JPH0698758A - 培養方法及び培養装置 - Google Patents
培養方法及び培養装置Info
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- JPH0698758A JPH0698758A JP27672892A JP27672892A JPH0698758A JP H0698758 A JPH0698758 A JP H0698758A JP 27672892 A JP27672892 A JP 27672892A JP 27672892 A JP27672892 A JP 27672892A JP H0698758 A JPH0698758 A JP H0698758A
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- C12M37/02—Filters
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- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ろ過培養法において、多孔質分離膜の培養液
と接触している側と反対の側から間欠的に通気して細孔
中に沈積する目詰り原因物質を除去することにより、培
養を行いながら微生物又は細胞の培養液より、該膜を通
して生成物を含む液を回収する方法、及び切換弁によっ
て相互に切換えられるろ液取出管と送気管とが連結され
た多孔質膜細管が内部に配設された培養器又はバイオリ
アクターから成る培養装置である。 【効果】 培養を行いながら、微生物又は細胞の培養液
より、多孔質分離膜が目詰りを起こすことなく、該膜を
通して生成物を含む液を効率よく回収することができ
る。
と接触している側と反対の側から間欠的に通気して細孔
中に沈積する目詰り原因物質を除去することにより、培
養を行いながら微生物又は細胞の培養液より、該膜を通
して生成物を含む液を回収する方法、及び切換弁によっ
て相互に切換えられるろ液取出管と送気管とが連結され
た多孔質膜細管が内部に配設された培養器又はバイオリ
アクターから成る培養装置である。 【効果】 培養を行いながら、微生物又は細胞の培養液
より、多孔質分離膜が目詰りを起こすことなく、該膜を
通して生成物を含む液を効率よく回収することができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、微生物又は細胞の培養
方法の改良及びそれに用いる培養装置に関するものであ
る。さらに詳しくいえば、本発明は、培養を行いなが
ら、微生物又は細胞の培養液より、多孔質分離膜が目詰
りを起こすことなく、該膜を通して生成物を含む液を効
率よく回収する方法、及びこの方法に用いる多孔質分離
膜の目詰り防止機能及び高い通気効率を得るための機能
を備えた培養装置に関するものである。
方法の改良及びそれに用いる培養装置に関するものであ
る。さらに詳しくいえば、本発明は、培養を行いなが
ら、微生物又は細胞の培養液より、多孔質分離膜が目詰
りを起こすことなく、該膜を通して生成物を含む液を効
率よく回収する方法、及びこの方法に用いる多孔質分離
膜の目詰り防止機能及び高い通気効率を得るための機能
を備えた培養装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】微生物又は細胞を培養するのに用いられ
る培養器やバイオリアクターには、通常微生物又は細胞
を高密度に培養したり、目的生産物を得るためにろ過分
離装置が付設されている。しかしながら、このようなろ
過分離装置が付設された従来の培養器やバイオリアクタ
ーにおいては、培養工程と分離精製工程とがそれぞれ独
立しており、培養液のろ過・回収工程に伴う付随設備を
必要とするため、設備費が高くつくとともに、ろ過・回
収操作が煩雑であるなどの問題があった。
る培養器やバイオリアクターには、通常微生物又は細胞
