1.4gの求める生成物が得られ
た。m.p.＝190℃、次いで250℃。

分析値：C₁₃H₁₆N₂O₂HBr:313.21 計算値:C％ 49.85 H％ 5.47 N％ 8.94 Br％
25.52 実測値: 49.7 5.7 8.8
25.3 例3:1−３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−（１−プ
ロピル−３−ピペリジニル）−2H−インドール−２−オ
ン臭化水素酸塩 48％の臭化水素酸15ml中における例２の生成物1.55gを
攪拌下かつ不活性雰囲気中で２時間還流させた。減圧下
で乾固させ、得られた油状物をエタノールから結晶化さ
せ、分離し、エーテルで洗浄し、脱水しかつメタノール
から結晶化させて精製した後、1.31gの求める生成物が
得られた。m.p.＝210℃。

分析値：C₁₆H₂₂N₂O₂HBr:355.29 計算値:C％54.08 Ｈ％6.53 Ｎ％7.89 Br％22.49 実測値: 53.9 6.7 7.7 22.3 例5:1,3−ジヒドロ−７−メトキシ−４−（１−メチル
−３−ピペリジニル）−2H−インドール−２−オンと塩
酸塩。

例１の生成物4.5gを100mlのメタノール中に攪拌下かつ
不活性雰囲気中で溶解させ、次いで約５℃まで冷却し、
かつ3.4mlの40％ホルムアルデヒドを滴加した。１時間
攪拌した後、1.8gの95％硼水素化ナトリウムを少量ずつ
加え、かつ攪拌下に１時間維持した。温度を室温に戻
し、次いで氷水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、脱水
しかつ減圧下で乾固させ、分離し、エーテルで洗浄しか
つ乾燥した後、4gの求める生成物が塩基として得られ
た。m.p.170℃。

塩酸塩の生成 1.6gの塩基を30mlのメタノール中に加温しながら溶解さ
せ、5mlの塩酸メタノールを加えかつ15mlのメタノール
を蒸発除去した。氷浴中での冷却により徐々に結晶化さ
せた後、得られた結晶を分離し、エーテルで洗浄し、減
圧下で80℃にて乾燥して1.44gの求める生成物を得た。

m.p.＞250℃。

分析値：C₁₅H₂₀N₂O₂,HCl:296.80 計算値:C％60.70 Ｈ％7.13 Ｎ％9.44 Cl％11.94 実測値: 60.7 7.2 9.3 11.8 例6:1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−（１−メチ
ル−３−ピペリジニル）−2H−インドール−２−オン臭
化水素酸塩 48％の臭化水素酸25ml中における例５の生成物22gを、
攪拌下かつ不活性雰囲気中にて３時間還流させた。減圧
下で乾固させ、残渣をエーテルで溶解し、得られた結晶
化生成物を分離し、アセトンで洗浄しかつ減圧下で乾燥
して2.5gの求める生成物を得、これをメタノールから結
晶化させた。m.p.＞250℃。

分析値：C₁₄H₁₈N₂O₂,HBr:327.23 計算値:C％51.38 H％5.85 N％8.58 Br％24.42
実測値: 51.2 5.8 8.6
24.2 例7: 次の配合にしたがつて錠剤を作成した。

1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−（３−ピペリジ
ニル）−2H−インドール−２−オン臭化水素酸塩……5m
g 右量の錠剤にするのに足る賦形薬 ……100mg （賦形薬の詳細：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム）。

例8: 次の配合により錠剤を作成した： 1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−（１−プロピル
−３−ピペリジニル）−2H−インドール−２−オン臭化
水素酸塩 ……10mg 右量の錠剤にするのに足る賦形薬 ……100mg （賦形薬の詳細：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム）。

薬理学的検討（１）６−ヒドロキシド−バミンによる黒色筋束の一側
性病変後の回転挙動技術：体重約220gの雄ラツテをウンゲルシユテツツ法（アクタ
・フイジオロジー、スカンジナビヤ（1971）、第82巻、
補遺、第367-69頁、93頁）にしたがつて黒色筋ドーパミ
ン性束にて傷つけ、この場合0.5mg/mlのアスコルビン酸
を含有する生理溶液４μｌにおける溶液として9.2μｇ
の６−ヒドロキシド−パーミン塩酸塩を一側部に注射す
るよう改変した。

