JPH0714942B2 - ポルフイリン誘導体 - Google Patents
ポルフイリン誘導体Info
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- JPH0714942B2 JPH0714942B2 JP61046000A JP4600086A JPH0714942B2 JP H0714942 B2 JPH0714942 B2 JP H0714942B2 JP 61046000 A JP61046000 A JP 61046000A JP 4600086 A JP4600086 A JP 4600086A JP H0714942 B2 JPH0714942 B2 JP H0714942B2
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- JP
- Japan
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- formula
- porphyrin derivative
- group
- porphine
- tetramethyl
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は癌の診断、治療に用いられる新規なポルフィリ
ン誘導体を提供するものである。
ン誘導体を提供するものである。
（従来の技術） 最近、癌細胞との親和性及び光増感作用を有するポルフ
ィリン誘導体は、レーザー光の照射と組み合わせる事に
より、癌の診断、治療に成果を上げてきている〔T.J.Do
ugherty,“Porphyrin Localization and Treatment of
Tumors"75〜78頁（1984）〕。これには主としてヘマト
ポルフィリン或いはヘマトポルフィリン誘導体（HpD）
が多く用いられているが、前者は純粋なものを得る事が
むつかしく〔R.K.Di Nelloら、“The Porphyrins"1巻、
297〜298頁（1978）〕、後者は前者をアセチル化した後
にアルカリ及び酸で処理したものであり、数十種類もの
ポルフィリン誘導体の混合物であり臨床に応用する場合
に大きな問題となっている。
ィリン誘導体は、レーザー光の照射と組み合わせる事に
より、癌の診断、治療に成果を上げてきている〔T.J.Do
ugherty,“Porphyrin Localization and Treatment of
Tumors"75〜78頁（1984）〕。これには主としてヘマト
ポルフィリン或いはヘマトポルフィリン誘導体（HpD）
が多く用いられているが、前者は純粋なものを得る事が
むつかしく〔R.K.Di Nelloら、“The Porphyrins"1巻、
297〜298頁（1978）〕、後者は前者をアセチル化した後
にアルカリ及び酸で処理したものであり、数十種類もの
ポルフィリン誘導体の混合物であり臨床に応用する場合
に大きな問題となっている。
（発明が解決しようとする問題点） 現在、癌の診断並びに治療に利用が試みられているヘマ
トポルフィリン誘導体（HpD）は、前述の通り数十種類
の混合物としてしか得られず、その構成成分も構造の確
認されていないものが多い。従って、臨床に用いるにあ
たり、毒性発現の見極め及び一定の品質確保の面で大き
な支障となっている。この問題を解決するためには、純
粋なポルフィリン誘導体であって光増感作用と癌細胞と
の親和性を併せて持つ化合物を得る事が重要である。
トポルフィリン誘導体（HpD）は、前述の通り数十種類
の混合物としてしか得られず、その構成成分も構造の確
認されていないものが多い。従って、臨床に用いるにあ
たり、毒性発現の見極め及び一定の品質確保の面で大き
な支障となっている。この問題を解決するためには、純
粋なポルフィリン誘導体であって光増感作用と癌細胞と
の親和性を併せて持つ化合物を得る事が重要である。
〔問題を解決するための手段） 本発明者らは、 一般式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基もしくはエテニ
ル基を示す。）で表わされるポルフィリンの2,18位のプ
ロピオン酸基を化学修飾する事により、光増感作用及び
癌細胞との親和性を有する種々のポルフィリン誘導体を
合成し、本発明を完成した。
ル基を示す。）で表わされるポルフィリンの2,18位のプ
ロピオン酸基を化学修飾する事により、光増感作用及び
癌細胞との親和性を有する種々のポルフィリン誘導体を
合成し、本発明を完成した。
本発明は、 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基もしくはエテニ
ル基;YはＮ （R2）３・Ｘ （ただし、R2は低級アルキ
ル基、Ｘはハロゲン原子を示す）もしくは置換基を有し
ていてもよいピリジニウムハライド基を示す〕で表わさ
れるポリフィリン誘導体、および 一般式 （式中、R1は前記と同義） で表わされるポリフィリン誘導体をハロゲン化して上記
式中のOHがハロゲン原子に変換された化合物を得、さら
にアミンと反応させることにより４級アンモニウム塩化
してＮ （R5）３・Ｘ （ただし、R5は低級アルキル
基、Ｘはハロゲン原子を示す）もしくは置換基を有して
いてもよいピリジニウムハライド基を示す〕に変換され
た化合物を得ることを特徴とする 一般式 （式中、R1およびＹは前記と同義）で表わされるポルフ
ィリン誘導体の製造法である。
ル基;YはＮ （R2）３・Ｘ （ただし、R2は低級アルキ
ル基、Ｘはハロゲン原子を示す）もしくは置換基を有し
ていてもよいピリジニウムハライド基を示す〕で表わさ
れるポリフィリン誘導体、および 一般式 （式中、R1は前記と同義） で表わされるポリフィリン誘導体をハロゲン化して上記
式中のOHがハロゲン原子に変換された化合物を得、さら
にアミンと反応させることにより４級アンモニウム塩化
してＮ （R5）３・Ｘ （ただし、R5は低級アルキル
基、Ｘはハロゲン原子を示す）もしくは置換基を有して
いてもよいピリジニウムハライド基を示す〕に変換され
た化合物を得ることを特徴とする 一般式 （式中、R1およびＹは前記と同義）で表わされるポルフ
ィリン誘導体の製造法である。
