JP5170940B2 - 高純度アンホテリシンbを含有する組成物 - Google Patents
高純度アンホテリシンbを含有する組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5170940B2 JP5170940B2 JP2004541663A JP2004541663A JP5170940B2 JP 5170940 B2 JP5170940 B2 JP 5170940B2 JP 2004541663 A JP2004541663 A JP 2004541663A JP 2004541663 A JP2004541663 A JP 2004541663A JP 5170940 B2 JP5170940 B2 JP 5170940B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amphotericin
- drug
- present
- composition
- high purity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本出願は、2002年10月3日出願の米国特許出願第60/415,671号の優先権を主張し、その内容は本明細書に参考として組み込まれる。
本発明は、高純度アンホテリシンB(アンホテリシンBHP)化合物、その組成物及び使用方法の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は哺乳動物の真菌感染症の治療に関する。
アンホテリシンB製品は、種々様々な真菌感染症、例えば全身性真菌感染症を治療するのに使用されている。
本発明は、アンホテリシンBHPと呼ばれる精製によって得られるアンホテリシンBの改良された単離方法の発見である。アンホテリシンBHPは、細胞生存率 及びサイトカインマーカーの発現によって測定される細胞及び哺乳動物における毒性の低減に関係がある。従って、本発明は、アンホテリシンB製品を使用する場合に有害反応の減少を可能にする。本発明のある具体的態様において、アンホテリシンBHPは、高圧液体クロマトグラフィー分別により得られる。
前記のように、アンホテリシンBは特にその強い抗真菌性において有用な物質であると認められているが、その臨床使用(すなわち治療使用)は治療を受ける患者に対する深刻な副作用により限定されている。アンホテリシンBは水溶液に溶解しない。従って、患者に投与するためのコロイド懸濁物を形成するためにグルコース溶液に懸濁されたアンホテリシンB、脂質担体、デスオキシコール酸塩及び/又は緩衝液の組合せとして商業的に供給される。アンホテリシンBは、通常は2〜6時間にわたって静脈内に投与される。早い注入は、心毒性をもたらし得る。アンホテリシンBの別の毒性効果は、それ自体腎機能障害、貧血、発熱及び低血圧として出現し得る。
ABCD、3〜4mg/kg/日であると考えられる。これらの脂質製剤は、アンホテリシンBの1日当たり用量よりも5〜10倍高い1日当たり用量で安全に投与できる。
0.003mgなど;0.01mg、0.02mg、0.03mgなど;0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、
0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mgなど;3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10 mgなど;12mg、13mg、14mgなど;50mg、51mg、52mg、53mg、54mgなど;100mg、101mg、102mg、103mg、104mgなど;500mg、501mg、502mg、503mgなど;600mg、700mg、800mg、900mg及び約1000 mgを意味し、その範囲の間に全ての部分用量を含むことが容易に理解されるであろう。
0.001時間〜100時間の範囲の時間にわたって徐々に投与し得る。別の態様においては、本発明の医薬組成物の静脈内注射及び/又は注入による投与が好ましい経路である場合には、本発明の医薬組成物は、0.1時間〜50時間の範囲の時間にわたって徐々に投与すべきである。別の態様においては、本発明の医薬組成物の静脈内注射及び/又は注入による投与が好ましい経路である場合には、本発明の医薬組成物は、1時間〜10時間の範囲の時間にわたって徐々に投与すべきである。
4,663,167号;同第4,766,046号;同第4,054,734号;同第5,965,156号;同第4,049,898号;同第5,194,266号及び同第4,035,568号各公報に記載の方法及び量で使用し得る。これらの特許公報は全て、本明細書に参考として組み込まれる。
粉末の約11.2mgのアリコートを、商用グレードのアンホテリシンB製品から測定した。本実施例において、Apothecon社及びSigma社によって製造されたアンホテリシンBを利用した。これらのアリコートは、約5mgのアンホテリシンBを含有していた。それぞれの試料を、微小遠心分離管に約4℃で保存し、それぞれの実験の直前に希釈した。それぞれのアリコートに約1.0 mLの滅菌水を加えることによって5μg/mL希釈液を調製した。5μg/mL保存液の約500μLの2:1希釈液を使用して2.5μg/mL希釈液を調製した。Sigma社品は医薬グレードの製品ではなく、“最小限度精製された”製品を代表する陽性対照として選択した。新たなアリコートをそれぞれの実験の直前に希釈し、使用直前に攪拌した。内毒素の混入を試験するために、それぞれのアンホテリシンB製剤から試料アリコートを取っておいた。
非追加培地(RPMI-1640)をFlow Laboratories社(バージニア州McLean所在)から入手した。単核細胞[THP-1;ATCC 222:U937]を、補足培地(RPMI-1640、約10%自己血清、約100μg/mLストレプトマイシン及び約100μ/mLペニシリン)に、細胞約5×106個/mLの最終濃度まで再懸濁した。約1mLの単核細胞をLimbro 24ウエルプレート(Flow Laboratories製;バージニア州McLean)に接種し、5%CO2中で37℃で24時間インキュベートした。
