JPH0692316B2 - 鉄過剰症を治療するための医薬組成物 - Google Patents

鉄過剰症を治療するための医薬組成物

Info

Publication number
JPH0692316B2
JPH0692316B2 JP62293071A JP29307187A JPH0692316B2 JP H0692316 B2 JPH0692316 B2 JP H0692316B2 JP 62293071 A JP62293071 A JP 62293071A JP 29307187 A JP29307187 A JP 29307187A JP H0692316 B2 JPH0692316 B2 JP H0692316B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
iron
erythropoietin
pharmaceutical composition
serum
red blood
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62293071A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63159322A (ja
Inventor
ジョン・ウイリアム・アダムソン
ジヨセフ・ウエザリル・エツシユバツハ
マイケル・リチヤード・ダウニング
ジヨウン・クリステイン・イーグリー
Original Assignee
キリン―アムジエン（デラウエア）インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by キリン―アムジエン（デラウエア）インコーポレーテツド filed Critical キリン―アムジエン（デラウエア）インコーポレーテツド
Publication of JPS63159322A publication Critical patent/JPS63159322A/ja
Publication of JPH0692316B2 publication Critical patent/JPH0692316B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Treatment Of Water By Oxidation Or Reduction (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Chemical Treatment Of Metals (AREA)
  • Manufacture Of Iron (AREA)
  • Compounds Of Iron (AREA)
  • Hydrogen, Water And Hydrids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、貯蔵鉄及び血清鉄の値が高い哺乳動物に於け
る過剰鉄を減少させるための医薬組成物に関する。特
に、本発明は、赤血球産生能を有する骨髄が機能してい
る鉄過剰症（iron overload）哺乳動物をエリスロポエ
チンを用いて治療するための医薬組成物に関するもので
ある。
血色素症は、過剰の鉄吸収及び／又は親由来の過剰な鉄
負荷によって実質組織に鉄が沈着し、その結果組織障害
が発生する鉄過剰症を示す包括的な用語である。血色素
症に於ける一般的な症状としては、体全体に於ける貯蔵
鉄量の増加、心臓、膵臓、肝臓及びその他の器官の実質
細胞に於けるフェリチン及びヘモジデリンの形態で鉄の
大量の沈着、並びに過剰鉄が沈着した器官及び部位に対
する形態的及び機能的障害が挙げられる。鉄過剰症を引
起こす要因としては、例えば、遺伝性の血色素症、食事
が原因である血色素症、増血に関与しておこる血色素症
及び、輸血により誘発される血色素症等が考えられる。
血色素症の殆どの症状、即ち、関節炎、糖尿病、不整脈
及び、充血性の疾患等は従来の方法によって治療され
る。血色素症患者に対する特異的な治療は過剰鉄の除去
である。体から過剰鉄を除去する最も一般的な方法は放
