JPH07138218A - 光学活性なオキシ酢酸誘導体 - Google Patents
光学活性なオキシ酢酸誘導体Info
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- JPH07138218A JPH07138218A JP28299093A JP28299093A JPH07138218A JP H07138218 A JPH07138218 A JP H07138218A JP 28299093 A JP28299093 A JP 28299093A JP 28299093 A JP28299093 A JP 28299093A JP H07138218 A JPH07138218 A JP H07138218A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 顕著なトリグリセライド低下作用を有する光
学活性なオキシ酢酸誘導体を提供する。 【構成】 ２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミ
ド）エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸
を、溶媒中で、光学活性なシス−２−（アリールアルキ
ルアミノ）シクロヘキサンメタノールまたは光学活性な
α−アルキルベンジルアミンと反応させ、生成したジア
ステレオマー塩の一方の塩を優先的に晶析させて分割単
離した後、脱塩して光学活性な（＋）オキシ酢酸誘導体
を得る。
学活性なオキシ酢酸誘導体を提供する。 【構成】 ２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミ
ド）エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸
を、溶媒中で、光学活性なシス−２−（アリールアルキ
ルアミノ）シクロヘキサンメタノールまたは光学活性な
α−アルキルベンジルアミンと反応させ、生成したジア
ステレオマー塩の一方の塩を優先的に晶析させて分割単
離した後、脱塩して光学活性な（＋）オキシ酢酸誘導体
を得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なオキシ酢酸
誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする高トリ
グリセライド血症治療剤に関する。
誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする高トリ
グリセライド血症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】血液中の主な脂質は、コレステロール、
リン脂質、トリグリセライドおよび遊離脂肪酸の４つで
ある。一般的に問題視されているのは、コレステロール
が増え過ぎる高コレステロール血症である。この場合、
動脈硬化が進行し、狭心症や心筋梗塞が起こり易くな
る。一方、高コレステロール血症の影に隠れて目立たな
かった高トリグリセライド血症が、最近になって大きく
問題視されるようになってきた。というのは、コレステ
ロール値が高いうえにトリグリセライド値も高くなる
と、両者が望ましくない協働作用を示して動脈硬化をさ
らに促進させてしまうからである。また、トリグリセラ
イドが血液中に増え過ぎると、血液が凝固し易くなり、
心筋梗塞や脳梗塞の危険性も高まることが明らかにされ
てきた。ちなみに、トリグリセライドは、血中では、そ
のほとんどが超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）中に存在し
ている。
リン脂質、トリグリセライドおよび遊離脂肪酸の４つで
ある。一般的に問題視されているのは、コレステロール
が増え過ぎる高コレステロール血症である。この場合、
動脈硬化が進行し、狭心症や心筋梗塞が起こり易くな
る。一方、高コレステロール血症の影に隠れて目立たな
かった高トリグリセライド血症が、最近になって大きく
問題視されるようになってきた。というのは、コレステ
ロール値が高いうえにトリグリセライド値も高くなる
と、両者が望ましくない協働作用を示して動脈硬化をさ
らに促進させてしまうからである。また、トリグリセラ
イドが血液中に増え過ぎると、血液が凝固し易くなり、
心筋梗塞や脳梗塞の危険性も高まることが明らかにされ
てきた。ちなみに、トリグリセライドは、血中では、そ
のほとんどが超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）中に存在し
ている。
【０００３】コレステロール低下作用およびトリグリセ
ライド低下作用を示し、高脂血症の治療剤として、すで
に、２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチ
ル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸（以下、オ
キシ酢酸誘導体のラセミ体と称することがある。）が知
られている（特開昭５６−１４５２６１号明細書）。
ライド低下作用を示し、高脂血症の治療剤として、すで
に、２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチ
ル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸（以下、オ
キシ酢酸誘導体のラセミ体と称することがある。）が知
られている（特開昭５６−１４５２６１号明細書）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ところで、上記のオキ
シ酢酸誘導体のラセミ体は、光学活性な（＋）体と
（−）体との混合物であり、それぞれの成分が有するト
リグリセライド低下作用については、これまで知見が得
られていない。また、従来の技術では、上記のオキシ酢
酸誘導体のラセミ体を効率的に光学分割することはでき
なかった。
シ酢酸誘導体のラセミ体は、光学活性な（＋）体と
（−）体との混合物であり、それぞれの成分が有するト
リグリセライド低下作用については、これまで知見が得
られていない。また、従来の技術では、上記のオキシ酢
酸誘導体のラセミ体を効率的に光学分割することはでき
なかった。
【０００５】
【発明を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な事情に鑑みて検討を行った結果、分割剤として光学活
性なシス−２−（アリールアルキルアミノ）シクロヘキ
サンメタノールまたは光学活性なα−アルキルベンジル
アミンを使用することによって、上記ラセミ体から光学
活性な（＋）体を効率良く単離できること、および単離
された光学活性な（＋）体が、上記ラセミ体に比べて顕
著なトリグリセライド低下作用を有することを見い出
し、本発明を完成した。
な事情に鑑みて検討を行った結果、分割剤として光学活
性なシス−２−（アリールアルキルアミノ）シクロヘキ
サンメタノールまたは光学活性なα−アルキルベンジル
アミンを使用することによって、上記ラセミ体から光学
活性な（＋）体を効率良く単離できること、および単離
された光学活性な（＋）体が、上記ラセミ体に比べて顕
著なトリグリセライド低下作用を有することを見い出
し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、（＋）−２−｛４−
〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキ
シ｝−２−シクロヘキシル酢酸を提供するものである。
〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキ
シ｝−２−シクロヘキシル酢酸を提供するものである。
【０００７】また本発明は、光学活性なシス−２−（ア
リールアルキルアミノ）シクロヘキサンメタノールまた
は光学活性なα−アルキルベンジルアミンを分割剤とし
て、溶媒存在下で、２−｛４−〔２−（４−クロロベン
ズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル
酢酸を光学分割することを特徴とする（＋）−２−｛４
−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル]フェノキ
シ｝−２−シクロヘキシル酢酸の製造法を提供するもの
である。
リールアルキルアミノ）シクロヘキサンメタノールまた
は光学活性なα−アルキルベンジルアミンを分割剤とし
て、溶媒存在下で、２−｛４−〔２−（４−クロロベン
ズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル
酢酸を光学分割することを特徴とする（＋）−２−｛４
−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル]フェノキ
シ｝−２−シクロヘキシル酢酸の製造法を提供するもの
である。
【０００８】さらに本発明は、（＋）−２−｛４−〔２
−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−
２−シクロヘキシル酢酸を有効成分とする高トリグリセ
ライド血症治療剤を提供するものである。
−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−
２−シクロヘキシル酢酸を有効成分とする高トリグリセ
ライド血症治療剤を提供するものである。
【０００９】以下、本発明を詳説する。本発明の光学活
性なオキシ酢酸誘導体は、（＋）−２−｛４−〔２−
（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２
−シクロヘキシル酢酸である。後掲する表１および表２
よりも明らかなように、本発明の化合物である光学活性
な（＋）体は、ラセミ体に比べて顕著なトリグリセライ
ド（ＴＧ）低下作用および超低比重リポ蛋白（ＶＬＤ
Ｌ）低下作用を有し、またラセミ体に比べ改善された総
コレステロール（ＴＣ）低下作用を有する。
性なオキシ酢酸誘導体は、（＋）−２−｛４−〔２−
（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２
−シクロヘキシル酢酸である。後掲する表１および表２
よりも明らかなように、本発明の化合物である光学活性
な（＋）体は、ラセミ体に比べて顕著なトリグリセライ
ド（ＴＧ）低下作用および超低比重リポ蛋白（ＶＬＤ
Ｌ）低下作用を有し、またラセミ体に比べ改善された総
コレステロール（ＴＣ）低下作用を有する。
【００１０】表１および表２より明らかなように、光学
