JPH07112977B2 - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPH07112977B2 JPH07112977B2 JP23447787A JP23447787A JPH07112977B2 JP H07112977 B2 JPH07112977 B2 JP H07112977B2 JP 23447787 A JP23447787 A JP 23447787A JP 23447787 A JP23447787 A JP 23447787A JP H07112977 B2 JPH07112977 B2 JP H07112977B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ucn
- culture
- antitumor agent
- solution
- methanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はUCN−01を含有する抗腫瘍剤に関する。
従来の技術 式 で表されるスタウロスポリン〔ジー・シー・エス・ケム
・コム（J.C.S.Chem.Comm.800−801（1978）〕及びそれ
を含有する抗腫瘍剤は知られている（特開昭60−185719
号公報）。
・コム（J.C.S.Chem.Comm.800−801（1978）〕及びそれ
を含有する抗腫瘍剤は知られている（特開昭60−185719
号公報）。
発明が解決しようとする問題点 スタウロスポリンを含有する抗腫瘍剤にはまだ満足すべ
きものはない。常に新たな抗腫瘍剤が求められている。
きものはない。常に新たな抗腫瘍剤が求められている。
問題点を解決するための手段 本発明によると、 式 で表されるUCN−01を含有する抗腫瘍剤が提供される。
本発明に用いるUCN−01の物理化学的性質を以下に示
す。
す。
（イ）分子式:C28H26N4O4 （ロ）融 点:245〜250℃（分解） （ハ）紫外部吸収スペクトル：第１図に示す。（MeOH中
で測定） （ニ）赤外部吸収スペクトル：第２図に示す。KBr法に
より測定。
で測定） （ニ）赤外部吸収スペクトル：第２図に示す。KBr法に
より測定。
（ホ）旋光度：▲〔α〕22 D▼＋132.0゜（ｃ＝0.3,MeO
H） （ヘ）溶解性：メタノール、クロロホルム、ジメチルス
ルホキシドに溶けるが、水、ヘキサンにはほとど溶けな
い。
H） （ヘ）溶解性：メタノール、クロロホルム、ジメチルス
ルホキシドに溶けるが、水、ヘキサンにはほとど溶けな
い。
（ト）1H−NMRスペクトル（CDCl3中で測定、内部標準
TMS） δ（ppm）9.3（1H,d）、8.5（1H,d）、7.9（1H,d）、7.
5〜7.2（6H,m）、6.6（1H,s）、6.5（2H,d）、3.9（1H,
d）、3.4（3H,s）、3.3（1H,d）、2.7〜2.6（1H,m）、
2.4（1H,m）、2.3（3H,s）、2.0〜1.7（1H,br）、1.6
（3H,s） （チ）13C−NMRスペクトル（CDCl3中で測定、内部標準
TMS） δ（ppm）171.5、140.2、137.2、132.9、131.2、128.
1、126.5、125.5、124.8、123.8、123.2、123.0、120.
2、120.1、117.5、115.2、115.1、115.0、107.1、91.
2、84.1、80.2、79.5、57.4、50.6、33.4、30.2、29.7 次にUCN−01の生物学的性質について説明する。
TMS） δ（ppm）9.3（1H,d）、8.5（1H,d）、7.9（1H,d）、7.
5〜7.2（6H,m）、6.6（1H,s）、6.5（2H,d）、3.9（1H,
d）、3.4（3H,s）、3.3（1H,d）、2.7〜2.6（1H,m）、
2.4（1H,m）、2.3（3H,s）、2.0〜1.7（1H,br）、1.6
（3H,s） （チ）13C−NMRスペクトル（CDCl3中で測定、内部標準
TMS） δ（ppm）171.5、140.2、137.2、132.9、131.2、128.
1、126.5、125.5、124.8、123.8、123.2、123.0、120.
2、120.1、117.5、115.2、115.1、115.0、107.1、91.
