JPH07149663A - 菌類感染の治療法 - Google Patents
菌類感染の治療法Info
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- JPH07149663A JPH07149663A JP6199485A JP19948594A JPH07149663A JP H07149663 A JPH07149663 A JP H07149663A JP 6199485 A JP6199485 A JP 6199485A JP 19948594 A JP19948594 A JP 19948594A JP H07149663 A JPH07149663 A JP H07149663A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、抗菌物質を強化物質と組み合わせ
て投与することにより、抗菌物質に対する菌類細胞の感
受性を増大させる方法を提供するものである。また、本
発明は、抗菌化合物の活性を強化する物質の能力を試験
する方法を提供するものである。 【効果】 本発明の方法により、特定の菌類に対して抗
菌活性を示さないか、または高濃度では示すが低濃度で
は示さない抗菌物質の能力を高めることができる。ま
た、このような能力を高める物質の探索を可能にする。
て投与することにより、抗菌物質に対する菌類細胞の感
受性を増大させる方法を提供するものである。また、本
発明は、抗菌化合物の活性を強化する物質の能力を試験
する方法を提供するものである。 【効果】 本発明の方法により、特定の菌類に対して抗
菌活性を示さないか、または高濃度では示すが低濃度で
は示さない抗菌物質の能力を高めることができる。ま
た、このような能力を高める物質の探索を可能にする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌物質を強化物質と
組み合わせて投与することにより、抗菌物質に対する菌
類細胞の感受性を増大させる方法に関する。また本発明
は、抗菌化合物の活性を強化する物質の能力を試験する
方法に関する。
組み合わせて投与することにより、抗菌物質に対する菌
類細胞の感受性を増大させる方法に関する。また本発明
は、抗菌化合物の活性を強化する物質の能力を試験する
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】深刻かつ生命をおびやかす菌類感染の発
生率は驚くべき速度で増加している。Ｃandida albican
sの血流感染の数は付属医大をもたない病院で１９８０
年から１９９０年のあいだに３７０％増加した。同時期
に大学病院におけるＣ.albicansによる血流感染の発生
率は４８７％増加した。コアグラーゼ陰性のブドウ球菌
を除いては、統計的にＣ.albicansは病院獲得の血流感
染において最も急速に大きくなった問題領域である［Ba
nerjeeら、1991、American Journal of Medicine91(3
B):86S-89S］。
生率は驚くべき速度で増加している。Ｃandida albican
sの血流感染の数は付属医大をもたない病院で１９８０
年から１９９０年のあいだに３７０％増加した。同時期
に大学病院におけるＣ.albicansによる血流感染の発生
率は４８７％増加した。コアグラーゼ陰性のブドウ球菌
を除いては、統計的にＣ.albicansは病院獲得の血流感
染において最も急速に大きくなった問題領域である［Ba
nerjeeら、1991、American Journal of Medicine91(3
B):86S-89S］。
【０００３】院内菌類感染の発生率の上昇は、関節置換
術および開心術などの問題を扱う侵入性外科処置を含む
医療慣行の変化、癌化学療法の使用の増加、およびエイ
ズの流行によって一層高められている。これらの過程の
全ては免疫系を傷つけ、菌類感染が確立され得る環境条
件を与える。
術および開心術などの問題を扱う侵入性外科処置を含む
医療慣行の変化、癌化学療法の使用の増加、およびエイ
ズの流行によって一層高められている。これらの過程の
全ては免疫系を傷つけ、菌類感染が確立され得る環境条
件を与える。
【０００４】約９０％の院内菌類感染がＣａｎｄｉｄａ
種に代表される。残りの菌類感染の大部分はＡspergill
us種、Ｃryptococcus種、およびＰneumocystis carrini
iから成る。不幸にも、菌類感染の診断は困難で時間が
かかる。診断検査の結果を待つよりもむしろ、アンホテ
リシンＢ（高毒性の傾向をもつ）又はある種のアゾール
類（これに対し菌種は急速に耐性を現す）などの化合物
を用いて経験による抗菌療法を開始しなければならない
ことが多い。従って、低毒性の性質と共に広い活性スペ
クトルを有する抗菌物質をもつことが非常に望ましいで
あろう。
種に代表される。残りの菌類感染の大部分はＡspergill
us種、Ｃryptococcus種、およびＰneumocystis carrini
iから成る。不幸にも、菌類感染の診断は困難で時間が
かかる。診断検査の結果を待つよりもむしろ、アンホテ
リシンＢ（高毒性の傾向をもつ）又はある種のアゾール
類（これに対し菌種は急速に耐性を現す）などの化合物
を用いて経験による抗菌療法を開始しなければならない
ことが多い。従って、低毒性の性質と共に広い活性スペ
クトルを有する抗菌物質をもつことが非常に望ましいで
あろう。
【０００５】特定の菌種に対する抗菌化合物の発見と開