本発明で得られる新規なポルフィリン誘導体の製造経路
を表示すると次の通りである。
を表示すると次の通りである。
（式中、R1,R4は前記と同義、Ｘはハロゲン原子、R5は
水素もしくは低級アルキル基を示す） これら式〔II〕から〔VI〕までのポルフィリン誘導体は
総べて新規な化合物であり、7,12−ジ置換−3,8,13,17
−テトラメチル−2,18−ビス（３−ハイドロキシプロピ
ル）−21H,23H−ポルフィン、（式Ｉ）を出発原料とし
て式（II）から（VI）までのポルフィリン誘導体を逐次
製造される。
水素もしくは低級アルキル基を示す） これら式〔II〕から〔VI〕までのポルフィリン誘導体は
総べて新規な化合物であり、7,12−ジ置換−3,8,13,17
−テトラメチル−2,18−ビス（３−ハイドロキシプロピ
ル）−21H,23H−ポルフィン、（式Ｉ）を出発原料とし
て式（II）から（VI）までのポルフィリン誘導体を逐次
製造される。
一般式 （式中、R1は前記と同義）で表わされるポルフィリン誘
導体は、 一般式 （式中、R1は前記と同義）で表わされるホルフィリン誘
導体を溶媒の存在下或いは非存在下において、アセチル
化剤と反応させることにより得られる。ここで用いられ
るアセチル化剤としては無水酢酸、塩化アセチル等が挙
げられ、溶媒としてはピリジン、エーテル、塩化メチレ
ン等が挙げられる。一般に反応は０℃〜100℃で１〜24
時間で完了する。ただし、無水酢酸とピリジン中で反応
を行なう場合は通常20℃〜30℃で一夜で反応は完了させ
ることができる。
導体は、 一般式 （式中、R1は前記と同義）で表わされるホルフィリン誘
導体を溶媒の存在下或いは非存在下において、アセチル
化剤と反応させることにより得られる。ここで用いられ
るアセチル化剤としては無水酢酸、塩化アセチル等が挙
げられ、溶媒としてはピリジン、エーテル、塩化メチレ
ン等が挙げられる。一般に反応は０℃〜100℃で１〜24
時間で完了する。ただし、無水酢酸とピリジン中で反応
を行なう場合は通常20℃〜30℃で一夜で反応は完了させ
ることができる。
一般式 （式中、R1およびＸは前記と同義）で表わされるポルフ
ィリン誘導体は、一般式〔Ｉ〕で表わされるポルフィリ
ン誘導体を溶媒の存在下で、ハロゲン化剤と反応させる
ことにより得られる。ここで用いられるハロゲン化剤と
してはハロゲン化チオニル、ハロゲン化水素等が挙げら
れ、溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、ピリジ
ン等が挙げられる。一般に反応は０〜80℃で１〜５時間
で完了するが、ただし、ハロゲン化剤として臭化チオニ
ルを用いる場合は、通常20℃〜30℃で３時間〜５時間で
反応は完了する。
ィリン誘導体は、一般式〔Ｉ〕で表わされるポルフィリ
ン誘導体を溶媒の存在下で、ハロゲン化剤と反応させる
ことにより得られる。ここで用いられるハロゲン化剤と
してはハロゲン化チオニル、ハロゲン化水素等が挙げら
れ、溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、ピリジ
ン等が挙げられる。一般に反応は０〜80℃で１〜５時間
で完了するが、ただし、ハロゲン化剤として臭化チオニ
ルを用いる場合は、通常20℃〜30℃で３時間〜５時間で
反応は完了する。
一般式 （式中、R1,R5およびＸは前記と同義）で表わされるホ
ルフィリン誘導体は、一般式〔II〕で表わされるポルフ
ィリン誘導体を溶媒の存在下或いは非存在下アミンと反
応させることにより得られる。ここで用いられる溶媒と
しては塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エチレン等
が挙げられる。一般に、反応は０℃〜100℃で５分〜５
時間で完了する。例えばアミンとしてピリジンを用いた
場合には、通常１時間〜３時間還流すれば反応は完了す
る。
ルフィリン誘導体は、一般式〔II〕で表わされるポルフ
ィリン誘導体を溶媒の存在下或いは非存在下アミンと反
応させることにより得られる。ここで用いられる溶媒と
しては塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エチレン等
が挙げられる。一般に、反応は０℃〜100℃で５分〜５
時間で完了する。例えばアミンとしてピリジンを用いた
場合には、通常１時間〜３時間還流すれば反応は完了す
る。
一般式 （式中、R1は前記と同義）で表わされるポルフィリン誘
導体は、一般式〔II〕で表わされるポルフィリン誘導体
を溶媒の存在下、シアン化ナトリウムでシアノ化するこ
とにより得られる。ここで用いられる溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エ
タノール等が挙げられる。一般に反応は20℃〜150℃で1
0分〜10時間で完了するが、例えばジメチルホルムアミ
ドを溶媒として用いた場合、50℃で２時間で反応は完了
する。
導体は、一般式〔II〕で表わされるポルフィリン誘導体
を溶媒の存在下、シアン化ナトリウムでシアノ化するこ
とにより得られる。ここで用いられる溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エ
タノール等が挙げられる。一般に反応は20℃〜150℃で1
0分〜10時間で完了するが、例えばジメチルホルムアミ
ドを溶媒として用いた場合、50℃で２時間で反応は完了
する。
一般式 （式中、R1およびR5は前記と同義）で表わされるポルフ
ィリン誘導体は、一般式〔IV〕のポルフィリン誘導体を
加溶媒分解することによって得られる。加溶媒分解は酸
を用いて行なわれる。酸としては塩酸、硫酸、パラトル
エンスルホン酸等が挙げられ、溶媒としては低級アルコ
ールが用いられる。一般に反応は０℃〜100℃で１〜24
時間で完了する。例えば塩酸とメタノールを用いた反応
の場合は、通常10℃〜20℃で一夜で反応を完了する。
ィリン誘導体は、一般式〔IV〕のポルフィリン誘導体を
加溶媒分解することによって得られる。加溶媒分解は酸
を用いて行なわれる。酸としては塩酸、硫酸、パラトル
エンスルホン酸等が挙げられ、溶媒としては低級アルコ