血（phlebotomy）である。放血の目的は実質細胞に於け
る鉄過剰を逆転させるに充分な量の鉄を除去することに
ある（Wintrobe,et al.Clinical Hematology,8th Editi
on,p 667〜676）。
典型的な血色素症治療では、一週間に一度乃至二度の割
合いで１パイント（pint）の血液を除去する。代表的な
患者の場合に、平均約25グラムになる蓄積した過剰鉄を
除去するのにおよそ一年を必要とする（Crosby,Hemochr
omatosis:the unsolved problems,Sem Hematol 14:135,
1977）。
エリスロポエチンは、見掛け分子量約36,000ダルトンの
糖蛋白質ホルモンである。これは主に腎臓で生産されそ
こから分泌されて赤芽球系前駆細胞に作用して赤血球に
分化させる。エリスロポエチンは腎性貧血の治療剤、臨
床診断薬調製用及び血球形成研究用の試薬として有用で
ある。エリスロポエチンはヒト尿から精製される（J.Bi
ol.Chem.252(15)5558-5564（1977））。遺伝子工学的手
法によって組換え体エリスロポエチンを製造することも
でき（国際出願WO 85/02610参照）、又、米国特許出願
第747,119号（1985年６月20日出願）記載の操作によっ
て組換え体エリスロポエチンを精製することができる。
本発明は、治療上有効量のエリスロポエチンを含有して
なる、鉄過剰症哺乳動物中の貯蔵鉄及び血清鉄を減少さ
せるための医薬組成物に係わる。
本発明の医薬組成物は、治療上有効量のエリスロポエチ
ンを哺乳動物に投与し、そして該哺乳動物を放血させて
過剰赤血球を除去することから成る、鉄過剰症哺乳動物
中の貯蔵鉄及び血清鉄の減少方法に使用される。本発明
は、赤血球産生能を有する骨髄が機能している鉄過剰症
哺乳動物中の貯蔵鉄及び血清鉄を治療上有効量のエリス
ロポエチンによる治療によって減少させるに有効なもの
である。本発明は、被治療哺乳動物中の増加した貯蔵鉄
及び血清鉄値を正常値まで減少させることに有効である
ことが判明した。
本発明によれば、赤血球産生能を有する骨髄が機能して
いる鉄過剰症患者に治療上有効量のエリスロポエチンを
投与するものである。前記のように、本発明による治療
を受ける患者に於いては、赤血球産生能を有する骨髄が
機能していなければならない。エリスロポエチンは赤血
球産生を刺激するので、治療上有効量のエリスロポエチ
ンの投与により開始させられた赤血球合成によって、体
内の貯蔵鉄の値が顕著に減少する。エリスロポエチンで
このように治療した患者を次いで放血処置し、産生され
た過剰の赤血球を除去し、これによって貯蔵鉄及び血清
鉄値を効果的に減少させる。
「治療上有効量のエリスロポエチン」とは、赤血球産生
を増大するに充分な量の天然又は組換え体エリスロポエ
チンを意味する。このような量は、当業者であれば容易
に確認することが出来、特定の被治療個人、対象となる
特定の病状、病状の重度、及び投与法等によって決まる
ものである。組み換え技術により生産されたエリスロポ
エチンを、15-1500ユニット/kg体重で投与することは、
赤血球産生を増大させ、腎疾患患者の過剰鉄量を減少さ
せるのに有効であることが判明した。
更に、組み換え技術により産生されたエリスロポエチン
を、15ユニット/kg体重以上で投与することが、腎疾患
患者に於ける赤血球産生の増大に必要であることが判明
した。
天然エリスロポエチンを使用することも出来るが、組換
え技術により生産されたエリスロポエチンを使用するほ
うが好ましい。エリスロポエチンは所望により当業者に
よって周知技術により容易に製剤化することができる。
緩衝生理食塩溶液中で組換え技術により生産されたエリ
スロポエチンを製剤化するのが好ましい。
治療上有効量のエリスロポエチンを投与することによっ
て、被治療患者の赤血球産生は増大する。個々の患者の
正常範囲以上にヘマトクリット値が増加したら放血を実
施する。本発明の医薬組成物の使用における放血頻度及
び核放血処理による赤血球除去量は当業者なら容易に確
認することが出来、例えば、個々の患者、患者のヘマト