2、84.1、80.2、79.5、57.4、50.6、33.4、30.2、29.7 次にUCN−01の生物学的性質について説明する。
（Ａ）抗菌作用 各種細菌に対する最少生育阻止濃度（MIC）を第１表に
示す。
示す。
抗菌作用はバクト・トリプトン（Difco社製）3g、肉エ
キス3g、酵母エキス1g、グルコース1g、寒天16gを１
の水に溶解して作成した培地（pH7）を用いて寒天希釈
法で測定した。
キス3g、酵母エキス1g、グルコース1g、寒天16gを１
の水に溶解して作成した培地（pH7）を用いて寒天希釈
法で測定した。
（Ｂ）急性毒性 マウスに対する腹腔投与における急性毒性の値（LD50）
は30mg/kgであった。
は30mg/kgであった。
（Ｃ）抗腫瘍作用 リンホサイティック・リュケミアP388腫瘍に対する治療
効果 体重約22gのCDF1雄マウス１群５匹に、リンホサイティ
ック・リュケミア（Lynphocytic leukemia）P388腫瘍細
胞１×106個を腹腔内移植した。移植後24時間目にUCN−
01の燐酸緩衝生理食塩水（以下、PBSという）0.2mlを１
回腹腔内に投与した。
効果 体重約22gのCDF1雄マウス１群５匹に、リンホサイティ
ック・リュケミア（Lynphocytic leukemia）P388腫瘍細
胞１×106個を腹腔内移植した。移植後24時間目にUCN−
01の燐酸緩衝生理食塩水（以下、PBSという）0.2mlを１
回腹腔内に投与した。
PBSの組成はNaCl0.8％、KCl0.02％、Na2HPO41.15％、K2
HPO45％、KH2PO40.02％、pH7.0である。
HPO45％、KH2PO40.02％、pH7.0である。
比較例として、腫瘍細胞移植後、24時間目にスタウロス
ポリンのPBS溶液0.2mlを腹腔内投与した。移植後の延命
効果（T/C）（T:試験例の平均生存日数、C:対照の平均
生存日数）を第２表に示す。
ポリンのPBS溶液0.2mlを腹腔内投与した。移植後の延命
効果（T/C）（T:試験例の平均生存日数、C:対照の平均
生存日数）を第２表に示す。
UCN−01は通常の方法で製造された錠剤、カプセル剤、
粉剤、顆粒剤、坐剤、注射剤等の形態で投与される。例
えば、抗腫瘍剤が錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐
剤として用いられる場合には、在中のUCN−01の含量は
0.1−85重量％が適当である。他の成分（担体）として
一般に用いられている賦形剤（グルコース、ラクトー
ス、アビセル等）、崩壊剤（殿粉、カルボキシメチルセ
ルロース等）、骨沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等）、結合剤（ポリビニルアルコール、ゼラチン
等）があげられる。
粉剤、顆粒剤、坐剤、注射剤等の形態で投与される。例
えば、抗腫瘍剤が錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐
剤として用いられる場合には、在中のUCN−01の含量は
0.1−85重量％が適当である。他の成分（担体）として
一般に用いられている賦形剤（グルコース、ラクトー
ス、アビセル等）、崩壊剤（殿粉、カルボキシメチルセ
ルロース等）、骨沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等）、結合剤（ポリビニルアルコール、ゼラチン
等）があげられる。
抗腫瘍剤が注射剤として用いられる場合には、剤中のUC
N−01の含量は剤２−50ml当たり0.05−50mgが適当であ
る。
N−01の含量は剤２−50ml当たり0.05−50mgが適当であ
る。
注射剤は生理食塩水、グルコース液、ラクトース液、マ
ニトール液等の担体を用いて製造される。UCN−01の投
与量は人に対して0.01−20mg/kg/日の範囲である。
ニトール液等の担体を用いて製造される。UCN−01の投
与量は人に対して0.01−20mg/kg/日の範囲である。
次にUCN−01の製造法について説明する。
微生物としてはストレプトマイセス属に属し、UCN−01
を生産する能力を有する微生物であればいずれも用いら
れる。具体的にはストレプトマイセスsp.UCN−01が用ら
れる。該株は山口県都濃郡の土壌から分離された新菌株
である。
を生産する能力を有する微生物であればいずれも用いら
れる。具体的にはストレプトマイセスsp.UCN−01が用ら
れる。該株は山口県都濃郡の土壌から分離された新菌株
である。
その他、実施するのに有用な微生物は代謝生産物の生産
性を増加せしめるために公知の手法において人工的方
法、例えば、紫外線照射、Ｘ旋照射、あるいは変異誘起
物質による変異処理法によって変異される。UCN−01の
生産する能力を有する限り該変異株を用いることができ
る。
性を増加せしめるために公知の手法において人工的方
法、例えば、紫外線照射、Ｘ旋照射、あるいは変異誘起
物質による変異処理法によって変異される。UCN−01の
生産する能力を有する限り該変異株を用いることができ
る。
UCN−01株の形態的特徴、生理的性質及び各種寒天培地
における生育状態をそれぞれ第３〜５表に示す。
における生育状態をそれぞれ第３〜５表に示す。
第３表 形 態 気 菌 糸：分枝するが、分断はない。
基生菌糸 ：分枝するが、分断はない。
胞 子 ：気菌糸より単純分枝した先端に20個以上の
連鎖を形成し、ラセン状もしくは屈曲状 胞子の形・大きさ：平滑、卵型〜円筒形、0.5〜0.7×0.