ールが用いられる。一般に反応は０℃〜100℃で１〜24
時間で完了する。例えば塩酸とメタノールを用いた反応
の場合は、通常10℃〜20℃で一夜で反応を完了する。
上記のようにアルコール溶媒中で加溶媒分解すると化合
物〔IV〕のシアノ基がアルコキシカルボニル基に変換し
た化合物が得られる。この化合物を酸またはアルカリの
存在下に加溶媒分解の一種である加水分解に付すればア
ルコキシカルボニル基がカルボキシル基に変換した化合
物が得られる。
物〔IV〕のシアノ基がアルコキシカルボニル基に変換し
た化合物が得られる。この化合物を酸またはアルカリの
存在下に加溶媒分解の一種である加水分解に付すればア
ルコキシカルボニル基がカルボキシル基に変換した化合
物が得られる。
酸としては塩酸、硫酸などの鉱酸或いは酢酸等が挙げら
れ、アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、アンモニア水等が挙げられるが、通常水酸化ナトリ
ウムが好んで用いられる。一般に反応は０℃〜150℃で
５分〜48時間で完了する。例えば水酸化ナトリウムを用
いる場合、100℃〜120℃で30分間で反応は完了する。
れ、アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、アンモニア水等が挙げられるが、通常水酸化ナトリ
ウムが好んで用いられる。一般に反応は０℃〜150℃で
５分〜48時間で完了する。例えば水酸化ナトリウムを用
いる場合、100℃〜120℃で30分間で反応は完了する。
所望により、化合物〔IV〕を、水溶媒中で加溶媒分解し
てニトリル基がカルボキシル基に変じた化合物を得るこ
ともできる。
てニトリル基がカルボキシル基に変じた化合物を得るこ
ともできる。
これらの新規なポルフィリン誘導体の反応後の処理及び
精製は通常の方法、例えば抽出、再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどによって行なわれる。
精製は通常の方法、例えば抽出、再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどによって行なわれる。
以下、実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−ブロモプロピル）−21H,23H−ポルフィンの合
成 塩化メチレン１中にジメチルホルムアミド50mlを加え
てかきまぜ、更に臭化チオニル25ml、炭酸カリウム60
g、7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス（３−ハイドロキシプロピル）−21H,23H−ポルフ
ィン2.5gを加えて室温下５時間攪拌した反応液を1kgの
氷上にあけ、残存の臭化チオニルをつぶした後分層し、
塩化メチレン層を水100mlで３回洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧留去して4.5gの粗生成物を得た。こ
れをメタノール30mlで洗浄し、乾燥後塩化メチレンを溶
媒としてアルミナ（活性度Ｖ）200gを充填剤としたカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して2.7g（収率87.4
％）の暗赤褐色の目的物を得る。
ス（３−ブロモプロピル）−21H,23H−ポルフィンの合
成 塩化メチレン１中にジメチルホルムアミド50mlを加え
てかきまぜ、更に臭化チオニル25ml、炭酸カリウム60
g、7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス（３−ハイドロキシプロピル）−21H,23H−ポルフ
ィン2.5gを加えて室温下５時間攪拌した反応液を1kgの
氷上にあけ、残存の臭化チオニルをつぶした後分層し、
塩化メチレン層を水100mlで３回洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧留去して4.5gの粗生成物を得た。こ
れをメタノール30mlで洗浄し、乾燥後塩化メチレンを溶
媒としてアルミナ（活性度Ｖ）200gを充填剤としたカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して2.7g（収率87.4
％）の暗赤褐色の目的物を得る。
融点 300゜以上 可視部吸収極大（DMF）nm:620.5,566.3,529.5,496.7,39
6.0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3320,2950,2920,2850,
835,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3）δ：−3.78（2
H,s）,1.82（6H,t）,2.70（4H,t）,3.48〜3.68（16H,
m）,4.02（8H,m）,9.80（1H,s）,9.83（3H,s） 実施例２ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−シアノプロピル）−21H,23H−ポルフィンの合
成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−ブロモプロピル）−21H,23H−ポルフィン2.5g
をジメチルホルムアミド500mlに溶解しシアン化ナトリ
ウム3.7gを加え、50℃で２時間攪拌した反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣に塩化メチレン１を加えて溶解
し、200mlの水で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した塩化メチレンを減圧留去して、2.0gの粗生成物
を得た。これを塩化メチレンを溶媒としてアルミナ（活
性度Ｖ）を充填剤としたカラムクロマトグラフィーによ
り精製して1.71g（収率81.5％）の、黒褐色の目的物を
得る。
6.0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3320,2950,2920,2850,