クリット値、個々の患者の正常ヘマトクリット値、エリ
スロポエチン投与量、エリスロポエチン投与頻度及び病
状の重度等によって決定することが出来る。本発明の医
薬組成物の使用のもう一つの具体例は、患者が過剰鉄を
有しており、正常ないしは正常に近いヘマトクリット値
である場合には、まず最初に放血してヘマトクリット値
を正常値以下にし、その後、治療上有効量のエリスロポ
エチンを投与して赤血球産生速度を増加させ、ヘマトク
リット値を正常値まで回復させるものである。
「鉄過剰症」とは、貯蔵鉄及び血清鉄が正常値よりも多
い状態を意味する。一般に、体全体の鉄貯蔵量は0.2-1.
5gの範囲に維持されている（Clin.Physiol.Biochem.4:6
1-77（1986））。本発明方法で治療可能な鉄過剰症に
は、骨髄機能を有しており、従って赤血球産生が可能
な、例えば、腎機能障害からくる慢性貧血に伴う輸血に
より誘発される血色素症がある。
本発明によって、鉄過剰症患者の赤血球産生速度を増加
させ、放血頻度及び／又はそれに伴う赤血球除去量を増
大させることができる。これによって、放血のみを行う
従来方法に比べて、過剰の貯蔵鉄及び血清鉄を減少させ
るのに必要とされる時間を大幅に減少させることが可能
になる。このように、本発明は、高過剰量の貯蔵鉄が存
在しこれを早急に正常値にまで減少させる必要がある鉄
過剰症の治療に特に有効である。
実質組織中の貯蔵鉄の決定方法としては、血清鉄濃度
の測定、トランスフェリン飽和パーセントの測定、
デスフェリオキサミン剤を用いたキレート可能な貯蔵鉄
の推定、血清フェリチン濃度の測定、及び肝臓生検
がある。血清鉄値及びトランスフェリン飽和パーセント
は鉄過剰症の初期段階で上昇するが、それらの偽陽性及
び偽陰性率が相対的に高いため、その特異性は低減され
てしまう。血色素症の未治療患者に於いては、血清フェ
リチン値が非常に増加する。従って、血清フェリチンの
測定は、病気の初期段階に於ける、健康な組織を破壊し
ない診断用のスクリーニング試験として一般に有用であ
る。何故ならば、肝臓障害の形態的な病状が現れる前
に、血清フェリチン値は通常異常値を示し、フェリチン
濃度は体内の貯蔵鉄量と相関があるからである。実際の
臨床に於いては、血清鉄濃度の測定、トランスフェ
リン飽和パーセントの測定、血清フェリチン濃度の測
定を実施することで、最も簡便で最も信頼性のある血色
素症のスクリーニング試験とすることができる（Isselb
acher et al,Harrison's Principle of Internal Medic
ine,9th Edition,p.490）。
実施例１ 貧血性の血液透析患者22名を組換え体ヒトエリスロポエ
チンで治療した。組換え体ヒトエリスロポエチン投与は
透析終了から12時間以内に開始し、いちどきに15,50,15
0,500又は1,500ユニット/kg体重の投与量を一週間に三
度の割合いで静注した。輸血の必要性、網赤血球の応
答、ヘマトクリット及び鉄動態を追跡した。血清試料を
採取し、血清フェリチン、血清鉄及びトランスフェリン
飽和度を測定した。血清フェリチンの値は、リプシュッ
ツ・ディ・エイ（Lipschitz,D.A.）他著、「貯蔵鉄の指
標としての血清フェリチンの臨床的評価」（New Englan
d Journal of Medicine,Vol.290,p.1213-1216（197
4））に記載の方法にしたがって測定した。得られた結
果を以下の第１表に示す。
フロントページの続き (72)発明者 ジヨセフ・ウエザリル・エツシユバツハ アメリカ合衆国、ワシントン・98009、ベ レブ、ナインテイシツクスス・アベニユ ー・サウス・イースト・770 (72)発明者 マイケル・リチヤード・ダウニング アメリカ合衆国、カリフオルニア・91360、 サウザンド・オークス、ワイルドホウス・ コート・3186 (72)発明者 ジヨウン・クリステイン・イーグリー アメリカ合衆国、カリフオルニア・91362、 サウザンド・オークス、イースト・ヒルク レスト・ドライブ・1378、ナンバー・435