活性な（−）体は、投与量を上げるとトリグリセライド
（ＴＧ）を逆に上昇させる結果となり、また超低比重リ
ポ蛋白（ＶＬＤＬ）に関しては、投与量の如何に関係な
く、上昇作用を有することから、本発明において、光学
活性な（＋）を提供した意義は多大である。
活性な（−）体は、投与量を上げるとトリグリセライド
（ＴＧ）を逆に上昇させる結果となり、また超低比重リ
ポ蛋白（ＶＬＤＬ）に関しては、投与量の如何に関係な
く、上昇作用を有することから、本発明において、光学
活性な（＋）を提供した意義は多大である。
【００１１】次に、本発明の光学活性なオキシ酢酸誘導
体の製造法について、その好ましい具体例を説明する。
まず、２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エ
チル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸のラセミ
体を、これに、溶媒の存在下で、０．５モル当量の光学
活性なシス−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメ
タノ−ルまたは０．５モル当量の光学活性なα−メチル
ベンジルアミンを加え、さらに０．５モル当量の水酸化
ナトリウムを加えて、加熱溶解した後、生成したジアス
テレオマー塩の難溶性の一方の塩を、系を冷却すること
により析出させる。この時析出させるべきジアステレオ
マー塩の極少量の結晶を、種結晶として添加することが
望ましい。析出したジアステレオマー塩はろ過や遠心分
離などの一般的な方法により単離できる。こうして得ら
れるジアステレオマー塩は、常法により光学活性な２−
｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェ
ノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸とすることができ
る。例えば、ジアステレオマー塩を塩酸で分解して、使
用したアミンを塩酸塩とする一方、遊離する２−｛４−
〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキ
シ｝−２−シクロヘキシル酢酸を酢酸エチルで抽出し
て、この有機層を濃縮することにより、光学活性な２−
｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェ
ノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸を得ることができ
る。
体の製造法について、その好ましい具体例を説明する。
まず、２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エ
チル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸のラセミ
体を、これに、溶媒の存在下で、０．５モル当量の光学
活性なシス−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメ
タノ−ルまたは０．５モル当量の光学活性なα−メチル
ベンジルアミンを加え、さらに０．５モル当量の水酸化
ナトリウムを加えて、加熱溶解した後、生成したジアス
テレオマー塩の難溶性の一方の塩を、系を冷却すること
により析出させる。この時析出させるべきジアステレオ
マー塩の極少量の結晶を、種結晶として添加することが
望ましい。析出したジアステレオマー塩はろ過や遠心分
離などの一般的な方法により単離できる。こうして得ら
れるジアステレオマー塩は、常法により光学活性な２−
｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェ
ノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸とすることができ
る。例えば、ジアステレオマー塩を塩酸で分解して、使
用したアミンを塩酸塩とする一方、遊離する２−｛４−
〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキ
シ｝−２−シクロヘキシル酢酸を酢酸エチルで抽出し
て、この有機層を濃縮することにより、光学活性な２−
｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェ
ノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸を得ることができ
る。
【００１２】本発明で使用する溶媒は、ジアステレオマ
ー塩の形成を妨害しないものが望ましい。このような溶
媒としては、水、メタノール、エタノール、２−プロパ
ノール、１−プロパノール、１−ブタノールなどのＣ1
〜Ｃ6、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルカノール類、アセト
ン、メチルイソブチルケトンなどのＣ3〜Ｃ6のアルキル
メチルケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロピランなどの環状エーテル類、水またはそれ
らの混合物、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの非置
換もしくはメチル基などの低級アルキル基置換ベンゼン