高圧液体クロマトグラフィーによる単離及び確認: 実施例1のアンホテリシンBアリコートを、4.6×150mm 5μのAquaC18(商標)カラム〔Phenomenex(登録商標)〕に加え、約70%メタノール:約30%5mMクエン酸ナトリウム(pH7.0)(容量:容量)を使用し、約1ml/分の流量で流して成分を一定組成として分割した。カラム溶出液を約305nm及び約405nmで監視した。溶媒の所定の組成を、約70:30(メタノール:クエン酸ナトリウム)から約75:25(メタノール:クエン酸ナトリウム)に変化させて高純度アンホテリシンBとその他の成分との最もよい分離を達成した。
Affinity-Pak カラム (ImmunoPure Ag/Ab;Pierce Chemical Co.、イリノイ州ロックフォールド)に通して濾過することにより精製し、最終濃度180μg/mLに希釈し、使用するまで約−70℃で凍結した。アンホテリシンB−ウシ血清アルブミン被覆マイクロタイタープレートから光保護膜を取り除くことによってELISAを開始した。1.0μg/mL被覆溶液を空にし、3回十分な洗浄を行った。洗浄溶液は、tweenを含有する標準リン酸緩衝塩溶液からなっていた。次いで、96ウエルプレートを、ウシ血清アルブミンを用いて約37℃で1時間ブロックし、再度3回洗浄した。アンホテリシン溶液(100μl)を加え、次いで抗アンホテリシンB抗体(100μl)を加え、次いで約37℃で約1時間インキュベートした。プレートを空にし、3回洗浄した。ブロットを乾燥した後に、緩衝液に1:1000希釈したセイヨウワサビペルオキシダーゼ抗ウサギIgGを加えた。プレートを再度、約37℃でさらに約1時間インキュベートし、3回洗浄した。ペルオキシダーゼ基質溶液[Fast-P-9187;Sigma
Chemical製、ミズリー州セントルイス]のアリコート200μLをそれぞれのウエルにピペットで取り、それぞれのELISAプレートを約10分後に405mnフィルターを使用して光学濃度(Dynatech multiscan;Flow Laboratories、バージニア州McLean)について試験した。最後に、アンホテリシンB混入(spiked)試料を、約−70℃で約60日間の保存中に安定性について試験した。2.5μg/mL及び5μg/mLのアンホテリシンB濃度で三重反復光保護試料をELISAでアッセイした。
(Gilford;オハイオ州デートン)で分析した。データは、三重反復アッセイの中央平均値であり、アンホテリシン濃度を、アンホテリシンBの標準としてApothecon社品を基準として及びアンホテリシンAの標準としてナイスタチンを基準としてmg/mlで表した。
抗真菌剤: 試料薬剤の保存溶液を、保存粉末をジメチルスルホキシド(DSMO)に溶解することにより調製し、次いで約0.165Mモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)(PML Microbiologicals社、オレゴン州Wilsonville)を用いて約pH7.0に緩衝したRPMI 1640を試用して適切に希釈した。DMSOの最終濃度は、試験溶液の濃度が全溶液組成の約6%未満であるような濃度である。
Type Culture Collection (ATCC) 株90028が選択される。
0.125、約0.25、約0.5、約1、約2及び約4μg/mLの試料濃度を得た。このトレーを加湿暗室中で約35℃で約48時間インキュベートした。それぞれのMICを対照と比較した際の80%阻害及び100%阻害として記録した。MIC測定は最小限2回行い、試料薬剤の量がそれを可能にする場合には、さらに追加の設定を行った。最終MICを達成した試料について、MFCを測定することに決定した。MICを48時間で読み取った後に、96ピンレプリケーター
(Boekel製、ペンシルバニア州Feasterville)を用いてそれぞれのマイクロタイタートレーから試料1μLを取り出し、RPMI寒天プレートに塗布した。試料を加湿暗室中で約35℃で約48時間インキュベートした。MFCをプレート上に生物増殖が全くないことによって測定し、MICトレーの対応ウエルとして記録した。
ANOVAを、Apothecon社品のアンホテリシンB製剤とSigma社品のアンホテリシンBとを比較して行った。標準T検定を使用してANOVA内で同定された相違を比較した。約0.05のαと、約0.2のβとをこの比較に選択した。Sigma Stat[Jandel;カリフォルニア州 San Dimas]を統計分析に利用した。
商業的に製造されたアンホテリシンBの高圧液体クロマトグラフィーは、多数のアンホテリシン製品と恐らくは細菌/真菌内毒素との同定をもたらす(図I)。約305nm及び約405nmの光学濃度でのそれぞれのピークの分離は、ポリエン化合物としてのこれらの製品又は内毒素としての同定をもたらした。複数の画分を商業品アンホテリシンBからのアリコートから単離するか又はSigma社品アンホテリシンBを約70%メタノール:30%5mMクエン酸ナトリウム(pH7.0)(容量:容量)を約1mL/分の流量で使用して分割する。画分は、約305nM及び約405nMで監視した4.6×150mm 5μmのAquC18(商標)カラムから約12分でカラムから溶出する。この成分が高純度アンホテリシンB(アンホテリシンBHP)である。
細胞の生存率は、アンホテリシンBHPを可溶化させるのに使用されるDMSOの量に直接に関連する。従って、約6%未満の濃度のみを使用した。また、デオキシコール酸塩溶液を使用してアンホテリシンBHPを可溶化した。デキシコール酸塩は、 アンホテリシンB約50mg当たり約20.2mg未満の量の対照と比較した生存率の低下を生じなかった。
IL−1β発現によって測定される注入に関連した反応を誘導するためのアンホテリシンB製剤それぞれの潜在能力を図IIIに示す。個々のアンホテリシンB製剤に暴露させたTHP−1細胞に関連したIL−1βの発現量を、Apothecon社製剤に対して標準化し、発現%として表した。滅菌水又は脂質に暴露された対照細胞は約120pg/mL以下のIL−1βを発現し、これに対してApothecon社品アンホテリシンBは、0.1μg/mL及び10.0μg/mLの濃度それぞれについて約300pg/mL及び750pg/mのLIL−1βの発現を生じる。その他の製剤(Apothecon社製及びSigma社製)に比べてアンホテリシンBHPに応答して発現されるサイトカイニンの量は少ない。この差はApothecon社品アンホテリシンBと比べて著しい。