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】治療上有効量のエリスロポエチンを含有し
    てなる、鉄過剰症哺乳動物中の貯蔵鉄及び血清鉄を減少
    させるための医薬組成物。
  2. 【請求項２】エリスロポエチンが組換えにより生産され
    たエリスロポエチンであることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】組換えにより生産されたエリスロポエチン
    の治療上有効量が15ユニット/kg体重以上であることを
    特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】組換えにより生産されたエリスロポエチン
    の治療上有効量が約50〜300ユニット/kg体重であること
    を特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の医薬組成
    物。
JP62293071A 1986-11-21 1987-11-19 鉄過剰症を治療するための医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0692316B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US933495 1986-11-21
US06/933,495 US5013718A (en) 1986-11-21 1986-11-21 Method for treating iron overload using EPO

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63159322A JPS63159322A (ja) 1988-07-02
JPH0692316B2 true JPH0692316B2 (ja) 1994-11-16

Family

ID=25464076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62293071A Expired - Lifetime JPH0692316B2 (ja) 1986-11-21 1987-11-19 鉄過剰症を治療するための医薬組成物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5013718A (ja)
EP (1) EP0269394B1 (ja)
JP (1) JPH0692316B2 (ja)
KR (1) KR950009100B1 (ja)
AT (1) ATE68352T1 (ja)
AU (1) AU602028B2 (ja)
CA (1) CA1322165C (ja)
DE (1) DE3773852D1 (ja)
DK (1) DK167650B1 (ja)
ES (1) ES2039252T3 (ja)
GR (1) GR3003254T3 (ja)
IE (1) IE60865B1 (ja)
IL (1) IL84275A (ja)
NZ (1) NZ222432A (ja)
PT (1) PT86187B (ja)
WO (1) WO1988003808A1 (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880012235A (ko) * 1987-04-10 1988-11-26 벤자민 에프.람버트 정상 포유동물의 헤마토크릿을 증가시키는 방법
US5766897A (en) * 1990-06-21 1998-06-16 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-pegylated proteins
US6012450A (en) * 1993-01-29 2000-01-11 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of hematopoietic drug
US5354934A (en) * 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
US7344717B1 (en) 1994-11-03 2008-03-18 Roche Diagnostics Gmbh Use of erythropoietin in the treatment of rheumatoid arthritis
EP0817655B1 (en) 1995-03-31 2004-05-19 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of hematopoietic drug
TW586933B (en) * 1996-06-20 2004-05-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compositions for treating liver-complaints using EPO
US5952226A (en) * 1996-11-05 1999-09-14 Modex Therapeutiques Hypoxia responsive EPO producing cells
AR019025A1 (es) 1998-04-09 2001-12-26 Roche Diagnostics Gmbh Uso de eritropoyetina en bajas dosis para producir un preparado farmaceutico para el tratamiento de hemocromatosis, preparado farmaceutico combinadoutilizado segun dicho uso y envase farmaceutico unitario que contiene al referido preparado farmaceutico combinado
EP0965349A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-22 Roche Diagnostics GmbH Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen
US6210924B1 (en) 1998-08-11 2001-04-03 Amgen Inc. Overexpressing cyclin D 1 in a eukaryotic cell line
DE19857609A1 (de) * 1998-12-14 2000-06-15 Hannelore Ehrenreich Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von cerebralen Ischämien des Menschen
AU3269101A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 James C. Barton Diagnostic test for hemochromatosis
US7160855B2 (en) * 2002-03-14 2007-01-09 Children's Hospital & Research Center At Oakland Enhancement of iron chelation therapy
DE10234192B4 (de) 2002-07-26 2009-11-26 Epoplus Gmbh Co.Kg Verwendung von Erythropoetin
DE60332358D1 (de) * 2002-09-09 2010-06-10 Hanall Pharmaceutical Co Ltd Protease-resistente modifizierte interferon alpha polypeptide
JP2010510794A (ja) 2006-11-28 2010-04-08 ハナル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 修飾型エリスロポエチンポリペプチド及びこの治療用用途
US10694962B2 (en) 2011-06-13 2020-06-30 Cedars-Sinai Medical Center Assessment of iron deposition post myocardial infarction as a marker of myocardial hemorrhage
WO2012174157A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Cedars-Sinai Medical Center Assessment of iron deposition post myocardial infarction as a marker of myocardial hemorrhage
FR3037592B1 (fr) 2015-06-18 2017-06-09 Michelin & Cie Pneumatique pourvu d'une bande de roulement comprenant un elastomere dienique et un systeme d'elastomeres thermoplastiques