7〜1.0μｍ 胞子の運動性：なし 色 調 気 菌 糸：極く薄い紫がかった灰色もしくは白 基生菌糸 ：無色もしくは、ベージュ、茶、チョコレー
ト色 可溶性色素：黄色から茶褐色 化学組成 細胞壁アミノ酸:LL−ジアミノピメリン酸、グリシン、
アラニン、グルタミン酸 以上、細胞壁アミノ酸として、アラニン、グルタミン酸
のほか、LL−ジアミノピメリン酸およびグリシンが検出
され、放線菌目の化学分類の細胞壁組成、Ｉ型となる。
形態学的には、気中菌糸を形成し、単純分枝をなし、そ
の先端に長い胞子鎖を形成する。よって本菌株は放線菌
目の中でストレプトマイセス属に分類される。
連鎖を形成し、ラセン状もしくは屈曲状 胞子の形・大きさ：平滑、卵型〜円筒形、0.5〜0.7×0.
7〜1.0μｍ 胞子の運動性：なし 色 調 気 菌 糸：極く薄い紫がかった灰色もしくは白 基生菌糸 ：無色もしくは、ベージュ、茶、チョコレー
ト色 可溶性色素：黄色から茶褐色 化学組成 細胞壁アミノ酸:LL−ジアミノピメリン酸、グリシン、
アラニン、グルタミン酸 以上、細胞壁アミノ酸として、アラニン、グルタミン酸
のほか、LL−ジアミノピメリン酸およびグリシンが検出
され、放線菌目の化学分類の細胞壁組成、Ｉ型となる。
形態学的には、気中菌糸を形成し、単純分枝をなし、そ
の先端に長い胞子鎖を形成する。よって本菌株は放線菌
目の中でストレプトマイセス属に分類される。
承認菌種の中からUCN−01株の菌学的特徴に類似する種
を検索したが、同一種と同定できる承認種は見い出され
なかった。
を検索したが、同一種と同定できる承認種は見い出され
なかった。
本菌はストレプトマイセスsp.（Streptomyces sp.）UCN
−01と命名され、工業技術院微生物工業技術研究所に微
工研条寄第990号として寄託されている。
−01と命名され、工業技術院微生物工業技術研究所に微
工研条寄第990号として寄託されている。
UNC−01株を培養する倍地としては、炭素源、窒素源、
無機物等を程よく含有していれば天然培地又は合成培地
のいずれも用いられる。
無機物等を程よく含有していれば天然培地又は合成培地
のいずれも用いられる。
炭素源としてはブドウ糖、澱粉、グリセロール、マンノ
ース、フラクトース、シュークロース、糖蜜、アルコー
ル類（メタノール、エタノール等）、有機酸（酢酸、ギ
酸、クエン酸、リンゴ酸）等が用いられる。
ース、フラクトース、シュークロース、糖蜜、アルコー
ル類（メタノール、エタノール等）、有機酸（酢酸、ギ
酸、クエン酸、リンゴ酸）等が用いられる。
窒素源としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウ
ム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、 尿素、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コ
ーン・スチープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸等が用い
られる。
ム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、 尿素、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コ
ーン・スチープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸等が用い
られる。
無機物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸
第１鉄、硫酸マンガン、硫酸銅、リン酸第１カリウム、
リン酸第２カリウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム等が用いられる。
第１鉄、硫酸マンガン、硫酸銅、リン酸第１カリウム、
リン酸第２カリウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム等が用いられる。
さらに、UCN−01の生産を促進する物質例えば、ビオチ
ン、ビタミン等を培地に添加してもよい。
ン、ビタミン等を培地に添加してもよい。
培養法としては、液体培養法、とくに深部撹拌培養法が
もっとも適している。培養温度は25〜32℃とくに28〜30
℃が最適で、培地のpHはアンモニア水や炭酸アンモン溶
液などを添加して、４〜10、好ましくは６〜８で培養を
行うことが望ましい。液体培養で通常１日ないし７日培
養を行うと、目的物質が培養液中に生成蓄積される。培