保存バイアル中のアンホテリシンBの定量を、IL−1βについて約12時間以内に終えた。Apothecon社品アンホテリシンBは、製造業者によって報告された値の約5%以内で測定できる。ある濃度(5μg/mL)のSigma社品を約39.5±21.05μg/mLで測定した。また、Sigma社品アンホテリシンBは、試験した全ての試料の製造業者標識の約5%越えることが決定された。これらのデータは、本発明者らのアンホテリシンB ELISAによって同定され且つアンホテリシンBと異なる分光光度パターンを有する数種のポリエン系抗真菌剤がSigma社品アンホテリシンB中に存在することを示唆している。
アンホテリシンA、B及びBHPの定量を分光光度法により終えた。ナイスタチンをアンホテリシンAを代表するテトラエン系対照として使用し、Apothecon社品をヘプタエン系アンホテリシンBの標準として使用した。アンホテリシンAを算出するためにベールの法則(USP方程式)を利用することによって得られた値は、Apothecon社品に対するアンホテリシンAの量を表す。A又はBにおける著しい相違は、臨床使用されるアンホテリシンB製剤では認めることができなかった(データを示さない)。Sigma社品アンホテリシンBは、市販品と比べてアンホテリシンA化合物を著しく多く含有していた。これらの分光光度分析結果に基づいて、アンホテリシンBのELISAはポリエン系抗真菌を一つの分類として実際に効果的に測定すると仮定できる。しかし、アンホテリシンAの存在は、ELISAで測定されたアンホテリシンについて完全な説明ではない。アンホテリシンB濃度と、アンホテリシンA濃度(r2=0.8831;p<0.01)又はインターロイキン−1β濃度(r2=0.9633;p<0.01)との間に陽性の相互関係がある。アンホテリシンBHPはポリエン系抗真菌剤と一致したパターンを実証した。
Sigma社品において最も高い(約167%)。ヘプタエン(固有のO.D.ピーク=405)含有量は、Sigma社品(約10.8%)を除く全てにおいて無視し得る(約<6.7%)。ペンタエン又はヘキサエンに対応する345、363及び386の光学濃度で異なるピークが存在する。これらのピーク(345、363及び386)では、前記の複数の製品における相違は、容易に視覚化できる(図III)。約12分で得られたピークは、ポリエン系抗真菌である。その他の時点で生じるピークもまた、ポリエン類である。
Apothecon社品の試験により、内毒素がないことが認められた。
DMSO阻害試験。DMSO阻害試験の結果は、約8%DMSOでは増殖の完全阻害を示し、約7%では部分阻害を示した。約6%DMSOを有するウエルは、対照と目に見える相違を示さなかった。従って、約6%をウエルのDMSOの最大許容量として設定した。可能な低い濃度を使用する場合には、限定された試料サイズによるが、約6%に近いレベルがウエルで最も高い薬剤濃度で使用される場合が多い。
MFC=細胞全てに対して殺真菌性である(増殖が寒天プレート上で認められない)濃度(μg/ml)細胞
NT=不活性により試験しなかった
NA=活性ではない
AmB=アンホテリシンB高純度
時間=分で表した経過時間
MICデータは3回の試験の平均を表す。
Claims (6)
- 少なくとも96%のアンホテリシンB化合物と4%未満の非アンホテリシンBポリエン化合物又は内毒素化合物とを有する活性成分と、製薬上許容し得る担体とを含有してなる医薬組成物。
- 活性成分が少なくとも98%のアンホテリシンB化合物と2%未満の非アンホテリシンBポリエン化合物又は内毒素化合物とを有する請求項1記載の組成物。
- 製薬上許容し得る担体が脂質担体である請求項1記載の組成物。
- 活性成分と製薬上許容し得る担体とを含有してなり、活性成分が少なくとも96%のアンホテリシンを有し且つ4%未満の非アンホテリシンBポリエン化合物又は内毒素化合物の少なくとも1つを含有してなる医薬組成物。
- 活性成分が少なくとも98%のアンホテリシンB化合物を有し且つ2%未満の非アンホテリシンBポリエン化合物又は内毒素化合物の少なくとも1つを含有してなる、請求項4記載の組成物。
- 製薬上許容し得る担体が脂質担体である請求項4記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41567102P | 2002-10-03 | 2002-10-03 | |
US60/415,671 | 2002-10-03 | ||
PCT/US2003/031390 WO2004030677A1 (en) | 2002-10-03 | 2003-10-03 | Compositions comprising highly purified amphotericin b |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006504716A JP2006504716A (ja) | 2006-02-09 |
JP5170940B2 true JP5170940B2 (ja) | 2013-03-27 |
Family
ID=32069895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004541663A Expired - Fee Related JP5170940B2 (ja) | 2002-10-03 | 2003-10-03 | 高純度アンホテリシンbを含有する組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7867981B2 (ja) |
EP (1) | EP1551423B1 (ja) |
JP (1) | JP5170940B2 (ja) |
AT (1) | ATE391508T1 (ja) |
AU (1) | AU2003279776B2 (ja) |
CA (1) | CA2500716A1 (ja) |
DE (1) | DE60320283T2 (ja) |
MX (1) | MXPA05003616A (ja) |
WO (1) | WO2004030677A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120128728A1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-05-24 | Novartis Pharma Ag | Compositions Comprising Amphotericin B |