類、シクロヘキサンなどのＣ6〜Ｃ8のシクロアルカン
類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどのＣ6〜Ｃ10のア
ルカン類が挙げられる。なかでも水、水−メタノール混
合物を溶媒として用いることが、より高純度な光学活性
２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕
フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸を得るうえで最
も好ましい。
ー塩の形成を妨害しないものが望ましい。このような溶
媒としては、水、メタノール、エタノール、２−プロパ
ノール、１−プロパノール、１−ブタノールなどのＣ1
〜Ｃ6、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルカノール類、アセト
ン、メチルイソブチルケトンなどのＣ3〜Ｃ6のアルキル
メチルケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロピランなどの環状エーテル類、水またはそれ
らの混合物、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの非置
換もしくはメチル基などの低級アルキル基置換ベンゼン
類、シクロヘキサンなどのＣ6〜Ｃ8のシクロアルカン
類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどのＣ6〜Ｃ10のア
ルカン類が挙げられる。なかでも水、水−メタノール混
合物を溶媒として用いることが、より高純度な光学活性
２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕
フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸を得るうえで最
も好ましい。
【００１３】ラセミ体と分割剤とのモル比は特に限定さ
れないが、ラセミ体に対して光学活性な分割剤を０．４
〜１．０モル当量使用することが望ましく、上述のよう
に０．５モル当量またはこの近傍とするのが特に望まし
い。
れないが、ラセミ体に対して光学活性な分割剤を０．４
〜１．０モル当量使用することが望ましく、上述のよう
に０．５モル当量またはこの近傍とするのが特に望まし
い。
【００１４】また、このとき０．３〜０．８モル当量、
特に好ましくは上述の０．５モル当量またはその近傍の
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
あるいはアンモニアを共存させると、２−｛４−〔２−
（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２
−シクロヘキシル酢酸を効率良く、かつ高純度で分割で
きる。
特に好ましくは上述の０．５モル当量またはその近傍の
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
あるいはアンモニアを共存させると、２−｛４−〔２−
（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２
−シクロヘキシル酢酸を効率良く、かつ高純度で分割で
きる。
【００１５】好ましい晶析温度は、用いる溶媒の量、溶
媒の種類、溶媒温度によって異なるが、経済的な見地か
ら、通常−１０〜５０℃の範囲である。
媒の種類、溶媒温度によって異なるが、経済的な見地か
ら、通常−１０〜５０℃の範囲である。
【００１６】本発明の（＋）−２−｛４−〔２−（４−
クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シク
ロヘキシル酢酸を有効成分として含有する高トリグリセ
ライド血症治療剤は、通常の製剤技術により例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして経口的に用い
られるほか、注射剤、座剤、ペレットなどとして非経口
的に投与することもできる。投与量は、通常は成人１人
につき１日当たり５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２
５０ｍｇの経口投与で目的を達することができる。
クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シク
ロヘキシル酢酸を有効成分として含有する高トリグリセ
ライド血症治療剤は、通常の製剤技術により例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして経口的に用い
られるほか、注射剤、座剤、ペレットなどとして非経口
的に投与することもできる。投与量は、通常は成人１人
につき１日当たり５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２
５０ｍｇの経口投与で目的を達することができる。
【００１７】
【実施例】以下、実施例および試験例を挙げて本発明を
具体的に説明する。なお、２−｛４−〔２−（４−クロ
ロベンズアミド）エチル〕−２−シクロヘキシル酢酸の
(＋)体と(−)体との組成比は、これを（Ｒ）−（＋）
−１−（１− ナフチル） エチルアミンでアミド化する