養液中の生成量が最大に達したときに培養を停止し、菌
体を別して得られる培養液中より目的物を精製単離す
る。
もっとも適している。培養温度は25〜32℃とくに28〜30
℃が最適で、培地のpHはアンモニア水や炭酸アンモン溶
液などを添加して、４〜10、好ましくは６〜８で培養を
行うことが望ましい。液体培養で通常１日ないし７日培
養を行うと、目的物質が培養液中に生成蓄積される。培
養液中の生成量が最大に達したときに培養を停止し、菌
体を別して得られる培養液中より目的物を精製単離す
る。
培養液からのUCN−01の単離精製には、微生物代謝生
産物を、その培養液から単離するためにふつう用いられ
る分離、精製の方法が利用される。例えば培養生産物を
培養液と菌体とに過、遠心分離等によって分離し、菌
体はクロロホルム、アセトンなどで抽出した抽出液とし
さらにこれを減圧下に濃縮して溶媒を除き、水溶液とす
る。前述の菌体を除去した液と菌体を処理して得られた
液を非イオン性多孔性樹脂例えばHP−20（三菱化成製）
等で処理して、活性成分を吸着させた後、メタノール、
アセトンなどを用いて溶出させる。この溶出液を濃縮乾
固し、残渣にpH9〜10の水と酢酸エチルを加えて振りま
ぜ、酢酸エチル層に活性成分を移行させる。この弱塩基
性の水槽を除き、次いでpH2.5の水を加えて振りまぜ、
活性成分を水層に移行させる。このような転溶操作を数
回繰り返し最後に酢酸エチル層に活性成分を移行させ、
これを乾固して粗製品を得る。このようにして得られた
UCN−01の粗粉末は、再結晶、セファデックス、シリカ
ゲルなどを用いる各種クロマトグラフィー等によってさ
らに純度を高めることができる。
産物を、その培養液から単離するためにふつう用いられ
る分離、精製の方法が利用される。例えば培養生産物を
培養液と菌体とに過、遠心分離等によって分離し、菌
体はクロロホルム、アセトンなどで抽出した抽出液とし
さらにこれを減圧下に濃縮して溶媒を除き、水溶液とす
る。前述の菌体を除去した液と菌体を処理して得られた
液を非イオン性多孔性樹脂例えばHP−20（三菱化成製）
等で処理して、活性成分を吸着させた後、メタノール、
アセトンなどを用いて溶出させる。この溶出液を濃縮乾
固し、残渣にpH9〜10の水と酢酸エチルを加えて振りま
ぜ、酢酸エチル層に活性成分を移行させる。この弱塩基
性の水槽を除き、次いでpH2.5の水を加えて振りまぜ、
活性成分を水層に移行させる。このような転溶操作を数
回繰り返し最後に酢酸エチル層に活性成分を移行させ、
これを乾固して粗製品を得る。このようにして得られた
UCN−01の粗粉末は、再結晶、セファデックス、シリカ
ゲルなどを用いる各種クロマトグラフィー等によってさ
らに純度を高めることができる。
以下に実施例及び参考例を示す。
実施例1.注射剤 UCN−01 2.0gをエタノール20に溶解した後、ミリポ
アフィルター（孔径0.22μ）で加圧過して無菌化を行
う。得られる無菌液5.0mlを褐色バイアルに分注し、
常法により凍結乾燥し、0.5mg/バイアルの凍結乾燥剤を
得る。
アフィルター（孔径0.22μ）で加圧過して無菌化を行
う。得られる無菌液5.0mlを褐色バイアルに分注し、
常法により凍結乾燥し、0.5mg/バイアルの凍結乾燥剤を
得る。
実施例2.錠 剤 UCN−01 180mg、ラクトース90mg、コーンスターチ40m
g、ポリビニールアルコール4mg、アビセル28mgおよびス
テアリン酸マグネシウム1mgより常法により錠剤を作成
する。
g、ポリビニールアルコール4mg、アビセル28mgおよびス
テアリン酸マグネシウム1mgより常法により錠剤を作成
する。
参考例 種菌としてストレプトマイセスsp.UCN−01株を用いた。
該菌株を２容量の三角フラスコ中のバクト・トリプト
ン（Difco社製）10g/、酵母エキス5g/、NaCl 5g/
及びグルコース1g/を有する種培地（pH7.2殺菌前）
300mlに植菌し、30℃で48時間振盪（200rpm）培養し
た。得られる種培養液を30容量のジャーファーメンタ
ー中の下記組成の発酵培地15に植菌し、30℃、72時間
通気撹拌方式（回転数250rpm:通気量15/min）により
培養した。
該菌株を２容量の三角フラスコ中のバクト・トリプト
ン（Difco社製）10g/、酵母エキス5g/、NaCl 5g/
及びグルコース1g/を有する種培地（pH7.2殺菌前）
300mlに植菌し、30℃で48時間振盪（200rpm）培養し
た。得られる種培養液を30容量のジャーファーメンタ
ー中の下記組成の発酵培地15に植菌し、30℃、72時間