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0686480B2 (ja) * 1983-02-21 1994-11-02 雪印乳業株式会社 エリスロポエチン製造用モノクローナル抗体
US4703008A (en) * 1983-12-13 1987-10-27 Kiren-Amgen, Inc. DNA sequences encoding erythropoietin
NZ210501A (en) * 1983-12-13 1991-08-27 Kirin Amgen Inc Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence
US4667016A (en) * 1985-06-20 1987-05-19 Kirin-Amgen, Inc. Erythropoietin purification

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACTA HAEMATOLOGICA JAPONICA=1986 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT86187A (en) 1987-12-01
EP0269394A3 (en) 1988-09-14
ES2039252T3 (es) 1993-09-16
KR950009100B1 (ko) 1995-08-14
US5013718A (en) 1991-05-07
AU8179487A (en) 1988-06-16
NZ222432A (en) 1990-07-26
CA1322165C (en) 1993-09-14
IL84275A (en) 1993-04-04
IE60865B1 (en) 1994-08-24
KR890700032A (ko) 1989-03-02
AU602028B2 (en) 1990-09-27
ATE68352T1 (de) 1991-11-15
DK407488D0 (da) 1988-07-21
PT86187B (pt) 1990-11-07
EP0269394A2 (en) 1988-06-01
JPS63159322A (ja) 1988-07-02
WO1988003808A1 (en) 1988-06-02
IE873113L (en) 1988-05-21
EP0269394B1 (en) 1991-10-16
GR3003254T3 (en) 1993-02-17
DK167650B1 (da) 1993-12-06
DK407488A (da) 1988-07-21
DE3773852D1 (de) 1991-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0692316B2 (ja) 鉄過剰症を治療するための医薬組成物
Lim et al. Recombinant human erythropoietin treatment in pre-dialysis patients: a double-blind placebo-controlled trial
Silverstein Primary or hemorrhagic thrombocythemia
JP5105687B2 (ja) 高活性および低減された副作用を有する組換えエリスロポエチンの治療的使用
AU738027B2 (en) Use of erythropoietin and iron preparations for the production of pharmaceutical combination preparations for the treatment of rheumatic diseases
Akizawa et al. Clinical effect of recombinant human erythropoietin on anemia associated with chronic renal failure. A multiinstitutional study in Japan
Sacks et al. Effect of symptomless bacteriuria in childhood on subsequent pregnancy
JP5326079B2 (ja) エリスロポエチンを用いた虚血性疾患の治療
US5541158A (en) Method for increasing the hematocrit of a normal mammal
Spearing et al. Long-term self-administered subcutaneous heparin in pregnancy.
Schaefer et al. Treatment of the anemia of hemodialysis patients with recombinant human erythropoietin
Nand et al. Red cell fragmentation syndrome with the use of subclavian hemodialysis catheters
Zehnder et al. Human recombinant erythropoietin in anaemic patients on maintenance haemodialysis. Secondary effects of the increase of haemoglobin
Younger et al. Rapid reduction of platelet count in essential hemorrhagic thrombocythemia by discontinuous flow plateletpheresis
Nielsen et al. Response to erythropoietin in anaemic haemodialysis patients
Bregman et al. Iron overload in patients on maintenance hemodialysis
Schmitz-Huebner et al. DDAVP-induced changes of factor VIII-related activities and bleeding time in patients with von Willebrand's syndrome
SANBAR et al. Hypolipidemic effect of polyvinylpyrrolidone in man
Bidet et al. Red blood cell filterability in non-diabetic patients with chronic occlusive arterial disease
Starklint et al. Hypochromic reticulocytes, hypochromic erythrocytes and p-transferrin receptors in diagnosing iron-deficient erythropoiesis
Silvani et al. Effects of blood donation on cerebral blood flow velocity
Geier Perioperative blood management
Al-Rahal et al. Journal Homepage:-www. journalijar. com
El-Shirbiny et al. Haemoglobin E trait and probable alpha-thalassaemia in a black American family: a family study.
Jung et al. Influence of ISO-and hypervolaemic haemodilution with hydroxyethyl starch 200/0.5 10% on blood fluidity and intramuscular oxygen pressure in patients with peripheral occlusive arterial disease

Legal Events

Date Code Title Description
EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081116

Year of fee payment: 14