US20100210575A1 (en) * | 2007-06-29 | 2010-08-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Structuring effect of cholesterol in peg-phospholipid micelles, drug delivery of amphotericin b, and combination antifungals |
ES2834006T3 (es) * | 2008-09-27 | 2021-06-16 | Jina Pharmaceuticals Inc | Preparados farmacéuticos a base de lípidos para aplicación tópica |
EP2968125A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | BioChemics, Inc. | Topical formulations and methods for drug delivery |
DE102015102210A1 (de) | 2015-02-16 | 2016-08-18 | Heraeus Medical Gmbh | Antimykotischer polymerisierbarer Knochenzement und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
EP3624770A1 (en) | 2017-05-15 | 2020-03-25 | BioChemics, Inc. | Transdermally-delivered combination drug therapy for pain |
CN114605484A (zh) * | 2020-12-09 | 2022-06-10 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种获得两性霉素b新晶型的纯化方法 |
CN112666284A (zh) * | 2020-12-11 | 2021-04-16 | 南京明捷生物医药检测有限公司 | 一种测定蛋白溶液中两性霉素b含量的方法 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH556879A (de) * | 1971-04-23 | 1974-12-13 | Le Nii Antibiotikov | Verfahren zur gewinnung und chemischen reinigung von amphoterizin b. |
US4035568A (en) * | 1971-06-07 | 1977-07-12 | Rutgers Research And Educational Foundation | Derivatives of polyene macrolide antibiotics |
US3965090A (en) * | 1973-03-05 | 1976-06-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amphotericin complexes |
US4049898A (en) * | 1973-03-05 | 1977-09-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amphotericin complexes containing oxalic acid and calcium |
US4054734A (en) * | 1975-03-03 | 1977-10-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amphotericin complexes containing citric acid and calcium |
US4308375A (en) * | 1980-10-06 | 1981-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for purifying water-insoluble polyene antibiotics |
EP0157544A3 (en) * | 1984-03-29 | 1987-08-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotics, their production and use |
US4663167A (en) * | 1984-04-16 | 1987-05-05 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Composition and method for treatment of disseminated fungal infections in mammals |
US4766046A (en) * | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
JP2705175B2 (ja) * | 1987-03-05 | 1998-01-26 | ザ リポソーム カンパニー,インコーポレイテッド | 低毒性薬剤‐脂質系 |
US6406713B1 (en) * | 1987-03-05 | 2002-06-18 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes |
US5616334A (en) * | 1987-03-05 | 1997-04-01 | The Liposome Company, Inc. | Low toxicity drug-lipid systems |
US4902789A (en) * | 1987-10-27 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and composition for the purification of amphotericin B |