835,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3）δ：−3.78（2
H,s）,1.82（6H,t）,2.70（4H,t）,3.48〜3.68（16H,
m）,4.02（8H,m）,9.80（1H,s）,9.83（3H,s） 実施例２ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−シアノプロピル）−21H,23H−ポルフィンの合
成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−ブロモプロピル）−21H,23H−ポルフィン2.5g
をジメチルホルムアミド500mlに溶解しシアン化ナトリ
ウム3.7gを加え、50℃で２時間攪拌した反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣に塩化メチレン１を加えて溶解
し、200mlの水で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した塩化メチレンを減圧留去して、2.0gの粗生成物
を得た。これを塩化メチレンを溶媒としてアルミナ（活
性度Ｖ）を充填剤としたカラムクロマトグラフィーによ
り精製して1.71g（収率81.5％）の、黒褐色の目的物を
得る。
融点 284−286゜（分解） 可視部吸収極大（DMF）nm:620.3,566.5,529.2,496.5,39
6.5 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3320,2960,2940,2870,
2240,835,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3） δ:1.80（6H,t）,2.51（8H,broad）,3.52（12H,s）,3.8
4〜4.15（8H,m）,9.75（1H,s）,9.85（3H,s） 実施例３ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−
ポルフィン−2,18−ジブタン酸メチルの合成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−シアノプロピル）−21H,23H−ポルフィン500mg
に飽和塩酸メタノール溶液300mlを加えて溶解し、室温
で一夜かきまぜ反応液は500gの氷上にあけ、塩化メチレ
ン500mlを加えアンモニア水でpH6にした後分層し、塩化
メチレン層を水100mlで３回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去して550mgの粗生成物を得る。
これを塩化メチレンを溶媒とし、アルミナ（活性度Ｖ）
50gを充填剤としたカラムクロマトグラフィーにより精
製して450mg（収率80.4％）の、黒褐色の目的物を得
た。
6.5 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3320,2960,2940,2870,
2240,835,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3） δ:1.80（6H,t）,2.51（8H,broad）,3.52（12H,s）,3.8
4〜4.15（8H,m）,9.75（1H,s）,9.85（3H,s） 実施例３ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−
ポルフィン−2,18−ジブタン酸メチルの合成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−シアノプロピル）−21H,23H−ポルフィン500mg
に飽和塩酸メタノール溶液300mlを加えて溶解し、室温
で一夜かきまぜ反応液は500gの氷上にあけ、塩化メチレ
ン500mlを加えアンモニア水でpH6にした後分層し、塩化
メチレン層を水100mlで３回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去して550mgの粗生成物を得る。
これを塩化メチレンを溶媒とし、アルミナ（活性度Ｖ）
50gを充填剤としたカラムクロマトグラフィーにより精
製して450mg（収率80.4％）の、黒褐色の目的物を得
た。
融点 212−214゜ 可視部吸収極大（DMF）nm:620.2,566,2,529,3,496,5,39
6,5 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3320,2940,2920,2850,
1730,1200,1160,835,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3） δ：−3.74（2H,s）,1.82（6H,t）,2.66（8H,broad）,
3.51（1H,s）,3.52（1H,s）,3.54（1H,s）,3.56（1H,
s）,3.64（6H,s）,3.96（4H,t）,4.04（4H,t）,9.90（3
H,s）,10,00（1H,s） 実施例４ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−
ポルフィン−2,18−ジブタン酸の合成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−
ポルフィン−2,18−ジブタン酸メチル100mgを4mlのピリ
ジンに溶解し、水2ml及び1N水酸化ナトリウム溶液2mlを
加え15分間還流し、更に水2mlを加えて15分間還流した
反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣に水5mlを加えて溶解
し、酢酸0.5mlを加えた後、析出する結晶を取し洗液
が中性になるまで水洗した後、乾燥して、95mg（収率10
0％）の黒褐色の目的物を得る。
6,5 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3320,2940,2920,2850,