通気撹拌方式（回転数250rpm:通気量15/min）により
培養した。
発酵培地組成：グルコース20g/、大豆粉15g/、炭酸
カルシウム4g/（pH7.0、殺菌前にNaOHで調製）。
カルシウム4g/（pH7.0、殺菌前にNaOHで調製）。
培養中の培地のpHは、アンモニア水を用いて6.5〜7.5に
調節した。
調節した。
培養液より菌体を別し、液13を得た。液13を
２の非イオン性多孔性樹脂HP−20（商品名、三菱化成
製）に通塔して活性物質を吸着させ水洗後さらに50％メ
タノール溶液で洗い不純物を除去し、次いでメタノール
で溶出した。溶出画分を濃縮後pH10に調節し酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を0.1N HClにて転溶液、再
びpH10に調節し酢酸エチルで抽出した。この抽出液を濃
縮後、シリカゲル（Wakogel C−200 和光純薬）を用い
クロロホルム−メタノールで展開し活性画分を得た。こ
れをさらにシリカゲル（Lichroprep si60 Merck）を用
いクロロホルム−メタノールで展開しUCN−01 5mgを得
た。この画分を少量のメタノールに溶かし高速液体クロ
マトグラフィー（Wakogel LC ODS 3OK 和光純薬）を用
い50％メタノールと100％メタノールの濃度勾配法で溶
出し純粋なUCN−01を得た。ここで得たUCN−01は前記し
た物理化学的性質及び生物学的性質を示した。
２の非イオン性多孔性樹脂HP−20（商品名、三菱化成
製）に通塔して活性物質を吸着させ水洗後さらに50％メ
タノール溶液で洗い不純物を除去し、次いでメタノール
で溶出した。溶出画分を濃縮後pH10に調節し酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を0.1N HClにて転溶液、再
びpH10に調節し酢酸エチルで抽出した。この抽出液を濃
縮後、シリカゲル（Wakogel C−200 和光純薬）を用い
クロロホルム−メタノールで展開し活性画分を得た。こ
れをさらにシリカゲル（Lichroprep si60 Merck）を用
いクロロホルム−メタノールで展開しUCN−01 5mgを得
た。この画分を少量のメタノールに溶かし高速液体クロ
マトグラフィー（Wakogel LC ODS 3OK 和光純薬）を用
い50％メタノールと100％メタノールの濃度勾配法で溶
出し純粋なUCN−01を得た。ここで得たUCN−01は前記し
た物理化学的性質及び生物学的性質を示した。
発明の効果 本発明の抗腫瘍剤は優れた抗腫瘍作用を有する。
第１図はUCN−01の紫外部吸収スペクトルを示す。 第２図はUCN−01の赤外部吸収スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野本 久代 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 審査官 鶴見 秀紀
Claims (1)
- 【請求項１】式 で表されるUCN−01を含有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23447787A JPH07112977B2 (ja) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23447787A JPH07112977B2 (ja) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6479118A JPS6479118A (en) | 1989-03-24 |
| JPH07112977B2 true JPH07112977B2 (ja) | 1995-12-06 |
Family
ID=16971630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23447787A Expired - Lifetime JPH07112977B2 (ja) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07112977B2 (ja) |
-
1987
- 1987-09-18 JP JP23447787A patent/JPH07112977B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6479118A (en) | 1989-03-24 |
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