発はある程度成功をおさめている。Ｃandida種は菌類感
染の大多数を代表するので、新しい抗菌化合物のスクリ
ーニングが抗Ｃandida化合物を発見するよう設計されて
いる。製品の開発中は一般に、Ｃandida albicansに対
する活性を基に抗菌活性が最適化されている。その結
果、これら抗Ｃandida化合物は他の菌種に対して臨床的
に有意な活性を持たないことが多い。しかし、高濃度の
これら化合物の幾つかは他の菌種を死滅させ得ることに
注意することが重要であり、このことは、抗菌物質の標
的がこれら生物中にも存在していることを示唆する。振
り返ってみると、このような結果は、これら生物が臨床
的に適切な濃度の数種の抗菌化合物中で生存できるよう
にするある種の生来の耐性の機構を保持することを示
す。このような抗菌化合物に対する一般的な耐性機構が
何十年間も菌類について説明されないままでいる。
発はある程度成功をおさめている。Ｃandida種は菌類感
染の大多数を代表するので、新しい抗菌化合物のスクリ
ーニングが抗Ｃandida化合物を発見するよう設計されて
いる。製品の開発中は一般に、Ｃandida albicansに対
する活性を基に抗菌活性が最適化されている。その結
果、これら抗Ｃandida化合物は他の菌種に対して臨床的
に有意な活性を持たないことが多い。しかし、高濃度の
これら化合物の幾つかは他の菌種を死滅させ得ることに
注意することが重要であり、このことは、抗菌物質の標
的がこれら生物中にも存在していることを示唆する。振
り返ってみると、このような結果は、これら生物が臨床
的に適切な濃度の数種の抗菌化合物中で生存できるよう
にするある種の生来の耐性の機構を保持することを示
す。このような抗菌化合物に対する一般的な耐性機構が
何十年間も菌類について説明されないままでいる。
【０００６】mdr遺伝子が介在する複数薬物耐性（mdr）
の問題が癌化学療法の処方の開発中に最初に認識され
た。複数薬物耐性の癌細胞系は高レベルの多種多様な細
胞毒化合物に対して耐性を示す。これら細胞毒化合物は
共通の構造的特徴を持たず、また、細胞内の共通の標的
と相互作用しないことが多いであろう。これら細胞毒物
質に対する耐性には外部に向いたＡＴＰ依存ポンプが介
在する。この機構によって、毒性レベルの特定化合物は
細胞内に蓄積することができない。
の問題が癌化学療法の処方の開発中に最初に認識され
た。複数薬物耐性の癌細胞系は高レベルの多種多様な細
胞毒化合物に対して耐性を示す。これら細胞毒化合物は
共通の構造的特徴を持たず、また、細胞内の共通の標的
と相互作用しないことが多いであろう。これら細胞毒物
質に対する耐性には外部に向いたＡＴＰ依存ポンプが介
在する。この機構によって、毒性レベルの特定化合物は
細胞内に蓄積することができない。
【０００７】流出に加えて、流入もまたmdrを発現する
細胞中で減少している証拠もある［Gottesman and Past
an、 1993、 Annual Review of Biochemistry 62:385-42
7］。大きく分岐した多数の生物を含む相当に広範囲のm
dr遺伝子族が特徴付けられている。現在までのmdr様機
能をもつ生物のリストには、多数の細菌種、ショウジョ
ウバエＤrosophila melanogaster、Ｐlasmodium falcip
arum、Ｈomo sapiens、酵母Ｓaccharomyces cerevisia
e、Ｃaenorhabditis elegans、Ｌeishmania donovani
i、海綿、および植物Ａrabidopsis thalianaが含まれ
る。
細胞中で減少している証拠もある［Gottesman and Past
an、 1993、 Annual Review of Biochemistry 62:385-42
7］。大きく分岐した多数の生物を含む相当に広範囲のm
dr遺伝子族が特徴付けられている。現在までのmdr様機
能をもつ生物のリストには、多数の細菌種、ショウジョ
ウバエＤrosophila melanogaster、Ｐlasmodium falcip
arum、Ｈomo sapiens、酵母Ｓaccharomyces cerevisia
e、Ｃaenorhabditis elegans、Ｌeishmania donovani
i、海綿、および植物Ａrabidopsis thalianaが含まれ
る。
【０００８】何十年もの研究が、ヒト癌細胞中の複数薬
物耐性の表現型を説明することに費やされている。広範
囲の研究によって、複数薬物耐性の癌細胞系のmdr表現
型を逆にしてこれら細胞系を細胞毒化合物の作用に対し
て感受性にすることができる数種の化合物型が明らかに
なった（例えば、カルシウムチャンネル遮断薬、抗不整
脈薬、抗高血圧薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、免疫抑
制薬、ステロイドホルモン、修飾ステロイド、親油性陽
イオン、ジテルペン、清浄剤、抗うつ薬、抗精神病薬、
ならびに多くの他の疎水性の両親媒性化合物およびその
類似体［Gottesman and Pastan、1993、Annual Review
of Biochemistry 62:385-427］）。このような化合物は
mdr阻害物質と呼ばれる。ヒトmdr阻害物質の癌化学療法
への臨床適用は研究が集中する領域になっている。
物耐性の表現型を説明することに費やされている。広範
囲の研究によって、複数薬物耐性の癌細胞系のmdr表現
型を逆にしてこれら細胞系を細胞毒化合物の作用に対し