1730,1200,1160,835,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3） δ：−3.74（2H,s）,1.82（6H,t）,2.66（8H,broad）,
3.51（1H,s）,3.52（1H,s）,3.54（1H,s）,3.56（1H,
s）,3.64（6H,s）,3.96（4H,t）,4.04（4H,t）,9.90（3
H,s）,10,00（1H,s） 実施例４ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−
ポルフィン−2,18−ジブタン酸の合成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−21H,23H−
ポルフィン−2,18−ジブタン酸メチル100mgを4mlのピリ
ジンに溶解し、水2ml及び1N水酸化ナトリウム溶液2mlを
加え15分間還流し、更に水2mlを加えて15分間還流した
反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣に水5mlを加えて溶解
し、酢酸0.5mlを加えた後、析出する結晶を取し洗液
が中性になるまで水洗した後、乾燥して、95mg（収率10
0％）の黒褐色の目的物を得る。
融点 300゜以上 可視部吸収極大（DMF）nm:620,0,566.1,529.2,496.5,39
6,0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3320,2960,2930,2870,
1710,1450,1400,1220,1195,835,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CF3CO2D） δ:1.77（6H,t）,2.52（4H,broad）,2.78（4H,broad）,
3.68（12H,s）,4.24（8H,broad）,10.70（3H,s）,10.80
（1H,s） 実施例５ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−アセトキシプロピル）−21H,23H−ポルフィン
の合成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−ハイドロキシプロピル）−21H,23H−ポルフィ
ン500mgをピリジン100mlに溶解し、無水酢酸1.0mlを加
えて室温で一夜攪拌した反応液を、減圧濃縮し、残渣に
クロロホルム500mlを加えて溶かし、クロロホルム層を
0.1N塩酸溶液100ml、水100ml、飽和重曹水100mlで逐次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
乾固して580mg（収率100.3％）の暗赤褐色の目的物を得
る。
6,0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3320,2960,2930,2870,
1710,1450,1400,1220,1195,835,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CF3CO2D） δ:1.77（6H,t）,2.52（4H,broad）,2.78（4H,broad）,
3.68（12H,s）,4.24（8H,broad）,10.70（3H,s）,10.80
（1H,s） 実施例５ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−アセトキシプロピル）−21H,23H−ポルフィン
の合成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−ハイドロキシプロピル）−21H,23H−ポルフィ
ン500mgをピリジン100mlに溶解し、無水酢酸1.0mlを加
えて室温で一夜攪拌した反応液を、減圧濃縮し、残渣に
クロロホルム500mlを加えて溶かし、クロロホルム層を
0.1N塩酸溶液100ml、水100ml、飽和重曹水100mlで逐次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
乾固して580mg（収率100.3％）の暗赤褐色の目的物を得
る。
融点 186−188゜ 可視部吸収極大（DMF）nm:620.5,566.5,530.0,496.8,39
7.0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3310,2950,2930,2850,
1740,1360,1240,1050,835,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3） δ:1.77（6H,t）,2.48（4H,t）,3.06（4H,t）,3.24〜3.
44（12H,m）,3.58（6H,s）,3.88（4H,broad）,4.25（4
H,t）,9.52（1H,s）,9.56（1H,s）,9.64（1H,s）,9.67
（1H,s） 実施例６ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−ピリジニオプロピル）−21H,23H−ポルフィン
ジブロマイドの合成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−ブロモプロピル）−21H,23H−ポルフィン100mg
にピリジン2mlを加え、５時間還流した後に析出する結
晶を取し、これを3mlのピリジンで洗浄し、乾燥し
て、100mg（収率81.1％）の暗赤褐色の目的物を得る。
7.0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3310,2950,2930,2850,
1740,1360,1240,1050,835,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3） δ:1.77（6H,t）,2.48（4H,t）,3.06（4H,t）,3.24〜3.