被検化合物を腹腔内経路で投与した。平均６匹の処理動
物をそれぞれ個々に、各動物によりその傷付け側とは反
対方向に示される回転数を計数しうる回転計に入れた。
各試験を少なくとも１時間30分続けた。

実験の条件下で次の結果が得られた。

例３の化合物は5mg/kgの投与量にて殆んど回転を示さな
かつた。したがつて、これは中枢レベルにてドーペミン
性刺激活性が殆んど奪われている。

（２）常同性挙動体重150〜180gの５匹の雄ラツテよりなる群につき試験
を行なつた。各動物を個々に少量の木材屑を含有する閉
鎖篭（29×25×17cm）内に入れた。

被検化合物は腹腔内経路で投与した。

動物の挙動を５時間にわたり30分毎にハリウエル及びコ
ールにより推奨された評価〔ブリテイツシユ・ジヤーナ
ル・フアーマコロジー（1964）、第23巻、第330-350
頁〕で記録した。

動物は眠つている（０）、動物は目覚めているが不動で
ある（１）、動物は篭内で廻る（２）、動物はカバーの
臭いを嗅ぐ（３）、動物は壁部を嘗る（４）、動物はそ
の歯により木材屑又は篭の棒に触れる（５）、動物は木
材屑又は篭の棒を齧る（６）。

被検化合物を投与してから種々異なる時間後に、１群当
りの評点を集計した。

50mg/kgの投与量にて例３の化合物は殆んど常同性運動
を示さなかつた。したがつて、これは中枢レベルにおけ
るドーパミン性働筋作用が奪われている。

（３）降圧活性の測定体重約300gかつネムブタールで麻酔したウイスター種の
雄ラツテにつき降圧活性を検討した（腹腔内経路により
500mg/kg）。

被検化合物は頸静脈における静脈経路で投与した。

被検化合物の投与前後に頸動脈圧を測定した。

1mg/kgの投与量にて、例３の化合物は動脈圧に対し僅か
な作用を示した。

（４）直接的血管拡張活性（又は血管弛緩性ポストシナ
プシス活性）を示す試験体重320-350gのスプラグードーリー種のラツテをペント
バルビタール（腹腔内注射により50mg/mg）で麻酔し
た。動脈圧を測定する目的の頸動脈カテーテルと、検討
すべき分子の注射並びに拮抗剤を注射する目的の頸静脈
カテーテルを設置した後、これら動物をスチール棒で背
髄除去した。このスチール棒を右側眼窩から導入し、か
つ背框の長さに降下させた。次いで、これらの動物を直
ちに補助呼吸にかけた。動脈圧が安定してから数分後、
動物に50μg/kg/min.のアンギオテンシンIIの静脈内還
流を与えて、その平均血圧を約水銀柱100mmだけ上昇さ
せた。水平状態に達した後、被検物質を静脈内経路で累
積投与量にて注射した。このようにして得られた平均動
脈圧の低下％により、被検分子の血管拡張活性を反映す
る投与量応答曲線を追跡することができる。種々異なる
拮抗剤での動物の予備処理により、この分子の作用メカ
ニズムを決定することができる。

0.001〜1mg/kgの範囲で化合物を試験した。拮抗剤とし
てはドンベリドン及びプロパノロールを使用した。

例３の化合物は0.001mg/kgから投与量依存性の血管拡張
作用を示し、かつこの作用はドーペミン性かつα−マド
レナリン性であると結論することができる。

（５）麻酔ラツテにおける分子の陽性変力活性を示す試
験体重300〜350gのスプラグードーリー種のラツテにペン
トバルビタール（腹腔内注射により50mg/mg）で麻酔し
た。左心室にカテーテルを設置して、左心室内圧力とdp
/dt V G（すなわち心室内圧力の変化速度）とを測定し
た。大腿動脈に設置した第２の動脈カテーテルにより、
全身動脈圧と心拍数とを測定することができる。検討す
べき化合物並びにできれば拮抗剤を、頸静脈に設置した
カテーテルにより注入する。この方式により、心臓収縮
力に対する各種の物質の効果を投与量及び時間の関数と
して生体内で測定することができる。陽性変力作用を有
する物質はdp/dt、最大心室内圧力並びに圧力差を増大
させる。

10〜100μg/kgの投与量にて投与した例３の化合物は、
プロパノロールでは阻止されないようなdp/dt及び最大
心室内圧力の増大を生ぜしめる。したがつて、例３の化
合物は陽性変力特性を有する。