て感受性にすることができる数種の化合物型が明らかに
なった（例えば、カルシウムチャンネル遮断薬、抗不整
脈薬、抗高血圧薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、免疫抑
制薬、ステロイドホルモン、修飾ステロイド、親油性陽
イオン、ジテルペン、清浄剤、抗うつ薬、抗精神病薬、
ならびに多くの他の疎水性の両親媒性化合物およびその
類似体［Gottesman and Pastan、1993、Annual Review
of Biochemistry 62:385-427］）。このような化合物は
mdr阻害物質と呼ばれる。ヒトmdr阻害物質の癌化学療法
への臨床適用は研究が集中する領域になっている。
【０００９】最近、非病原性ならびに重要な日和見病原
性菌類において複数薬物耐性（mdr）関連遺伝子の存在
が発見されている。これらの遺伝子は、これら遺伝子に
コードされているタンパク質とヒトmdr−１遺伝子産物
の間に存在する相同性のために「mdr様」と呼ばれる。
性菌類において複数薬物耐性（mdr）関連遺伝子の存在
が発見されている。これらの遺伝子は、これら遺伝子に
コードされているタンパク質とヒトmdr−１遺伝子産物
の間に存在する相同性のために「mdr様」と呼ばれる。
【００１０】例えば、Ａspergillus flavus、Ａspergil
lus fumigatus、およびＣryptococcus neoformansのよ
うな重要な病原性菌類を含む種々の菌類中のmdr様遺伝
子の発見により、証明された活性スペクトルを持つ抗菌
物質と菌類mdr阻害物質とが関与する組合せ療法を用い
る展望が現実のものになる。
lus fumigatus、およびＣryptococcus neoformansのよ
うな重要な病原性菌類を含む種々の菌類中のmdr様遺伝
子の発見により、証明された活性スペクトルを持つ抗菌
物質と菌類mdr阻害物質とが関与する組合せ療法を用い
る展望が現実のものになる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】組合せ療法のアプロー
チによって、これまで限定された臨床的に関連のある抗
菌活性だけが証明されていたある種の抗菌化合物の抗菌
活性スペクトルを広げることができる。同様に、証明さ
れた抗菌活性を有する化合物を、これら化合物の抗菌活
性がそれまでは耐性であった種に広げられるように、菌
類mdr阻害物質によって強化することもできる。本発明
は、このような薬物の有用な組み合わせを提供しようと
するものである。
チによって、これまで限定された臨床的に関連のある抗
菌活性だけが証明されていたある種の抗菌化合物の抗菌
活性スペクトルを広げることができる。同様に、証明さ
れた抗菌活性を有する化合物を、これら化合物の抗菌活
性がそれまでは耐性であった種に広げられるように、菌
類mdr阻害物質によって強化することもできる。本発明
は、このような薬物の有用な組み合わせを提供しようと
するものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の１つの態様は、
抗菌物質に対する菌類細胞の感受性を増大させる方法で
あって、（１）抗菌物質、および（２）強化物質の各々
の有効量を該細胞に投与することから成る方法を提供す
る。
抗菌物質に対する菌類細胞の感受性を増大させる方法で
あって、（１）抗菌物質、および（２）強化物質の各々
の有効量を該細胞に投与することから成る方法を提供す
る。
【００１３】別の態様において本発明は、（１）抗菌物
質、および（２）強化物質の各々の有効量；および薬学
的に許容し得る賦形剤を含有する医薬製剤を提供する。
質、および（２）強化物質の各々の有効量；および薬学
的に許容し得る賦形剤を含有する医薬製剤を提供する。
【００１４】さらに別の態様において本発明は、菌類細
胞に暴露した抗菌物質に対する化合物の抗菌強化作用を
測定するための検定方法であって、以下からなる方法を
提供する： ａ）（１）菌類細胞が耐性である抗菌化合物、および
（２）抗菌強化特性を持つと推定される化合物の存在下
で、該菌類細胞の培養物を増殖させ；そして ｂ）抗菌物質に対する該化合物の抗菌強化作用を測定す
る。
胞に暴露した抗菌物質に対する化合物の抗菌強化作用を
測定するための検定方法であって、以下からなる方法を
提供する： ａ）（１）菌類細胞が耐性である抗菌化合物、および
（２）抗菌強化特性を持つと推定される化合物の存在下
で、該菌類細胞の培養物を増殖させ；そして ｂ）抗菌物質に対する該化合物の抗菌強化作用を測定す
る。
【００１５】本明細書中の用語「対象」は、菌類セルラ
インが生存する生物、生物の器官、器官系またはセルラ
インを指す。従って、対象をインビトロまたはインビボ
で処理してよい。この対象は哺乳動物であるのが望まし
く、インビボ処置が採用されるヒト患者を含む。
インが生存する生物、生物の器官、器官系またはセルラ
インを指す。従って、対象をインビトロまたはインビボ
で処理してよい。この対象は哺乳動物であるのが望まし
く、インビボ処置が採用されるヒト患者を含む。
【００１６】本明細書中の用語「抗菌物質」または「抗
菌化合物」は、菌類細胞に対して細胞増殖抑制性または
細胞毒性である化合物または組成物を指す。
菌化合物」は、菌類細胞に対して細胞増殖抑制性または
細胞毒性である化合物または組成物を指す。
【００１７】本明細書中の用語「強化物質」、「強
化」、「強化する」、または「強化された」などは、菌
類細胞に対する抗菌物質または抗菌化合物の活性を高め