を高密度に培養したり、目的生産物を得るためにろ過分
離装置が付設されている。しかしながら、このようなろ
過分離装置が付設された従来の培養器やバイオリアクタ
ーにおいては、培養工程と分離精製工程とがそれぞれ独
立しており、培養液のろ過・回収工程に伴う付随設備を
必要とするため、設備費が高くつくとともに、ろ過・回
収操作が煩雑であるなどの問題があった。
【０００３】また、前記ろ過分離装置には、一般に多孔
質分離膜が用いられるが、この場合、該膜の目詰りによ
るろ過流量やろ過効率の低下が大きな問題となる。従来
はろ過分離装置が付設された培養器やバイオリアクター
においては、この問題に対処するのに、一定期間使用後
に培養を中断又は終了させたのち、逆洗浄処理や薬品処
理しているが、このような方法では効率上きわめて不利
である。
質分離膜が用いられるが、この場合、該膜の目詰りによ
るろ過流量やろ過効率の低下が大きな問題となる。従来
はろ過分離装置が付設された培養器やバイオリアクター
においては、この問題に対処するのに、一定期間使用後
に培養を中断又は終了させたのち、逆洗浄処理や薬品処
理しているが、このような方法では効率上きわめて不利
である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
従来技術における問題を解決し、培養を行いながら、微
生物又は細胞の培養液より、多孔質分離膜が目詰りを起
こすことなくこれを通して生成物を含む液を効率よく回
収する方法、及びこの方法に用いる培養装置を提供する
ことを目的としてなされたものである。
従来技術における問題を解決し、培養を行いながら、微
生物又は細胞の培養液より、多孔質分離膜が目詰りを起
こすことなくこれを通して生成物を含む液を効率よく回
収する方法、及びこの方法に用いる培養装置を提供する
ことを目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、培養装置とし
て、目詰り防止機能を備えた多孔質膜細管、すなわち、
切換弁によって相互に切換えられるろ液取出管と送気管
とが連結された多孔質膜細管が内部に配設された培養器
又はバイオリアクターを用い、多孔質分離膜の培養液と
接触している側と反対の側（多孔質膜細管の内部）から
間欠的に通気し、細孔中に沈積する目詰り原因物質を除
去することにより、培養を行いながら、微生物又は細胞
の培養液より、多孔質分離膜が目詰りを起こすことなく
該膜を通して生成物を含む液を効率よく回収しうること
を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至っ
た。
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、培養装置とし
て、目詰り防止機能を備えた多孔質膜細管、すなわち、
切換弁によって相互に切換えられるろ液取出管と送気管
とが連結された多孔質膜細管が内部に配設された培養器
又はバイオリアクターを用い、多孔質分離膜の培養液と
接触している側と反対の側（多孔質膜細管の内部）から
間欠的に通気し、細孔中に沈積する目詰り原因物質を除
去することにより、培養を行いながら、微生物又は細胞
の培養液より、多孔質分離膜が目詰りを起こすことなく
該膜を通して生成物を含む液を効率よく回収しうること
を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至っ
た。
【０００６】すなわち、本発明は、培養を行いながら、
微生物又は細胞の培養液より、多孔質分離膜を通して生
成物を含む液を回収するに当り、多孔質分離膜の培養液
と接触している側と反対の側から間欠的に通気し、細孔
中に沈積する目詰り原因物質を除去することを特徴とす
る培養方法及び培養器又はバイオリアクター、その中に
配設された多孔質膜細管、その多孔質膜細管と連結し、
切換弁によって相互に切換えられるろ液取出管と送気