ことによって、ＨＰＬＣ分析による定量が可能であるの
で、この方法に従った。ＨＰＬＣ分析条件を以下に示
す。
具体的に説明する。なお、２−｛４−〔２−（４−クロ
ロベンズアミド）エチル〕−２−シクロヘキシル酢酸の
(＋)体と(−)体との組成比は、これを（Ｒ）−（＋）
−１−（１− ナフチル） エチルアミンでアミド化する
ことによって、ＨＰＬＣ分析による定量が可能であるの
で、この方法に従った。ＨＰＬＣ分析条件を以下に示
す。
【００１８】カラム Chemcosorb ５−Ｓｉ，４．６×
３００（ｍｍ） 溶離液 ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖｏｌ／ｖｏ
ｌ） 流速 １．３ｍｌ／ｍｉｎ 検出器 ＵＶ−２５４ｎｍ （実施例１） 光学活性な（＋）体の製造 （±）−２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）
エチル〕 フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸５．
０１ｇ（１２ｍｍｏｌ） に水：メタノール＝１：１．
８５（重量比）の混合物８０．０９ｇ、（−）−シス−
２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメタノール１．
３２３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．２
９ｇ（７．２５ｍｍｏｌ） を加え、撹拌しながら、６
０℃に加熱溶解した後、冷却を開始した。５４℃で種晶
を添加し、さらに４時間半かけて３０℃まで冷却した後
に、析出してきた結晶をろ過することにより、収率５
７．５％でジアステレオマー塩２．２０ｇ（３．４６ｍ
ｍｏｌ） を得た。この一部を採って、先に述べた方法
でＨＰＬＣ分析を行ったところ、その光学純度は９４．
６％eeであった。この結晶２．０９ｇに水：メタノール
＝１：１．８５（重量比）の混合物４６．５６ｇを加え
て再結晶することにより白色結晶１．７０ｇを得た。再
結晶率は８１．４％で光学純度は９９．６％eeであっ
た。次いで、得られたジステレオマー塩１．５９ｇを分
液ロートに入れ、酢酸エチル３２２．５ｍｌ、１規定塩
酸水溶液６７．２ｍｌを加えて良く振って溶解した後、
分液し、有機層を飽和食塩水１００ｍｌ、水１５０ｍｌ
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧
留去することにより、９９．６％eeの光学純度で２−
｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェ
ノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸の光学活性体０．７
０ｇを得た。このものは比旋光度〔α〕D ＝１１．１
（Ｃ＝１．０８、メタノール) を示したことから、
（＋）−２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）
エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸である
ことが確認された。
３００（ｍｍ） 溶離液 ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖｏｌ／ｖｏ
ｌ） 流速 １．３ｍｌ／ｍｉｎ 検出器 ＵＶ−２５４ｎｍ （実施例１） 光学活性な（＋）体の製造 （±）−２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）
エチル〕 フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸５．
０１ｇ（１２ｍｍｏｌ） に水：メタノール＝１：１．
８５（重量比）の混合物８０．０９ｇ、（−）−シス−
２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメタノール１．
３２３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．２
９ｇ（７．２５ｍｍｏｌ） を加え、撹拌しながら、６
０℃に加熱溶解した後、冷却を開始した。５４℃で種晶
を添加し、さらに４時間半かけて３０℃まで冷却した後
に、析出してきた結晶をろ過することにより、収率５
７．５％でジアステレオマー塩２．２０ｇ（３．４６ｍ
ｍｏｌ） を得た。この一部を採って、先に述べた方法
でＨＰＬＣ分析を行ったところ、その光学純度は９４．
６％eeであった。この結晶２．０９ｇに水：メタノール
＝１：１．８５（重量比）の混合物４６．５６ｇを加え
て再結晶することにより白色結晶１．７０ｇを得た。再
結晶率は８１．４％で光学純度は９９．６％eeであっ
た。次いで、得られたジステレオマー塩１．５９ｇを分
液ロートに入れ、酢酸エチル３２２．５ｍｌ、１規定塩
酸水溶液６７．２ｍｌを加えて良く振って溶解した後、
分液し、有機層を飽和食塩水１００ｍｌ、水１５０ｍｌ
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧
留去することにより、９９．６％eeの光学純度で２−
｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェ
ノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸の光学活性体０．７
０ｇを得た。このものは比旋光度〔α〕D ＝１１．１
（Ｃ＝１．０８、メタノール) を示したことから、
（＋）−２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）
エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸である
ことが確認された。
【００１９】（実施例２） 光学活性な（＋）体の製造 （±）−２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）
エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸５．０
ｇ（１２ｍｍｏｌ）に水：メタノール＝１．５６：１
（重量比）の混合物３０．１７ｇ、（＋)−α−メチル
ベンジルアミン０．７２９ｇ、水酸化ナトリウム０．２
４ｇを加え、撹拌しながら、６０℃に加熱溶解した後、
冷却を開始した。３１℃で種晶を添加し、さらに２時間
半かけて２５℃まで冷却した後に、一晩室温で放置し
た。この後析出してきた結晶をろ過することにより、
（＋）−α−メチルベンジルアミンとのジアステレオマ
ー塩を得、さらにこの塩を同じ溶媒から再結晶すること
により、精製されたジアステレオマー塩１．００ｇを得
た。この塩に酢酸エチル２００ｍｌ、１規定塩酸水溶液
２００ｍｌを加えてよく振って溶解した後、分液し、有
機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥後、酢酸エチルを減圧留去することにより、２−
｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェ
ノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸の光学活性体０．７
２ｇを得た。このものは比旋光度 [α] D ＝１０．１
（Ｃ＝１．００、メタノール） を示したことから、光
学純度９１．１％eeの（＋）−２−｛４−〔２−（４−
クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シク
ロヘキシル酢酸であることが確認された。
エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸５．０
ｇ（１２ｍｍｏｌ）に水：メタノール＝１．５６：１
（重量比）の混合物３０．１７ｇ、（＋)−α−メチル
ベンジルアミン０．７２９ｇ、水酸化ナトリウム０．２
４ｇを加え、撹拌しながら、６０℃に加熱溶解した後、
冷却を開始した。３１℃で種晶を添加し、さらに２時間
半かけて２５℃まで冷却した後に、一晩室温で放置し
た。この後析出してきた結晶をろ過することにより、
（＋）−α−メチルベンジルアミンとのジアステレオマ
ー塩を得、さらにこの塩を同じ溶媒から再結晶すること
により、精製されたジアステレオマー塩１．００ｇを得
た。この塩に酢酸エチル２００ｍｌ、１規定塩酸水溶液
２００ｍｌを加えてよく振って溶解した後、分液し、有
機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥後、酢酸エチルを減圧留去することにより、２−
｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェ
ノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸の光学活性体０．７
２ｇを得た。このものは比旋光度 [α] D ＝１０．１
（Ｃ＝１．００、メタノール） を示したことから、光
学純度９１．１％eeの（＋）−２−｛４−〔２−（４−
クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シク
ロヘキシル酢酸であることが確認された。
【００２０】（参考例１） 光学活性な（−）体の製造 （±）−２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）
エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸５．０
１ｇ（１２ｍｍｏｌ）に水：メタノール＝１：１．８５
（重量比）の混合物３０．１７ｇ、（−）−α−メチル
ベンジルアミン０．７２９ｇ、水酸化ナトリウム０．２
４ｇを加え、攪拌しながら、６０℃に加熱溶解した後、
冷却を開始した。３１℃で種晶を添加し、さらに２時間
半かけて２５℃まで冷却した後に、一晩室温で放置し
た。この後析出してきた結晶をろ過することにより、
（−）−α−メチルベンジルアミンとのジアステレオマ
ー塩１．００ｇを得た。この塩に酢酸エチル２００ｍ
ｌ、１規定塩酸水溶液２００ｍｌを加えてよく振って溶
解した後、分液し、有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去
することにより、（−）−２−｛４−〔２−（４−クロ
ロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘ
キシル酢酸０．７２ｇを得た。
エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸５．０