る化合物、化合物群、または組成物の性質を指す。
化」、「強化する」、または「強化された」などは、菌
類細胞に対する抗菌物質または抗菌化合物の活性を高め
る化合物、化合物群、または組成物の性質を指す。
【００１８】用語「高められた活性」および「活性を高
める」は、強化物質の非存在下で増殖抑制性または毒性
であった濃度より低い濃度で細胞増殖抑制性または細胞
毒性効果を示す抗菌物質または抗菌化合物の能力を示す
か、または強化物質の非存在下で該抗菌物質または抗菌
化合物に対して他の手段では耐性である菌類細胞に対し
て増殖抑制性または毒性であることを指す。
める」は、強化物質の非存在下で増殖抑制性または毒性
であった濃度より低い濃度で細胞増殖抑制性または細胞
毒性効果を示す抗菌物質または抗菌化合物の能力を示す
か、または強化物質の非存在下で該抗菌物質または抗菌
化合物に対して他の手段では耐性である菌類細胞に対し
て増殖抑制性または毒性であることを指す。
【００１９】用語「耐性の」または「耐性」は、関与す
る生物に対して細胞毒性である物質の存在下で増殖する
生物の能力を指す。
る生物に対して細胞毒性である物質の存在下で増殖する
生物の能力を指す。
【００２０】用語「抗菌活性」または「抗菌作用」は菌
類細胞に対する抗菌物質または抗菌化合物の細胞増殖抑
制性または細胞毒性作用を指す。
類細胞に対する抗菌物質または抗菌化合物の細胞増殖抑
制性または細胞毒性作用を指す。
【００２１】本明細書中の用語「投与」等は、インビト
ロまたはインビボにおいて一定量の抗菌物質または抗菌
化合物あるいはその組成物を、予防または治療効果が得
られるように細胞に適切に供給することを指す。この投
与は成分とセルラインを単に接触させることによって、
または哺乳動物対象については通常の投薬形式によって
行うことができる。通常の投薬形式には、粉末、ビーズ
試料、錠剤、カプセル、シロップのような経口または舌
下投薬形態の摂取、静脈内溶液またはコロイド混合物の
注射、溶液、クリーム、ゲル、または他の膏薬のような
経皮または他の外用調製物の使用、そして／または急速
放出または徐放性装置の埋め込みが含まれる。
ロまたはインビボにおいて一定量の抗菌物質または抗菌
化合物あるいはその組成物を、予防または治療効果が得
られるように細胞に適切に供給することを指す。この投
与は成分とセルラインを単に接触させることによって、
または哺乳動物対象については通常の投薬形式によって
行うことができる。通常の投薬形式には、粉末、ビーズ
試料、錠剤、カプセル、シロップのような経口または舌
下投薬形態の摂取、静脈内溶液またはコロイド混合物の
注射、溶液、クリーム、ゲル、または他の膏薬のような
経皮または他の外用調製物の使用、そして／または急速
放出または徐放性装置の埋め込みが含まれる。
【００２２】抗菌物質および強化物質は、（ａ）同時に
（所望により通常の担体中に２つ一緒に配合することに
よる）、または（ｂ）通常の治療計画の進行中の異なる
時のいずれかで投与してよい。後者の場合、２つの化合
物は、強化物質が菌類細胞に対する抗菌物質の抗菌活性
を高めるのに十分に近接した時間に投与される。さら
に、１つかそれ以上の抗菌物質および１つかそれ以上の
強化物質が１つの製剤中に存在してもよい。
（所望により通常の担体中に２つ一緒に配合することに
よる）、または（ｂ）通常の治療計画の進行中の異なる
時のいずれかで投与してよい。後者の場合、２つの化合
物は、強化物質が菌類細胞に対する抗菌物質の抗菌活性
を高めるのに十分に近接した時間に投与される。さら
に、１つかそれ以上の抗菌物質および１つかそれ以上の
強化物質が１つの製剤中に存在してもよい。
【００２３】強化物質は、投与される抗菌物質量に対し
て菌類細胞を感受性にするのに必要とされる抗菌物質の
量を減少させる効果のある量で投与される。本発明の方
法において使用される抗菌化合物の量は、制御される特
定の菌類生物、投与される特定の環境条件、選択される
抗菌物質、および使用される特定の強化物質に依存す
る。
て菌類細胞を感受性にするのに必要とされる抗菌物質の
量を減少させる効果のある量で投与される。本発明の方
法において使用される抗菌化合物の量は、制御される特
定の菌類生物、投与される特定の環境条件、選択される
抗菌物質、および使用される特定の強化物質に依存す
る。
【００２４】抗菌物質および強化物質の組成物は、単独
または組合せのいずれかで、薬学的に有用な組成物を調
製するための既知の方法に従って調剤することができ
る。それによって、抗菌物質および強化物質を、単独ま
たは組合せのいずれかで、薬学的に許容し得る担体と混
合する。適当な担体およびそれら製剤は、例えばヒト血
清アルブミンのような他のヒトタンパク質を包含して記
載されている［例えば、Remington's Pharmaceutical S
ciences 第16版、1980、Mack Publishing Co.、Osloら
編］。このような組成物は有効量の抗菌物質および強化
物質を単独または組合せのいずれかで含み、宿主への有
効な投与に適当な医薬組成物を調製するのに適量の担体
を伴うであろう。このような組成物を、経口的に、局所
的に、非経口的に、鼻または眼球の経路によって、ある
いは抗菌物質および強化物質を感染部位に効果的な形態
で供給するのを確実にする他の手段によって投与するこ
とができる。
または組合せのいずれかで、薬学的に有用な組成物を調
製するための既知の方法に従って調剤することができ
る。それによって、抗菌物質および強化物質を、単独ま
たは組合せのいずれかで、薬学的に許容し得る担体と混