管、調節弁及び除菌フィルターを介して送気管と連結す
る栄養源ガス供給管及び空気供給管から成る培養装置に
関するものである。
微生物又は細胞の培養液より、多孔質分離膜を通して生
成物を含む液を回収するに当り、多孔質分離膜の培養液
と接触している側と反対の側から間欠的に通気し、細孔
中に沈積する目詰り原因物質を除去することを特徴とす
る培養方法及び培養器又はバイオリアクター、その中に
配設された多孔質膜細管、その多孔質膜細管と連結し、
切換弁によって相互に切換えられるろ液取出管と送気
管、調節弁及び除菌フィルターを介して送気管と連結す
る栄養源ガス供給管及び空気供給管から成る培養装置に
関するものである。
【０００７】本発明に用いる多孔質分離膜については特
に制限がなく、培養液あるいは反応生成物と微生物又は
細胞をろ過分離する機能を有する多孔質セラミック膜、
多孔質ガラス膜、有機高分子膜、金属不織布などがあ
り、膜内に通気可能な形状であれば、管状、中空糸、ス
パイラルなどを用いることができる。これらの膜の中で
は管状のセラミック膜が比較的適している。また、微生
物や細胞についても特に制限はなく、酵母、細菌、カ
ビ、放線菌、動物細胞、植物細胞などが挙げられる。
に制限がなく、培養液あるいは反応生成物と微生物又は
細胞をろ過分離する機能を有する多孔質セラミック膜、
多孔質ガラス膜、有機高分子膜、金属不織布などがあ
り、膜内に通気可能な形状であれば、管状、中空糸、ス
パイラルなどを用いることができる。これらの膜の中で
は管状のセラミック膜が比較的適している。また、微生
物や細胞についても特に制限はなく、酵母、細菌、カ
ビ、放線菌、動物細胞、植物細胞などが挙げられる。
【０００８】これらの多孔質分離膜は、微生物又は細胞
の培養に従来用いられている通常の培養器又はバイオリ
アクターの中に配設され、この多孔質分離膜により分離
された生成物を含む液は吸引方式などにより、培養器外
部へ流出し、回収される。
の培養に従来用いられている通常の培養器又はバイオリ
アクターの中に配設され、この多孔質分離膜により分離
された生成物を含む液は吸引方式などにより、培養器外
部へ流出し、回収される。
【０００９】この多孔質分離膜のろ液抜き取り口に通気
吹き出し口を接続し、ろ過効率が低下した場合には、ろ
過操作と逆方向、すなわち、該多孔質分離膜の培養液と
接触している側と反対の側から除菌フィルターを経た清
浄気体を吹き込むことにより、該膜の細孔中に沈積する
目詰り原因物質が除去され、これによって再び運転初期
と同等のろ過効率を確保することができ、高いろ過流量
を長期間維持することができる。
吹き出し口を接続し、ろ過効率が低下した場合には、ろ
過操作と逆方向、すなわち、該多孔質分離膜の培養液と
接触している側と反対の側から除菌フィルターを経た清
浄気体を吹き込むことにより、該膜の細孔中に沈積する
目詰り原因物質が除去され、これによって再び運転初期
と同等のろ過効率を確保することができ、高いろ過流量
を長期間維持することができる。
【００１０】また、多孔質分離膜の目詰り原因物質の除
去操作に用いられる清浄気体は、膜透過後は微小分散化
された気泡となり、培養との接触面積を高め、培養液中
への気体分散と溶解効率を高める効果をもたらす。その
結果、微生物や細胞への通気効率が高まり培養効率が上
昇する。この通気ガスの供給は、培養に必要な栄養源を
ガス状で供給するのが望ましく、微生物や細胞の種類に
より、空気、酸素、炭酸ガスなどを選択し、またガスの
組成比を調節することにより、好気性培養及び嫌気性培
養のいずれの培養も行うことができる。
去操作に用いられる清浄気体は、膜透過後は微小分散化
された気泡となり、培養との接触面積を高め、培養液中
への気体分散と溶解効率を高める効果をもたらす。その
結果、微生物や細胞への通気効率が高まり培養効率が上
昇する。この通気ガスの供給は、培養に必要な栄養源を
ガス状で供給するのが望ましく、微生物や細胞の種類に