AU598958B2 (en) * | 1987-11-12 | 1990-07-05 | Vestar, Inc. | Improved amphotericin b liposome preparation |
US5194266A (en) * | 1989-08-08 | 1993-03-16 | Liposome Technology, Inc. | Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method |
US5776904A (en) * | 1990-11-16 | 1998-07-07 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Dispersion preparation |
US5744335A (en) * | 1995-09-19 | 1998-04-28 | Mirus Corporation | Process of transfecting a cell with a polynucleotide mixed with an amphipathic compound and a DNA-binding protein |
US6211140B1 (en) * | 1999-07-26 | 2001-04-03 | The Procter & Gamble Company | Cationic charge boosting systems |
JP4846588B2 (ja) * | 2003-05-22 | 2011-12-28 | モレキュラー、トランスファー、インコーポレイテッド | 核酸のトランスフェクションのための新規脂質 |
-
2003
- 2003-10-03 JP JP2004541663A patent/JP5170940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-03 MX MXPA05003616A patent/MXPA05003616A/es active IP Right Grant
- 2003-10-03 WO PCT/US2003/031390 patent/WO2004030677A1/en active Search and Examination
- 2003-10-03 AT AT03773112T patent/ATE391508T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-03 EP EP03773112A patent/EP1551423B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-03 AU AU2003279776A patent/AU2003279776B2/en not_active Ceased
- 2003-10-03 DE DE60320283T patent/DE60320283T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-03 US US10/529,622 patent/US7867981B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-03 CA CA002500716A patent/CA2500716A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20060105968A1 (en) | 2006-05-18 |
MXPA05003616A (es) | 2006-01-24 |
EP1551423B1 (en) | 2008-04-09 |
JP2006504716A (ja) | 2006-02-09 |
ATE391508T1 (de) | 2008-04-15 |
CA2500716A1 (en) | 2004-04-15 |
EP1551423A1 (en) | 2005-07-13 |
AU2003279776A1 (en) | 2004-04-23 |
DE60320283T2 (de) | 2009-08-27 |
DE60320283D1 (de) | 2008-05-21 |
AU2003279776B2 (en) | 2009-09-24 |
WO2004030677A1 (en) | 2004-04-15 |
US7867981B2 (en) | 2011-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5922757A (en) | Treatment and prevention of hepatic disorders | |
EP0926951B1 (en) | Treating pulmonary diseases mediated by polyunsaturated lipid metabolites and assays for epoxide hydrolase inhibitors | |
Ransom et al. | Glucocorticoids protect and enhance recovery of cultured murine podocytes via actin filament stabilization | |
Montreekachon et al. | Involvement of P2X7 purinergic receptor and MEK1/2 in interleukin‐8 up‐regulation by LL‐37 in human gingival fibroblasts | |
US6174695B1 (en) | Epoxide hydrolase inhibitor methods | |
US20040033480A1 (en) | Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1 | |
US20060173011A1 (en) | Treatment of inflammatory disorders with praziquantel | |
Zhang et al. | The Pyk2/MCU pathway in the rat middle cerebral artery occlusion model of ischemic stroke | |