合する。適当な担体およびそれら製剤は、例えばヒト血
清アルブミンのような他のヒトタンパク質を包含して記
載されている［例えば、Remington's Pharmaceutical S
ciences 第16版、1980、Mack Publishing Co.、Osloら
編］。このような組成物は有効量の抗菌物質および強化
物質を単独または組合せのいずれかで含み、宿主への有
効な投与に適当な医薬組成物を調製するのに適量の担体
を伴うであろう。このような組成物を、経口的に、局所
的に、非経口的に、鼻または眼球の経路によって、ある
いは抗菌物質および強化物質を感染部位に効果的な形態
で供給するのを確実にする他の手段によって投与するこ
とができる。
【００２５】下記の実施例は本発明の一層の理解を助け
ることを意図するものである。特定の使用された材料、
種および条件は本発明をさらに詳しく説明することを意
図するものであり、本発明の合理的な範囲を限定するこ
とを意図するものではない。
ることを意図するものである。特定の使用された材料、
種および条件は本発明をさらに詳しく説明することを意
図するものであり、本発明の合理的な範囲を限定するこ
とを意図するものではない。
【００２６】実施例１ 臨床的に単離したＡspergillus fumigatus１０ＡＦ株
（Eli Lilly and Company）を抗菌感受性／強化試験に
おいて用いた。ポテトデキストロース寒天培地（Difco
Laboratories, Detroit, MI）に長期保存の胞子を植え
付けてＡ.fumigatus１０ＡＦ株の胞子を調製した。これ
らのプレートを３５°Ｃで２４時間インキュベートし、
次いで胞子形成が明白になるまで室温にさらに１〜２日
置いた。プレートを０.０５％ Ｔween 80 溶液で満た
し、さらにプレートの表面を穏やかに解体して胞子を懸
濁させることによって胞子を回収した。胞子を遠心によ
って回収し、５０g／Ｌ ラクトース、１００ml／Ｌ グ
リセロール、および８５０mlの水を含む冷蔵保存培地中
に再懸濁した。この方法で調製した胞子懸濁液は、−７
０°Ｃで保存したときに数カ月間生存していた。
（Eli Lilly and Company）を抗菌感受性／強化試験に
おいて用いた。ポテトデキストロース寒天培地（Difco
Laboratories, Detroit, MI）に長期保存の胞子を植え
付けてＡ.fumigatus１０ＡＦ株の胞子を調製した。これ
らのプレートを３５°Ｃで２４時間インキュベートし、
次いで胞子形成が明白になるまで室温にさらに１〜２日
置いた。プレートを０.０５％ Ｔween 80 溶液で満た
し、さらにプレートの表面を穏やかに解体して胞子を懸
濁させることによって胞子を回収した。胞子を遠心によ
って回収し、５０g／Ｌ ラクトース、１００ml／Ｌ グ
リセロール、および８５０mlの水を含む冷蔵保存培地中
に再懸濁した。この方法で調製した胞子懸濁液は、−７
０°Ｃで保存したときに数カ月間生存していた。
【００２７】約１ｘ１０6／mlのＡspergillus fumigatu
s１０ＡＦ株胞子をオートクレーブ処理したＴrypticase
Ｓoy 寒天培地（約５０°Ｃまで冷却）中に懸濁し、さ
らに１５mlの懸濁液を数個のペトリ皿の各々に分注し
た。これらペトリ皿の寒天の表面をバイオハザードフー
ド中で乾燥させた。
s１０ＡＦ株胞子をオートクレーブ処理したＴrypticase
Ｓoy 寒天培地（約５０°Ｃまで冷却）中に懸濁し、さ
らに１５mlの懸濁液を数個のペトリ皿の各々に分注し
た。これらペトリ皿の寒天の表面をバイオハザードフー
ド中で乾燥させた。
【００２８】抗菌化合物Ｒ１０６Ｉを１または７mg／ml
の濃度で１００％エタノール中に溶解した。抗菌化合物
Ｒ１０６Ｉは米国特許Ｎo.5,057,493に開示されている
（この開示は本明細書の一部を構成する）。２０μlの
１mg／ml Ｒ１０６Ｉ溶液を抗生物質感受性試験ディス
ク（Difco Laboratories, Detroit, MI）に分注した。
抗生物質溶液を加えた後、ディスクをバイオハザードフ
ード中で風乾した。乾燥したときに、ディスクをＡsper
gillus fumigatus胞子を含むペトリ皿の表面に置いた。
の濃度で１００％エタノール中に溶解した。抗菌化合物
Ｒ１０６Ｉは米国特許Ｎo.5,057,493に開示されている
（この開示は本明細書の一部を構成する）。２０μlの
１mg／ml Ｒ１０６Ｉ溶液を抗生物質感受性試験ディス
ク（Difco Laboratories, Detroit, MI）に分注した。
抗生物質溶液を加えた後、ディスクをバイオハザードフ
ード中で風乾した。乾燥したときに、ディスクをＡsper
gillus fumigatus胞子を含むペトリ皿の表面に置いた。
【００２９】Ａspergillus fumigatusに対するＲ１０６
Ｉの抗菌活性の強化について試験する化合物（即ち、推
定上の強化物質）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
中に溶解した。ＤＭＳＯに加える化合物の量は試験する
個々の化合物の溶解度に依存した。２０μlの試験する
化合物を含む懸濁液を抗生物質感受性試験ディスク（Di
fco Laboratories, Detroit, MI）に分注した。この試
験化合物を含むディスクをバイオハザードフード中で風
乾した。次いでこれらディスクを、Ａspergillusfumiga
tus胞子を含む乾燥したペトリ皿の表面に、抗菌物質含