より、空気、酸素、炭酸ガスなどを選択し、またガスの
組成比を調節することにより、好気性培養及び嫌気性培
養のいずれの培養も行うことができる。
【００１１】培養器又はバイオリアクター中に配設され
る多孔質分離膜は通気とろ過の両操作に使用するため、
中空管型の多孔質膜細管が最も適している。培養液量が
増加した場合にろ過操作を行い、その他の期間は通気操
作に供することにより、間欠的に目詰りを解消し、高い
ろ過効率を長期間維持することができる。また、分離独
立した多孔質膜細管を２組以上配設する場合は、交互に
通気操作とろ過操作を切換える操作を行うことにより、
連続通気操作と連続ろ過操作を継続することができるの
で有利である。
る多孔質分離膜は通気とろ過の両操作に使用するため、
中空管型の多孔質膜細管が最も適している。培養液量が
増加した場合にろ過操作を行い、その他の期間は通気操
作に供することにより、間欠的に目詰りを解消し、高い
ろ過効率を長期間維持することができる。また、分離独
立した多孔質膜細管を２組以上配設する場合は、交互に
通気操作とろ過操作を切換える操作を行うことにより、
連続通気操作と連続ろ過操作を継続することができるの
で有利である。
【００１２】また、培養器又はバイオリアクターに水位
計若しくは液面センサーを用いて、内部の培養液量が過
剰となったときのみろ過操作を行い、その他の期間はろ
過を停止又は通気操作に使用することにより、不必要な
ろ過操作を防止し、目詰りの発生原因を低減することが
できる。同時にろ過培養プロセスにおいて、培養液量を
常にほぼ一定に維持することが可能となるため、培養器
内部の菌体量や栄養状態を推定することが容易となり、
長期間連続操作を効率よく実施することができる。
計若しくは液面センサーを用いて、内部の培養液量が過
剰となったときのみろ過操作を行い、その他の期間はろ
過を停止又は通気操作に使用することにより、不必要な
ろ過操作を防止し、目詰りの発生原因を低減することが
できる。同時にろ過培養プロセスにおいて、培養液量を
常にほぼ一定に維持することが可能となるため、培養器
内部の菌体量や栄養状態を推定することが容易となり、
長期間連続操作を効率よく実施することができる。
【００１３】次に、このような培養方法に用いられる本
発明の培養装置について、添付図面に従って説明する。
図１は本発明の培養装置の１例の概略図であって、温度
制御用恒温水ジャケット２及び撹拌翼３を備えた培養器
の１つの中に２本の多孔質膜細管４が配設されている。
この多孔質膜細管は、切換弁５を介してろ液取出管６及
び切換弁７を介して送気管８と連結している。送気管８
は除菌フィルター９を介して栄養源ガス供給管１０及び
空気供給管１１と連結している。
発明の培養装置について、添付図面に従って説明する。
図１は本発明の培養装置の１例の概略図であって、温度
制御用恒温水ジャケット２及び撹拌翼３を備えた培養器
の１つの中に２本の多孔質膜細管４が配設されている。
この多孔質膜細管は、切換弁５を介してろ液取出管６及
び切換弁７を介して送気管８と連結している。送気管８
は除菌フィルター９を介して栄養源ガス供給管１０及び
空気供給管１１と連結している。
【００１４】この培養器１には、ＤＯセンサー、ｐＨセ
ンサー、炭酸ガス計、温度センサー（いずれも図示せ
ず）及び液面センサー１２が設置されている。ろ液は液
面センサー１２と連動する取り出しポンプ（図示せず）
により、調節弁１３を通って培養器１外へ流出され、培
養器内の液量は常に一定に保たれる。基質供給用ポンプ
（図示せず）はｐＨセンサー、ＤＯセンサー、炭酸ガス
計と連動し、ｐＨスタット、ＤＯスタット、ＣＯ２スタ
ット法などにより、培養器内の栄養源不足時に基質が供
給される。
ンサー、炭酸ガス計、温度センサー（いずれも図示せ
ず）及び液面センサー１２が設置されている。ろ液は液
面センサー１２と連動する取り出しポンプ（図示せず）
により、調節弁１３を通って培養器１外へ流出され、培