１ｇ（１２ｍｍｏｌ）に水：メタノール＝１：１．８５
（重量比）の混合物３０．１７ｇ、（−）−α−メチル
ベンジルアミン０．７２９ｇ、水酸化ナトリウム０．２
４ｇを加え、攪拌しながら、６０℃に加熱溶解した後、
冷却を開始した。３１℃で種晶を添加し、さらに２時間
半かけて２５℃まで冷却した後に、一晩室温で放置し
た。この後析出してきた結晶をろ過することにより、
（−）−α−メチルベンジルアミンとのジアステレオマ
ー塩１．００ｇを得た。この塩に酢酸エチル２００ｍ
ｌ、１規定塩酸水溶液２００ｍｌを加えてよく振って溶
解した後、分液し、有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去
することにより、（−）−２−｛４−〔２−（４−クロ
ロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘ
キシル酢酸０．７２ｇを得た。
【００２１】（試験例１） 食餌性高脂血症ラットにお
ける抗高脂血症作用 Sprague-Dawley系ラット（６週令）を１群６匹として使
用した。すなわち、各ラットにコレステロール１％、コ
ール酸ナトリウム１％およびヤシ油５％を添加した飼料
を５日間与えて高脂血症を誘導した。被験薬物を０．５
％メチルセルロース水溶液に懸濁し、それぞれ１０およ
び３０ｍｇ／ｋｇの投与量で餌の供与開始と同時に毎日
１回４日間経口投与した。最終投与から１８時間後に採
血し、血清中の総コレステロール（ＴＣ）濃度、ＶＬＤ
Ｌリポ蛋白濃度をそれぞれコレスロールＥテストワコー
（和光純薬）、βリポ蛋白分画測定用ＢＬＦ「栄研」
（栄研化学）を用いて測定した。試験結果を表１に示し
た。本試験の結果、ラセミ体と光学分割体である（＋）
および（−）体を比較すると、総コレステロール（Ｔ
Ｃ）低下作用は（＋）体が最も優れていた。また、
（−）体はＴＣ低下作用を有さず、投与量を上げると徐
々にＴＣが増加する結果となり、ラセミ体で認められる
ＴＣ低下作用は（＋）体によるものであることが、本試
験によりはじめて明らかとなった。また、トリグリセラ
イドを主成分とするＶＬＤＬリポ蛋白に対しても、
（＋）体は強い低下作用を示し、一方（−）体は逆にＶ
ＬＤＬ上昇作用を示す結果となったことから、ラセミ体
で認められたＶＬＤＬ低下作用は（＋）体によるもので
あることが、本試験によりはじめて明らかとなった。
ける抗高脂血症作用 Sprague-Dawley系ラット（６週令）を１群６匹として使
用した。すなわち、各ラットにコレステロール１％、コ
ール酸ナトリウム１％およびヤシ油５％を添加した飼料
を５日間与えて高脂血症を誘導した。被験薬物を０．５
％メチルセルロース水溶液に懸濁し、それぞれ１０およ
び３０ｍｇ／ｋｇの投与量で餌の供与開始と同時に毎日
１回４日間経口投与した。最終投与から１８時間後に採
血し、血清中の総コレステロール（ＴＣ）濃度、ＶＬＤ
Ｌリポ蛋白濃度をそれぞれコレスロールＥテストワコー
（和光純薬）、βリポ蛋白分画測定用ＢＬＦ「栄研」
（栄研化学）を用いて測定した。試験結果を表１に示し
た。本試験の結果、ラセミ体と光学分割体である（＋）
および（−）体を比較すると、総コレステロール（Ｔ
Ｃ）低下作用は（＋）体が最も優れていた。また、
（−）体はＴＣ低下作用を有さず、投与量を上げると徐
々にＴＣが増加する結果となり、ラセミ体で認められる
ＴＣ低下作用は（＋）体によるものであることが、本試
験によりはじめて明らかとなった。また、トリグリセラ
イドを主成分とするＶＬＤＬリポ蛋白に対しても、
（＋）体は強い低下作用を示し、一方（−）体は逆にＶ
ＬＤＬ上昇作用を示す結果となったことから、ラセミ体
で認められたＶＬＤＬ低下作用は（＋）体によるもので
あることが、本試験によりはじめて明らかとなった。
【００２２】
【表１】
【００２３】（試験例２） グリセロール負荷高トリグ
リセライド血症ラットにおける抗高トリグリセライド血
症作用 ＪｃＬ：ｗｉｓｔｅｒ系ラット（５週令）を１群７匹と
して使用した。動物に１５％グリセロール含有飲水を８
日間自由摂取させ高トリグリセライド血症を誘導した。
被験薬物を０．５％メチルセルロースに懸濁し、それぞ
れ１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇの投与量で飲水供
与開始と共に毎日１回７日間経口投与した。最終投与か
ら１８時間後に採血し、血清中のトリグリセライド濃度
をトリグリセライドＥテストワコー（和光純薬）により
測定した。試験結果を表２に示した。本試験の結果、ラ
セミ体と光学分割体である（＋）および（−）体を比較
すると、トリグリセライド（ＴＧ）低下作用は（＋）体
が最も優れていた。また、（−）体は投与量を上げると
逆にＴＧが上昇する結果となり、ラセミ体で認められる
トリグリセライド低下作用は（＋）体によるものである
ことが、本試験によりはじめて明らかとなった。
リセライド血症ラットにおける抗高トリグリセライド血
症作用 ＪｃＬ：ｗｉｓｔｅｒ系ラット（５週令）を１群７匹と
して使用した。動物に１５％グリセロール含有飲水を８
日間自由摂取させ高トリグリセライド血症を誘導した。
被験薬物を０．５％メチルセルロースに懸濁し、それぞ
れ１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇの投与量で飲水供