有ディスクから約２cm離して置いた。２つのディスクを
含むペトリ皿を３５°Ｃで一晩インキュベートした。翌
朝、ペトリ皿のディスクのまわりの増殖阻害域について
調べた。
Ｉの抗菌活性の強化について試験する化合物（即ち、推
定上の強化物質）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
中に溶解した。ＤＭＳＯに加える化合物の量は試験する
個々の化合物の溶解度に依存した。２０μlの試験する
化合物を含む懸濁液を抗生物質感受性試験ディスク（Di
fco Laboratories, Detroit, MI）に分注した。この試
験化合物を含むディスクをバイオハザードフード中で風
乾した。次いでこれらディスクを、Ａspergillusfumiga
tus胞子を含む乾燥したペトリ皿の表面に、抗菌物質含
有ディスクから約２cm離して置いた。２つのディスクを
含むペトリ皿を３５°Ｃで一晩インキュベートした。翌
朝、ペトリ皿のディスクのまわりの増殖阻害域について
調べた。
【００３０】表１は化合物（即ち、推定上の強化物質）
のリストと、Ａspergillus fumigatusに対するＲ１０６
Ｉの活性を強化するこれらの化合物の能力について上記
の方法で試験して得られた結果を提供する。上に示した
Ｒ１０６Ｉの濃度で、有意な増殖阻害域はＲ１０６Ｉを
含むディスクのまわりに観察されなかった。表１におい
て、「＋」の結果は試験プレートにおいて増殖阻害域が
存在したことを示し、故に、抗生物質ディスクに隣接し
たディスク中に含まれる化合物が抗菌化合物Ｒ１０６Ｉ
の抗菌活性を強化したことを示す。「−」の結果は試験
プレートにおいて増殖阻害域が存在しなかったことを示
し、故に、試験した化合物は抗菌化合物Ｒ１０６Ｉの抗
菌活性を強化しなかったことを示す。また、表１はＲ１
０６Ｉの抗菌活性を強化する能力について試験した多く
の化合物について簡単な説明を挙げている。
のリストと、Ａspergillus fumigatusに対するＲ１０６
Ｉの活性を強化するこれらの化合物の能力について上記
の方法で試験して得られた結果を提供する。上に示した
Ｒ１０６Ｉの濃度で、有意な増殖阻害域はＲ１０６Ｉを
含むディスクのまわりに観察されなかった。表１におい
て、「＋」の結果は試験プレートにおいて増殖阻害域が
存在したことを示し、故に、抗生物質ディスクに隣接し
たディスク中に含まれる化合物が抗菌化合物Ｒ１０６Ｉ
の抗菌活性を強化したことを示す。「−」の結果は試験
プレートにおいて増殖阻害域が存在しなかったことを示
し、故に、試験した化合物は抗菌化合物Ｒ１０６Ｉの抗
菌活性を強化しなかったことを示す。また、表１はＲ１
０６Ｉの抗菌活性を強化する能力について試験した多く
の化合物について簡単な説明を挙げている。
【表１】 表１ 試験した化合物 結果 コメント ヴェラパミル1 Ｃa2+チャンネル遮断薬; （Ｖerapamil） ヒトmdr阻害物質 300mg/ディスク2 ＋ ヴィンドリン 抗新生物物質; （Ｖindolin） ヒトmdr阻害物質 420mg/ディスク2 − 860mg/ディスク3 ＋ トリフルオロペラジン1 抗精神病薬;トランキライザー; （Ｔrifluoroperazine） ヒトmdr阻害物質 440mg/ディスク1 ＋ 1 Sigma Chemical Company（St. Louis MO）から入手可能2 Ｒ１０６Ｉ濃度＝２０mg/ディスク3 Ｒ１０６Ｉ濃度＝１４０mg/ディスク
【００３１】実施例２ Ｐenicillium chrysogenum （Eli Lilly and Co.）のプ
ロトプラストを、実質的にＣephalosporium acremonium
について記述された方法［Queenerら、1985, Microbiol
ogy 1985, American Society for Microbiology, pp 46
8-472、およびSkatrudら、 1987, Current Genetics, 1
2:337-348］に従い、Ｎovozyme234を用いて得た。Ｐ.ch
rysogenumプロトプラストの形成およびその後の細胞壁
再生の間、上記文献に記述されている塩化ナトリウムの
代わりにスクロースを浸透安定剤として使用した。アミ
ノ酸および硫酸アンモニウムを含まない酵母窒素塩基
（１.７g/Ｌ）（Difco Laboratories, Detroit, MI）；
硫酸アンモニウム（５g/Ｌ）；スクロース（１２５g/
Ｌ）；トリフルオロペラジン（最終濃度２５０mＭ；Sig
ma Chemical Co. カタログ＃T-8516）；および塩化カド
ミウム（最終濃度３mＭ）から成る寒天層を含むペトリ
皿を調製した。約３ｘ１０7のＰenicillium chrysogenu
mプロトプラストを、以下の成分：アミノ酸および硫酸
アンモニウムを含まない酵母窒素塩基（１.７g/Ｌ）（D
ifco Laboratories, Detroit, MI）；硫酸アンモニウム
（５g/Ｌ）；スクロース（１２５g/Ｌ）；および寒天
（４g/Ｌ）から成る４mlの軟寒天上層中の固化寒天表面
に分注した。プレートを１５°Ｃで一晩インキュベート
した。
ロトプラストを、実質的にＣephalosporium acremonium
について記述された方法［Queenerら、1985, Microbiol
ogy 1985, American Society for Microbiology, pp 46
8-472、およびSkatrudら、 1987, Current Genetics, 1