44（12H,m）,3.58（6H,s）,3.88（4H,broad）,4.25（4
H,t）,9.52（1H,s）,9.56（1H,s）,9.64（1H,s）,9.67
（1H,s） 実施例６ 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−ピリジニオプロピル）−21H,23H−ポルフィン
ジブロマイドの合成 7,12−ジエチル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビ
ス（３−ブロモプロピル）−21H,23H−ポルフィン100mg
にピリジン2mlを加え、５時間還流した後に析出する結
晶を取し、これを3mlのピリジンで洗浄し、乾燥し
て、100mg（収率81.1％）の暗赤褐色の目的物を得る。
融点 300゜以上 可視部吸収極大（DMF）nm:620.5,566.5,529.5,497.0,39
7.5 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3300,3000,2960,2930,
2850,1630,1480,835,740,675 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,DMSO−d6） δ：−3.96（2H,s）,1.74（6H,t）,2.85（4H,broad）,
3.20（12H,s）,3.96（4H,broad）,4.30（4H,broad）,5.
30（4H,broad）,8.02（4H,t）,8.42（2H,t）,9.36（4H,
d）,9.86（1H,s）,9.90（3H,s） 実施例７ 3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−ブロモプ
ロピル）−21H,23H−ポルフィン合成 塩化メチレン400ml中に、ジメチルホルムアミド20mlを
加えてかきまぜ、更に臭化チオニル10ml、炭酸カリウム
24g、3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−ハイ
ドロキシプロピル）−21H,23H−ポルフィン1.0gを加え
て室温下５時間攪拌した反応液を300gの氷上にあげ、残
存の臭化チオニルを分解させた後分層し、塩化メチレン
層を水100mlで３回洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去して1.06gの粗生成物を得る。これを塩化
メチレンを溶媒とし、アルミナ（活性度Ｖ）50gを充填
剤としたカラムクロマトグラフィーにより精製して880m
g（収率69.9％）の、黒褐色の目的物を得る。
7.5 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3300,3000,2960,2930,
2850,1630,1480,835,740,675 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,DMSO−d6） δ：−3.96（2H,s）,1.74（6H,t）,2.85（4H,broad）,
3.20（12H,s）,3.96（4H,broad）,4.30（4H,broad）,5.
30（4H,broad）,8.02（4H,t）,8.42（2H,t）,9.36（4H,
d）,9.86（1H,s）,9.90（3H,s） 実施例７ 3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−ブロモプ
ロピル）−21H,23H−ポルフィン合成 塩化メチレン400ml中に、ジメチルホルムアミド20mlを
加えてかきまぜ、更に臭化チオニル10ml、炭酸カリウム
24g、3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−ハイ
ドロキシプロピル）−21H,23H−ポルフィン1.0gを加え
て室温下５時間攪拌した反応液を300gの氷上にあげ、残
存の臭化チオニルを分解させた後分層し、塩化メチレン
層を水100mlで３回洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去して1.06gの粗生成物を得る。これを塩化
メチレンを溶媒とし、アルミナ（活性度Ｖ）50gを充填
剤としたカラムクロマトグラフィーにより精製して880m
g（収率69.9％）の、黒褐色の目的物を得る。
融点 150゜（分解） 可視部吸収極大（DMF）nm:623.0,569.0,534.0,500.2,40
1.0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3300,2920,2850,1040,
830,730 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3） δ:2.70（4H,broad）,3.42（4H,t）,3.48（6H,s）,3.64
（6H,s）,4.06（4H,t）,8.94（2H,s）,9.82（1H,s）,9.
84（4H,s）,9.88（2H,s） 実施例８ 3,8.13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−アセトキ
シプロピル）−21H,23H−ポルフィンの合成 3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−ハイドロ
キシプロピル）−21H,23H−ポルフィン400mgをピリジン
100mlに溶解し、無水酢酸1.0mlを加えて、室温で一夜攪
拌した反応液を減圧濃縮し、その残渣にクロロホルム50
0mlを加えて溶かし、クロロホルム層を0.1N塩酸溶液100
ml、水100ml、飽和重曹水100mlで逐次洗浄を行ない無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固して420mg
（収率96.6％）の暗赤褐色の目的物を得る。
1.0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3300,2920,2850,1040,
830,730 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3） δ:2.70（4H,broad）,3.42（4H,t）,3.48（6H,s）,3.64
（6H,s）,4.06（4H,t）,8.94（2H,s）,9.82（1H,s）,9.