養器内の液量は常に一定に保たれる。基質供給用ポンプ
（図示せず）はｐＨセンサー、ＤＯセンサー、炭酸ガス
計と連動し、ｐＨスタット、ＤＯスタット、ＣＯ２スタ
ット法などにより、培養器内の栄養源不足時に基質が供
給される。
【００１５】培養器内に供給される空気、酸素、炭酸ガ
ス、窒素は、流量調節弁１４により混合割合が調節さ
れ、除菌フィルター９を介して送気管８を通り、２本の
多孔質膜細管４に交互に供給される。この通気経路の切
換えは液面センサー１２からの情報を受けタイマー１５
により実施できる。これと平行してろ液抜き取り経路の
切換えが行われる。
ス、窒素は、流量調節弁１４により混合割合が調節さ
れ、除菌フィルター９を介して送気管８を通り、２本の
多孔質膜細管４に交互に供給される。この通気経路の切
換えは液面センサー１２からの情報を受けタイマー１５
により実施できる。これと平行してろ液抜き取り経路の
切換えが行われる。
【００１６】図２は、前記培養装置を用い、ろ過・通気
切換え運転の場合と通気せずにろ過運転のみの場合の培
養時間とろ過流量との関係の例を示すグラフである。図
２において丸印はセラミック細管膜Ａを使用した場合、
三角印はセラミック細管膜Ｂを使用した場合である。ろ
過・通気切換え運転を行うと経時によるろ過流量の低下
はわずかであるが、ろ過運転のみの場合は経時とともに
ろ過流量は急速に低下する。
切換え運転の場合と通気せずにろ過運転のみの場合の培
養時間とろ過流量との関係の例を示すグラフである。図
２において丸印はセラミック細管膜Ａを使用した場合、
三角印はセラミック細管膜Ｂを使用した場合である。ろ
過・通気切換え運転を行うと経時によるろ過流量の低下
はわずかであるが、ろ過運転のみの場合は経時とともに
ろ過流量は急速に低下する。
【００１７】
【発明の効果】本発明装置によって、培養器又はバイオ
リアクター内に微生物や細胞を保持したまま、長期間連
続して高いろ過流量で培養液中の老廃物の分離あるいは
有用生産物の分離を行うことができる。したがって、従
来の膜分離工程における最大の問題点であった目詰りの
問題を解決した本発明装置は、産業上の発展をもたらす
影響は大きい。
リアクター内に微生物や細胞を保持したまま、長期間連
続して高いろ過流量で培養液中の老廃物の分離あるいは
有用生産物の分離を行うことができる。したがって、従
来の膜分離工程における最大の問題点であった目詰りの
問題を解決した本発明装置は、産業上の発展をもたらす
影響は大きい。
【００１８】
【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定され
るものではない。
明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定され
るものではない。
【００１９】実施例１ 図１に示す培養装置を用い、前記した方法により実施し
た。培養器の容量は１リットル、撹拌翼３は上部撹拌駆
動式により０〜８００ｒｐｍの範囲で回転する。２本の
多孔質膜細管は平均細孔径５μｍのセラミック製で、内
径７ｍｍ、外径１０ｍｍである。この培養器を用いてパ
ン酵母を通気撹拌しながら培養した。
た。培養器の容量は１リットル、撹拌翼３は上部撹拌駆
動式により０〜８００ｒｐｍの範囲で回転する。２本の
多孔質膜細管は平均細孔径５μｍのセラミック製で、内
径７ｍｍ、外径１０ｍｍである。この培養器を用いてパ
ン酵母を通気撹拌しながら培養した。
【００２０】グルコース５０ｇ／リットル、酵母エキス
１ｇ／リットル、ポリペプトン２ｇ／リットルを含む培
地に、パン酵母を植菌して３０℃、ｐＨ５．０にて通気
撹拌培養を行った。グルコース不足時の培養器内ＣＯ２
発生量の低下の現象を利用したＣＯ２スタット法による
ポンプの自動供給により、グルコース３００ｇ／リット
ルを含む基質液を供給した。
１ｇ／リットル、ポリペプトン２ｇ／リットルを含む培
地に、パン酵母を植菌して３０℃、ｐＨ５．０にて通気