JP5170940B2 (ja) | 高純度アンホテリシンbを含有する組成物 | |
Tzeng et al. | β-Lapachone reduces endotoxin-induced macrophage activation and lung edema and mortality | |
Meng et al. | Polysaccharides from extracts of Antrodia camphorata mycelia and fruiting bodies modulate inflammatory mediator expression in mice with polymicrobial sepsis | |
Ahn et al. | Fructose-arginine, a non-saponin molecule of Korean Red Ginseng, attenuates AIM2 inflammasome activation | |
US20040209942A1 (en) | Activated checkpoint therapy and methods of use thereof | |
JPH10504014A (ja) | Ssiチルホスチンと薬剤組成物 | |
US5238689A (en) | Use of ruthenium red as immunosuppressive agents | |
Massarella et al. | The effect of probenecid on the pharmacokinetics of zalcitabine in HIV-positive patients | |
EP3256150B1 (en) | Thymosin alpha 1 for use in treatment of cystic fibrosis | |
AU2019384626A1 (en) | Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods | |
US8648050B2 (en) | Methods and formulations for reducing amphotericin B treatment side effects | |
Groll et al. | Comparative drug disposition, urinary pharmacokinetics, and renal effects of multilamellar liposomal nystatin and amphotericin B deoxycholate in rabbits | |
US20030158250A1 (en) | Agents correcting gene expression regulatory error | |
He et al. | Comparative cross-over pharmacokinetic study on two types of postcoital contraceptive tablets containing levonorgestrel | |
US7122336B2 (en) | Therapeutic and diagnostic methods for ulcerative colitis and associated disorders | |
CN111514296A (zh) | 一种系统性红斑狼疮的治疗药物 | |
US6225332B1 (en) | Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090610 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090910 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090917 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091013 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091020 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091110 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20091214 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100407 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100809 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101101 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20110121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120202 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120208 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120302 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120307 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120402 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120406 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121225 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5170940 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |