JPH066569B1 - １０，１９，２５−トリヒドロキシビタミンｄ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】環Ａ及びトリエンクロモホールの修飾されたビ
タミンＤ化合物を提供する。 【構成】下記式 【化１】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は互いに同じでも異
なっていてもよく、水素またはヒドロキシ−保護基を示
す。）からなる群から選ばれた化合物。上記化合物は、
腸の中にあるＤ−レセプタータンパク質に対する高い親
和力（ビタミンＤ代謝物質とその類似体の特性）を示す
化合物の前駆体として使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は環Ａ及びトリエンクロモ
ホール（発色団）の修飾されたビタミンＤ化合物の前駆
体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ビタミ
ンＤ骨格の炭素１及び／または２５位のヒドロキシ置換
で特徴付けられる、生物学的に活性なビタミンＤ代謝物
質の発見は、ビタミンＤ化合物の化学合成の領域におけ
る活動を極めて活発なものとさせた。活動の多くは生物
学的代謝物質の調製とこれらの化合物に近接した構造類
似体の調製に関していた。合成的な研究と結果は多数の
最近の報告の中に要約されている。例えばDeLucaら., T
opics in Current Chemistry, vol. 83, p.1（1979）；
Yakhimovich, Russian Chem. Revs.49, 371（1980）；L
ythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 499（1980）．

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、修飾環Ａ及び
トリエン構造で特徴付けられた新しいクラスのビタミン
Ｄ化合物の前駆体を提供することを目的とする。さらに
詳しくは、本発明は、１０，１９，２５−トリヒドロキ
シ−１０、１９−ジヒドロビタミンＤ_３（１０，１９−
ジヒドロコレカルシフェロール類似体）とそれらのヒド
ロキシ（水酸基）−保護誘導体を提供することを目的と
する。

【０００４】すなわち本発明は、（１）下記式

【化２】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は互いに同じても異なって
いてもよく、水素またはヒドロキシ−保護基を示す。）
からなる群から選ばれた化合物、（２）Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ
_３及びＲ_４が水素を表わす前記（１）項記載の化合物、
及び（３）Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３が水素を表わし、Ｒ_４が
アシル基である前記（１）項記載の化合物を提供するも
のである。

【０００５】本明細書中で用いられるヒドロキシ−保護
基なる語は通常どのような保護基でもよく、その例とし
ては、アシル、アルキルシリル、テトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチルなどをあげることができる。アシル
なる語は、炭素数１〜５の脂肪族アシル基であってすべ
ての異性体を含むもの又は芳香族アシル基、例えばベン
ゾイルもしくはハロゲン、アルキル又はニトロ置換のベ
ンゾイル基など、を意味する。アルキルなる語は炭素数
１〜５の脂肪族炭化水素であってすべての異性体を含
み、例えば、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル
基などがある。

【０００６】本発明の新規化合物は以下のようにして調
製される。 ２５−ヒドロキシビタミンＤ_３の３，５−シクロビタミ
ン誘導体（例えば２５−ヒドロキシコレカルシフェロー
ルからDeLucaらの方法（米国特許第４，１９５，０２７
号）によって調製された公知の化合物、２５−ヒドロキ
シ−３，５−シクロビタミンＤ_３６−メチルエーテル）
をピリジン溶液中で四酸化オスミウムで処理すると下記
構造１で表わされる対応の１０，１９−ジヒドロキシ類
似体が得られる。式１中Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は水素を示
し、Ｘは例えばメチル基のようなアルキル基である。

【０００７】

【化３】

【０００８】この反応の部位特性、つまり二者択一的で
ある７，８−２重結合に優先して特異的に１０（１９）
−２重結合のヒドロキシル化が置きることは、顕著かつ
予想外のことである。特に、２５−ヒドロキシコレカル
シフェロール３−アセテートそのものを四酸化オスミウ
ムで同様な条件下で処理すると上記構造２の７，８−ジ
ヒドロキシ類似体（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ；Ｒ_４＝アシ
ル）を導き、ここで再び、反応に利用できる他の２重結
合（Ｃ−５，６とＣ−１０（１９））のいずれにもヒド
ロキシル化が起きないということは非常に注目すべき特
徴であるからである。上記両化合物１及び２は新規な生
成物である。７，８−ジヒドロキシビタミンＤ_２化合物
は知られている（上記Lythgoeを参照）上記の一般的方
法を用い、他の２５−ヒドロキシ−シクロビタミンＤ類
似体、例えば公知の２５−ヒドロキシ−３，５−シクロ
ビタミンＤ_３６−アルキルエーテル（ここでアルキル基
は、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
基などである。）のオスモミル化（osmomylation）は、
対応の上記一般式１１０，１９−ジヒドロキシ化合物
（ただしＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３は水素であり、Ｘは出発物
質中に存在するアルキル基、例えば、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなどである）を与える。そし
て、これらの６−Ｏ−アシル類似体はまた、以下に説明
する後続反応に好適な基質である。

【０００９】このようにして調製されたヒドロキシ化合
物から通常のこの技術分野で公知のヒドロキシ−保護方
法（例えば、通常のアシル化またはアルキルシリル化方
法）によって対応のヒドロキシ保護誘導体が得られ、上
記構造１または２表わされ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４
のいずれかまたは全てがヒドロキシ−保護基である対応
の、部分または完全ヒドロキシ−保護誘導体が得られ
る。

【００１０】上記化合物１（ただしＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３＝
Ｈ；Ｘ＝アルキル基）のソルボリシスを有機酸を含む媒
体中でDeLucaらの一般的方法（米国特許第４，１９５，
０２７号、同４，２６０，５４９号）に従って行うと、
それぞれ構造３及び４（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ）で表わ
され、Ｒ_４がソルボリシス媒体に使用された酸のアシル
部に対応するアシル基である新規な５，６−シス及び
５，６−トランスビタミンＤ−トリオールを与える。

【００１１】

【化４】

【００１２】ソルボリシスによって生じたシス−及びト
ランス異性体は都合よく、この段階で分離され（例えば
クロマトグラフイーによって）、そして通常の塩基加水
分解または水素化合物還元によって脱アシル化され上記
式３及び４（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は水
素である。）で表わされる遊離ヒドロキシ化合物とな
る。通常のヒドロキシ−保護方法、つまりアシル化また
はアルキルシリル化がこうして得られた遊離ヒドロキシ
化合物に、または対応の３−Ｏ−アシル誘導体に適用さ
れると、試薬と条件の選択により、対応の、部分または
完全ヒドロキシ−保護誘導体、つまり、上記構造３及び
４中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４が水素、アシル及びア
ルキルシリル基からなる群から選ばれたものである化合
物を与える。

【００１３】化合物３または４のビシナル１０，１９−
ジオールの開裂は、新規な１０−オキソ−ビタミン類似
体を与える。このように、化合物３（Ｒ_１、Ｒ_２、
Ｒ_３、Ｒ_４＝Ｈ）の適当な溶剤中でのメタ過ヨウ素酸ナ
トリウムとの反応は下記構造５（Ｒ_１、Ｒ_４＝Ｈ）の１
０−オキソービタミン類似体を与える。５，６−トラン
ス−化合物４（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４＝Ｈ）の同様の
処理は対応の１０−オキソー類似体６（Ｒ_１、Ｒ_４＝
Ｈ）を与える。構造３または４の３−Ｏ−モノアシル誘
導体（ソルボリシス反応から得られるように）は同じ
く、過ヨウ素酸塩開裂プロセスの基質として好適であ
り、対応の構造５及び６の３−Ｏ−アシル−１０−オキ
ソ化合物（Ｒ_１＝Ｈ、Ｒ_４＝アシル）をそれぞれ生じ、
それらは、標準的なアルカリ加水分解によって３−ヒド
ロキシ−化合物に転換され、またそれは、もし所望な
ら、通常の方法（例えば、アシル化、アルキルシリル
化）によってＣ−２５−ヒドロキシ位においてさらにヒ
ドロキシ−保護化される。

【００１４】

【化５】

【００１５】あるいは、構造５及び６で表わされるＣ−
３又はＣ−２５位のいずれかまたは両位置にヒドロキシ
−保護基を有するヒドロキシ−保護誘導体はその遊離ヒ
ドロキシ化合物をこの技術分野で周知の適当なヒドロキ
シ−保護処理に付することにより得られる。

【００１６】例えば、化合物５（Ｒ_１、Ｒ_４＝Ｈ）をピ
リジン中、無水酢酸で室温でアセチル化すると３−モノ
アセテート（５，Ｒ_１＝Ｈ，Ｒ_４＝アセチル）を与える
が、一方、同様の反応を昇温下（７５−１００℃）で行
うと３，２５−ジアセテート（５，Ｒ_１＝Ｈ，Ｒ_４＝ア
セチル）を与える。３−モノアセテートのベンゾイル化
またはトリメチルシリル化によると３−アセテート−２
５−ベンゾエート（５，Ｒ_１＝ベンゾイル，Ｒ_４＝アセ
チル）または３−アセテート−２５−トリメチルシリル
（Ｒ_１＝トリメチルシリル，Ｒ_４＝アセチル）誘導体を
それぞれ与える。この３，２５−ジアセテートは選択的
に加水分解され（例えば、５％ＫＯＨで１０〜３０分
間）、２５−モノアセテート（５，Ｒ_１＝アセチル，Ｒ
_４＝Ｈ）を与え、そしてこの誘導体はＣ−３が再保護さ
れ、３，２５−ジ−保護化合物（ここで保護基は互いに
同じでも異なったものでもよい。）を与える。全く類似
の処理方法を構造６または構造３または４の前駆体化合
物に適用すると、前述の、対応の、部分または完全ヒド
ロキシ−保護誘導体を与える。

【００１７】上述の１０−オキソ類似体、構造５及び６
（Ｒ_１Ｒ_４＝Ｈ）はゾル性細胞質の、腸の中にあるＤ−
レセプタータンパク質に結合するための高度に有効な配
位子であることが見い出され、そしてこのレセプタータ
ンパン質に対する高い親和力が生物学的に効力のあるビ
タミンＤ代謝物質及び類似体（例えば DeLuca ら Topic
s in Current Chemistry, vol. 83, P. 1（1979）参
照）の特性であるので、これらの新規化合物５及び６は
治療上有効な薬剤としての用途を有することが予期され
る。生成物５及び６中、２５−ヒドロキシ−置換コレス
テロール−側鎖は、その高いレセプター親和力を説明す
る鍵となる構造的要素であり、そしてこれが化合物５及
び６を、HarrisonとLythgoe,J. Chem. Soc., p. 837と8
43（1958）によって調製された１０−オキソ−ビタミン
Ｄ_２化合物（５，６−シス及び５，６−トランス−１０
−オキソ１９−ノルビタミンＤ_２）から区別させる特徴
なのである。

【００１８】

【発明の効果】本発明の化合物は、腸の中にあるＤ−セ
レプタータンパク質に対する高い親和力（ビタミンＤ代
謝物質とその類似体の特性）を示す化合物の前駆体とし
て好適である。

【００１９】

【実施例】次に本発明を実施例に基づき詳細に説明す
る。 下記の例を含む本明細書中を通し、同じ数字（例えば化
合物１，２，３，など）は同一の化合物を示す。 参考例１ ７，８，２５−トリヒドロキシ−７，８−ジヒドロビタ
ミンＤ_３３−アセテート（化合物２，Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３
＝Ｈ；Ｒ_４＝アセチル） ２．０mlの乾性ピリジン中の２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ_３６−アセテート２５０ｍｇの溶液に、１０％Ｏ_ｓＯ
_４ピリジン溶液１．６７mlを添加した。１５分後、全出
発物質が消費されてから、１０％ＮａＨＳＯ_３１０mlを
加えた。この溶液を室温で３０分間かきまぜ、１０％Ｈ
ａＨＣＯ_３で５０mlで希釈しエーテルで抽出した（３×
２５ml）。エーテル抽出物を水（２×２５ml）、１Ｎ
ＨＣｌ（２×２５ml）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２５m
l）、水（１×５０ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
し、真空で油状になるまで濃縮した。分取ＨＰＬＣ
（６．２×２５０ｍｍ Zorbax-Silカラム、１５％、２
−プロパノール／ヘキサン）で化合物２（Ｒ_１、Ｒ_２、
Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝アセチル）１８５ｍｇを油状で得た。
これは、１５mlで溶出し、下記スペクトル特性を有して
いた。マススペクトルm/e（相対強度）476（M⁺，３），
458（５），416（10），298（25），245（20），136（1
00），59（75）；NMRδ0.80（3H３，ｓ，18-H₃），0.92
（3H，ｄ，J=6.0 Hz，21-H₃），1.23（6H，ｓ，26-H₃と
27-H₃），2.04(3H，ｓ，3-OCOCH₃)，4.81（1H，ｍ，3-
H），4.91（1H，ｄ，J=9.5 Hz，7-H），4.95（1H，ｓ，
198(Z)-H)，5.03（1H，ｓ，19(E)-H），5.58（1H，ｄ，
J=9.5 Hz，6-H）。アルカリ加水分解（５％ＫＯＨ／Ｍ
ｅＯＨ、３０分間）を行うと、この生成物は対応のテト
ラヒドロキシ−化合物、構造２（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及び
Ｒ_４＝Ｈ）を与える。

【００２０】参考例２ （６Ｒ）−２５−ヒドロキシ３，５−シクロビタミンＤ
_３６メチルエーテル ２５−ヒドロキシビタミンＤ_３３００ｍｇをｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド３５０ｍｇの乾性ピリジン２．０
ml中溶液を攪拌下５℃で４８時間反応させた。その溶液
を次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で反応を停止させ、水相をエ
ーテル（３×３０ml）で抽出した。そのエーテル抽出物
を１Ｎ ＨＣｌ（３×２０ml）、ＮａＨＣＯ_３（２×３
０ml）、水（１×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、真空中で濃縮した。生成した粗３β−トシレート誘
導体をＮａＨＣＯ_３８００ｍｇを含む、無水メタノール
１５．０ml中にとり５５℃で６．０時間加熱した。この
期間の終りに反応系を冷却し、５mlに濃縮し、エーテル
で希釈し、水（３×３０ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で
乾燥後、エーテル溶液を油状物にまで濃縮したところ、
それは、薄層クロマトグラフイーによれば（６Ｒ）−２
５−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ_３６−メチ
ルエーテル８０％であり、後続の反応に適することが明
らかとなった。

【００２１】参考例３ （６Ｒ）−１０，１９−ジヒドロ−１０，１９，２５−
トリヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ_３６−メチ
ルエーテル（化合物１，Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ；Ｘ＝Ｃ
Ｈ₃） 参考例２の生成物４６２ｍｇの乾性ピリジン３．０ml中
の溶液に１０％ＯｓＯ_４ピリジン溶液３．１mlを添加
し、反応を１０分間継続し、その後１０％ＮａＨＳＯ_３
１５mlで反応を停止させた。３０分後、反応液をさらに
５０mlのＮａＨＳＯ_３で希釈し、エーテル（３×３０m
l）で抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ（３×４０m
l）、水（２×４０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、真空で油状に濃縮した。ＨＰＬＣ（６．２×２５０
mm、Zorbax-Sil、１５％ ２−プロパノール／ヘキサ
ン）後、化合物１（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ；Ｘ＝Ｃ
Ｈ_３）が収率７０％で無色の油として得られた（１６ml
溶出容積で収率７０％）。マススペクトルm/e（相対強
度），448（M⁺，３），430（５），416（45），398（1
5），367（40），269（40），245（35），59（100）；N
MRδ0.32（1H，ｍ，3-H），0.52（2H，ｍ，4-H₂），0.5
6（3H，ｍ，18-H₃），0.90(3H，ｄ，J=6.0，21-H₃），
1.23(6H，ｓ，26-H₃と27-H₃),3.25（3H,s,6-OCH₃)，3.6
3（２Ｈ，ｍ，19-H₂），4.60（1H，ｄ，J=9.2 Hz，6-
H），4.78（1H，ｄ，J=9.2 Hz，7-H）。

【００２２】実施例１ （５Ｚ）−及び（５Ｅ）−１０，１９，２５−トリヒド
ロキシ−１０，１９−ジヒドロビタミンＤ_３３−アセテ
ート（化合物３及び４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ；Ｒ_４＝
アセチル） １０，１９−ジオールシクロビタミン化合物１（Ｒ_１、
Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ；Ｘ＝ＣＨ_３）３００ｍｇの３．０ml氷
酢酸溶液を５５℃１５４分間加熱し、次いで氷／飽和Ｎ
ａＨＣＯ_２中に滴下させて急冷した。エーテル抽出（３
×２５ml）の抽出物を水（２×３０ml）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。油状の粗生成物をＨ
ＰＬＣ精製（６．２×２５０ｍｍ、 Zorbax-Sil、８％
２−プロパノール／ヘキサンに対して４９mlで抽出す
る構造３（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ；Ｒ_４＝アセチル）の
５，６−シス（５Ｚ）−化合物が収率４８％で得られ
た。UVλ_max＝252 nm；マススペクトルm/e（相対強度）
476（＝（M⁺，５），458（20），416（35），398(25)，
245（30），185（60），134（100），59（60）；NMRδ
0.55（3H，ｓ，18-H₃），0.96（3H，ｄ，J=6.0 Hz，21-
H₃），1.23（6H，ｓ，26-H₃と27-H₃），2.05（3H，ｓ，
3-OCOCH₃），3.72（2H，ｍ，19-H₂），4.74（1H，ｍ，3
-H），5.82（1H，ｄ，J=11.2 Hz，7-H），6.63（11H，
ｄ，J=11.2 Hz，6-H），及びその5,6-トランス(5E-)異
性体4(R₁、R₂、R₃＝Ｈ；R₄＝アセチル)を27 mlで収率18
％で溶出した。UVλ_max＝250 nm；マススペクトルm/e
（相対強度）458（M⁺，２），458（6），416（30），39
8（30），245（25），185（40），134（100），59（8
0）；NMRδ0.46（3H，ｓ，18-H₃），0.98（3H，ｄ，J=
6.2Hz，21-H₃），1.22（6H，ｓ，26-H₃と27-H₃），2.03
（3H，ｓ，3-OCOCH₃），3.67（2H，q-AB，J=11.0 Hz，1
9-H₂），4.7（1H，ｍ，3-H），6.02（1H，ｄ，J=15 H
z，7-H），6.30（1H，ｄ，J=15 Hz，6-H）。温和な塩基
加水分解をこうして得られた３−モノアセテートに行な
うと、対応の、ヒドロキシビタミン類似体３及び４（た
だしＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４＝Ｈ）を与える。