撹拌培養を行った。グルコース不足時の培養器内ＣＯ２
発生量の低下の現象を利用したＣＯ２スタット法による
ポンプの自動供給により、グルコース３００ｇ／リット
ルを含む基質液を供給した。
【００２１】通気及びろ過経路の切換え時間を６時間毎
に設定したところ、培養３日目までに菌体濃度を６０ｇ
／リットルまで高めることができた。このとき、ろ過流
量は当初流量の８０％に維持された。ろ液中には残存グ
ルコースは全く検出されず、酵母の菌体分離率も９８％
と良好であった。
に設定したところ、培養３日目までに菌体濃度を６０ｇ
／リットルまで高めることができた。このとき、ろ過流
量は当初流量の８０％に維持された。ろ液中には残存グ
ルコースは全く検出されず、酵母の菌体分離率も９８％
と良好であった。
【００２２】実施例２ 実施例１の培養装置において、通気及びろ過経路の切換
え時間を１時間毎に設定し、ろ過培養を行ったところ、
ろ過流量は当初流量の約９５％に維持された。通気によ
る顕著な目詰り防止効果が認められた。
え時間を１時間毎に設定し、ろ過培養を行ったところ、
ろ過流量は当初流量の約９５％に維持された。通気によ
る顕著な目詰り防止効果が認められた。
【００２３】比較例１ 実施例１の培養装置において、通気及びろ過経路の切換
えを行わずにろ過培養を行ったところ、培養３日目にお
いてろ過に用いたセラミック膜管のろ過流量は当初流量
の約２５％に低下した。
えを行わずにろ過培養を行ったところ、培養３日目にお
いてろ過に用いたセラミック膜管のろ過流量は当初流量
の約２５％に低下した。
【００２４】比較例２ 実施例１の培養装置において、通気経路に多孔質セラミ
ック管を通さずに、直接通気したところ、酸素消費効率
が低下し、消費したグルコースに対する菌体収率は、実
施例１の場合の９５％にとどまった。
ック管を通さずに、直接通気したところ、酸素消費効率
が低下し、消費したグルコースに対する菌体収率は、実
施例１の場合の９５％にとどまった。
【００２５】参考例 実施例２において、液面センサーを用いずに基質供給ポ
ンプと連動してろ液の抜き取りを行ったこと以外は、実
施例２と同様に実施したところ、培養３日目に培養液量
が当初液量の８０％に低下し、菌体増殖速度も同様に低
下した。
ンプと連動してろ液の抜き取りを行ったこと以外は、実
施例２と同様に実施したところ、培養３日目に培養液量
が当初液量の８０％に低下し、菌体増殖速度も同様に低
下した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の培養装置の１例の概略図。
【図２】 本発明方法による多孔質分離膜の目詰り防止
効果の１例を示すグラフ。
効果の１例を示すグラフ。
１ 培養器 ２ 温度制御用恒温水ジャケット ３ 撹拌翼 ４ 多孔質膜細管 ５，７ 切換弁 ６ ろ液取出管 ８ 送気管 ９ 除菌フィルター １０ 栄養源ガス供給管 １１ 空気供給管 １２ 液面センサー １３，１４ 調節弁
Claims (4)
- 【請求項１】 培養を行いながら、微生物又は細胞の培
養液より、多孔質分離膜を通して生成物を含む液を回収
するに当り、多孔質分離膜の培養液と接触している側と
反対の側から間欠的に通気し、細孔中に沈積する目詰り
原因物質を除去することを特徴とする培養方法。 - 【請求項２】 培養器又はバイオリアクター、その中に
配設された多孔質膜細管、その多孔質膜細管と連結し、
切換弁によって相互に切換えられるろ液取出管と送気
管、調節弁及び除菌フィルターを介して送気管と連結す
る栄養源ガス供給管及び空気供給管から成る培養装置。 - 【請求項３】 複数の多孔質膜細管を有し、交互にろ液
取出しと送気とを繰り返しうるようにした請求項２記載
の培養装置。 - 【請求項４】 水位計を備え、それにより液面を監視し
ながら、ろ過操作の始動及び停止を行う請求項２又は３
記載の培養装置。
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