2:337-348］に従い、Ｎovozyme234を用いて得た。Ｐ.ch
rysogenumプロトプラストの形成およびその後の細胞壁
再生の間、上記文献に記述されている塩化ナトリウムの
代わりにスクロースを浸透安定剤として使用した。アミ
ノ酸および硫酸アンモニウムを含まない酵母窒素塩基
（１.７g/Ｌ）（Difco Laboratories, Detroit, MI）；
硫酸アンモニウム（５g/Ｌ）；スクロース（１２５g/
Ｌ）；トリフルオロペラジン（最終濃度２５０mＭ；Sig
ma Chemical Co. カタログ＃T-8516）；および塩化カド
ミウム（最終濃度３mＭ）から成る寒天層を含むペトリ
皿を調製した。約３ｘ１０7のＰenicillium chrysogenu
mプロトプラストを、以下の成分：アミノ酸および硫酸
アンモニウムを含まない酵母窒素塩基（１.７g/Ｌ）（D
ifco Laboratories, Detroit, MI）；硫酸アンモニウム
（５g/Ｌ）；スクロース（１２５g/Ｌ）；および寒天
（４g/Ｌ）から成る４mlの軟寒天上層中の固化寒天表面
に分注した。プレートを１５°Ｃで一晩インキュベート
した。
【００３２】翌朝、ハイグロマイシンＢ（最終濃度２５
０mg/ml；Boehringer Mannheim カタログ＃843555）
を、アミノ酸および硫酸アンモニウムを含まない酵母窒
素塩基（１.７g/Ｌ）（Difco Laboratories, Detroit,
MI）；硫酸アンモニウム（５g/Ｌ）；スクロース（１２
５g/Ｌ）；および寒天（４g/Ｌ）から成る４mlの軟寒天
上層中に加えた。このプレートを２８°Ｃで４８時間イ
ンキュベートした。トリフルオロペラジンおよびハイグ
ロマイシンＢの濃度を表２に表示したように変化させて
さらに試験を行なった。
０mg/ml；Boehringer Mannheim カタログ＃843555）
を、アミノ酸および硫酸アンモニウムを含まない酵母窒
素塩基（１.７g/Ｌ）（Difco Laboratories, Detroit,
MI）；硫酸アンモニウム（５g/Ｌ）；スクロース（１２
５g/Ｌ）；および寒天（４g/Ｌ）から成る４mlの軟寒天
上層中に加えた。このプレートを２８°Ｃで４８時間イ
ンキュベートした。トリフルオロペラジンおよびハイグ
ロマイシンＢの濃度を表２に表示したように変化させて
さらに試験を行なった。
【００３３】この試験の結果を表２に示す。これらの結
果は、Ｐenicillium chrysogenumに及ぼすハイグロマイ
シンＢの毒性作用がトリフルオロペラジンの存在によっ
て強化されたことを示す。表２において、「＋」の結果
はＰenicillium chrysogenum細胞の増殖を示し、故に、
ハイグロマイシンＢの毒性作用はＴＦＰによって強化さ
れなかったことを示す。「−」の結果は、Ｐenicillium
chrysogenum培養物が増殖しなかったことを示し、故
に、ハイグロマイシンＢの毒性作用はトリフルオロペラ
ジンによって強化されたことを示す。
果は、Ｐenicillium chrysogenumに及ぼすハイグロマイ
シンＢの毒性作用がトリフルオロペラジンの存在によっ
て強化されたことを示す。表２において、「＋」の結果
はＰenicillium chrysogenum細胞の増殖を示し、故に、
ハイグロマイシンＢの毒性作用はＴＦＰによって強化さ
れなかったことを示す。「−」の結果は、Ｐenicillium
chrysogenum培養物が増殖しなかったことを示し、故
に、ハイグロマイシンＢの毒性作用はトリフルオロペラ
ジンによって強化されたことを示す。
【表２】 表２ ハイグロマイシンＢ ＴＦＰ 増殖 （mg/ml） （μＭ） ０ ５００ ＋ ０.２５０ ２５０ − １ ５００ − ２ ５００ − ３ ５００ − ４ ５００ − ５ ５００ − ５ ０ ＋
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポール・ルーサー・スカットラッド アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、レイク・クロッシング2412番
Claims (4)
- 【請求項１】 抗菌物質に対する菌類細胞の感受性を増
大させる方法であって、（１）抗菌物質、および（２）
強化物質の各々の有効量を該菌類細胞に投与することか
ら成る方法。 - 【請求項２】 （１）抗菌物質、および（２）強化物質
の各々の有効量；および薬学的に許容し得る賦形剤を含
有する医薬製剤。 - 【請求項３】 菌類感染の治療に使用するための請求項
２に記載の製剤。 - 【請求項４】 菌類細胞に暴露した抗菌物質に対する化
合物の抗菌強化作用を測定するための検定方法であっ
て、以下からなる方法： ａ）（１）菌類細胞が耐性である抗菌化合物、および
（２）抗菌強化特性を持つと推定される化合物の存在
下、該菌類細胞の培養物を増殖させ；そして ｂ）抗菌物質に対する該化合物の抗菌強化作用を測定す
る。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11168093A | 1993-08-25 | 1993-08-25 | |