84（4H,s）,9.88（2H,s） 実施例８ 3,8.13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−アセトキ
シプロピル）−21H,23H−ポルフィンの合成 3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−ハイドロ
キシプロピル）−21H,23H−ポルフィン400mgをピリジン
100mlに溶解し、無水酢酸1.0mlを加えて、室温で一夜攪
拌した反応液を減圧濃縮し、その残渣にクロロホルム50
0mlを加えて溶かし、クロロホルム層を0.1N塩酸溶液100
ml、水100ml、飽和重曹水100mlで逐次洗浄を行ない無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固して420mg
（収率96.6％）の暗赤褐色の目的物を得る。
融点 188−191゜ 可視部吸収極大（DMF）nm:618.5,565.0,527.3,495.3,39
6.2 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3300,2950,2920,2850,
1730,1250,1235,840,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3） δ:2.52（4H,t）,3.45（12H,broad）,3.62（6H,s）,3.9
6（4H,t）,4.35（4H,t）,8.92（2H,s）,9.75（1H,s）,
9.84（1H,s）,9.89（2H,s） 実施例９ 3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−ピリジニ
オプロピル）−21H,23H−ポルフィンジブロマイドの合
成 3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−ブロモプ
ロピル）−21H,23H−ポルフィン120mgにピリジン2mlを
加え、５時間還流した後に析出する結晶を取し、これ
を3mlのピリジンで洗浄後乾燥して、140mg（収率92.8
％）の黒褐色の目的物を得る。
6.2 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3300,2950,2920,2850,
1730,1250,1235,840,740 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,CDCl3） δ:2.52（4H,t）,3.45（12H,broad）,3.62（6H,s）,3.9
6（4H,t）,4.35（4H,t）,8.92（2H,s）,9.75（1H,s）,
9.84（1H,s）,9.89（2H,s） 実施例９ 3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−ピリジニ
オプロピル）−21H,23H−ポルフィンジブロマイドの合
成 3,8,13,17−テトラメチル−2,18−ビス（３−ブロモプ
ロピル）−21H,23H−ポルフィン120mgにピリジン2mlを
加え、５時間還流した後に析出する結晶を取し、これ
を3mlのピリジンで洗浄後乾燥して、140mg（収率92.8
％）の黒褐色の目的物を得る。
融点 300゜以上 可視部吸収極大（DMF）nm:623.3,568.9,533.3,500.1,40
1.0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3300,3000,2950,2900,
2850,1630,1480,835,720,675 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,DMSO−d6） δ:2.74（4H,broad）,3.30（12H,s）,4.20（4H,broa
d）,5.24（4H,broad）,8.04（6H,broad）,8.44（2H,bro
ad）,8.80−9.40（8H,m） 実施例10 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス（３−ピリジニオプロピル）−21H,23H−ポルフィ
ンジブロマイドの合成 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス（３−ブロモプロピル）−21H,23H−ポルフィン100
mgにピリジン2mlを加え、５時間還流した後に析出する
結晶を取し、これを3mlのピリジンで洗浄後乾燥し
て、116mg（収率94.5％）の黒褐色の目的物を得る。
1.0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3300,3000,2950,2900,
2850,1630,1480,835,720,675 核磁気共鳴スペクトル（100MHz,DMSO−d6） δ:2.74（4H,broad）,3.30（12H,s）,4.20（4H,broa
d）,5.24（4H,broad）,8.04（6H,broad）,8.44（2H,bro
ad）,8.80−9.40（8H,m） 実施例10 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス（３−ピリジニオプロピル）−21H,23H−ポルフィ
ンジブロマイドの合成 7,12−ジエテニル−3,8,13,17−テトラメチル−2,18−
ビス（３−ブロモプロピル）−21H,23H−ポルフィン100
mgにピリジン2mlを加え、５時間還流した後に析出する
結晶を取し、これを3mlのピリジンで洗浄後乾燥し
て、116mg（収率94.5％）の黒褐色の目的物を得る。
融点 300゜以上 可視部吸収極大（DMF）nm:632.0,576.8,542.0,506.5,40
9.0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3300,3000,2900,2850,
1625,1480,835,725,680 参考例１ 癌細胞親和性 生後３週のBalb/cマウスの背部にマウスの腎繊維肉腫由
来のMKSA細胞１×107個を移植し、２〜３週間後本発明
で得られたポルフィリン誘導体を20mg/kg（体重）の割
合で尾静脈に投与した。24時間後に各臓器および癌細胞
を摘出しそこから発するポルフィリン誘導体に由来する
蛍光をレーザー診断装置〔會沢勝夫ら、レーザー医学会
誌、５巻、63−68頁（1984）〕を用いて測定した。その
結果を腫瘍部位での蛍光強度に対する正常部位での蛍光
強度の比、および腫瘍部位での蛍光強度で表わし第１表
にまとめた。表中、〔VI〕は実施例６で得た化合物、Hp
はヘマトポルフィリン、HpDは前記のPorphyrin Localiz
ation and Treatment of Tumors,75〜78頁（1984）の記
載に従って得たポルフィリン誘導体である。
9.0 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1:3300,3000,2900,2850,