【００２３】参考例４ （５Ｚ）−及び（５Ｅ）−１０−オキサ−２５−ヒドロ
キシ−１９−ノルービタミンＤ_３（化合物５及び６、Ｒ
_１、Ｒ_４＝Ｈ） 化合物３（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ；Ｒ_４＝アセチル）５
０ｍｇメタノール１．５ml溶液を水中の飽和ＮａＩＯ_４
溶液０．５mlで処理した。反応溶液を５０℃で２．５時
間加熱し、水で希釈し、エーテルで抽出（３×３０ml）
した。このエーテル抽出物を水で洗浄し（２×２０m
l）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して化合物５
（Ｒ_１＝Ｈ；Ｒ_４＝アセチル）を得た。この物質をエタ
ノール３．０mlにとりメタノール性５％ ＮａＯＨ１ml
で室温で３０分間処理した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ
で中和し、真空で濃縮し、エーテル（５０ml）で希釈し
た。有機相を水で洗浄し（２×２０ml）、ＭｇＳＯ_４で
乾燥し、真空で油状とし、これをＨＰＬＣ（６．２×２
５０ｍｍ Zorbax-Sil、１４％ ２−プロパノール／ヘ
キサン）で精製して３７mlで溶出する化合物５（Ｒ_１、
Ｒ_４＝Ｈ）を収率７２％で得た。UVλ_max＝310ｎｍ（ε
=15,000）；マススペクトルm/e（相対強度）402（M⁺，3
5），384（30），369（10），359（45），341（15），2
73（35），177（50），135（70），133（100），59（6
0）；NMRδ0.55（3H，ｓ，18-H₃），0.96（3H，ｄ，J=
6.0 Hz，21-H₃），1.22（6H，ｓ，26-H₃と27-H₃），4.2
（1H，ｍ，3-H），5.87（1H，ｄ，J=12.6 Hz，6-H），
7.61（1-H，ｄ，J=12.6 Hz，7-H）。

【００２４】同様にして（５Ｅ）−トリオール ３−ア
セテート（化合物４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ；Ｒ_４＝ア
セチル）を処理すると、最初に前記１０−オキソ−３−
アセテート化合物６（Ｒ_１＝Ｈ；Ｒ_４＝アセチル）を
得、加水分解後、前記（５Ｅ）−１０−オキソ類似体６
（Ｒ_１、Ｒ_４＝Ｈ）がＨＰＬＣ上１４％ ２−プロパノ
ール／ヘキサンにより３４mlで溶出し、次のような物理
的特性を示した。UVλ_max＝307ｎｍ（ε=24,000）；マ
ススペクトルm/e（相対強度）402（M⁺，30），384（3
0），369（20），359（40），273（40），177（60），1
35（40），133（100），59（40）；NMRδ0.56（3H，
ｓ，18-H₃），0.95（3H，ｄ，J=6.0 Hz，21-H₃），1.23
（6H，ｓ，26-H₃と27-H₃），4.2（1H，ｍ，3-H），6.65
（2H，q-AB，J=11.8 Hz，6-Hと7-H）。

フロントページの続き (72)発明者 ハインリツヒ ケー． シユノーズ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシン 州マデイソン， サミツト アベニユー 1806 (72)発明者 ハーバート イー． パーレン アメリカ合衆国 53531 ウイスコンシン 州ディーアフィールド スミス ドライブ 4408

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式 【化１】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は互いに同じでも異
   なっていてもよく、水素またはヒドロキシ−保護基を示
   す。）からなる群から選ばれた化合物。
2. 【請求項２】Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４が水素を表わす
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３が水素を表わし、Ｒ_４が
   アシル基である請求項１記載の化合物。