与開始と共に毎日１回７日間経口投与した。最終投与か
ら１８時間後に採血し、血清中のトリグリセライド濃度
をトリグリセライドＥテストワコー（和光純薬）により
測定した。試験結果を表２に示した。本試験の結果、ラ
セミ体と光学分割体である（＋）および（−）体を比較
すると、トリグリセライド（ＴＧ）低下作用は（＋）体
が最も優れていた。また、（−）体は投与量を上げると
逆にＴＧが上昇する結果となり、ラセミ体で認められる
トリグリセライド低下作用は（＋）体によるものである
ことが、本試験によりはじめて明らかとなった。
【００２４】
【表２】
【００２５】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
ラセミ体を光学分割することによって、生体の脂質代謝
に対し悪影響を与える（−）体を除去して（＋）体を単
離することができるので、（＋）体の持つ優れた脂質代
謝改善作用をより効果的に発現させることができる。し
たがって、本発明の（＋）−２−｛４−〔２−（４−ク
ロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シクロ
ヘキシル酢酸は、優れたコレステロ−ル低下作用を示す
のみならず、顕著なトリグリセライド低下作用、ＶＬＤ
Ｌ低下作用を示すことから、高トリグリセライド血症治
療剤として有用である。
ラセミ体を光学分割することによって、生体の脂質代謝
に対し悪影響を与える（−）体を除去して（＋）体を単
離することができるので、（＋）体の持つ優れた脂質代
謝改善作用をより効果的に発現させることができる。し
たがって、本発明の（＋）−２−｛４−〔２−（４−ク
ロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シクロ
ヘキシル酢酸は、優れたコレステロ−ル低下作用を示す
のみならず、顕著なトリグリセライド低下作用、ＶＬＤ
Ｌ低下作用を示すことから、高トリグリセライド血症治
療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 玉井 洋進 新潟県北蒲原郡中条町倉敷町２番28号 株 式会社クラレ内 (72)発明者 浅野 泰司 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 石山 信雄 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 高野 眞行 千葉県浦安市日の出１番 科研製薬株式会 社内
Claims (3)
- 【請求項１】 （＋）−２−｛４−〔２−（４−クロロ
ベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキ
シル酢酸。 - 【請求項２】 光学活性なシス−２−（アリールアルキ
ルアミノ）シクロヘキサンメタノールまたは光学活性な
α−アルキルベンジルアミンを分割剤として、溶媒存在
下で、２−｛４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エ
チル〕フェノキシ｝−２−シクロヘキシル酢酸を光学分
割することを特徴とする（＋）−２−｛４−〔２−（４
−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−２−シ
クロヘキシル酢酸の製造法。 - 【請求項３】 請求項１記載の（＋）−２−｛４−〔２
−（４−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ｝−
２−シクロヘキシル酢酸を有効成分とする高トリグリセ
ライド血症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28299093A JPH07138218A (ja) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | 光学活性なオキシ酢酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28299093A JPH07138218A (ja) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | 光学活性なオキシ酢酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07138218A true JPH07138218A (ja) | 1995-05-30 |
Family
ID=17659785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28299093A Withdrawn JPH07138218A (ja) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | 光学活性なオキシ酢酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07138218A (ja) |
-
1993
- 1993-11-12 JP JP28299093A patent/JPH07138218A/ja not_active Withdrawn
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