1625,1480,835,725,680 参考例１ 癌細胞親和性 生後３週のBalb/cマウスの背部にマウスの腎繊維肉腫由
来のMKSA細胞１×107個を移植し、２〜３週間後本発明
で得られたポルフィリン誘導体を20mg/kg（体重）の割
合で尾静脈に投与した。24時間後に各臓器および癌細胞
を摘出しそこから発するポルフィリン誘導体に由来する
蛍光をレーザー診断装置〔會沢勝夫ら、レーザー医学会
誌、５巻、63−68頁（1984）〕を用いて測定した。その
結果を腫瘍部位での蛍光強度に対する正常部位での蛍光
強度の比、および腫瘍部位での蛍光強度で表わし第１表
にまとめた。表中、〔VI〕は実施例６で得た化合物、Hp
はヘマトポルフィリン、HpDは前記のPorphyrin Localiz
ation and Treatment of Tumors,75〜78頁（1984）の記
載に従って得たポルフィリン誘導体である。
（発明の効果） 本発明化合物は癌細胞への集積性を有し、光を照射する
事により蛍光を発する。また酸素の存在下これに光を照
射する事により一重項酸素を発生するが、この一重項酸
素は癌細胞殺傷作用を有している。このため本発明化合
物は、癌の診断、治療薬として有用な化合物である。
事により蛍光を発する。また酸素の存在下これに光を照
射する事により一重項酸素を発生するが、この一重項酸
素は癌細胞殺傷作用を有している。このため本発明化合
物は、癌の診断、治療薬として有用な化合物である。
また本発明化合物は、現在医薬品として用いられ大量に
製造されているプロトポルフィリンを原料として用いて
いるため、安定した供給が可能である有用な化合物であ
る。
製造されているプロトポルフィリンを原料として用いて
いるため、安定した供給が可能である有用な化合物であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ▲會▼沢 勝夫 神奈川県横浜市金沢区富岡西６−26−20 (72)発明者 打本 真理 大阪府東大阪市鴻池417−１ (72)発明者 唐沢 三智人 新潟県長岡市大島本町５丁目 西長岡アパ ート３号館５号室 (56)参考文献 特開 昭57−11985（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−201791（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−152487（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−156690（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基もしくはエテニ
ル基;YはＮ （R2）３・Ｘ （ただし、R2は低級アルキ
ル基、Ｘはハロゲン原子を示す）もしくは置換基を有し
ていてもよいピリジニウムハライド基を示す〕で表され
るポリフィリン誘導体。 - 【請求項２】一般式 （式中、R1は前記と同義） で表わされるポルフィリン誘導体をハロゲン化して上記
式中のOHがハロゲン原子に交換された化合物を得、さら
にアミンと反応させることにより４級アンモニウム塩化
してＮ （R5）３・Ｘ （ただし、R5は低級アルキル
基、Ｘハロゲン原子を示す）もしくは置換基を有してい
てもよいピリジニウムハライド基を示す〕に変換された
化合物を得ることを特徴とする 一般式 （式中、R1およびＹは前記と同義）で表されるポルフィ
リン誘導体の製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61046000A JPH0714942B2 (ja) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | ポルフイリン誘導体 |
| US07/004,333 US4772681A (en) | 1986-01-17 | 1987-01-15 | Porphyrin derivatives |
| CA000527443A CA1315780C (en) | 1986-01-17 | 1987-01-15 | Porphyrin derivatives |
| DE8787300374T DE3772064D1 (en) | 1986-01-17 | 1987-01-16 | Porphyrinderivate. |
| EP87300374A EP0233701B1 (en) | 1986-01-17 | 1987-01-16 | Porphyrin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61046000A JPH0714942B2 (ja) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | ポルフイリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62205082A JPS62205082A (ja) | 1987-09-09 |
| JPH0714942B2 true JPH0714942B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=12734816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61046000A Expired - Lifetime JPH0714942B2 (ja) | 1986-01-17 | 1986-03-03 | ポルフイリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0714942B2 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5711985A (en) * | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | Protoporphyrin dimethyl ester germanium complex and its preparation |
| JPS58201791A (ja) * | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Katsuo Unno | ヘマトポルフイリン誘導体 |
| JPS60152487A (ja) * | 1984-01-18 | 1985-08-10 | Sato Yakugaku Kenkyusho:Kk | デユウテロポルフイリン誘導体及びその塩 |
| JPS60156690A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Sato Yakugaku Kenkyusho:Kk | ポルフィリン化合物の可溶性塩およびその製造法 |
-
1986
- 1986-03-03 JP JP61046000A patent/JPH0714942B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62205082A (ja) | 1987-09-09 |
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