| US111680 | 1993-08-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149663A true JPH07149663A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=22339881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6199485A Withdrawn JPH07149663A (ja) | 1993-08-25 | 1994-08-24 | 菌類感染の治療法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0643971A3 (ja) |
| JP (1) | JPH07149663A (ja) |
| KR (1) | KR950005303A (ja) |
| CN (1) | CN1110605A (ja) |
| AU (1) | AU7028394A (ja) |
| CA (1) | CA2130025A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ204294A3 (ja) |
| HU (1) | HUT69996A (ja) |
| IL (1) | IL110699A (ja) |
| NO (1) | NO943129L (ja) |
| NZ (1) | NZ264294A (ja) |
| ZA (1) | ZA946444B (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5057493A (en) * | 1988-07-19 | 1991-10-15 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Novel antibiotics r106 |
| DE69206007T2 (de) * | 1991-02-19 | 1996-07-25 | Takara Shuzo Co | Fungizide für den Acker- und Gartenbau. |
| AU3243393A (en) * | 1991-12-10 | 1993-07-19 | Rush - Presbyterian - St. Luke's Medical Center | Methods and compositions for reducing multi-drug resistance |
-
1994
- 1994-08-12 CA CA002130025A patent/CA2130025A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-15 AU AU70283/94A patent/AU7028394A/en not_active Abandoned
- 1994-08-18 IL IL11069994A patent/IL110699A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-19 EP EP94306122A patent/EP0643971A3/en not_active Withdrawn
- 1994-08-23 NZ NZ264294A patent/NZ264294A/en unknown
- 1994-08-23 CZ CZ942042A patent/CZ204294A3/cs unknown
- 1994-08-23 HU HU9402433A patent/HUT69996A/hu unknown
- 1994-08-23 KR KR1019940020742A patent/KR950005303A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-24 CN CN94115760A patent/CN1110605A/zh active Pending
- 1994-08-24 ZA ZA946444A patent/ZA946444B/xx unknown
- 1994-08-24 JP JP6199485A patent/JPH07149663A/ja not_active Withdrawn
- 1994-08-24 NO NO943129A patent/NO943129L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT69996A (en) | 1995-09-28 |
| IL110699A0 (en) | 1994-11-11 |
| IL110699A (en) | 1999-06-20 |
| EP0643971A3 (en) | 1996-05-29 |
| CZ204294A3 (en) | 1995-12-13 |
| HU9402433D0 (en) | 1994-10-28 |
| KR950005303A (ko) | 1995-03-20 |
| ZA946444B (en) | 1996-02-26 |
| AU7028394A (en) | 1995-03-09 |
| EP0643971A2 (en) | 1995-03-22 |
| NO943129L (no) | 1995-02-27 |
| CN1110605A (zh) | 1995-10-25 |
| CA2130025A1 (en) | 1995-02-26 |
| NO943129D0 (no) | 1994-08-24 |
| NZ264294A (en) | 1997-05-26 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20011106 |