（６）血管レベルにおけるプレシナプシス活性を示す試
験体重320〜350gのスプラグードーリー種のラツテにペン
トバルビタール（腹腔内注射により50mg/mg）で麻酔し
た。動脈圧を測定する目的の頸動脈カテーテルと被検分
子を注入する目的の頸動脈カテーテルとを挿入した後、
動物を右側眼窩から導入したステンレス鋼棒で背髄除去
した。この棒は末端5cmを除く長さに沿つて絶縁する。
背框が破壊された直後に、動物を補助呼吸にかけた。約
20分間の休止時間の後、動物を５分間毎に30秒間電気刺
激にかけた。（この刺激は背髄除去棒と大腿領域の皮膚
下に設置した中性電極との間で行ない、その強さはパル
ス2msec.、周波数10Hz、振幅約20Vとした）。反応を安
定化させた後、検討すべき物質を静脈内経路で投与し
た。電気刺激に対する圧力応答の振幅変化は、プレシナ
プシス作用（ノルアドレナリンの放出低下を示す応答の
低下）又は直接的若しくはポストシナプシス血管作用
（α−ブロツク作用、すなわち直接的血管拡張作用）を
もたらす。適当な阻止剤の添加、及びこの技術とたとえ
ばノルアドレナリンのような血管収縮剤に対する投与量
応答曲線の変調との組み合せにより、被検分子の薬理学
的作用を決定することができる。

例３の化合物は、スルピリドにより阻止されない応答の
低下を示す。したがつて、この応答低下は実質的にポス
トシナプシス活性に関連すると思われる。

（７）急性毒性の検討種々異なる被検化合物の致死投与量（LD₀）を、ネズミ
における経口ルートの投与後に評価した。

LD₀は、８日間にわたり致死を生ぜしめない最大投与量
と呼ばれる。

次の結果が得られた。

実施例の化合物No. LD₀（mg/kg）３ 400 ４ 400

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者クロード・オベルランデフランス国パリ、リユ・ポール・アルベール、２ (56)参考文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，24〔12〕, （1981）Ｐ．1475−1482

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）［式中、Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、又は７〜12個の炭素原子を有しかつ可能ならば１〜
５個の炭素原子を有アルキル基、１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ基、３〜５個の炭素原子を有するアル
ケニル若しくはアルキニル基及びハロゲン原子よりなる
群から選択される１個若しくはそれ以上の基により置換
されていてもよいアラルキル基を示し、窒素原子のα及
びβ位置における炭素原子間には多重結合は存在しない
ものとし、R₁はヒドロキシ基又は１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ基を示す］を有することを特徴とする７−ヒドロキシインドールの
誘導体並びにそれらの鉱酸又は有機酸との付加塩。
【請求項２】R₁がヒドロキシ基を示すことを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の誘導体並びにそ
れらの鉱酸又は有機酸との付加塩。
【請求項３】Ｒが水素原子又は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基を示すことを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の式（Ｉ）の誘導体並びにそれらの鉱酸又は
有機酸との付加塩。
【請求項４】1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−
（３−ピペリジニル）−2H−インドール−２−オンであ
る特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の誘導体並びに
それらの鉱酸又は有機酸との付加塩。
【請求項５】一般式（Ｉ）［式中、Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、又は７〜12個の炭素原子を有しかつ可能ならば１〜
５個の炭素原子を有アルキル基、１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ基、３〜５個の炭素原子を有するアル
ケニル若しくはアルキニル基及びハロゲン原子よりなる
群から選択される１個若しくはそれ以上の基により置換
されていてもよいアラルキル基を示し、窒素原子のα及
びβ位置における炭素原子間には多重結合は存在しない
ものとし、R₁はヒドロキシ基又は１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ基を示す］を有する７−ヒドロキシインドールの誘導体並びにそれ
らの製薬上許容できる鉱酸又は有機酸との付加塩からな
る末梢心臓血管障害治療用薬剤。
【請求項６】式（Ｉ）においてR₁がヒドロキシ基を示
し、Ｒが水素原子又は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基を示すことを特徴とする特許請求の範囲第５項記
載の薬剤。
【請求項７】式（Ｉ）の化合物が1,3−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−４−（３−ピペリジニル）−2H−インドー
ル−２−オンである特許請求の範囲第５項記載の薬剤。